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Nuevas formas de inmunoterapia
sublingual para la rinitis alérgica
Dr Negro Alvarez Diciembre 2007 www.alergomurcia.com
Dr José Mª Negro AlvarezServicio de Alergología
H.U. Virgen de la Arrixaca Murcia (España)
INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL EN COMPRIMIDOS
Fase I – VO33
S f t d t l bilit f ll t bl t i bli lSafety and tolerability of grass pollen tablets in sublingual immunotherapy – a phase I study
Larsen TH et al. Allergy 2006;61:1173-1176
Fase II-III – VO34
Efficacy and safety of sublingual immunotherapy (SLIT) tablets in grassEfficacy and safety of sublingual immunotherapy (SLIT) tablets in grass pollen rhinoconjunctivitis.
Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 6: 1338-45
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FASE I – VO33: TOLERANCIA DE VARIAS DOSIS
Objetivo: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración
Por vía sublingualDe dosis crecientes y altas de alérgenosEn sujetos que sufren rinitis alérgica
Estudio unicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placeboComprimidos 5 gramíneas
Dactylis glomerataAnthoxanthum odoratumLolium perenne Poa pratensisPhleum pratense
Fase I: Perfil de tolerancia de distintas dosis - Larsen TH et al. Allergy 2006;61:1173-6
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4 ESQUEMAS TERAPÉUTICOS DISTINTOS
500 IR
200
300 IR
400
500 IR
Grupo 1Grupo 2Grupo 3Grupo 4Placebo
0
100 IR
X X X X X X X X X X
D1 D2 D3 D4 D5 D8 D9 D10 D11 D12
Interrupción 2 días (FS)
Fase I: Perfil de tolerancia de distintas dosis - Larsen TH et al. Allergy 2006;61:1173-6www.alergomurcia.com
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REACCIONES ADVERSAS LOCALES Y LEVES
No reacciones adversas seriasLa mayoría de las reacciones adversas fueron localesReacciones más intensas con 500 IR a dosis constantes
Graves
Moderadas
Leves
20
25
30la
do d
e R
AsDosis
progresivas
Dosisconstantes
Reacciones sistémicas:• Rinorrea = 4• Tos = 2
0
5
10
15
G1 G2 G3 G4 Placebo
Núm
ero
acum
u
Fase I: Perfil de tolerancia de distintas dosis - Larsen TH et al. Allergy 2006;61:1173-6
• Conjuntivitis = 1
R. gastrointestinales:• Dispepsia = 1
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FASE I – VO33
CONCLUSIONES
Buena tolerancia de la inmunoterapia sublingual en comprimidos de gramíneasMáxima dosis aceptable = 500 IRLa interrupción del tratamiento durante 2 días no entraña problemas de tolerabilidadentraña problemas de tolerabilidad
Fase I: Perfil de tolerancia de distintas dosis - Larsen TH et al. Allergy 2006;61:1173-6
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INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL EN COMPRIMIDOS
Fase I – VO33
Safety and tolerability of grass pollen tablets in sublingualSafety and tolerability of grass pollen tablets in sublingual immunotherapy – a phase I study
Larsen TH et al. Allergy 2006;61:1173-1176
Fase II-III – VO34
Efficacy and safety of sublingual immunotherapy (SLIT)Efficacy and safety of sublingual immunotherapy (SLIT) tablets in patients with grass pollen rhinoconjunctivitis.
Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 6: 1338-45
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VO34 – ESTUDIO FUNDAMENTAL (PIVOTAL TRIAL)
Eficacia y seguridad de 3 dosis de ITSL administrada en forma de comprimidos.Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.10 países, 45 centros.Pacientes con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas.Criterio principal: Rhinoconjunctivitis p p jTotal Symptoms Score (RTSS).
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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Captadores de polenCentros de investigación
VO34 – 628 PACIENTES ALEATORIZADOS
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
Slovakian=31France
124
Germanyn=88
Denmarkn=27
Czech-Republicn=117
Fase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
Bulgarian=123Italy
n=12
Austrian=37Spain
n=17
n=124Hungary
n=52
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VO34 – 2 CENTROS ESPAÑOLESPamplona Burgos
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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VO34 – EFICACIA EN PACIENTES CON RINOCONJUNTIVITIS
Objetivo principal: Evaluar la eficacia de la inmunoterapia sublingual mediante la puntuación total de síntomas de rinoconjuntivitis (RTSS)
EstornudosRinorreaPrurito nasalCongestión nasalPrurito ocularL iLagrimeo
Puntuación de 0 a 3: (0 = ausencia de síntomas, 1 = leves, 2 = moderados, 3 = intensos)
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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VO34 – OBJETIVOS SECUNDARIOS Y EXPLORATORIOS
Objetivos secundarios:Utilización de tratamiento sintomático (antihistamínicos, corticoides nasales, corticoides por vía sistémica).Puntuaciones individuales de los 6 síntomas de rinoconjuntivitis.Puntuación de síntomas durante el pico polínico.Cuestionario de calidad de vida.Evaluación global por el paciente.Tolerancia (reacciones adversas).
Otros objetivos:Variación en las pruebas cutáneas con gramíneas.Variación de la IgE e IgG4 específicas.
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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PACIENTES ADULTOS CON RINOCONJUNTIVITISCON/SIN ASMA LEVE INTERMITENTE
Criterios de inclusión:
Pacientes de 18 a 45 años con rinoconjuntivitis por gramíneas como mínimo durante dos años.Sensibilizados a polen de gramíneas (pruebas cutáneas positivas e IgE específica de clase ≥ 2).RTSS > 12 durante la estación polínica previa.Se podían incluir pacientes con asma leveSe podían incluir pacientes con asma leve intermitente.
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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VO34 – 3 GRUPOS DE TRATAMIENTO ACTIVO
628 pacientes aleatorizados
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo www.alergomurcia.com
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VO34 – GRUPOS HOMOGÉNEOS AL INICIO DEL ESTUDIO
Placebo n=148
100 IR n=142
300 IR n=136
500 IR n=143
Total n=569
Pacientes incluidos n=628Población ITT n=569
Edad(media ± SD) 29.1 ± 7.60 29.3 ± 6.90 28.7 ± 7.34 30.4 ± 7.45 29.4 ± 7.34
Sexo% Mujeres 40 49 46 38 43% Hombres 60 51 54 62 57
Asma (%) 8.8 9.9 11.0 10.5 10.0Sensibilización
% Mono 43 45 48 45 45% Poli 57 55 52 55 55
Puntuación total RQLQ*(media ± SD)
0.23 ± 0.5 0.33 ± 0.7 0.20 ± 0.4 0.24 ± 0.5
* Cuestionario de calidad de vida en rinoconjuntivitisFase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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VO34 – DISMINUCIÓN DE SÍNTOMAS FRENTE A PLACEBO
RTSS: Diferencias de medias versus placebo e IC95%Población por intención de tratar
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
1
ean
+/-
95%
CI Pico polínico
Estación polínica
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
-2.5
-2
Res
ult
me
p=0.0014500 IR300 IR100 IR
p=0.0001 p=0.0006
p=0.0005
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VO34 – DISMINUCIÓN DE SÍNTOMAS FRENTE A PLACEBO
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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VO34 – MEJORÍA DE CADA SÍNTOMA INDIVIDUAL
Valor pPuntuación mediaSíntoma
Placebo 300 IR
p<0.05Estornudos 1.00 ± 0.6470.82 ± 0.590
p<0.01Congestión nasal
0.75 ± 0.6520 48 ± 0 607
p<0.01Prurito nasal 0.83 ± 0.6570.60 ± 0.592
p<0.01Rinorrea 0.95 ± 0.6720.73 ± 0.654
p<0.01Prurito ocular 0.80 ± 0.7060.56 ± 0.610
0 0.5 1
Resultados expresados como media ± SDValor p: 300 IR versus placebo
p<0.001Lagrimeo 0.59 ± 0.6270.39 ± 0.554
pnasal 0.48 ± 0.607
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VO34 – MEJORÍA DE CADA SÍNTOMA INDIVIDUAL
Puntuaciones individualesP <0.03
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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VO34 – MAYOR NÚMERO DE DÍAS LIBRES DE SÍNTOMAS
1815 65
2468
10121416
2.393.30
15.65
11.10
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
02
Placebo 100 IR 300 IR 500 IR
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VO34 – SIGNIFICATIVA REDUCCIÓN EN EL NÚMERO DE DÍAS CON MEDICACIÓN
50 46.1%* 46.6%*
10
20
30
40
Porc
enta
je d
e m
ejor
ía
(res
pect
o a
plac
ebo)
23%
0
100 IR 300 IR 500 IRn=142 n=136 n=143
Placebo n=148 (media = 19.7%) * p<0.02 para 300 IR y 500 IR vs. placebo
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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VO34 – SIGNIFICATIVA REDUCCIÓN EN EL NÚMERO DE DÍAS CON MEDICACIÓN
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
Número de días con tratamiento sintomático
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VO34 – MEJORÍA DE LA CALIDAD DE VIDA (RQLQ JUNIPER)
Puntuación global RQLQ – 300 IR comparado con placebo
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
Pico estacional Fin de la estación
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VO34 – MARCADORES INMUNOLÓGICOS
Parámetro Visit Placebo 100 IR 300 IR 500 IR
Timothy grassIgG4 (µg/l)
V1 179.2 ± 2.9 167.0 ± 2.5 187.5 ± 2.7 160.7 ± 2.7
V7 174.3 ± 3.5 443.9 ± 4.1 583.3 ± 4.6 599.4 ± 4.8
ratio (V7/V1) 1 ± 2.1 2.7 ± 2.8 3.2 ± 3.6 3.7 ± 3.2
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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VO34 – SEGURIDAD Y TOLERABILIDADEfectos adversos más frecuentes (incidencia ≥ 5%)
30%Placebo n=156100 IR n=157
5
10
15
20
25
Paci
ente
s
300 IR n=155500 IR n=160
0
5
Prurito ocular Edema bucal Prurito oral Edema lengua Irritación faríngea
Casi todos los efectos adversos fueron reacciones locales, mayoritariamente de intensidad leve o moderadaLa mayoría ocurrían al inicio del tratamientoTodas las reacciones locales se resolvieron sin intervención médica
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VO34 – NINGUNA REACCIÓN ADVERSA GRAVE ATRIBUIDA A LA MEDICACIÓN
Un paciente en el grupo de 300 IR (0.6%) y 2 en el grupo de 500 IR sufrieron reacciones el grupo de 500 IR sufrieron reacciones adversas serias, pero ninguna fue atribuida a la medicación del estudio.El 3.8% (grupo 100 IR), 5.2% (300 IR) y 6.9% (500 IR) de los pacientes abandonaron el estudio por efectos adversos de la medicación.
Fase II: Búsqueda de dosis eficazFase III: Beneficio/Riesgo; Eficacia dosis versus placebo
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