Opgivet og tilbage til livet

Personalised Medicine ved onkologiske fase 1 forsøg

Ulrik Lassen,

Phase 1 Unit, Department of Oncology,

Rigshospitalet

2

Faser i lægemiddelforsøg

• Prækliniske forsøg: proof of concept

• Fase 1: dose-finding

• Fase 2: effekt og sikkerhed

• Fase 3: randomiserede forsøg

Hele processen tager

6-12 år og koster mia. $

for hvert godkendte stof

3

Fase 1 - baggrund

•Første humane forsøg

•Præklinisk proof of principle skal foreligge

•Kemiske, farmaceutiske og dyrefarmakologiske og toksikologiske data skal være til rådighed

•Formålet er at kortlægge bivirkninger og den farmakokinetiske/-dynamiske profil

• Identificere risiko-organer risiko ved tidligere behandlinger – hudkræft???

4

Fase 1 - patienter

•Cancer patienter uden mulighed for

standard behandling

•Forventet restlevetid > 12 uger

•Forskellige tumor typer

•PS 0 og 1

- dvs. næsten ”raske”

5

Begrænsninger ved fase 1

•Mange patienter får ”homeoøpatiske doser”under det biologisk aktive niveau

•Få patienter har klinisk gavn af behandlingen (ca. 5-10% objektiv respons i bedste fald, men op til 50% oplyser

stabilisering/symptomlindring)

•Tidskrævende forsøg (observere kohorter før dosiseskalering)

•Problemer med interpatient-variabilitet

•Toksicitet som surrogat markør kan ikke benyttes ved atoksiske behandlinger

Success rates from first-in-human studies to

drug registration in different therapeutic areas.

Adjei A A et al. Clin Cancer Res 2009;15:1866-1872

©2009 by American Association for Cancer Research

Personalised Medicine - Phase 1

Yap T et al. 2010

New track for early clinical trials

Personalised Medicine - Phase 1

Yap T et al. 2010

The academic medical center precision medicine tumor board model.

Jürgensmeier J M et al. Clin Cancer Res 2014;20:4425-4435

©2014 by American Association for Cancer Research

Personalised Medicine - Phase 1

Basket trial – 1 specific target

Personalised Medicine - Phase 1

Umbrella trial

Personalised Medicine - Phase 1

Non-small cell lung cancer - subtyping

Erlotinib, gefitinib

crizotinib

Personalised Medicine - Phase 1

ALK-inhibition in NSCLC

• 31 heavily pre-treated patients with NSCLC and ALK re-arrangement

tested in a Phase 1 trial.

• 20/31 had regression, (including 1 CR; and long-term regression -

median 24 weeks)

• The fusion gene was first identified in NSCLC in 2007, clinical activity

seen in 2009 – and crizotinib was FDA-approved in 2011

Personalised Medicine - Phase 1

Kwak EL et al, N Engl J Med 2010

Please note, that these data

were collected in a Phase 1 trial

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

%C

ha

ng

e F

rom

Ba

se

lin

e

(Su

m o

f L

es

ion

Siz

e)

Phase 1 trial:

• Partial remission

in 81% of patients

with Braf-V600E+

melanoma

(960 mg BID)

• Investigator assessments

• Includes confirmed & unconfirmed responses

Personalised Medicine - Phase 1

Copenhagen Prospective Personalized Oncology

(CoPPO): Sequencing and array-based

pipeline for selection of patients to Phase 1 studies

• Ph.d. Project by Ida Tuxen

Personalised Medicine - Phase 1

Enrolled in CoPPO May 2013 - April 2016

N = 366

Eligible for treatment

N = 115

Biopsied

N = 297

Actionable target

N = 214 (76%)

Complete Genomic profile

N = 283

Treatment matched to profile

N = 57 (20%)

Not eligible for treatment

N = 102

Excluded (Not biopsible etc.)

N = 69

Unmatched treatment

N = 58

Biopsy failure

N = 31 (10,4%)

Rebiopsy N = 17

Early trial

N = 36

Off-label/Named

pt programme

N = 21

ENROLLMENT

RESULTS

20% 15%18% 47%

RESULTS –RESPONSE TO TREATMENT

Freque

ncy

Percen

t

0 11 19.3

CR 0 0

PR 11 19.3

SD 15 26.3

PD 20 35.1

Total 57 100

PFS

(weeks)

N 57

Median 12

Minimum 2

Maximu

m

56

klinisk kræftforskning21

Egne erfaringer/track record

• 30 igangværende fase 1 forsøg, heraf 11 FIH

• > 300 patienter henvises årligt i fase 1 forsøg eller

tidlige fase 2 forsøg, - stigende

• 200 patienter deltager årligt i projekt med biopsi til

genomisk profilering

• Har aktuelt for som dækker de fleste target:

B-raf, MEK, EGFR, HER2, AKT, PTEN, c-MET, ALK,

IDH1, Notch, K-ras*, samt en lang række antistoffer til

specifikke protein-expressioner (ADC)

- samt mange forsøg med immunstimulation og check-

point-hæmmere

klinisk kræftforskning22

Videnskabelige fordele

• Hurtig tilgang til nye stoffer

- fase 1 forsøg efterfølges af fase 2 og 3

• Med til at præge udviklingen

• Bedre behandling til patienterne?

• Forskning

• Videnskabelige netværk

• Alle patienterne og deres pårørende

Rigshospitalet:

Dept. of Oncology: Ida Viller Tuxen, Morten Mau-Sørensen, Kristoffer Rohrberg, Hans Skovgaard Poulsen

Dept. of Hematology: Martin Hutchings and Lars Keldsen

Dept. of Pathology: Eric Santoni-Rugui, Jane Preuss Hasselby, Eva Løbner Lund and Helle Broholm

Dept. of Genomic Medicine: Finn Cilius Nielsen, Lars Jønson, Marc Bennedbæk and Christina Yde

Dept. of Clinical Genetics: Anne-Mette Gerdes and Karin Waadt

Dept. of Radiology: Bente Raffnsøe, Mikkel Dam, Flemming Jensen, Bo Nyhus and Birthe Merete Henriksen

PET-Unit and Lab: Andreas Kjær, Annika Loft, Ian Law, Barbara Malene Fischer and Liselotte Højgaard

Petra Hamerlik: Radiation Biology/Kræftens Bekæmpelse

The Neuro-Oncology Steering Group

Finsenlaboratoriet: The staff

Ekko-Lab: Christian Hassager and Nikolaj Ihlemann

Dept. of Ophthalmogoly: Peter Bjerre Toft

BRIC:

Bioinformatics Centre: Kristian Helin, Anders Krogh and Ole Winther

Institute Gustave Roussy: Jean-Charles Soria/

Cancer Research UK Cambridge Institute, University of Cambridge, Nitzan Rosenfeld

Funding:

Region Hovedstaden and Arvid Nilssons Foundation

Onkologisk Forskningsfond

Kræftens Bekæmpelse

Dansk Kræftforsknings Fond

Innovationsfonden(NEXT-INNO+)

Roche/Merck

+ diverse