Ontogenesi del sistema Ontogenesi del sistema linfocitario Blinfocitario B

(Cenni)(Cenni)

BB BB

BB

TT

TT

TT

TT

MOMO

TIMOTIMO

LNLN

MILZAMILZA

OrganiOrganiperifericiperiferici

B: BoneB: Bone--marrow = marrow = immunitimmunitàà umoraleumorale

T: T: timotimo--dipendentedipendente = = immunitòimmunitò cellulocellulo--mediatamediata

El. El. staminalistaminali

TdTTdT++, CD34, CD34++

ThymusThymus

BMBM

CLP is directed toward BCLP is directed toward B--cell lymphopoiesis by the cell lymphopoiesis by the transcription factors Early B transcription factors Early B Factor 1 (Factor 1 (EBF1EBF1) and E) and E--box box binding 2 (binding 2 (E2AE2A) that induce ) that induce the expression of the expression of PAX5PAX5, , which they form a complex which they form a complex with. The latter with the with. The latter with the ILIL--7 7 signaling pathwaysignaling pathway causes causes the expression of the the expression of the recombination gene recombination gene produprodu--ctscts ((RAG1 and 2RAG1 and 2) ) that in that in cooperation with thecooperation with the nonnon--homologous end joining homologous end joining machinerymachinery initiate the V(D)J initiate the V(D)J recombination.recombination.

CheckCheck

pointpoint

CheckCheck

pointpoint

Dividing preDividing pre--TTcellscells

Large preLarge pre--BBcellscells

HSCHSC

CLPCLP prepre--propro--BB propro--BB prepre--BB immatureimmature--BB maturematurenanaïïveve--BB

BCRBCRBCRBCRprepre--BCRBCRIgMIgM

IgMIgM IgDIgD

BB--cell ontogenesis: Bone Marrowcell ontogenesis: Bone Marrow

IGIGgenegene

Non recombinedNon recombinedDNA DNA

TdTTdT

PAX5PAX5

Nuclear Nuclear markersmarkers

RAGRAG RAGRAG

CD34CD34

CD117CD117

CD10CD10

CD19CD19

CD22CD22

CD20CD20

Surface Surface markersmarkers

CD43CD43

CD79aCD79aCytoplasmicCytoplasmicmarkersmarkers

Ig Ig expressionexpression

NoNo NoNo Cytoplasmic Cytoplasmic µµ+ pre+ pre--BB--receptorreceptor

Membrane IgMMembrane IgM MembraneMembraneIgM/IgDIgM/IgD

H (VDJ) H (VDJ) recombinationrecombination

completedcompleted

H (VDJ) & L (VJ) H (VDJ) & L (VJ) RecombinationRecombination

completedcompleted

Alternative splicing Alternative splicing for Cfor Cµµ and and CCddStart of H (DJ)Start of H (DJ)

recombination recombination Non recombinedNon recombined

DNADNA

NoNo

JJkkVVk1k1 VVknknVVk3k3VVk2k2

κκCCkk

λλVVλλ11 VVλλ22 VVλλnn JJλλ JJλλ JJλλ

CCλλ CCλλ CCλλ

k: chromosome 2; k: chromosome 2; λλ: chromosome 22; Heavy chains: chromosome 14: chromosome 22; Heavy chains: chromosome 14

HCHCVVH1H1 VVH2H2 VVHnHn DDHH CCHHJJHH

The functional rearrangement of the Ig loci occurs via The functional rearrangement of the Ig loci occurs via an erroran error--prone prone processprocess involving the combinational rearrangement of the V, D, and J geinvolving the combinational rearrangement of the V, D, and J gene ne

segments in the H chain locus and the V and J ones in the L chaisegments in the H chain locus and the V and J ones in the L chain loci.n loci.

Possible mistakes in V(D)J Possible mistakes in V(D)J editingediting

Normal NaNormal Naïïve Bve B--cellcell

t(14;18)+ and/ort(14;18)+ and/ort(11;14)+t(11;14)+NaNaïïve Bve B--cellcell

BB--ALLALL

Physiological differentiationPhysiological differentiation

Possible FL/MCLPossible FL/MCL

FollicoloFollicolo secondariosecondario

CGCG

MantelloMantello

ZonaZona MarginaleMarginale

FollicoloFollicolo primarioprimario

IgM/DIgM/D

AgAg

CFDCFD

CFDCFD

cccc

cbcb

cfdcfd

TT

BclBcl--22

KiKi--6767

KiKi--6767

FaseFase di di blastizzazioneblastizzazione

PolarizzazionePolarizzazione

BclBcl--2: proteina 2: proteina antianti--apoptoticaapoptotica

KiKi--67: ag. nucleare associato alla proliferazione67: ag. nucleare associato alla proliferazione

BclBcl--66CD10CD10PDPD--11ICOSICOSSAPSAPCXCL13CXCL13CCR5CCR5

Naive BNaive B--cellscells

GERMINAL CENTERGERMINAL CENTERApoptosisApoptosis

IgVIgV hypermutationhypermutation

antigenantigen

ImmatureImmatureBB--cellscells

BONE BONE MARROWMARROW

Dark zoneDark zone Light zoneLight zone

MANTLEMANTLEZONEZONE

Plasma cellsPlasma cells

V(D)J recombinationV(D)J recombination

Centroblasts (CB) Centroblasts (CB) Centrocytes (CC)Centrocytes (CC) Memory BMemory B--cellscells

Ig isotype switchIg isotype switch

GeneGene and and miRNAmiRNA expression modulationexpression modulation

BB--cell developmentcell development

SchwickertSchwickert TA et al. Nature 446:83TA et al. Nature 446:83--7, 20077, 2007Allen CDC et al. Immunity 27:190Allen CDC et al. Immunity 27:190--2002, 20072002, 2007

AIDAIDCD10CD10++

BclBcl--66++ IRF4IRF4--/+/+

BclBcl--6 & IRF46 & IRF4

ZMGZMG

CGCG

ZMZM

ZCZCZSZS

MutazioniMutazionisomatichesomatiche di di

VH, Fas, BCL6 VH, Fas, BCL6 SelezioneSelezione

IRTAIRTA--11++

ApoptosiApoptosi

Cellule B Cellule B verginiverginiIgM/DIgM/D

BSAPBSAP++

BSAPBSAP++

BSAPBSAP--/W/W

PlasmacellulePlasmacellule

Cellule Cellule memoriamemoriaIRF4IRF4WW/BSAP/CD27/BSAP/CD27

BSAPBSAP--

AgAg

IRF4IRF4 > CD138, VS38C> CD138, VS38C

CD30+CD30+

BlimpBlimp--11

Linfoma follicolareLinfoma follicolare

(LF)(LF)

(

).

.

CLINICACLINICA

•• Incidenza: 35% dei linfomi negli USA; 22% altrove.Incidenza: 35% dei linfomi negli USA; 22% altrove.•• Pazienti: maschi adulti (etPazienti: maschi adulti (etàà mediana: 59 anni); mediana: 59 anni);

tuttavia, la malattia tuttavia, la malattia èè progressivamente in aumento progressivamente in aumento fra i giovani, potendo occorrere anche in etfra i giovani, potendo occorrere anche in etààpediatrica.pediatrica.

•• Sedi: linfonodi, milza, midollo osseo (30Sedi: linfonodi, milza, midollo osseo (30--40% dei 40% dei casi), sedi extranodali.casi), sedi extranodali.

•• Stadio: IIIStadio: III--IV nei 2/3 dei casi.IV nei 2/3 dei casi.•• Prognosi: mediana di sopravvivenza: 7Prognosi: mediana di sopravvivenza: 7--10 anni (varia 10 anni (varia

in relazione al grado).in relazione al grado).•• Terapia: differenziata in base allTerapia: differenziata in base all’’etetàà; pi; piùù efficaci efficaci

protocolli contenenti protocolli contenenti adriamicinaadriamicina; anti; anti--CD20; HDS. CD20; HDS.

ARCHITETTURAARCHITETTURA

•• Crescita: follicolare,Crescita: follicolare,follicolare & follicolare & diffusa,diffusa,diffusa (< 5%).diffusa (< 5%).

•• Possibili fenomeni di Possibili fenomeni di necrosi massiva necrosi massiva linfonodalelinfonodale..

•• Sclerosi (tipo Bennett).Sclerosi (tipo Bennett).

Ombra di un follicolo in unOmbra di un follicolo in un’’area necroticaarea necrotica

Infiltrazione vascolareInfiltrazione vascolare

Sclerosi tipo BennettSclerosi tipo Bennett

FOLLICOLI NEOPLASTICIFOLLICOLI NEOPLASTICI

•• Coinvolgimento di tutto Coinvolgimento di tutto il linfonodoil linfonodo

•• Dimensioni uniformiDimensioni uniformi

•• Forma regolareForma regolare

•• Posizione Posizione ““schiena a schiena a schienaschiena””

•• Mantelli assentiMantelli assenti

•• Polarizzazione assentePolarizzazione assente

Crescita Crescita extralinfoghiandolareextralinfoghiandolare

CITOLOGIACITOLOGIA

•• Centroblasti e Centroblasti e centrociticentrociti

•• GradingGrading (sec. WHO, 2008):(sec. WHO, 2008):

grado 1grado 1--2 (< 15 Cb/CFI)2 (< 15 Cb/CFI)grado 3a (> 15 Cb/CFI)grado 3a (> 15 Cb/CFI)

grado 3b (solo Cb, crescita esclusivamente grado 3b (solo Cb, crescita esclusivamente follicolare)follicolare)

GradoGrado 3b3bFollicolareFollicolare!!

GradiGradi 11--22GradoGrado 3a3a

LFLF LF vs. LGCBDLF vs. LGCBD

--4 0 44 0 4

HC_FL ...

FL 1FL 1--22

FL 3aFL 3a

FL 3bFL 3b

FLs G3b form a discrete subFLs G3b form a discrete sub--groupgroup

By supervised analysisBy supervised analysisand the ANOVA test, and the ANOVA test, a signature including a signature including 29 genes was generated29 genes was generatedthat distinguishedthat distinguishedbetween FLs G3b andbetween FLs G3b andthe remaining FLs whichthe remaining FLs whichremained admixed. remained admixed.

FLs G3b are closer to FL than FLs G3b are closer to FL than DLBCLDLBCL

HC_FL &amp; ...

FL 1FL 1--22

FL 3bFL 3bFL 3aFL 3a

GCGC--DLBCLDLBCL

--4 0 44 0 4

37 cases37 cases

37 cases37 cases

Unsupervised Unsupervised hierarchical hierarchical clustering.clustering.

Global geneGlobal geneexpression expression profile.profile.

Kiel, 2009Kiel, 2009

11--22 3a3a 3b3b

CD10CD10

BCLBCL--22

Differenziazione marginaleDifferenziazione marginale

IRTA1IRTA1

FENOTIPOFENOTIPO

Marcatori B: Marcatori B: CD19/20/22/79aCD19/20/22/79a++

Marcatori T:Marcatori T: CD3CD3--; CD5; CD5eccezionaleeccezionale

Marcatori del centro germinativo:Marcatori del centro germinativo: CD10CD10++ & Bcl& Bcl--66++

Ig Ig intracitoplasmaticheintracitoplasmatiche:: variabilivariabiliRete di cellule follicolari dendritiche:Rete di cellule follicolari dendritiche: CD21/CD23/CD35CD21/CD23/CD35++

Frazione di crescita (KiFrazione di crescita (Ki--67):67): variabilevariabile

CD20CD20

DrugDrug

CD20CD20

CC RituximabRituximab

Annual Review of MedicineAnnual Review of MedicineVol. 59: 237Vol. 59: 237--250 (Volume publication date February 2008) 250 (Volume publication date February 2008)

A Decade of Rituximab: Improving Survival Outcomes in NonA Decade of Rituximab: Improving Survival Outcomes in Non--Hodgkin's Hodgkin's LymphomaLymphoma

Arturo MolinaArturo Molina

The antiThe anti--CD20 monoclonal antibody rituximab, first approved for clinical CD20 monoclonal antibody rituximab, first approved for clinical use in 1997, use in 1997, has changed the standard of care for many patients with nonhas changed the standard of care for many patients with non--Hodgkin's lymphoma Hodgkin's lymphoma (NHL). Recent data from large randomized clinical trials confirm(NHL). Recent data from large randomized clinical trials confirm that the addition of that the addition of rituximab to standard chemotherapy regimens (rituximab to standard chemotherapy regimens (chemoimmunotherapychemoimmunotherapy) improves both ) improves both response rates and survival outcomes in patients with follicularresponse rates and survival outcomes in patients with follicular NHL and diffuse large NHL and diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), the two most common subtypes of NHL. PoB cell lymphoma (DLBCL), the two most common subtypes of NHL. Populationpulation--based based analyses have found substantial improvements in NHL survival oveanalyses have found substantial improvements in NHL survival over the past decade; r the past decade; studies indicate that rituximab has studies indicate that rituximab has favorablyfavorably altered the longaltered the long--term prognosis of term prognosis of follicular NHL and DLBCL patients. This review discusses the clifollicular NHL and DLBCL patients. This review discusses the clinical development of nical development of rituximabrituximab--based therapies for patients with lowbased therapies for patients with low--grade or follicular NHL and newly grade or follicular NHL and newly diagnosed DLBCL, highlighting recent key randomized trials with diagnosed DLBCL, highlighting recent key randomized trials with a focus on survival a focus on survival outcomes.outcomes.

Lancet Lancet OncolOncol. 2008 Apr;9(4):352. 2008 Apr;9(4):352--8. 8. EpubEpub 2008 Mar 14. 2008 Mar 14.

Fludarabine and Fludarabine and mitoxantronemitoxantrone followed by yttriumfollowed by yttrium--90 90 ibritumomabibritumomab tiuxetantiuxetan in previously untreated patients with in previously untreated patients with follicular nonfollicular non--Hodgkin lymphoma trial: a phase II nonHodgkin lymphoma trial: a phase II non--randomised trial (FLUMIZ). randomised trial (FLUMIZ).

Zinzani PL, Zinzani PL, TaniTani M, M, PulsoniPulsoni A, A, GobbiGobbi M, M, PerottiPerotti A, De Luca S, A, De Luca S, FabbriFabbri A, A, ZaccariaZaccaria A, A, VosoVoso MT, MT, FattoriFattori P, P, GuardigniGuardigni L, L, RonconiRonconiS, S, CabrasCabras MG, MG, RigacciRigacci L, De L, De RenzoRenzo A, A, MarchiMarchi E, E, StefoniStefoni V, V, FinaFinaM, M, PellegriniPellegrini C, C, MusuracaMusuraca G, G, DerenziniDerenzini E, Pileri S, E, Pileri S, FantiFanti S, S, Piccaluga PP, Baccarani M. Piccaluga PP, Baccarani M.

Institute of Haematology and Medical Oncology L & A SerInstitute of Haematology and Medical Oncology L & A Serààgnoli, gnoli, University of Bologna, Bologna, Italy.University of Bologna, Bologna, Italy.

FL CD5FL CD5--POSITIVOPOSITIVOTiesingaTiesinga JJ et al. Am J Clin JJ et al. Am J Clin PatholPathol 2000; 114:9122000; 114:912--21.21.

Barry TS et al. Am J Clin Barry TS et al. Am J Clin PatholPathol 2002; 118:5892002; 118:589--98.98.Dong HY et al. Am J Clin Dong HY et al. Am J Clin PatholPathol 2003;119:2182003;119:218--30.30.

ManazzaManazza AD et al. Am J Clin AD et al. Am J Clin PatholPathol 2005, 124:1822005, 124:182--90.90.

IgVHR + t(14;18)

FENOTIPOFENOTIPOMarcatori B: Marcatori B: CD19/20/22/79aCD19/20/22/79a++

Marcatori T:Marcatori T: CD3CD3--; CD5; CD5eccezionaleeccezionale

Marcatori del centro germinativo:Marcatori del centro germinativo: CD10CD10++ & Bcl& Bcl--66++

Ig Ig intracitoplasmaticheintracitoplasmatiche:: variabilivariabiliRete di cellule follicolari dendritiche:Rete di cellule follicolari dendritiche: CD21/CD23/CD35CD21/CD23/CD35++

Frazione di crescita (KiFrazione di crescita (Ki--67):67): variabilevariabile

(Activation(Activation--induced induced cytidinecytidine deaminasedeaminase))

CD10CD10

BclBcl--66

IRF4IRF4

Haematologica. 2007 Feb;92(2):267Haematologica. 2007 Feb;92(2):267--8. 8.

FENOTIPOFENOTIPO

Marcatori B: Marcatori B: CD19/20/22/79aCD19/20/22/79a++

Marcatori T:Marcatori T: CD3CD3--; CD5; CD5eccezionaleeccezionale

Marcatori del centro germinativo:Marcatori del centro germinativo: CD10CD10++ & Bcl& Bcl--66++

Ig Ig intracitoplasmaticheintracitoplasmatiche:: variabilivariabiliRete di cellule follicolari dendritiche:Rete di cellule follicolari dendritiche: CD21/CD23/CD35CD21/CD23/CD35++

Frazione di crescita (KiFrazione di crescita (Ki--67):67): variabilevariabile

KappaKappa LambdaLambda

CFDCFD

KiKi--67 basso67 basso KiKi--67 alto67 alto

IntegrazioneIntegrazione grading + grading + possibilepossibile indicatoreindicatore resistenzaresistenza antianti--CD20CD20

•• NellNell’’8585--90% circa dei casi, si apprezza espressione della 90% circa dei casi, si apprezza espressione della proteina Bclproteina Bcl--2 (con azione 2 (con azione antianti--apoptoticaapoptotica).).

•• Ciò Ciò èè importante per la diagnosi differenziale fra linfoma importante per la diagnosi differenziale fra linfoma follicolare (Bclfollicolare (Bcl--22++) ed iperplasia follicolare (Bcl) ed iperplasia follicolare (Bcl--22--).).

•• Il 10Il 10--15% circa dei casi 15% circa dei casi èè BclBcl--22--..

•• LL’’espressione di Bclespressione di Bcl--2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che 2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che causa il riarrangiamento del gene BCLcausa il riarrangiamento del gene BCL--2.2.

•• Il Il breakpointbreakpoint può occorrere in porzioni diverse del gene (pipuò occorrere in porzioni diverse del gene (piùùspesso MBR and spesso MBR and mcrmcr).).

•• La t(14;18) La t(14;18) èè riscontrabile anche nei soggetti normali con la riscontrabile anche nei soggetti normali con la PCR (molto importante per la malattia minima residua). PCR (molto importante per la malattia minima residua).

BCLBCL--22

BclBcl--22

NavitoclaxNavitoclax –– The Lancet Oncology The Lancet Oncology –– 11:114911:1149--59, 201059, 2010

LF bclLF bcl--22--

•• NellNell’’8585--90% circa dei casi, si apprezza espressione della 90% circa dei casi, si apprezza espressione della proteina Bclproteina Bcl--2 (con azione 2 (con azione antianti--apoptoticaapoptotica).).

•• Ciò Ciò èè importante per la diagnosi differenziale fra linfoma importante per la diagnosi differenziale fra linfoma follicolare (Bclfollicolare (Bcl--22++) ed iperplasia follicolare (Bcl) ed iperplasia follicolare (Bcl--22--).).

•• Il 10Il 10--15% circa dei casi 15% circa dei casi èè BclBcl--22--..

•• LL’’espressione di Bclespressione di Bcl--2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che 2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che causa il riarrangiamento del gene BCLcausa il riarrangiamento del gene BCL--2.2.

•• Il Il breakpointbreakpoint può occorrere in porzioni diverse del gene (pipuò occorrere in porzioni diverse del gene (piùùspesso MBR and spesso MBR and mcrmcr).).

•• La t(14;18) La t(14;18) èè riscontrabile anche nei soggetti normali con la riscontrabile anche nei soggetti normali con la PCR (molto importante per la malattia minima residua). PCR (molto importante per la malattia minima residua).

BCLBCL--22

CRCR

Geni delle IgProto-oncogene BCL-2

CR

Deregolazione della trascrizionedel proto-oncogene

Traslocazione Traslocazione cromosomialecromosomiale

PrimerPrimer sensosenso PrimerPrimer antisensoantisenso

55’’ 33’’

ChrChr. 18. 18 ChrChr. 14. 14

EXEX.1.1 EXEX22 EXEX.3.3

JJHH SSμμ CCμμ

MBR MBR breakpointbreakpoint

PrimerPrimer antisensoantisensoPrimerPrimer sensosenso

55’’ 33’’

ChrChr. 18. 18 ChrChr. 14. 14

EXEX.1.1 EXEX22 EXEX.3.3JJHH SSμμ CCμμ

mcrmcr breakpointbreakpoint

2008

•• NellNell’’8585--90% circa dei casi, si apprezza espressione della 90% circa dei casi, si apprezza espressione della proteina Bclproteina Bcl--2 (con azione 2 (con azione antianti--apoptoticaapoptotica).).

•• Ciò Ciò èè importante per la diagnosi differenziale fra linfoma importante per la diagnosi differenziale fra linfoma follicolare (Bclfollicolare (Bcl--22++) ed iperplasia follicolare (Bcl) ed iperplasia follicolare (Bcl--22--).).

•• Il 10Il 10--15% circa dei casi 15% circa dei casi èè BclBcl--22--..

•• LL’’espressione di Bclespressione di Bcl--2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che 2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che causa il riarrangiamento del gene BCLcausa il riarrangiamento del gene BCL--2.2.

•• Il Il breakpointbreakpoint può occorrere in porzioni diverse del gene (pipuò occorrere in porzioni diverse del gene (piùùspesso MBR and spesso MBR and mcrmcr).).

•• La t(14;18) La t(14;18) èè riscontrabile anche nei soggetti normali con la riscontrabile anche nei soggetti normali con la PCR (molto importante per la malattia minima residua). PCR (molto importante per la malattia minima residua).

BCLBCL--22

TaqManTaqMan HT 7900 FastHT 7900 FastUnitUnitàà OperativaOperativa didi Emolinfopatologia Emolinfopatologia –– DipartimentoDipartimento ““L. e A. SerL. e A. Serààgnolignoli”” ––

FacoltFacoltàà didi MedicinaMedicina e e ChirurgiaChirurgia

, 2007

CongCong P et al. FL P et al. FL in situin situ. . BloodBlood 99:337699:3376--82, 200282, 2002

Bcl-2

positivitpositivitàà intensaintensa didi bclbcl--2 in 2 in occasionalioccasionali centricentri germinativigerminativi ((tuttotutto o in parte) o in parte)

TRASFORMAZIONETRASFORMAZIONE

•• SovraSovra--espressione di p53 espressione di p53 dovuta a mutazioni dovuta a mutazioni (puntiformi) del gene.(puntiformi) del gene.

•• Perdita di espressione della Perdita di espressione della proteina Bclproteina Bcl--6 a causa di 6 a causa di mutazioni somatiche a mutazioni somatiche a livello della regione livello della regione regolatoriaregolatoria non codificante non codificante del gene BCLdel gene BCL--6 posta a 56 posta a 5’’..

•• Espressione del prodotto di Espressione del prodotto di CC--MYC causata da MYC causata da riarrangiamenti del gene. riarrangiamenti del gene.

BclBcl--66

p53p53

191 FL cases191 FL cases

Immune Immune response 1response 1GOODGOODTT--CELLSCELLS

Immune Immune response 2response 2BADBADMONOCYTESMONOCYTES

Espressione di CD68 nei macrofagi nel FLEspressione di CD68 nei macrofagi nel FL

Farinha P, et al. Farinha P, et al. Blood 2005; 106:2169Blood 2005; 106:2169--2174.2174.

, 2008

LINFOMA FOLLICOLARE PRIMITIVOLINFOMA FOLLICOLARE PRIMITIVODEL DUODENODEL DUODENO

•• Reperto occasionale in corso di endoscopiaReperto occasionale in corso di endoscopia

•• Tende a rimanere localizzatoTende a rimanere localizzato

•• Relazione con Relazione con HelicobacterHelicobacter pyloripylori ??

•• Ottima prognosi (RXT, CVP, Rituximab)Ottima prognosi (RXT, CVP, Rituximab)

MagnifiedMagnified EndoscopicEndoscopic ViewView of of PrimaryPrimary FollicularFollicularLymphomaLymphoma at the at the DuodenumDuodenum PapillaPapillaInternIntern MedMed 2007; 46: 1412007; 46: 141--142142NakaseNakase H, H, MatsuuraMatsuura M, M, MikamiMikami S, and S, and ChibaChiba TT

Granuli bianchi intorno alla papillaGranuli bianchi intorno alla papilladuodenale, suggestivi di unaduodenale, suggestivi di unalesione lesione subepitelialesubepiteliale o o sottomusottomu--cosa con focale interruzione cosa con focale interruzione del flusso linfaticodel flusso linfatico

CD20CD20

BclBcl--22CD10CD10

•• Localized disease (head, neck and testis)Localized disease (head, neck and testis)

•• BclBcl--2 protein negative2 protein negative

•• Lack of Lack of BCL2BCL2 translocationtranslocation

•• Grade 3BGrade 3B

•• Indolent with good response to therapyIndolent with good response to therapy

Paediatric type follicular lymphomaPaediatric type follicular lymphoma

CD79aCD79a

BclBcl--22

CC11 CC22 CC33 NN22NN11PP11 PP22 PP33

BCLBCL--22

CD10CD10BclBcl--66

•• PCFCL is defined as a tumor of neoplastic follicle PCFCL is defined as a tumor of neoplastic follicle centre cells, includingcentre cells, including centrocytescentrocytes and variable and variable numbers ofnumbers of centroblastscentroblasts, with a, with a follicularfollicular, a, a follicular follicular and diffuseand diffuse or aor a diffusediffuse growth pattern, that growth pattern, that generally presents on the head or trunk.generally presents on the head or trunk.

•• Lymphomas with aLymphomas with a diffuse growthdiffuse growth pattern and a pattern and a monotonous proliferation ofmonotonous proliferation of centroblasts and centroblasts and immunoblastsimmunoblasts are, irrespective of site, classified asare, irrespective of site, classified asprimary cutaneous diffuse large Bprimary cutaneous diffuse large B--cell lymphoma, cell lymphoma, leg typeleg type..

Primary cutaneous FCLPrimary cutaneous FCL

CD79aCD79a

CD3CD3

CD21CD21

MibMib--11

KappaKappa

LambdaLambda

CD10CD10BclBcl--66 BclBcl--22

•• Irrespective of the growth pattern, the number of blast Irrespective of the growth pattern, the number of blast cells, the presence of t(14;18) and/or Bclcells, the presence of t(14;18) and/or Bcl--2 expression 2 expression or the presence of either localized or multifocal skin or the presence of either localized or multifocal skin disease, PCFCL has an excellent prognosis with a disease, PCFCL has an excellent prognosis with a 55--yearyear--survival over 95%survival over 95%..

•• PCFCL presenting on the leg is reported to have a more PCFCL presenting on the leg is reported to have a more unfavourableunfavourable prognosis.prognosis.

•• In patients with localized or few scattered skin lesions In patients with localized or few scattered skin lesions local radiotherapylocal radiotherapy is the preferred mode of treatment. is the preferred mode of treatment. Cutaneous relapsesCutaneous relapses observed in approximately 30% of observed in approximately 30% of patients, do not indicate progressive disease. patients, do not indicate progressive disease. Systemic Systemic therapy is only required in patients with very extensive therapy is only required in patients with very extensive cutaneous disease, extremely thick skin tumors or with cutaneous disease, extremely thick skin tumors or with extracutaneous diseaseextracutaneous disease..