Opciones de Quimioterapia

Neo-Adyuvante según el Perfil Molecular

Dra. Adriana Borello

20 de julio 2019

NEO-ADYUVANCIA

• Generalidades• Tumores Cerb 2+• Tumores Triples Negativos• Tumores Luminales

Generalidades

CMLA

• En areas donde existen programas de screening activos la incidencia es de 5%

• En países en desarrollo y sin screening representa el 40-60% de los Ca de mama diagnosticados.

CMLA (AJCC)

T3

N1

N1T4

N0

N2T1-3

N3

Conceptos Actuales

NEOADYUVANCIATratamiento efectuado antes

de la cirugía con intentocurativo

TERAPIA PREOPERATORIA

Antes de la cirugía con intentode investigar el efecto biológico o farmacodinámico de un agente in

vivo

Palabras y Criterios

Neo-adyuvanciatratamiento aplicado con el criterio de:-conversión de pacientes inoperables en operables-conversión de mastectomías en cirugía conservadora-mejorar resultados cosméticos

Quimio u Hormonoterapia de Inducción opre-operatoria

independiente del tamaño del tumor y de laexistencia o nó de ganglios positivos

Terapia de Conversión

Neo-Adyuvancia

OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA

OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA

Quimioterapia PreoperatoriaPotenciales ventajas

• Evaluar in vivo la respuesta al tratamiento

Evita la administración de una quimioterapia inefectiva

(quimiosensibilidad)

Provee herramientas para evaluar endpoints pronósticos

• Provee un marcador subrogante pronóstico de evolución a largo plazo: pCR

• Mejora el down-staging tumoral, operabilidad y tasas de cirugía conservadora

Quimioterapia PreoperatoriaDesventajas

• Diagnóstico inicial basado en PAF ( no siempre refleja la heterogeneidad del tumor) CORE BIOPSY

• No estadificación histopatológica inicial

• Puede resultar en enfermedad residual multifocal

Quimioterapia Preoperatoria

1970 standard en CMLA ( tumores inicialmente inoperables no metastásicos o ca. inflamatorios)

Tasas de respuesta 49-90%

Respuesta patológica (pCR) 4-30%

1985 en adelante, tumores grandes, pero resecables (mayores tasas de Cx conservadora)

2010……T2 o tumores palpables o menores (clinical trial)

Secuencia de Tratamiento en Cancer de Mama Temprano

Diagnostico / estadificación Diagnostico / estadificación

Resección Quirurgica

Radioterapia

Tratamiento adyuvante sistémico( QT / HT / Terapia Target )

Tratamiento sistemico neoadyuvante( QT / HT / Terapia target)

Resección Quirurgica

Radioterapia

+/-Terapia hormonal adyuvante

Evaluación Clínica

• Determinación de RH y Her2

(fundamental en la decisión terapéutica)

• Estadificación clínica exaustiva

( TAC-Centellograma-PET?)

• Imágenes: Mx/Eco/RMN ( Cx conservadora)

• Ganglios axilares sospechosos Biopsia

Evaluación Clínica

Colocación de clip en el sitio del tumor

• Permite establecer el lecho tumoral en el alto % de pacientes sin que se observe migración de los mismos

• Contribuye a valorar la rta. terapéutica por mamografía y ecografía

• Permite efectuar la marcación radioquirúrgica en aquellas lesiones no palpables luego de la rta. a la QN

Es la QT Neoadyuvanteóptima para todos los pacientes ……?

• Es óptima para todos los pacientes que son candidatos a tratamiento sistémico

• Si la indicación de QT sistémica es dudosa y la paciente es operable, la cirugía inicial es preferible

• Debe ser dirijida o confeccionada según el perfil biológico del tumor primario ( subtipo molecular)

• Debe ser definida en un equipo multidisciplinario

2. Un Equipo Multidisciplinario es Esencial para la planificación de la

Estrategia Terapeútica

Factores predictivos de alta tasa de pCR

( ki67) 3N

Neoadyuvancia

Neoadyuvancia

Mayor beneficio en mujeres < 50 añosBeneficio en SLE para Docetaxel pre vs post en

pts con RP a AC

Quimioterapia Neoadyuvante

Rtas objetivas: 60-90% (47-91)

RCC: 30% (2-60)

RCp: 5-50 %

Cirugía conservadora: 20-90% (variable)

Downstaging axilar 23-38%

Amplia variación de resultados dependen del subtipo molecular y carga tumoral

Neoadyuvancia vs adyuvancia

Metaanalisis Mauri D et al - J Natl Cancer Inst 2005; 97:188

RR Mortalidad :1.00 (95% CI: 0.90 to 1.12)

RR progresion de enfermedad: 0.99 (95% CI: 0.91-1.07)

RR recurrencia a distancia:0.94 (95% CI: 0.83 to 1.06)

RR recurrencia local: 1.22 (95% CI: 1.04 to 1.43)

Neoadyuvancia: Metaanálisis EBCTCG 2018

Lancet Oncol 2018;19:27

N: 4756

•Incremento en cirugías conservadoras

65 vs 49%

•Incremento en riesgo de recurrencia local

21.4 vs 15.9 % a 15 años

•No diferencias en recurrencia a distancia

38.2 vs 38.0 % a 15 años

TERMINOLOGIA(AJCC-UICC) Tumor, Node, Metastasis (TNM) breast cancer staging system

yp: respuesta patológica post neoadyuvancia

(ypTNM)

ypT: el mayor diámetro tumoral invasor

Definición + aceptada de RCP: ypT0/is ypN0 (el componente in situ residual no afecta el pronóstico (metaanálisis retrospectivo)

Miller y Payne Grado 5

Miller y Payne Grado 4

Miller y Payne Grado 2

NEOADJUVANT THERAPY

Recomendable: realizar toda la QT

previa a la cirugía !!!

Modelo para la rápida aprobación de nuevas drogas o nuevas indicaciones

Trastuzumab subcutaneo (HANNA) Pertuzumab ( TRYPHAENA- NEOSPHERE)

TDM1 (KATHERINE)Capecitabine ( CREATE X)

Cambio de esquema por falta de respuesta

NEOADYUVANCIA Indicaciones

• Cáncer localmente avanzado EIII

independiente del subtipo

• Tumores operables no candidatos cirugía

conservadora por ↑ relación tumor/mama

• Riesgo de resultado cosmético sub optimo

• Axila positiva (Downstaging) cN1 a con→ (GC)

• Cáncer y embarazo 2°- 3er trimestre

• Imposibilidad transitoria de cirugía

• Desde T1c en tumores Triple negativo

• Desde T1c Tumores Her 2 positivos

• Ensayos clínicos

NEOADYUVANCIA Indicaciones

Tumores Triple Negativos

3. Cual es el mejor esquema

de QT enTumores TN Enf.

Temprana ?

GeparSixto

3. Cuál es el mejor esquema de QT en Tumores TN Enf. Temprana ?

Paclitaxel semanal vs. Nab-Paclitaxel semanal

Paclitaxel semanal vs. Nab-Paclitaxel semanal

CONCLUSIONES:

Debería utilizarse Nab-paclitaxel en neo/adyuvancia ?

Mayor tasa de RCp, modesto beneficio en SLE.

No ventaja en SG

Necesidad de ser validados en Estudios prospectivos grandes

GEICAM/CIBOMA Trial

Tumores Cerb 2

24 years 19 years

1973 1997 2016

Anthracycline-based CT

CAM, Carbo, FACVP

MV, VNRTaxane +Anthracycline-

based CT

T/FAC

2005:

Neoadjuvant

HER2+

43-years since the introduction of Neoadjuvant

Treatment

The Herceptin experience

E.H Romond et al. NEJM 2005; 353:1673-1684

NSABP B31 and N9831 MDACC neoadjuvant Herceptin

A.U. Buzdar et al. JCO 2005; 23:3676-3685

0

10

20

30

40

50

60

70

DSMB Reviewed Data Final Results

P=0.01

25%

N=16

26%

N=19

67%

N=18

65%

N=23 pCR

rate

T/FAC + H T/FAC

Docetaxel (100mg/2) x 6 + Herceptin

pCR= 41%

B Coudert et al. SABS 2004; Abs# 2092

Neoadjuvant trials: Study designs

Neoadjuvant therapy Adjuvant therapy

0-24 5212 21 70

www.clinicaltrials.gov

Epirubicin +cyclophosphami

de + trastuzumab or lapatinib

Docetaxel + trastuzumab or

lapatinib

Trastuzumab(1 year total therapy)

GeparQuinto

(Phase III)

WeeksFEC, 5-fluorouracil + epirubicin + cyclophosphamide*Docetaxel only given to patients receiving chemotherapy-free neoadjuvant therapy

S

U

R

G

E

R

Y

-12-18

Laptinib and / or

trast-uzumab

Paclitaxel + lapatinib and/or

trastuzumab

Lapatinib and / or trastuzumab(34 weeks)

NeoALTTO(Phase III)

FEC (3 cycles)

Trastuzumaband/or

pertuzumab+/- docetaxel

NeoSphere(Phase II)

Trastuzumab + FEC (3 cycles) (to complete 1 year)

Trastuzumab (to complete 1 year)FEC (3 cycles)

Docetaxel* (4 cycles)

Trastuzumab y pertuzumab se unen a

HER2 pero tienen mecanismo de

acción complementario

HER2

Dimerizacióndominio

HER3

Trastuzumab

Subdominio IV

Trastuzumab previene la activación de HER2 por bloqueo del dominio extracelular

Pertuzumab inhibe la dimerización activada por ligando

Cho et al. Nature 2003Fendly et al. Cancer Res 1990

Franklin et al. Cancer Cell 2004Nahta et al. Cancer Res 2004

Scheuer et al. Cancer Res 2009

• Objetivo primario: Supervivencia Libre Enfermedad invasora (iDFS)

• Objetivos secundarios: iDFS incluyendo 2º primario (no-mama), DFS, OS, LRFS, DRFS, y QoL

• Estratificación: Régimen de QT, estado del RH, estado ganglionar, versión del protocolo

Quimioterapia* + trastuzumab

+ placebo

Quimioterapia* + trastuzumab

+ pertuzumab

Plazo Qx-Ttrat. ≤8 semanas Trat. antiHER2 por un 1 año en total (inicio concomitante con taxanos)

Se puede iniciar RT y/o ET al finalizar la QT

Confirmación central

del estado HER2

(n = 4805) R

* Se permitieron regímenes estándar con antraciclinas o sin antraciclinas (TCH)

Aprobado por ANMAT (09-nov-2018)Disposición Nº DI-2018-1600-APN-ANMAT#MSYDS

Seguimientoa 10 años

CIRUGIA

Estudio Aphinity

Con una mediana de seguimiento de 45.4 meses:

• Reducción en el riesgo de recurrencia del 19% con P+H vs. H • (HR 0.81; IC 95% = 0.66–1.00; p = 0.0446)

Pertuzumab (P)–Trastuzumab (H) (n = 2,400)

Placebo-Trastuzumab (H) (n = 2,404)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.0

Pro

po

rció

n lib

re d

e e

ve

nto

s

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Tiempo (meses)

93,2%94,1%

3 años

95,7%96,4%98,8%

98,6%

90,6%92,3%

4 años

1 año2 años

0.5

0.6

Ben.Abs. 1.7%

von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017

(and supplementary information)

Ben.Abs. 0.9%

APHINITYSupervivencia libre de eventos invasores

Hazard ratios were estimated by Cox regression. von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017 (Epub ahead of print).

PERJETA–Herceptin (n = 1503)

Placebo–Herceptin(n = 1502)

Eventos, n (%) 139 (9.2) 181 (12.1)

HR no-estratif. (IC 95%) 0.77 (0.62, 0.96)

p value 0.0188

Ma de seguimiento

(meses)44.5

Nº pacientes en riesgo

1503 1444 1419 1387 1358 1327 1283 912 423

1502 1453 1439 1408 1359 1319 1264 882 405

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Tiempo (meses)

90.2%

92.0%

3 años 4 años

86.7%

89.9%

Pro

po

rció

nli

bre

de e

ven

tos

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.0

93.7%

94.9%

98.2%

98.1%1 año 2 años

Los pacientes con ganglios positivosmostraron un claro beneficio con

PERJETA-Herceptin (HR = 0.77)

Ben.Abs. 1.8%NNT 56

Ben.Abs. 3.2%NNT 31

IDFS: Subgrupo con ganglios positivos

Hazard ratios estimados mediante Regresión de Coxvon Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017 (Epub ahead of print).

91.2%

92.8%

3 años 4 años

88.7%

91.0%

PERJETA–Herceptin (n = 864)

Placebo–Herceptin(n = 858)

Eventos, n (%) 71 (8.2) 91 (10.6)

HR no-estratif. (IC 95%) 0.76 (0.56, 1.04)

p value 0.0847

93.7%

96.2%

97.9%

98.1%

1 año 2 años

Pro

po

rció

nli

bre

de e

ven

tos

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.0

Tiempo (meses)

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Nº pacientes en riesgo

864 836 821 813 797 774 755 600 314

858 827 811 793 771 758 730 569 302

Los pacientes con HR-negativos

mostraron un marcado beneficio con

PERJETA–Herceptin (HR = 0.76)

Un seguimiento más prolongado

deberá corroborar el beneficio en este

subgrupo

Ben.Abs. 1.6%NNT 63

Ben.Abs. +2.3%NNT 44

IDFS: Subgrupo con Receptores Hormonales negativos

Tumores Luminales

NEOADYUVANCIA ENDOCRINA (NET)

Baja tasa de respuestas con Qt en tumores luminales( especialmente Lum A: RCp >10%)No relación clara entre respuesta y sobrevidaTumores con alta expresión de receptores hormonales ≈ 60% rtas

RACIONAL

Poca evidencia de estudios randomizados comparando contra QtSolo algunos fase 2.En poblaciones seleccionadas podría tener tasas de respuesta y de cirugía conservadora similar a Qt con menor toxicidadPotencial papel para biomarcadores

En general se prefiere quimioterapia adyuvante reservando ET para poblaciones especiales y ensayos clínicos

Evaluación Patológica

Marcadores Biológicos (RH-Her2-ki67)

Cuál es la significancia clínica

de la ganancia o pérdida de un

marcador tras la QTN ??

?-+

•Reducción tumoral hasta 80-90% de los casos

•Incrementa la tasa de cirugía conservadora

•Cambio de esquema en relación a respuesta con ventajas

•Información pronóstica

•Remisión completa patológica asociado a sobrevida

•Neoadyuvancia hormonal opción en poblaciones seleccionadas

•Modelo ideal para ensayos clínicos

Neoayuvancia: Conclusiones

Muchas Gracias!