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Optimales Glukosemanagement unterBerücksichtigung der Ernährung
Alexander Koch
Medizinische Klinik III - Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin
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Potentielle Interessenskonflikte
Forschungsunterstützung: Baxter
Vortragstätigkeit: Baxter, Fresenius, Falk
Beratertätigkeit: Baxter, Fresenius
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Agenda
• klinische Bedeutung der Hypo- und Hyperglykämie• große klinische Studien zur BZ-Kontrolle • Phasen einer kritischen Erkrankung• Substratzufuhr und metabolische Toleranz• Einfluss der glykämischen Varianz• Einfluss der Zeit innerhalb des BZ-Ziels (Time in Target)• Diabetiker auf der Intensivstation• aktuelle Empfehlungen zur glykämischen Kontrolle
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Dysglykämie bei kritischer Erkrankung
DysglykämieHypoglykämie
Tickoo M. Semin Respir Crit Care Med 2019
Hyperglykämie
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Klinische Bedeutung der Hypoglykämie
Bagshaw SM et al. Crit Care 2009
retrospektive, multizentrische (24 ICU, Australien), 66.184 Patienten, internistisch & chirurgisch
adjustierte ICU und KH Sterblichkeit in Abhängigkeit vom Schweregrad der Hypoglykämie (Sepsis-Patienten)
<36
37-43
44-52
53-61
62-70
71-79
>80
(mg/dl)
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Prädisponierende Faktoren fürHypoglykämie auf ICU
Vriesendorp TM et al. CCM 2006
DMSOFA Schock/Leber
Sepsis
CVVH
CVVH mit HCO3
Glukose ↓ Ernährung ↓
Katecholamine ↓ Kortikosteroide ↓
Hypo-Risiko ↑
retrospektive, monozentrische (NL) Kohortenstudie2272 internistische & chirurgische Patienten
Auftreten von Hypoglykämien (BZ <45 mg/dl)► insgesamt 6,9% (156/2272)
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Hyperglykämie bei kritischer Erkrankung
Stresshyperglykämietransienter BZ > 180 mg/dl bei kritischer Erkrankung ohne vorbekannten DMInzidenz von 50-80% innerhalb der ersten 48h bei kritischer Erkrankung
Dungan KM et al. Lancet 2009
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Pathophysiologie Hyperglykämie
Dun
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Lanc
et 2
009
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Assoziation von Hyperglykämie und Sterblichkeit auf ICU
Retrospektive, multizentrische (173 ICU, USA) Kohortenstudie 259.040 Patienten, konservativ & chirurgisch (durchschnittliche Sterblichkeit 11,2%)
1,31 (10,2%)
1,82 (14,8%)
2,13 (17,3%)
2,85 (21,9%)
Falciglia M et al. Crit Care Med 2009
mittlere Glukose (mg/dl)
mitt
lere
Glu
kose
(mg/
dl)
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Assoziation von Hyperglykämie und Sterblichkeitgilt für Diabetiker, alle ICU Arten und Krankheitsschwere
Falciglia M et al. Crit Care Med 2009
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Die ICU-Aufnahmediagnose ist mit Hyperglykämie-bedingter Sterblichkeit assoziiert
Falc
iglia
M e
t al.
Crit
Car
e M
ed20
09
Assoziation
Instabile AnginaMyokardinfarktHerzinsuffizienz
ArrhythmienSchlaganfallGI-Blutung
Akutes NierenversagenPneumonie
LungenembolieSepsis
Keine Assosziation
COPDLeberversagen
GI TumoreKoronare Bypass-OP
Gefäßchirurgie-OPHüftfraktur-OP
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… aber „Korrelation ist keine Kausalität“
höhere Krankheitsschwere / Insulinresistenz / Hypoglykämierate / Mangelernährung / Leberinsuffizienz etc. … ?
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Glykämische Kontrolle auf der ICUchirurgische Patienten
Übe
rlebe
n IC
U (%
)
Übe
rlebe
n KH
(%)
Tage nach AufnahmeTage nach Aufnahme
p=0,01p=0,005
(Start IT bei 215 mg/dl)
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Glykämische Kontrolle auf der ICUinternistische Patienten
Van
den
Berg
he G
. et a
l. N
EJM
200
6
Prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie (BE), 1200 internistische Patienten
n.s. p=0,03
Übe
rlebe
n K
H (%
)
Übe
rlebe
n K
H (%
)
alle Patienten Patienten ICU ≥ 3 Tage
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Glykämische Kontrolle auf der ICUinternistische Patienten
Van den Berghe G. et al. NEJM 2006
alle Patienten (n=1200)
Patienten ICU ≥ 3 Tage (n=767)
Entwöhnung von Beatmung Entlassung von ICU
Entlassung von ICU Entlassung aus KH
Entlassung aus KH
Entwöhnung von Beatmung
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VISEP: Volume Substitution andInsulin Therapy in Severe Sepsis
konventionell: BZ 180-200 mg/dl
intensiviert: BZ 80-110 mg/dl
Schwere Hypoglykämien(BZ < 40 mg/dl)
intensiviert
17% (vs. 4,1%)
Abbruch des Armes IIT
Kein Effekt auf
Mortalität oder Morbidität
Brunkhorst et al., N Engl J Med 2008
n.s.
Prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie (18 Zentren in D), n=537 internistisch & chirurgisch
Übe
rlebe
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t (%
)
Tage
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NICE-SUGAR
konventionell: BZ < 180 mg/dl
intensiviert: BZ 81-108 mg/dl
Randomisierte, multizentrische (42 Zentren in Australien) Studie, n = 6.104, chirurgische & internistische Patienten
schwere Hypoglykämien(BZ <40 mg/dl)
konventionell
0,5% (13/3.014)
intensiviert
6,8% (206/3.016)
Hazard ratio Sterblichkeitmilde Hypo: HR 1,41
schwere Hypo: HR 2,10
konventionelleBZ-Einstellung
intensivierteBZ-Einstellung
Übe
rlebe
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t
Tage nach Randomisierung
p = 0,03
Finfer S et al. NEJM 2009
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Hypoglykämieraten der „Big Five“
Honiden S et al. Semin Respir Crit Care Med 2015
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Warum diese unterschiedlichen Ergebnisse?
Unterschiede im BZ-Ziel?- 180 mg/dl vs. 215 mg/dl?
Unterschiede im BZ-Messerverfahren?- arteriell/venös/kapillär?
Unterschiede in der Insulintherapie?- kontinuierlich/Bolus/protokolliert?
Unterschiede im Ernährungsmangement?- enteral/parenteral/Energiezufuhr?
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Glykämische Kontrolle ICU
Yamada T. et al. Intensive Care Med 2017
Metanalyse, 36 randomisierteStudien, 17.996 Patienten
tight80 bis < 110 mg/dl4.4 bis < 6.1 mmol/lmoderate110 bis < 140 mg/dl6.1 bis < 7.8 mmol/lmild140 bis < 180 mg/dl7.8 bis < 10.0 mmol/lvery mild180 bis < 220 mg/dl10.0 to < 12.2 mmol/l
Kein Sterblichkeitsvorteil der „tight“-Einstellung, aber 5-fach erhöhte Hyo-Rate zu (very)mild
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Glykämische Kontrolle iCU
Yamada T. et al. Intensive Care Med 2017
180 bis < 220 mg/dl
140 bis < 180 mg/dl
80 bis < 110 mg/dl
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BZ-Ziel: ≤ 180 mg/dl(besser als ≤ 110 mg/dl)
BZ-Messung alle 1-2h bis Werte stabil, dann alle 4h
cave kapilläre Messung
arterielle Messung
Rhodes A et al. Surviving Sepsis Campaign 2016. Int Care Med 2017
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One size fits all?
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Phasen einer kritischen Erkrankung
PostakutphaseAkutphase
Frühe Akutphase (1-3d)Späte Akutphase (2-4d)
Organversagen ↑Inflammation ↑Metabolismus katabol
Postakutphase (>7d)
Organversagen ↓Inflammation ↓Metabolismus anabol
eige
ne A
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unge
n
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Intensivmedizinische Ernährungstherapie
Ernährungsstatus, Risiko Mangelernährung, (Vor)ErkrankungUnterschiedliche Phasen der Ernährungstherapie
AkutphaseEnergie-Bedarf: 24 kcal/kgKG/d (BMI<30kg/m²)Protein-Bedarf: 1 g/kgKG/d (entspricht 1,2 g/kgKG/d AS)
• Vermeidung einer Hyperalimentation in der frühen Akutphase• Beginn mit 75% des Ernährungsziels• Steigerung auf 100% Energie/Protein-Ziel nach 4-7 Tagen
PostakutphaseEnergie-Bedarf: bis 35 kcal/kgKG/dProtein-Bedarf: bis 1,6 g/kgKG/d
DGEM-Leitlinie Klinische Ernährung in der Intensivmedizin 2018
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Insulinresistenz und Substratzufuhr
DGEM-Leitlinie Klinische Ernährung in der Intensivmedizin 2018
Ziel BZ < 180 mg/dlMetabolische Intoleranz: BZ >180 mg/dl, Insulinzufuhr >4 IE/h, Phosphat <0,65 mmol/l
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Insulinresistenz und Substratzufuhr
DGEM-Leitlinie Klinische Ernährung in der Intensivmedizin 2018
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… und klinische Daten?
Doola R et al. Clinical Nutrition 2018
Retrospektive, monozentrische (Australien) Observationsstudie, 759 Patienten, internistisch & chirurgisch, Beatmung >24h, ausschließlich künstliche Ernährung
Einflussfaktoren auf Sterblichkeit
erhöhte glykämische Variabilität (GV) OR 1.02 (1,0-1,04), p=0,03APACHE-III-Score OR 1,02 (1,01-1,03), p<0,001Alter OR 1,02 (1,0-1,04), p=0,01
Einflussfaktoren auf GV
hohe Insulindosishoher APACHE-III-Score
erhöhte Kohlenhydratzufuhr ist mit erhöhten Insulinbedarf, längerer Beatmungsdauer und längerem ICU-Aufenthalt assoziiert. Kein Assoziation mit Energie-/Protein-Zufuhr
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Glykämische Kontrolle auf ICU
• Unterschiedliche Krankheitsphasen• Physiologische Stress Antwort• Inflammatorische Zytokine• Organversagen• Ernährung• Körperliche Aktivität• Glukose Monitoring• Insulinapplikation• präexistenter Diabetes mellitus• Glykämische Kontrolle vor ICU
Ziel: personalisierte Blutzuckerkontrolle auf der ICU
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Dysglykämie bei kritischer Erkrankung
Hyperglykämie
Zeit innerhalb des BZ-Ziels
glykämischeVariabilität
DysglykämieHypoglykämie
Tickoo M. Semin Respir Crit Care Med 2019
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Glykämische Variabilität
“Eigenschaft eines Patientens innerhalb kurzer Zeit wiederholteBZ-Schwankungen zu entwickeln, die das erwartete physio-logische Ausmaß überschreiten.”
Braithwaite SS. Curr Diab Rep 2013Levetan C et al. Diabetes Care 2003
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Glykämische Variabilität (GV)
Krinsley JS et al. Critical Care Med 2008
Retrospektive, monozentrische (USA) Studie, 3252 Patienten, internistisch & chirurgisch, GV=SD der individuellen mittleren BZ-Werte, Einteilung der GV in Quartile nach zunehmender GV
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Glykämische Variabilität (GV)
Retrospektive, monozentrische (USA) Studie, 3252 Patienten, internistisch & chirurgisch, GV=SD der individuellen mittleren BZ-Werte, Einteilung der GV in Quartile nach zunehmender GV
Kra
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t (%
)
mittlerer Blutzucker während ICU-Aufenthalt (mg/dl)Krinsley JS et al. Critical Care Med 2008
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Time in Range (TIR) und Outcome
Krinsley J et al. Crit Care 2015
Retrospektive, monozentrische (USA) Studie, 3297 Patienten, 124.936 BZ-Messungen, kein DM (77,1%, BZ 119 [104-138 mg/dl]), DM (22,9%, BZ 132 [110-159 mg/dl]), Outcome: TIR 70-140 mg/dl
Proz
ents
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an B
Z-W
erte
n (%
)
Time in Range 70-140 mg/dl (%)
kein DiabetesDiabetes
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Krinsley J et al. Crit Care 2015
Time in Range (TIR) und Outcome
Ster
blic
hkei
t (%
)
ICU-Aufenthalt < 3 Tage ICU-Aufenthalt ≥ 3 Tage
TIR (70-140 mg/dl) <80% TIR (70-140 mg/dl) >80%
Patienten ohne Diabetes
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Erstdiagnose Diabetes auf ICU
Carpenter DL et al. Crit Care Med 2015
Prospektive, monozentrische Observationsstudie (USA), 15.737 Patienten, konservativ & chirurgisch
5636 Patienten mit Diabetes1460 Patienten mit unbekanntem Diabetes (HbA1c >6,5%)- 26% aller Patienten mit Diabetes, 9,3% aller ICU Patienten
unbekannter DM kein DM pInsulin-Infusion 44,3% 29,3% <0,001BZ Ø 172 mg/dl 126 mg/dl <0,001BZ >180 mg/dl 19,7% 7,0% <0,001BZ <70 mg/dl 8,9% 2,5% <0,001GV 55,6 (SD) 28,8 (SD) <0,001Sterblichkeit 13,8% 11,4% 0,01
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Präexistenter Diabetes
retrospektive, multizentrische (23 ICU, 9 Länder) Studie, 44.964 Patienten
Krinsley JS et al. Crit Care 2013
mittlerer Blutzucker (mg/dl)
Ster
blic
hkei
t(%
)
kein Diabetes Diabetes
mittlerer Blutzucker (mg/dl)St
erbl
ichk
eit(
%)
Domäne Hyperglykämie
kein Diabetes: BZ zwischen 80-140 mg/dl, reduziertes SterblichkeitsrisikoBZ ≥ 140 mg/dl, erhöhtes Sterblichkeitsrisiko
Diabetes: BZ 80-110 mg/dl, erhöhtes SterblichkeitsrisikoBZ 110-180 mg/dl, reduziertes Sterblichkeitsrisiko
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Präexistenter Diabetes
retrospektive, multizentrische (23 ICU, 9 Länder) Studie, 44.964 Patienten
Krinsley JS et al. Crit Care 2013
Domäne Hypoglykämie
mittlerer Blutzucker (mg/dl)
Ster
blic
hkei
t(%
)
mittlerer Blutzucker (mg/dl)St
erbl
ichk
eit(
%)
kein Diabetes Diabetes
Hypoglykämie ist bei Patienten mit und ohne Diabetes mit Sterblichkeit assoziiert.Korrelation ist enger bei Patienten ohne Diabetes,
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Präexistenter Diabetes
retrospektive, multizentrische (23 ICU, 9 Länder) Studie, 44.964 Patienten
Krinsley JS et al. Crit Care 2013
Domäne Glykämische Variabilität
Glykämische Variabilität (CV%)
Ster
blic
hkei
t(%
)
Glykämische Variabilität (CV%)St
erbl
ichk
eit(
%)
kein Diabetes Diabetes
kein Diabetes: sehr enge Korrelation zwischen Anstieg der GV und Sterblichekeit3-fach höhere Mortalität CV 20% zu CV40%
Diabetes: ähnliche, jedoch abgeschwächte Relation
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Metabolische Kontrolle vor ICU & Outcome
Plummer MP et al. Intensive Care Med 2014
Prospektive, monozentrische (Australien) Observationsstudie, 1000 Patienten, konservativ & chirurgischHbA1c bei Aufnahme und BZ innerhalb der ersten 48h
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BZ-Kontrolle vor ICU und Einflussauf akute Hypoglykämie
Egi M. et al. Intensive Care Med 2016
Multizentrische retrospektive Studie (Japan, USA, Australien), 3084 Patienten bei den HbA1c innerhalb von 3 Monaten vor ICU-Aufnahme gemessen wurde
Inzi
denz
der
Hyp
ogly
käm
ie (%
)
HbA1c vor ICU-Aufnahme (%)
schwere Hypoglykämie (<40mg/dl)moderate Hypoglykämie (40-69mg/dl)
p<0,001
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BZ-Kontrolle vor ICU und Einflussauf Krankenhaussterblichkeit
Egi M. et al. Intensive Care Med 2016
Odds Ratio
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Leitlinienempfehlungen
Ziele der glykämischen Kontrolle in der IntensivmedizinBZ 140 - 200 mg/dl für internistische und chirurgische ICU1
BZ 140 - 180 mg/dl für internistische und chirurgische ICU2
- (BZ 110 -140 mg/dl, wenn Hypos vermieden werden können)2
BZ 140 - 180 mg mg/dl3BZ < 180 mg/dl (weniger als 3 Tage ICU) chirurgische Patienten4
BZ < 150 mg/dl (> 3 Tage ICU, Beatmung, Vasopressoren, RRT)4
BZ < 180 mg/dl bzw. < 200 mg/dl bei akutem Myokardinfarkt5,6
strikte Vermeidung von Hypoglykämien (< 70 mg/dl)5,6
Standardisierte Messungen und Therapieprotokollestandardisiertes Insulin-Therapie Protokoll2Beginn Insulin-Therapie bei 2x BZ > 180 mg/dl3BZ-Messung (arteriell) alle 1-2h bis BZ stabil, dann alle 4h3
1 American College Of Physicians: Inpatient glycemic control Am J Med Qual 20142 American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 20193 Surviving Sepsis Campain: Internation Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock Crit Care Med 20174 The Society of Thoracic Surgeons: Blood glucose management during adult cardiac surgery. Ann Thorac Surg 20095 American Heart Association. Statement of Diabetes Commitee Circulation 20086 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction 2012.
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BZ Kontrolle auf ICU: Pragmatisches Vorgehen
Blutzucker > 180 mg/dl
Bestimmung des HbA1c
HbA1c > 7% HbA1c < 7%
chirurgischZiel: 140-180 mg/dl
konservativZiel: 180-220 mg/dl Ziel: 140-180 mg/dl
Aufnahme auf die Intensivstation
Aramendi I et al. Rev Bras Ter Intensiva 2017
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Zukunft: Personalisierte glykämische Kontrolle
Chase J et al. Crit Care 2018Krinsley JS et al. Crit Care 2017
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Zusammenfassung
• 4 Domänen der glykämischen Kontrolle
- Hypoglykämie, Hyperglykämie, glykämische Varianz, Time in Target
- alle Domänen sind eng mit Sterblichkeit und Morbidität assoziiert
• uneinheitliche Ergebnisse zur BZ-Kontrolle in großen klinischen Studien
• Einsatz von Insulin-Therapie-Protokollen!
• unterschiedliche Phasen einer kritischen Erkrankung (Akut/Postakut)
• keine Hyperalimentation in der frühen Akutphase!
• Anpassung der Ernährungstherapie bei metabolischer Intoleranz!
• Diabetiker scheinen von höheren BZ-Zielen zu profitieren
• die Bestimmung des HbA1c bei ICU-Aufnahme kann bei der Festlegung des
BZ-Ziels hilfreich sein
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