ZHOUBNÉ NÁDORY TĚLA DĚLOŽNÍHOMiroslav VERNER

Ústav pro péči o matku a dítěředitel: Doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc.

ONKOGYNEKOLOGICKÝ SEMINÁŘ, ENTOG, 8.10.2005, PRAHA

HLAŠENÁ NOVÁ ONEMOCNĚNÍ ZHOUBNÝMI NOVOTVARY PODLE POŘADÍ ČETNOSTI U ŽEN V ČR

ZA ROK 2002

ŽenyPořadí Diagnóza absolutně na 100 000 žen

I. ZN prsu (C50) 5 378 102,7II. ZN kolorekta (C18-C20) 3 258 62,2

III. ZN těla děložního (C54) 1 656 31,6IV. Ca in situ hrdla děložního (D06) 1 651 31,5V. ZN průdušky a plíce (C34) 1 405 26,8VI. ZN vaječníků (C56) 1 244 23,8VII. ZN hrdla děložního (C53) 1 082 20,7VIII. ZN ledviny mimo pánvičku (C64) 928 17,7IX. ZN slinivky břišní (C25) 806 15,4X. Zhoubný melanom kůže (C43) 803 15,3

ÚZIS, 2002

INCIDENCE A MORTALITA NA ZHOUBNÝ NOVOTVAR DĚLOŽNÍHO TĚLA

V ČR 1974 - 199979 21,9 680 22,2 4,981 21,8 5,682 22,7 6,283 25,3 684 23,7 5,785 24,5 6,186 25,9 7,487 24,7 7,588 26,8 789 26,6 8,690 24,2 7,991 27,2 7,392 27,9 7,593 27,4 7,694 27,9 7,595 28,9 6,996 27,8 6,497 29,7 6,798 31,5 6,999 30 6,86

0

5

10

15

20

25

30

35

74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

IncidenceMortalita

VĚKOVÁ DISTRIBUCE KARCINOMU ENDOMETRIA

• průměrný věk v USA: 61• 25 % případů diagnostikováno

před menopausou• 5 % případů diagnostikováno

před 40 rokemAmerican Cancer Society, 2002

• průměrný věk v ČR: 65-69• 8,5 % případů diagnostikováno

před menopausou• 1,5 % případů diagnostikováno

před 40 rokemÚZIS, 1999

Postmenopausa

40-50 let

< 40 let

Postmenopausa

40-50 let

< 40 let

HISTOPATOLOGICKÁ KLASIFIKACEI. EPITELIÁLNÍ NÁDORY - KARCINOMY (94-98%)

– adenokarcinom endometroidní - 87 %– adenokarcinom s dlaždicovou složkou - 4 %– serosní papilární karcinom * - 3 %– clear-cell karcinom * - 2 %– mucinosní - 0.5 %– ostatní (spinocelulární, nediferencovaný) - 2 %

Pecorelli S (ed): FIGO Annual Report, years 1990-1992* prognosticky velmi nepříznivé formy

makroskopická forma:• exofyticky rostoucí• difúzně rostoucí

grading

II. MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY - SARKOMY (2-6%)– leiomyosarkom (low a high grade)– endometrální stromální sarkom (low a high grade)– smíšené mesodermální nádory (adenosarkom, smíšený mülleriánský

karcinosarkom)

III. NÁDORY TROFOBLASTU

HISTOPATOLOGICKÁ KLASIFIKACE

Adenokarcinom, G1 Adenokarcinom, G1

Serosní papilární karcinom Clear-cell karcinom

ETIOLOGIE KARCINOMU ENDOMETRIAKONCEPT 2 TYPŮ

Typ I (75 %)

• estrogen dependentní• vznik na podkladě hyperplázie

endometria• nižší grading, příznivější

biologické chování, prognosticky příznivý typ

• častěji mladší a obézní ženy• perimenopauzální

Typ II (10 %)

• na estrogenu nezávislý• vznik v atrofickém endometriu• vyšší grading, agresivní

biologické chování, prognosticky nepříznivý typ

• častěji starší a štíhlé ženy• postmenopauzální

Familární/genetický typ (~ 15 %)

• Lynch II sy/HNPCC• AD, 2. nejčastější malignita v rámci tohoto syndromu• 20 % kumulativní riziko vzniku nádoru do 70 let věku,

PŘEDPOKLÁDANÁ PATOGENEZE VZNIKU KARCINOMU ENDOMETRIA TYPU I a II

1. EIN (endometrial intraepithelial neoplasia) → typ I

neoponované estrogeny → ↑ proliferace E → hyperplasie E → ↑f spontánních mutací → atypická hyperplasie E → invazivní ca typ I

2. CIS (ca in situ) → typ II

atrofické E → mutace tumor supresorového genu p53 →klonální proliferace → invazivní ca typ II

PREKANCERÓZY - KLASIFIKACEWHO/ISGP (International Society of Gynecological Pathologists)

TYP I

EIN => HYPERPLASIE– simplexní (HS)

• ↑ počtu a velikosti proliferujících žlázek

– komplexní (HK)• pouze abnormální architektura žlázek

– atypická (HA)• simplexní/komplexní• cytologické abnormity a v případě komplexní atypické hyperplázie i abnormální

architekturaTYP II

Carcinoma in situ– jedna či více vrstev proliferujících obrovských bb s výraznými jadernými atypiemi

PREKANCERÓZYRIZIKO PŘECHODU HYPERPLÁZIÍ ENDOMETRIA V

KARCINOMTYP I

EIN => HYPERPLASIE– simplexní (HS)

• ↑ počtu a velikosti proliferujících žlázek

– komplexní (HK)• pouze abnormální architektura žlázek

– atypická (HA)• simplexní/komplexní• cytologické abnormity a v případě komplexní atypické hyperplázie i abnormální

architekturaTYP II

Carcinoma in situ– jedna či více vrstev proliferujících obrovských bb s výraznými jadernými atypiemi

Kurman RJ, Kalminski PF, Norris HJ, 1985

29 %Atypická komplexní

8 %Atypická simplexní

3 %Komplexní

0-1 %Simplexní

Progrese v karcinomTyp hyperplázie

Kurman RJ, Kalminski PF, Norris HJ, 1985

29 %Atypická komplexní

8 %Atypická simplexní

3 %Komplexní

0-1 %Simplexní

Progrese v karcinomTyp hyperplázie

PREKANCERÓZY

Simplexní hyperplazie Komplexní hyperplazie Atypická hyperplazie

MANAGMENT HYPERPLÁZIE ENDOMETRIA

při rozhodování o optimálním postupu je nutné zohlednit– typ změn endometria– věk pacientky, resp. její přání otěhotnět

konzervativní metody vs. ablativní metody– konzervativní postup aplikací gestagenů je bezpečnou

alternativou u žen požadujících zachování fertility– v případě atypické hyperplázie u pacientky, která si již nepřeje

být gravidní je vždy indikována hysterektomie

Před zahájením konzervativní terapie vždy provést probatorní kyretáž event. doplněnou o hysteroskopii k

vyloučení karcinomu !!!

MANAGMENT HYPERPLAZIE U ŽEN DO 40TI LETDiSaia PJ, Creasman WT, 2002

BEZ ATYPIÍ

PC +/- HSKGESTAGENY

INDUKCE OVULACEHAK/IUD-L

ATYPICKÁ

GESTAGENYINDUKCE OVULACE HYST

REEVALUACEENDOMETRIA

PO 3-6 MĚSÍCÍCH

MANAGMENT HYPERPLAZIE U ŽEN STARŠÍ 40TI LETDiSaia PJ, Creasman WT, 2002

BEZ ATYPIÍ

GESTAGENY PC +HSKHYST

(v případě dalšíchindikací)

REEVALUACE ENDOMETRIA

PO 3-6 MĚSÍCÍCHATYPICKÁ

GESTAGENY(rizikově nemocné,

věk 40-50 let)HYST

REEVALUACE ENDOMETRIA

PO 3-6 MĚSÍCÍCH

RIZIKOVÉ FAKTORY

• obezita (RR 3-10)• diabetes (RR 2.8)• neoponované estrogeny (RR 9.5)• pozdní menopauza (RR 2.4)• časná menarché - < 12 let (RR 1.6)• nulliparita (RR 2)• věk• hypertenze• hormonálně aktivní nádory ovaria• ovariální poruchy• tamoxifen• Lynch II syndrom• vyšší příjem živočišných tuků• imunodeficity

• kouření - protektivní faktor

PŘÍZNAKY, KLINICKÁ MANIFESTACE

• KRVÁCENÍ– postmenopauzální (15% Ca, 10% polyp)– menorrhagie– metrorrhagie– krvavý výtok

• UZ nález vysokého endometria, pyometry, hematometry• bolesti v podbříšku• hnisavý výtok• teploty• peritoneální dráždění• symptomy způsobené vzdálenými metastázami• až 5-20 % případů zcela asymptomatických

SCREENING

• v současnosti neexistuje vhodná screeningová metoda k plošnému použití

• cytologie - nízká sensitivita• transvaginální ultrazvuk - vysoká cena• hysteroskopie - vysoká cena• ambulantní biopsie endometria - vysoká cena

SCREENING II

• profit ze screeningu by mohly mít ženy s rizikovými faktory

– uživatelky tamoxifenu– ženy s anamnézou Lynch II syndromu– premenopauzální ženy s anovulačními cykly

(PCOS)– ženy vystavené zvýšenému účinku

neoponovaných estrogenů (metabolický sy)

VYŠETŘOVACÍ METODYTRANSVAGINÁLNÍ ULTRAZVUK

• detekce jakékoli děložní patologie– sensitivita 85-95 %– specificita 60-80 %– PPV 2-10 %– NPV 99 %

• suspektní UZ nálezy– rozšíření endometria

• postmenopauzálně nad 4 mm• premenopauzálně nad 15 mm

– změna echogenity (bývá nehomogenní)– nepravidelné zvětšení dělohy, mění se její hladká kontura– vymizení subendometriálního haló a neostrý přechod endometria v

myometrium– nález tekutiny v dutině děložní (pyometra, hematometra)

• cave UZ změny při terapii Tamoxifenem

VYŠETŘOVACÍ METODYTRANSVAGINÁLNÍ ULTRAZVUK

N=250

Tloušťka endometria

Diagnosa <5mm 6-10mm 11-15mm >15mm

Atrofie 93% 7%

Hyperplázie 58% 42%

Polyp 53% 47%

Karcinom 18% 41% 41%Grigoriou,1996

VYŠETŘOVACÍ METODYTRANSVAGINÁLNÍ ULTRAZVUK

VYŠETŘOVACÍ METODYHYSTEROSKOPIE

• vizualizace - biopsie• sensitivita 60-95%• specificita 50-99%• riziko vzniku implantačních metastáz• problém „falešné“ pozitivity následné

cytologické laváže• při jasné suspekci na nádorový proces

není hysteroskopie doporučena

VYŠETŘOVACÍ METODYHYSTEROSKOPIE

ABNORMÁLNÍ HYSTEROSKOPICKÉ NÁLEZY

– slizniční povrch: hrubý, nerovný, polyposní, event. tvořící přímo polyp či jinak deformovaná dutina, nekrotická ložiska

– barva: diskolorovaý povrch, žlutý, bílý– cévy: atypické svým průběhem a průsvitem– všechny karcinomy endometria jsou křehké a kontaktně často

krvácí

VYŠETŘOVACÍ METODYOBLIGATORNÍ VYŠETŘENÍ

• anamnéza• somatické vyšetření + komplexní vyšetření, včetně

vyšetření per rectum• transvaginální UZ vyšetření malé pánve, event. jater a

dutiny břišní• biopsie - zlatý standart - frakcionovaná probatorní

(event. hysteroskopicky cílená) kyretáž• zakladní hematologické a biochemické vyšetření s

jaterními testy a ledvinými funkcemi• KS, Rh faktor, HBsAg, HIV, BWR• RTG S+P• cystoskopie• UZ ledvin

VYŠETŘOVACÍ METODYFAKULTATIVNÍ VYŠETŘENÍ

• rektoskopie, kolonoskopie, irrigoskopie• CT malé pánve, břicho, retroperitonea• NMR• PET• Ca 125

STAGING

• klinický staging– komplexní gynekologické vyšetření, včetně vyšetření per rectum

• chirurgický staging– laparotomie, abdominální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií,

laváží a pánevní a paraaortální lymfadenektomií– zaveden FIGO v roce 1988– laparoskopický staging

– lépe určuje rozsah onemocnění• u klinického stádia I je v 15-30 % proveden během operace

upstaging– zhruba u 20 % nádorů má finální histologický nález vyšší grading– minimalizuje over/undertreatmet– minimálně zvyšuje peroperační morbiditu a mortalitu– snižuje celkové náklady spojené s léčbou a hospitalizací– umožňuje lepší porovnání léčebných výsledků

KLASIFIKACE

TNM klasifikace– platí pouze pro karcinomy, nelze ji použít pro

mezenchymální nádory– založena na klinické a/nebo patologické

klasifikaci

FIGO stádia– založena na chirurgickém stážování

KLASIFIKACETNM FIGOT11a1b1c

I (73%)IAIBIC

nádor ohraničený na tělo dělohynádor omezený na endometriuminvaze nádoru ≤ ½ myometriainvaze nádoru za ½ myometria

T22a2b

II (11%)IIAIIB

nádor infiltruje čípek, ale nešíří se mimo dělohujsou infiltrovány pouze endocervikální žlázkyinvaze do cervikálního stromatu

T33a3bN1

III (13%)IIIAIIIBIIIC

nádor se šíří lokálně a/nebo regionálněnádor infiltruje serózu a/nebo adnexa a/nebo nádorové bb v cytošíření do pochvymetastázy do pánevních a/nebo paraaortálních LU

T4M1

IVA (3%)IVB

nádor infiltruje sliznici m.m. a/nebo sliznici rektavzdálené meta (mimo serózu, adnexa, pochvu a LU v IIIC)

N regionální LU - pánevní (obturatorní, zevní, vnitřní a společné ilické, parametriální, sakrální) a paraaorticképN0 - minimálně vyšetřeno 10 LU

CESTY ŠÍŘENÍ NÁDORU

• per continuitatem• serózy• adnexa• pochva• nádorové buňky v ascitu/peritoneální laváži

• lymfogenní šíření• regionální LU - ostatní intraabdominální LU• pochva• adnexa

• hematogenní šíření• pochva• adnexa• plíce• játra• kosti

TERAPIE

• chirurgická terapie• radioterapie• chemoterapie• hormonální terapie

CHIRURGICKÁ TERAPIE• primární chirurgická léčba je metodou volby u stádia I a II, s výjimkou

pacientek, u nichž jsou interní kontraindikace k výkonu• st. III dle FIGO vyžaduje individuální přístup, kdy operace není vždy

metodou volby

Riziková skupina Typ operaceNízké rizikoIA G1,G2IB G1

1. AHE-FS + BSO + laváž2. LAVH-FS + BSO + laváž

Střední rizikoIA G3IB G2IC G1

AHE + BSO + laváž + LAP + event. LASP

Vysoké rizikoIB G3IC G2 a G3papilárně serosní a clear-cell varianta

AHE + BSO + laváž + LAP + LASP

st. II HY sec. Wertheim I-II + LAP + LASP

RADIOTERAPIE

1. primární RT– nemocné s vysokým rizikem operačního výkonu, event. z interního

hlediska kontraindikované– technická kontraindikace k výkonu– u stádia III je RT metodou volby– intrakavitární brachyterapie kombinovaná s teleterapií

2. adjuvantní RT– není konsenzus v indikacích ani technice– doporučení k podávání aRT je odvozeno od stratifikace nemocné dle

rizika recidivy na podkladě stagingu, gradingu a histologického nálezu– cíl: snížení recidiv v oblasti poševních kleneb (brachyterapie) a kontrole

choroby v pánevních LU (teleterapie)

3. paliativní RZ– většinou cílené ozáření recidiv– využívá se samotné teleterapie

ADJUVANTNÍ RADIOTERAPIE

nízké riziko(<5% recidiv)

stádium IA, G1,2stádium IB s invazí do 1/3 myometria, G1,2bez LVSI

není nutná pooperační adjuvantní terapie

střední riziko(5-10% recidiv)

stádium IB, G1,2 s invazí za 1/3 myometriabez LVSI

neexistuje jasné doporučení k adjuvantní pooperační léčbě

vysoké riziko(>10% recidiv)

G3stádium ICs LVSI

adjuvantní RT je indikována

CHEMOTERAPIE

indikace• není u karcinomu endometria metodou volby• adjuvantní léčba u stádia III, event. v kombinaci s RT• paliativní léčba u stádia IV• léčba recidiv

podmínky• performance status WHO 0, 1, 2• předpokládaná délka života více než 6 měsíců

terapeutické réžimy• monoterapie

– RR 11-37%– cisplatina, karboplatina, doxorubicin, epirubicin, paklitaxel

• kombinovaná chemoterapie– RR 31-81%– CAP, AP, CA, TAX/CARBO, TEP, AP-VP-16

HORMONÁLNÍ TERAPIE

• odpověď výrazně závisí na diferenciaci nádoru a přítomnosti hormonálních receptorů

indikace• konzervativní postup u mladých pacientek s přáním otěhotnět• terapie metastazujícího karcinomu• terapie recidivy

• medroxyprogesteronacetát - 200-600 mg

PROGNÓZA

PROGNOSTICKÉ FAKTORY– staging a grading– histologický typ nádoru– LVSI– negativita estrogenových a progesteronových receptorů– DNA ploidita

PROGNÓZA DLE STÁDIA ONEMOCNĚNÍPecorelli, 1998

IA 91% IIA 77% IIIA 60% IVA 20%IB 88% IIB 67% IIIB 41% IV 5%IC 81% IIIC 32%

FOLLOW UP

• k recidivě dochází nejčastěji v prvních 3 letech (75-95% recidiv)• 60% pacientek je symptomatických

• follow-up intervaly– 1 měsíc po skončení léčby– 1. a 2. rok každé 3 měsíce– 3. rok každé 4 měsíce– 4. a 5. rok každých 6 měsíců– poté 1x ročně

• doporučená vyšetření– komplexní gynekologické vyšetření včetně vyšetření per rectum– při ponechání dělohy - kolposkopie + onkologická cytologie– sono pánve, jater, ledvin– kompletní hematologické a biochemické vyšetření 1x ročně– RTG S+P v 1., 3. a 5. roce, dále fakultativně– CT, Ca 125 fakultativně– mammografie po 40. roce

MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY

• nesourodá skupina pojivových nádorů s převážně nepříznivou prognózou

• tvoří 2-6% nádorů děložního těla• většinou se manifestují krvácením• za rizikový faktor je považována expozice záření• průměrný věk pacientek je 65-75 let, LMS a ESS je častější v časnějším séniu

• zásadním prognostickým faktorem je počet mitóz (10)– low grade, high grade

• neexistuje pro ně specifický stagingový systém

MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORYLEIOMYOSARKOM (30%)

– low a high grade forma– často vysoká buněčnost, výrazný pleomorfismus a atypické mitotické figury– 2/3 LMS jsou intramurálně uložené, 10% submukosně– vzácně vyrůstá z leiomyomu

ENDOMETRIÁLNÍ STROMÁLNÍ SARKOM (30%)– endometriální stromální uzel, LG-ESS, HG-ESS– u HG-ESS hemorrhagie, nekrózy, difúzní hluboká invaze do myometria– až ve 40 % procentech růst mimo dělohu u HG-ESS v době dg

KARCINOSARKOM (35%)– v 90 % v postmenopause– obsahuje jak karcinomové, tak sarkomové elementy– homologní a heterologní varianta– časné hematogenní a lymfogenní metastazování– 5ti-leté přežití 25 %

ADENOSARKOM (1%)– obsahuje benigní epiteliální složku a maligní neepiteliální složku– průměrný věk 55-60 let– většinou vytváří solitární masy v děložním fundu– většinou omezen na endometrium

MEZENCHYMÁLNÍ NÁDORY

• základem léčby je chirurgický výkon (AHY+BSO)• indikace pro primární nebo adjuvantní radioterapii jsou

shodné s indikacemi u epitelových nádorů• adjuvantní radioterapie pravděpodobně zlepšuje lokální

kontrolu onemocnění, vliv na délku přežití je však neznámý

• chemoterapie je rovněž součástí základních terapeutických postupů

TAK A TO UŽ JE KONEC.

DĚKUJI ZA VAŠÍ POZORNOST.