oktobar / decembar 2009. 4 jelena, redži} amira @uti} hasan, generalni sekretar izdava~ki savjet...

OKTOBAR / DECEMBAR 2009. 4

OK

TO

BA

R / D

EC

EM

BA

R 2

009.

4157-2

18

158

Medicinski `urnal 2009 · 15 (4):

MEDICINSKI @URNAL

Izdava~ - PublisherKLINI^KI CENTAR UNIVERZITETA USARAJEVU I INSTITUT ZANAU^NOISTRA@IVA^KI RAD I RAZVOJBolni~ka 25, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Za izdava~aFaris Gavrankapetanovi}, generalni direktor KCUS

Uredni{tvo - Editorial board

Dili} Mirzaglavni i odgovorni urednik - editor in cheef

Dinarevi} Senka, Dizdarevi} KemalDuri} Amira, Gerc Vjekoslav, Helji} Be}irJadri}-Winterhalter Mira, Ku~ukali} AbdulahLincender Lidija, Mehi} Bakir, Obrali} NerminaOru~ Lilijana, Radovi} Svjetlana, Ra{i} SenijaKoprivica Jelena, Redži} Amira@uti} Hasan, generalni sekretar

Izdava~ki savjetPublisher*s Advisory BoardGavrankapetanovi} Ismet, predsjednikDalagija Faruk, Dizdarevi} JadrankaDuri} Osman, Gribaj~evi} MehmedHara~i} Midhat, Kosori} Dragan, Loga Slobodan, Puva~i} Zlatko, Selak Ivan, [i{i} Fuad, Trnini} Slobodan,Kudumovi} Mensura

Lektor za engleski jezikEnglish language revisionBi~ak~i} Vera

Lektor za bosanski jezikBosnian language revisionBoguni} Zineta

Svi radovi i korespondencija se upu}uju na adresu:All paper works and correspondence should be adressed to:Bolni~ka 25, 71000 SarajevoGlavni urednik - Editor in chiefTel: 442-807 Tehni~ki sekretar - Technical SecretaryTel: 668-415, 266-650, lok. 7884, 7264, Fax: 668-415E-mail: [email protected]

[tampa - Printed byBLICDRUK Sarajevo[tampano u 250 primjerakaPrinted in 250 samples

Tehni~ki urednik - Technical editorBlicdruk studio

Za {tampariju - for pressMuhamed Hrlovi}

MEDICINSKI @URNALizlazi ~etiri puta godi{njeMEDICAL JOURNALIs published four times a year@iro ra~un - bank account3389002207950094 Uni Credit BankKlini~ki centar Univerziteta Sarajevo(za Medicinski @urnal - Institut za NIR)ISSN 1512-5866www.kcus.ba

EBSCO Publishing (EP) USAwww.ebscohost.com

SADR@AJ - CONTENTSVOLUMEN/VOLUME 15 - BROJ/NUMBER 4 2009

......................................................161

............. 169

.......................................................................... 165

...................... 173

.............................................................. 177

............................................ 183

........................................................................... 188

NAU^NI ^LANCI/ORIGINAL ARTICLE

BENIGNE PERIFERNE DEGENERACIJE U RAZLIČITIM DUŽINAMA OSOVINE MIOPNOG OKABENIGN PERIPHERAL RETINAL DEGENERATIONS IN DIFFERENT LENGTH OF THE AXIS OF MIOPIC EYEEmina Alimanović-Halilović, Raif Serdarević

TRANSRECTAL ULTRASOUND (TRUS) GUIDED BIOPSIES OF THE PROSTATE: THE EXPERIENCE WITH THE RISK PATIENTS ON THE ANTICOAGULANT THERAPYMarino Kvarantan, Nadan Rustemović, Silvija Čuković-Čavka, Davor Radić,Tamara Bates, Rajko Ostojić, Rusmir Mesihović

EFFICACY OF GELCLAIR ORAL GEL IN THE TREATMENT OF ORAL MU-COSITIS IN PATIENTS WITH HEAD AND NECKTUMOURS TREATED WITH CHEMOTHERAPY AND/OR RADIOTHERAPY Velda Smajlbegović, Nermina Kantardžić, Nadja Kazić, Adnan Čardžić

IMPACT OF MULTIDISCIPLINARY TREATMENT ON QUALITY OF LIFE AND POSTTRAUMATIC GROWTH WITHIN WAR TORTURE SURVIVORSDubravka Salčić,Senadin Fadilpašić, Alma Bravo-Mehmedbašić

STRU^NI ^LANCI/PROFESSIONAL ARTICLE

BRUCELOZNI SPONDILODISCITISBRUCELLA SPONDYLODISCITISEldira Hadžić, Rasim Skomorac, Alma Bajtarević EPIDEMIOLOŠKA UČESTALOST MIJELODISPLASTIČNOG SINDROMA U PERIODU OD 1986. DO 2003.EPIDEMIOLOGIC FREQUENCY OF MYELODYSPLASTIC SYNDROME IN THE PERIOD OF 1986-2003Aida Medanhodžić

PRIMJENA METODE BALON DILATACIJE U RJEŠAVANJU STRIKTURA JEDNJAKA NAKON PRIMARNE HIRURŠKE KOREKCIJE ATREZIJE JEDNJAKAAPPLICATION OF BALLON-DILATATION PROCEDURE FOR ESOPHAGEAL STRICTURES AFTER SURGICAL CORRECTION OF ESOPHAGEAL ATRESIAKenan Karavdić, Zlatan Zvizdić, Salahudin Dizdarević, Srđan Gornjaković, Amela Mornjaković-Franca, Sandra Vegar-Zubović, Adnan Hadžimuratović, Sadeta Begić-Kapetanović, Nusret Popović, Maksuma Čampara, Selma Vanis

159


...................................................................... 196

.................................................... 192

.......................................................... 201

.......................................................................... 206

.............................................................................................. 210

.................. 211

.................................................. 212

......... 214

PREGLEDNI ^LANAK/REVIEW ARTICLE

MEHANIZAM ATOPIJSKOG DERMATITISA MECHANISM OF ATOPIC DERMATITISTanja Knor

ZNAČAJ KONTROLE HIPERTENZIJE U TERAPIJI TIPA 2 DIABETES MELLITUSAHYPERTENSION CONTROL IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUSLejla Serdarević, Sabina Semiz, Adlija J. Čaušević

DA LI SU BETA BLOKATORI I DALJE LIJEK PRVOG REDA U LIJEČENJU HIPERTENZIJE?ARE BETA BLOCKERS STILL THE FIST LINE THERAPY IN THE TREATMENT OF HYPERTENSION?Mehmed Kulić, Vjekoslav Gerc

PRIKAZ SLU^AJA/CASE REPORT

NEKROZA DONJE VILICE KOD PACIJENTA TRETIRANOG ZOLEDRONIČNOM KISELINOMMANDIBULAR NECROSIS IN PATIENT TREATED WITH ZOLEDRONIC ACIDTarik Mašić, Ivor Lincender

PRIKAZ KNJIGE/BOOK REVIEW

DIJABETIČNA NEFROPATIJA / Senija Rašić, Senaid Trnačević, Monika Tomić Prikaz dao: Mirko Grujić

MALASSEZIA KVASNICE I OBOLJENJA KOD LJUDI / Asja ProhićPrikaz dao: Ladislav Ožegović

INFORMACIJE/INFORMATION

UPUTSTVA AUTORIMA MEDICINSKOG @URNALA

161


Naučni članak / Original article

BENIGNE PERIFERNE DEGENERACIJE U RAZLIČITIM DUŽINAMA OSOVINE MIOPNOG OKA

BENIGN PERIPHERAL RETINAL DEGENERATIONS IN DIFFERENT LENGTH OF THE AXIS OF MIOPIC EYE

Emina Alimanović-Halilović*, Raif Serdarević

Klinika za očne bolesti, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Clinic for Eye Diseases, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

* Kontakt autor – Corresponding author

SAŽETAK

Benigne periferne degeneracije retine lokalizirane su u predjelu ekvatora i ore serate te mogu imati direktni ili indirektni utjecaj u patogenezi ablacije retine. U ove de-generacije spadaju: mikocistična degenercija, retikularna mikocistična degeneracija, «kaldrmasta degeneracija» i pigmentne degeneracije. Cilj rada je istražiti distribuc-iju benignih perifernih degeneracija retine u odnosu na dužinu osovine miopnog oka. U studiju je uključeno 180 miopnih pacijenata, kojima je oftalmološkim meto-dama verificirana miopija veća od 0,25 dsph, bez obzira na spol, zanimanje te djeca starija od 7 godina. Prema vrsti degeneracije, svrstali smo ih u pet grupa, a dok smo prema dužini osovine sve miopske oči podijelili u tri grupe. Egzaktnim statističkim testovima ispitivali smo po-javu perifernih benignih degeneracija retine u odnosu na dužinu osovine oka. Prosječna starost naših pacijenata kretala se od 48,43 do 51,60. Benigne periferne degen-eracije retine vidjeli smo kod 67 (37,2%) očiju. Najčešće se javljala «kaldrmasta» degeneracija kod 32 (17,7%) oka. Mikorocističnu degeneraciju smo imali kod 11(6,3%) očiju. Retikularna mikrocistična degeneracija zabilježena je kod 16 (8,8%) očiju. Pigmentnu degeneraciju u vidu «saća» pronašli smo kod 6(3,3%) očiju, a u vidu «dru-za» kod 5 (2,7%) očiju. Na osnovu statističkih rezultata možemo zaključiti da su se benigne periferne degener-acije najčešće javljale u dužini osovine od 26,52mm do 32,99mm. Također smo uočili postojanje pozitivne kore-lacije između pojave benignih perifernih degeneracija i dužine osovine oka, odnosno sa povećanjem dužine bul-busa povećavala se frekvencija ovih degeneracija.Zaključci: U našem uzorku benigne periferne degener-acije su registrirane kod 67(37,2%) očiju. Najfrekventnije su u dužini osovine bulbusa od 26,52mm do 32,99mm. Imali smo pozitivne korelativne veze između frekvencije benignih perifernih degeneracija i dužine osovine oka.

Dijagnosticiranjem benignih perifernih degeneracija, post-avljamo jasnu razliku prema predisponirajućim retinalnim degeneracijama, koje trebamo profilaktički tretirati.

Ključne riječi: Benigne periferne degeneracije retine, dužina osovine oka, miopija

ABSTRACT

Benign peripheral retinal degenerations are localised in the equator and ora serrata and have a significant direct or indirect effect on the pathogenesis of retinal detach-ment. These degenerations include: microcystic degen-eration, reticular degeneration, pavingstone degenera-tion”, and pigmentary degenerations. Aim is to investigate the distribution of benign peripheral retinal degenerations in relation to different length of axis in myopic eyes. The study covered 180 myopic patients, who had myopia verified by ophthalmological methods above 0.25 dsph, irrespective of gender, profession, including children over 7 years of age. According to type of degeneration, we classified them into five groups, while myopic eyes were divided into three groups according to refraction. By exact statistical tests, we investigated relations between myo-pic refraction and occurrence of peripheral benign retinal degenerations. Our patients’ average age was between 48.43 and 51.60 years. We saw benign peripheral retinal degenerations in 67 (37.2%) eyes. The most frequent was pavingstone degeneration - in 32 (17.7%) eyes. Microcys-tic degeneration was found in 11(6.3%) eyes. Reticular microcystic degeneration was noted in 16 (8.8%) eyes. Pigmentary honeycomb degeneration was found in 6 (3.3%) eyes, and drusen in 5(2.7%) eyes. On the basis of statistical results, we can make a conclusion that benign peripheral degenerations occur more frequently in length of axis from 26,52 mm to 32,99 mm of the myopic eye.

161-163

162


We also noted the existence of positive correlation be-tween the occurrence of benign peripheral degenerations and the length of axis, i.e. we had a higher frequency of these degenerations in higher length of axis in myo-pic eyes. Conclusions: In our sample, benign peripheral degenerations were registered in 67(37.2%) eyes. They were the most frequent in length of axis from 26,52mm to 32,99 mm of the myopic eye. They have a positive correlation between benign peripheral degenerations and the length of axis in myopic eyes. By diagnosing benign peripheral degenerations, we make a clear difference in relation to predisposing retinal degenerations, which need prophylactic treatment.

Key words: benign peripheral retinal degenerations, myopia, length of axis

UVOD

Benigne periferne degeneracije lokalizirane su u predjelu ekvatora i ore serate. Zbog ovako periferne lokalizacije često ostaju neprimijećene, ako se u toku pregleda ne postigne maksimalna midrijaza ili primijeni metod impresi-je sklera. Ove promjene imaju značajan direktni ili indirek-tni utjecaj u patogenezi ablacije retine (1,2). U benigne periferne degeneracije spadaju: mikocistična degener-acija, retikularna mikocistična degeneracija, «kaldrmasta degeneracija» i pigmentne degeneracije (3,4). Njihovo dijagnosticiranje je značajno radi postavljanja razlike prema predisponirajućim retinalnim degeneracijama koje imaju presudan udio u nastanku ablacije retine. Benigne periferne degeneracije obično nije potrebno profilaktički tretirati, za razliku od predisponirajućih lezija koje često zahtijevaju profilaktički tretman, u svrhu prevencije nas-tanka ablacije retine u miopnom oku (5,6).

CILJ

Cilj ovog rada bio je istražiti distribuciju benignih perifern-ih degeneracija u odnosu na dužinu osovine miopnog bulbusa.

PACIJENTI I METODE

Istraživanje je provedeno kao prospektivna, klinička, kontrolirana, deskriptivna studija u trajanju dvije godine na Klinici za očne bolesti, Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu. U studiju je uključeno 180 miopnih pacije-nata, kojima je oftalmološkim metodama verificirana mi-opija veća od 0,25 dsph, bez obzira na spol, zanimanje te djeca starija od 7 godina. Iz studije su isključeni paci-jenti sa drugim oftalmološkim oboljenjima. U metodi rada koristili smo se oftalmološkom anamnezom, gdje smo se posebno zanimali za simptome kao što su: «leteće mušice», «iskrice», pojavu «zastora» u vidnom polju, kao i o pozitivnoj porodičnoj anamnezi najbližih srodnika. Refrakciju smo određivali skijaskopijom i kompjuterskom refraktometrijom, pregled očnog dna radili smo u binoku-larnoj biomikroskopiji uz Goldman i Volk leću od 90 i 130 dsph. Koristili smo uvećanje od 10, 16 i 25 puta. Dužinu očne osovine mjerili smo ultrazvučnim aparatom u «A»

scan metodi. U cilju što detaljnijeg pregleda periferne retine koristili smo skleralni depresor radi identacije zida očne jabučice. Sve zapažene promjene unosili smo u Amsler-Duboisovu shemu modificiranu prema Schep-ensu. Koristeći nominalnu skalu sve benigne periferne degeneracije retine svrstali smo u pet grupa.

- odsutne- retikularna mikrocistična degeneracija- mikrocistična degeneracija- «kaldrmasta»-ovalna ili kružna degeneracija- pigmentna degeneracija u vidu «saća»- pigmentna degeneracija u vidu « druza»

Sve pregledane oči svrstali smo u tri grupe prema dužini očne osovine:

1) od 22,01 do 24,51mm2) od 24,52 do 26,51 mm3) od 26,52 do 32,99 mm

Elemente vitalne statistike obradili smo upotrebom Stu-dent t testa, a neparametrijske podatke obradili smo Hi kvadrat testom.

REZULTATI

Prosječna starost pacijenata kretala se od 48,43 do 51,60 uz standardnu devijaciju artimetičke sredine od 13,88 do 18,45 . Nije pronađena statistički značajna razlika vezano za spol pacijenata u odnosu na refrakciju.

Tabela 1. Benigne periferne degeneracije retine u odnosu na osovinu

AXIS I AXIS II AXIS III

I II IIIf % f % f %

ODSUTNE 54 90,00 37 61,67 22 36,67KALDRMASTE 3 5,00 11 18,33 17 28,33RMCD 1 1,67 5 8,33 9 15,00MCD 1 1,67 3 5,00 6 10,00PD “SAĆE” 0 0,00 2 3,33 4 6,67PD “DRUZE” 1 1,67 2 3,33 2 3,33

AXIS I AXIS II AXIS III

AXIS I p=0,0047 p=2,02E-07

AXIS II p=0,086

Rezultati - hi-kvadrat test alfa=0,05 (* polja obojena ljubičasto označavaju signifikantnost)

Grafikon 1. Frekvencija benignih perifernih degeneracija retine u odnosu na osovinu bulbusa

0

10

20

30

40

50

60

O tsutne Kaldrmaste RMCD MCD PD"Saæe" PD"Druze"

AXIS I

AXIS II

AXIS III

Emina Alimanović-Halilović, Raif Serdarević. Benigne periferne degeneracije u različitim dužinama osovine miopnog oka.

161-163

163


DISKUSIJA

Mikrocistična degenercija uz oru seratu - u literaturi se sreće pod imenom Blesing-Ivanoffove cistoidne promjene, češće se javlja u temporalnom i inferiornom kvadrantu. Veličina cisti je 0,15 mm, češće se javljaju u starijoj dobi, iako se mogu vidjeti i kod djece (2,3). Retikularna mikrocistična de-generacija se javlja bilateralno u 17% očiju u dobi od 50 do 70 godina. Riječ je o lakunama u sloju nervnih vlakana gdje dolazi do iščezavanja ganglijskih ćelija, opisane su 1970. godine od istraživača Foosa i Femana (2,4). «Kaldrmasta» degeneracija-paving stone locirana je na prostoru ore serate i ekvatora. Obično se javlja simetrično i bilateralno. Osnovu promjene čine bjeličaste zone atrofične horioretine, veličine su oko 1,5 mm oivičene nakupinama pigmenta. Retina je atrofična i to prvenstveno u području štapića. Između atrofične retine i Bruchove membrane postoje priraslice. U osnovi leži vaskularni poremećaj u predjelu horiokapilar-isa. Normalno se javljaju u 25% očiju. Profilaktički tretman nije potreban (2,6). Pigmentne degeneracije se javljaju u vidu saća meda, druza ili mrlja pigmenta. Riječ je o aglom-eratima retinalnog pigmenta, pretežno kružnog oblika smještenih u dubljim slojevima retine ispod retinalnih krvnih sudova. Nekada se uz nakupine pigmenta javljaju retinalne rupture, koje se tada trebaju profilaktički tretirati. Takve pigmentne degeneracije se ubrajaju u predisponirajuće lezije (2,4). U našem uzorku benigne periferne degener-acije retine vidjeli smo kod 67 (37,2%) očiju. Najčešće se javljala «kaldrmasta» degeneracija kod 32 (17,7%) oka. U ukupnoj populaciji «kaldrmasta» (paving-stone) degener-acija javljala se sa učešćem od 25% u starijih osoba kao izraz trofičnih promjen, te u sklopu degenerativnih miopnih promjena. Predilekciono područje je donja polovica fundu-sa. Diferencijalno-dijagnostički dolaze u obzir horioretinalni ožiljci, navedena degeneracija ne dovodi do ruptura (5,7). Mikrocistična degeneracija lokalizirana je na prostoru ekva-tora-ore serate. Našli smo je kod 11(6,3%) očiju. U literaturi srećemo podatak o njenoj zastupljenosti od 12% miopnih očiju, kao i mogućnost njene progresije u retinochisis, te se time povećava njen značaj u nastanku ablacije retine (1). Retikularna mikrocistična degeneracija u našem uzorku javila se kod 16 (8,8%) očiju. Češće se javljala u životnoj dobi od 50 do 70 godina. Blagojević je nalazi u ukupnoj populaciji sa učešćem od 17%. Pigmentnu degeneraciju u vidu «saća» pronašli smo kod 6(3,3%) očiju, a u vidu «dru-za» kod 5 (2,7%) očiju. Pigmentacije su posljedica upalnih stanja oka, razvojnih anomalija pigmentnog epitela, bio-hemijskih podražaja prema Hoganu i Zimmermannu, kao i mehaničkih podražaja usljed trakcija fibrilarnog sloja stak-lastog tijela na pars plana. (5) Najčešće su to benigne de-generacije koje ne dovode do ruptura, ali je karakteristično da se pri pojavi ruptura istovremeno nalazi pigmentacija u 32% slučaja po Everettu .Udružene su sa visokom miopi-jom (5,8). Ako pogledamo njihovu distribuciju u odnosu na dužinu osovine najviše smo ih imali u trećoj grupi, gdje se dužina osovine bulbusa kretala od 26,52mm do 32,99mm, ukupno 54 (30%), zatim u drugoj grupi njih 37 (20,5%) slučaja (Tabela 1). Nađena je statistički signifikantna razlika između prve i druge grupe za p= 0,0047, te između prve i treće za p=2,026E-07( rezultati ). Na osnovu dobivenih rezultata možemo zaključiti da se sa povećanjem dužine

osovine očne jabučice povećavala frekvencija benignih perifernih degeneracija, odnosno sa sigurnošću statističke signifikantnosti tvrditi da postoji pozitivna korelacija između pojave benignih perifernih degeneracija i dužine horizon-talne osovine očne jabučice (Grafikon 1). Iz navedenog možemo reći da sa povećanjem dužine osovine oka imamo veću frekvenciju navedenih degeneracija (6,7). Benigne periferne degeneracije retine nije nužno profilaktički tre-tirati, izuzev, ako u svojim poljima ne posjeduju retinalne rupture, rascjepe ili prijeteće mikrociste (9,10).

ZAKLJUČAK

U našem uzorku benigne periferne degeneracije su pronađene kod 67(37,2%) očiju. Najzastupljenija je bila «kaldrmasta» degeneracija u procentu od 17,7%. Naj-frekventnije su u dužini osovine od 26,52 do 32,99mm. Benigne periferne degeneracije su u pozitivnoj korelaciji sa dužinom osovine bulbusa. Dijagnosticiranjem benignih perifernih degeneracija, postavljamo jasnu razliku prema predisponirajućim retinalnim degeneracijama, koje treba-mo profilaktički tretirati.

LITERATURA

1. Kanski JJ. Klinička oftalmologija. Beograd: Data Status; 2004. str.349-368.2. Blagojević M, Ilić R. Ablacija retine, dijagnostika, operativno liječenje i profilaksa. Beograd:Medicinska knjiga; 1976. str. 14-30, 169-181.3. Čupak K. Oftalmologija. Zagreb:JUMENA; 1990. str. 141-143.4. Blagojević M. Promjene koje mogu da predisponiraju nastajanje ablacije retine. U: Blagojević M, Ilić R. Ablacija retine, dijagnostika, operativno liječenje i profilaksa. Beograd; 1976; str. 7-30.5. Laketić N, Čupak K, Pentz A. Profilaksa ablacije mrežnjače fo-tokoagulacijom. U: Čupak K. Laser u oftalmologiji. Zagreb: Klinička bolnica “Dr. Mladen Stojanović” Zagreb; 1978. str. 119-126. 6. Alimanović-Halilović E. Korelacije visine refrakcije i tipa miopije sa perifernim degeneracijama i retinalnim rupturama: magistarski rad. Sarajevo: Univerzitet u Sarajevu, Medicinski fakultet; 1998.7. Alimanoić- Halilović E. Primjena lasera u oftalmologiji. Sarajevo: Institut za naučnoistraživački rad i razvoj KCU Sarajevo; 2006. str. 69-72.8. Waltman SR, Keates RH, Hoyt CS, Fruch BR, Herschler J, Carrill DM. Surgery of the Eye. London; Boston; Singapure...etc.: Churchill Livingstone; 1988. pp. 835-37.9. Ehlers JP, Shah PC. The Wills Eye Manual Office and Emer-gency Room Diagnosis and Treatment of Eye Disease. Philadel-phia; Baltimore; New York...etc.:Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins; 2008. pp. 310-311.10. Emina Alimanović-Halilović. Correlation Between Refraction Level and Retinal Breaks in Myopic Eye. Bosn J Basic Med Sci 2008; 8(4):346-349.

Adresa:Doc.dr. Emina Alimanović-HalilovićKlinika za očne bolestiKlinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 25, 71 000 SarajevoBosna i HercegovinaTel.++387 (33) 297309, 297-709e-mail: [email protected]

Emina Alimanović-Halilović, Raif Serdarević. Benigne periferne degeneracije u različitim dužinama osovine miopnog oka.

161-163

165



TRANSRECTAL ULTRASOUND (TRUS) GUIDED BIOPSIES OF THE PROSTATE: THE EXPERIENCE WITH THE RISK PATIENTS ON THE ANTICOAGULANT THERAPY

Marino Kvarantan¹, Nadan Rustemović²*, Silvija Čuković-Čavka², Davor Radić², Tamara Bates², Rajko Ostojić², Rusmir Mesihović3

¹Private practice of internal medicine, Njegoševa 4, 10000 Zagreb, Croatia²Department of internal medicine, Division of gastroenterology, University Hospital Center Zagreb, 10000 Zagreb, Croatia3Clinic for Gastroenterohepatology , Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

*Corresponding author

ABSTRACT

Prostate cancer is the most common malignancy in men. Transrectal ultrasonography, which can be used to guide biopsy, is most important imaging technique in prostate cancer detection. Pathohistology of prostate biopsy is mandatory for establishing the diagnosis. Procedure re-lated complications include hematospermia, hematuria, fever and rectal bleeding. Complications are more com-mon in the patients who need an anticoagulant therapy. For this reason we suggest a model of switching off the classic anticoagulant therapy during three to four days with low molecular weight heparin.

Key words: transrectal ultrasound, prostate biopsy, anti-coagulant therapy.

INTRODUCTION

Prostate cancer is the third most common malignancy in men. In the year 2003 there were 1353 new cases of the prostate cancer and the incidence rate was 63.3/100 000. It is a common disease in men aged over 50 years with 2/3 of them older than 65 (1). The clinical course of these patients is different whether they have the microscopic prostate cancer with very well differentiated cells or the very aggressive cancer with the metastases. That is why the early detection is very important so we can evaluate the risk of spreading the cancer outside the gland and the risks of possible successful treatment. Patients eli-gible for the prostate biopsy were recruited by the means of digital rectal examination (DRE), transrectal prostate ultrasonography and by determination of a total serum prostate specific antigen (PSA) (2-7). Digital rectal ex-amination is a procedure to examine the back wall of the prostate which is also the most common site of cancer. Shape, consistence and margins of the prostate are ana-lyzed. Changes in gland consistency or configuration can be signs of a prostate cancer. Transrectal prostate ultra-sound can detect the changes in the prostate structure,

assess the prostate dimensions and possible spreading of the cancer into the seminal vesicles. It is also used to guide the needle in prostate biopsy and it is a painless procedure (8, 9, 10). PSA is the most important tumor marker in the detection of the prostate cancer (2,3). The risk of the prostate cancer is in proportion with the PSA concentration in serum. If DRE and TRUS are normal and PSA <4 ng/ml, the risk of the prostate cancer is very small. Patients with PSA between 4 and 10 ng/ml have cancer risk of 21-22% and it is usually not disseminated and if PSA >10 ng/ml the risk is 42-64% and the cancer is probably spread beyond the gland itself. If PSA >4ng/ml a TRUS guided biopsy is indicated, as well as in those patients with PSA < 4 ng/ml who have abnormal DRE or TRUS (8,11). The final diagnosis of the prostate cancer is confirmed by the gland biopsy. It is routinely performed in outpatients, without any sedation or analgesia. Very few patients experience discomfort in rectum while inserting the TRUS probe or pain while puncturing the prostate (Picture 1).

Picture 1. TRUS of the prostate

Topical anesthesia is an option as well as a general short term anesthesia in very sensitive patients. Periprocedural antibiotics and colon cleansing are important in preparation for the prostate biopsy as they reduce the risk of the infec-

165-167

166


tion. Periprocedural prophylaxis starts with the first antibi-otic dose 12 hours before the biopsy (i.e. ciprofloxacin 500 mg) so the optimal level of antibiotic in the prostate tissue is reached by the time of the biopsy. The second dose (cipro-floxacin 500 mg) is given perorally 2 hours before the proce-dure so the optimal level of antibiotic in blood is reached by the time of biopsy to stop the bacterial blood dissemination. Our experience shows that the infectious complications are reduced with prolongation of the antibiotic treatment, that is if the patient is treated with the same antibiotic perorally for four days after the biopsy (13). Procedure related complica-tions include local pain at the puncture site, rectal bleeding, hematuria, hematospermia, urinary tract obstruction, infec-tions and sepsis. These complications are reduced to mini-mum with correct preparation of the patient and periproce-dural antibiotic prophylaxis (13,14). Among those patients who need the prostate biopsy are also the ones who are on the anticoagulant therapy for some other diseases or con-ditions, for example the patients with the mechanical heart valve, permanent atrial fibrillation, recurrent deep vein thrombosis or pulmonary embolism. The usual regimen in these patients is to take them off the warfarin few days be-fore the procedure and wait until INR is 1.5 – 2 to perform the biopsy and afterwards reinduce warfarin to optimal INR. Since these patients are off the anticoagulant therapy for 5-7 days, this practice is very dangerous for them, espe-cially for the ones with mechanical mitral valve prosthesis because of the thrombosis (15). The risk of thromboembo-lism is also increased among the patients with atrial fibril-lation due to the valvular heart disease, rheumatic fever or heart failure (16). That is why parentheral administration of a low molecular weight (LMW) heparin once or twice a day (depending on the heparin type and the risk of thrombosis) is used as a bridging anticoagulation during interruption of warfarin. The preparation for the biopsy and the technique of the procedure in patients on the anticoagulant therapy is as follows: The patients stop the anticoagulant therapy three days prior to the biopsy and start with one daily dose of LMW heparin (nadoparin Ca 0,30 ml). LMW heparin is administered every day up to the evening the day before the biopsy. On the procedure day the patient does not get LMW heparin. If no complications, the patient gets LMW heparin and peroral anticoagulant therapy the day after the biopsy and continues with this therapy until INR 2-3. At that point LMW heparin is discontinued and the patients con-tinue only with peroral anticoagulant. Prolonged peripro-cedural antibiotic prophylaxis is used to prevent infections. In patients with valvular defects or in those with prosthetic heart valve we use the following regimen: peroral amoxicil-lin-clavulonic acid is given 12 hours prior to the biopsy and another gram 1 hour before the procedure; intravenous 120 mg of gentamycin ½ hour before the biopsy; in the next 4 days 2x1 g of amoxicillin-clavulonic acid daily.

THE AIM OF THE RESEARCH

The aim of this paper was to compare the frequency of transrectal prostate biopsy complications in patients on anticoagulant therapy (group A) and in patients without anticoagulant therapy (group B, control group).

MATERIALS AND METHODS

We enrolled a total of 65 patients who had prostate biop-sy. Fifteen (15) of them were on the anticoagulant therapy (group A). The reasons for their anticoagulant therapy are presented in Table 1. The other 50 patients (group B) did not take any anticoagulant or antiplatelet therapy. We used the ultrasonograph Pie Medical Scanner 200 with the transrectal probe frequency 5/7,5 MHz. The biopsy probe was covered with a condom. Then the biopsy guide wire was attached and sterile gel was administered on top of it and another condom on the very top. The biopsy was done with a bioptic gun and a trucut needle 1.2 mm in diameter with a maximum core length of 25 mm. By this procedure we get the tissue sample 15-20 mm in length and 0.8-1 mm wide. Usually, two to four samples are obtained from suspected area and ten more samples from other parts of the prostate. The possibility of detecting the prostate cancer is significantly larger if 10 – 14 tissue samples are obtained (17,18).

Table1. Patients on the anticoagulant therapy (group A)The reason for the anticoagulant therapy Number of patients

Atrial fibrillation 6Prosthetic mitral valve 4Recurrent deep vein thrombosis 4Recurrent pulmonary embolism 1Total 15

RESULTS

Group A had a total of 176 prostate punctions which is 11,73 punctions per patients. Complications are present-ed in the Table 2.

Table 2. Type and number of the complications in the group A.

infection rectal bleeding

hema-tospermia hematuria obstruction

sepsis 0

minimal 0

up to 7 days 1

first day 2

first day 0

prostatitis 0

massive 0

up to 14 days 1

up to 7 days 1

later 0

up to 14 days 0

In the control group B (50 patients), in patients who were not on anti-coagulant therapy, 330 punctions were done which is an average of 6.6 punctions per patient. Complications are presented in Table 3.

Table 3. Type and number of complications in the group B

infection rectal bleeding

hema-tospermia hematuria obstruction

sepsis 0

minimal2

up to 7 days 9

first day 10

first day2

prostatitis3

massive1

up to 14 days 6

up to 7 days 12

later 0

up to 14 days 1

Statistical analysis was done in SPSS version 12.0. The connec-tion of bleeding and taking anticoagulants was tested by Fisher test. P-value of 0.5 was considered statistically significant. There was no statistically relevant difference in bleeding after prostate biopsy (rectal bleeding, hematuria, hematospermia) in patients on the anticoagulant therapy replaced with LMW heparin and in patients who were not on anticoagulant therapy (26,6% to 52%, p=0.14, Fisher exact test).

Marino Kvarantan, Nadan Rustemović, Silvija Čuković-Čavka, Davor Radić, Tamara Bates, Rajko Ostojić, Rusmir Mesihović. Transrectal ultrasound (trus) guided biopsies of the prostate: the experience with the risk patients on the anticoagulant therapy

165-167

167


DISCUSSION

It is a clinical fact that the incidence of the prostate cancer is in rise in the last twenty years. It is also true that the early detection is improving as well, thanks to the serum tumor markers, especially PSA (19). The golden standard for the diagnosis and staging is a pathohystological confirmation which is done by TRUS biopsy (20). This method has its risks for the patients, especially the ones on the antico-agulant therapy. In the study on1467 patients, Raber et al. demonstrated that the percentage of serious complica-tions that require hospitalization in patients on coumarin anticoagulant therapy and salicilate antiplatelet therapy is minor (0.7 %) (21). Ihezue et al. consider that TRUS guided prostate biopsy complications are comparable in patients on warfarin and in those who had it discontinued before the biopsy (22). Our results show that we have to be careful in the high risk patients so we suggest the switch from peroral anticoagulant therapy to LMW heparin during three to four days. Our results confirmed that the risk of bleeding complications after prostate biopsy is the same in the patients who were not taking anticoagulants and the group of patients on the anticoagulant therapy that was replaced with LMW heparin.

CONCLUSION

Our experience shows that TRUS guided prostate biopsy is a safe method with rare significant complications so it can also be done, with proper preparations, in the com-plex patients who are on the anticoagulant therapy. It is of great importance to know the drug farmacodynamics, to administer LMW heparin as a prophylaxis and to have a good timing of the prostate punctions. This procedure can be done in outpatients as well but the follow up is necessary. Contact with the patient’s primary care physi-cian is crucial for recognizing and prompt dealing with the possible complications.

REFERENCES

1. Strnad M. Starija životna dob i rak. Medicus 2005; 14 (2):251-256. 2. Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin. 2005 Jan-Feb;55(1):10-30. 3. Hankey BF, Feuer EJ, Clegg LX, Hayes RB, Legler JM, Pro-rok PC. Cancer surveillance series: interpreting trends in prostate cancer--part I: Evidence of the effects of screening in recent pros-tate cancer incidence, mortality, and survival rates. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(12): 1017 -24.4. Galic J, Karner I, Cenan L, Tucak A, Vranjes Z, Bilandzija- Peranovic M, Hegedus I. Role odf ssreening in detection of clini-cally localized prostate cancer. Coll Antropol 2003; 27 (Suppl 1): 49-54.5. Galic J, Karner I, Cenan L, Tucak A, Hegedus I, Pasini J, et al. Comparison of digital rectal examination and prostate specific antigen in early detection of prostate cancer. Coll Antropol 2003; 27 (Suppl 1): 61-66.6. Pedersen KV, Carlsson P, Varenhorst E, Lofman O, Berglund K. Screening for carcinoma of the prostate by digital rectal ex-amination in a randomly selected population. Br Med J 1990; 300 (6731): 1041-1044.

7. Chodak GW, Keller P, Schoenberg HW. Assessment of screen-ing for prostate cancer using the digital examination. J Urol 1989; 141(5):1136-8.8. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of pros-tate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol 1994;151(5):1283-90.9. Yamamoto T, Ito K, Ohi M, Kubota Y, Suzuki K, Fukabori Y,et al. Diagnostic significance of digital rectal examination and transrec-tal ultrasonography in men with prostate-specific antigen levels of 4 NG/ML or less. Urology 2001; 58(6):994-8.10. Autorino R, De Sio M, Di Lorenzo G, Damiano R, Perdonà S, Cindolo L, D’Armiento M. How to decrease pain during transrectal ultrasound guided prostate biopsy: a look at the literature. J Urol. 2005 Dec;174(6):2091-7.11. Coley CM, Barry MJ, Fleming C, Mulley AG. Early detection of prostate cancer. Part I: Prior probability and effectiveness of tests. The American College of Physicians. Ann Intern Med. 1997 Mar 1;126(5):394-406. 12. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med. 1991; 324 (17):1156-61. Erratum in: N Engl J Med 1991 31;325(18):1324. 13. Kvarantan M, Dohoczky C. Experience with Azytromycin as a Prophylactic Antibiotic in Transrectal Biopsy of the Prostate. In: The Third international conference on the macrolides, azalides, and streptogramins; 1996; Lisbon. Lisbon; 1996. pp. 96 (Poster abstracts, no 14.06).14. Collins GN, Lloyd SN, Hehir M, McKelvie GB. Multiple tran-srectal ultrasound-guided prostatic biopsies--true morbidity and patient acceptance. Br J Urol. 1993;71(4):460-3.15. Salem DN, Stein PD, AL-Ahmad, Bussey HI, Horstkotte D, Miller et al. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 457S-482S.16. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, GO AS, Halperin JL, Man-ning WJ. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: the Seventh ACCP Conference on on Anthithrombotic and Thrombotic Thera-py. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 429S-456S.17. Siu W, Dunn RL, Shah RB, Wei JT. Use of extended pattern tech-nique for initial prostate biopsy. J Urol 2005 Aug;174(2):505-9.18. Remzi M, Fong YK, Dobrovits M, Anagnostou T, Seitz C, Waldert M. The Vienna nomogram: validation of a novel biopsy strategy defining the optimal number of cores based on patient age and total prostate volume. J Urol. 2005 Oct;174(4 Pt 1):1256-60; discussion 1260-1.19. Garg S, Fortling B, Chadwick D, Robinson MC, Hamdy FC. Staging of prostate cancer using 3-dimensional transrectal ultra-sound images: a pilot study. J Urol 1999; 162 (4): 1318 - 21.20. Raber M, Scattoni V, Salonia A, Consonni P, Rigatti P. Com-plications of multiple transrectal ultrasound-guided biopsy of the prostate. Arch Ital Urol Androl 2000; 72(4): 249-53. 21. Ihezue CU, Smart J, Dewbury KC, Mehta R, Burgess L. Biopsy of the prostate guided by transrectal ultrasound: relation between warfarin use and incidence of bleeding complications. Clin Radiol 2005; 60 (4):459-63.

Address: Doc. Nadan Rustemović, Department of internal medi-cine, Division of gastroenterology, University hospital center Zagreb, Kišpatićeva 12, 10 000 Zagreb, CroatiaTel: 00385 1 2420100Fax: 00385 1 2420100e-mail: [email protected]

Marino Kvarantan, Nadan Rustemović, Silvija Čuković-Čavka, Davor Radić, Tamara Bates, Rajko Ostojić, Rusmir Mesihović. Transrectal ultrasound (trus) guided biopsies of the prostate: the experience with the risk patients on the anticoagulant therapy

165-167

169



EFFICACY OF GELCLAIR ORAL GEL IN THE TREATMENT OF ORAL MUCOSITIS IN PATIENTS WITH HEAD AND NECKTUMOURS TREATED WITH CHEMOTHERAPY AND/OR RADIOTHERAPY

Velda Smajlbegović*, Nermina Kantardžić, Nadja Kazić, Adnan Čardžić

Institut for Oncology, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina


ABSTRACT

During radiotherapy or chemotherapy of head and neck tumours patients commonly suffer from oral mucositis. Symptoms of oral mucositis are pain, discomfort or in-ability to tolerate food and fluid. Mucositis can be severe and limit the patient’s ability to tolerate chemotherapy or radiotherapy, cause delay and limit the effectiveness of cancer therapy. Aim: To examine effectiveness of polyvy-nilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel in the treatment of oral mucositis in patients with head and neck tumours during radiotherapy or/and chemotherapy. This is nonran-domized, prospective study. It included 15 patients treated with radiotherapy and/or chemotherapy and proven head and neck tumours. During their oncology therapy they were treated with polyvynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel and checked every day for severity of their symptoms. In 13 patients significant improvement in the management of pain was observed, and 11 patients had improvement in food and fluid intakes. There were no delays in treatment, caused by severity of oral mucositis. Conclusion: Polyvynil-pyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel is safe and efficient agent in the treatment of oral mucositis, one of most com-mon complication of radiotherapy and/or chemotherapy in patients with head and neck tumours.

Key words: Polyvynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel (Gelclair *), oral mucositis, tumour, radiotherapy, che-motherapy

INTRODUCTION

Malignant head and neck tumours represent about 4% of all malignancies. Squamous cancers of the upper aero digestive tract constitute approximately 6% of new cancer cases in men and 2% in female at all sites, except the salivary glands; there is a significant preponderance of cases in men (1). It is most common between 45 to 70 years (2). In the time of diagnosis about 70 % of patients are in III or IV stage of disease (3). Treatment options include surgery, radiotherapy and chemotherapy, before, during or after radiotherapy.

If patients are treated with radio and/or chemotherapy one of the most common side effects is oral mucositis. It occurs in 20-40% of patients treated with chemotherapy alone and up to 50% of patients receiving combination radiation and chemotherapy, especially those with head and neck tumors. Main symptoms of oral mucositis are: erythema, taste loss, pain, and a sore or dry mouth, swal-lowing and eating difficulty (4). Tooth and gum disease further complicate the problem. Reduction of caloric in-take can lead to weight loss, loss in muscle mass strength and other complications, including a decrease in immu-nity. Patients with damaged oral mucosa and reduced im-munity are prone to opportunistic mouth infections (5). The potential impact of morbidity and mortality with oral mucositis should not be underestimated and requires ac-tive treatment. The consequences of mucositis can be mild requiring little intervention to severe that may result in fatal complications. If oral mucisitis is not treated it can cause delays in chemotherapy and/or radiotherapy treat-ment, or even stopping of specific oncology treatments and compromise survival (6). Many different treatment options can be used to prevent and treat oral mucositis. Oral care protocols including dental work before starting therapy and oral cleaning during the therapy. Mouth wash products, antiseptic, antibacterial, antifungal, antiviral, and many other products were used. It is obvious that many interventions used in clinical practice have never been rigorously evaluated. There is no standard evidence based 1 protocol for treatment of oral mucisitis during ra-dio and/or chemotherapy (7). Polyvynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel was approved in 2001 by FDA, for treatment of oral mucositis. Polyvynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel has a mechanical action that pro-vides pain relief by adhering to the mucosal surface of the mouth , soothing oral lesions caused by mediaction, disease, radiotherapy, chemotherapy, irritation related to oral surgery and trauma caused by mucositis and stoma-titis arising from immunosuppresion, chemotherapy, and radiation therapy.

169-172

170


PATIENTS AND METHODS

During period from January/2008 until July/ 2008 15 pa-tients were included in this research. The patients were asked to graduate their pain on VAS scale (Visual Ana-logue Scale) on 1st, 15th, 30th day of irradiation treat-ment. Also, stage of oral mucosa by WHO scale was evaluated by the clinitian (MD) on 1st, 15th, 30th day of irradiation treatment. They had pathologically proven head and neck tumor, 13 were males and 2 females. The most of patients were diagnosed as carcinoma of laryn-ges and carcinoma oropharingis, and with advanced dis-ease. Surgery was performed in 14 patients, and all 14 had adjuvant radiotherapy, among them 9 were treated with radio and chemo therapy. One patient had just radio and chemo therapy, and 5 just adjuvant radiotherapy after surgery. The most of patients were 60 and older, average age 61 (26-76 years). Radiotherapy of the tumor and neck with two opposite field, and one anterior supraclavicular field was used technique in 14 patients; one was irradi-ated with two small opposed fields on larynges. Two to three cycles of chemotherapy with cisplatin 100 mg and 5 fluorouracil 1000 mg were given prior to radiotherapy in 9 patients, and in 5 patients cisplatin was given alone on the day 1, 21 and 42 of radiotherapy treatment. During their oncology therapy we evaluated grade of oral mu-cositis by WHO scale. In the second week of radiotherapy they started with polyvynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel standard treatment for oral mucositis. Table 1. WHO scale of oral mucositis

Grad

e

0 1 2 3 4

WHO none

Sore

ness

+/-

eryth

ema

Eryth

ema,

ulcer

s, an

d pati

ent c

an

swall

ow so

lid fo

od

Ulce

rs, w

ith ex

tensiv

e eryt

hema

an

d pati

ent c

anno

t swa

llow

solid

foo

d

Muco

sitis

to the

exten

t tha

t alim

entat

ion

is no

t pos

sible

Table 2. VAS scale for pain No pain│ │ │ very severe pain small pain severe pain

Table 3. Patients by the age and diagnosis

* AGE 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79patient 1 1 2 8 3

*DIA

GNOS

IS

Ca l

aryn

gis

Ca h

ypop

harin

gis

Ca o

roph

arin

gis

Ca m

axilla

e

and

man

dibu

lae

Ca

met

asta

ticum

co

lli

patient 5 1 5 3 1

RESULTS

Table 4. Treatment of pain and swallowing difficulties

Oral mucositis pain before gelclair oral gel

pain after gelclair oral gel

Number of patients 15 2

Oral mucositisswallowing difficulties before gelclair oral gel

swallowing difficulties after gelclair oral gel

Number of patients 15 4

Pain was reduced in 86.7% of patients after the tretament with polyvynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel (Gel-clair oral gel*)Swallowing difficulties were reduced in 73% of patients with polyvynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel.

Table 5. Scale of oral mucositis before and after treatment and duration of treatment

oral mucositis before gelclair oral gel after gelclair oral gelG1 2 7G2 5 2G3 4 5G4 4 0GO 0 1

Week oftreatment 1 st 2 nd 3 th 4 th

Number ofpatients 1 9 4 1

After the treatment with polyvynilpyrrolidon-sodium hy-aluronal oral gel (Gelclair oral gel*) all patients experi-enced improvement in oral mucositis.The most of patients needed two weeks of treatment for optimal results.

Graf icon 1. Efficacy of gelclear oral gel in treatment of oral mucositis

patients

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

pain relese swalowingdificulties decline

oral mucisitisgrade decline

patients

Many of symptoms of oral mucositis were resolved with gelclear oral gel.

Velda Smajlbegović, Nermina Kantardžić, Nadja Kazić, Adnan Čardžić. Efficacy of Gelclair oral gel in the treatment of oral mucositis in patients with head and neck tumours treated with chemotherapy and/or radiotherapy

169-172

171


DISCUSSION

Side effects of treatments in oncology can be very severe and can deteriorate quality of life, delay end of therapy, or alter survival of patients. Mucositis induced by antineo-plastic drugs is an important, dose-limiting, and costly side effect of cancer therapy. The ulcerative lesions produced by mucotoxic chemoradiotherapy are painful, restrict oral intake and, importantly, act as sites of secondary infection and portals of entry for the endogenous oral flora (7). The overall frequency of mucositis varies and is influenced by the patient’s diagnosis, age, level of oral health, and type, dose, and frequency of drug administration. Some degree of mucositis occurs in approximately 40% of patients who receive cancer chemotherapy. Approximately one-half of those individuals develop lesions of such severity as to require modification of their cancer treatment and/or parenteral analgesia. The condition’s incidence is con-sistently higher among patients undergoing conditioning therapy for bone marrow/peripheral blood progenitor cell transplantation, continuous infusion therapy for breast and colon cancer, and therapy for tumors of the head and neck associating concomitant chemotherapy and radio-therapy. Among patients in the high-risk protocols, severe mucositis occurs with a frequency in excess of 60%. Con-comitant with mucositis is often a chemotherapy-induced myelosuppression. The neutropenia that results puts the patient with oral mucositis at significant risk for systemic infection. Patients with mucositis and neutropenia have a relative risk of septicemia that is greater than four times that of individuals without mucositis. The morbidity of all mucositis can be profound. It is estimated that approxi-mately 15% of patients treated with radical radiotherapy to the oral cavity and oral pharynx will require hospital-ization for treatment-related complications. In addition, severe oral mucositis may interfere with the ability to de-liver the intended course of therapy, leading to significant interruptions in treatment, and possibly impacting on local tumor control and patient survival. It is also not unusual for mucositis to necessitate delays in cancer chemother-apy particularly with those agents that are known to be mucotoxic, including 5-fluorouracil with or without folinic acid, methotrexate, doxorubicin, etoposide, melphalan, cytosine arabinoside and cyclophosphamide. Seto in one and Blijlevens in another work introduced problem of oral mucositis not only in head and neck tumour undergoing radiotherapy and chemotherapy, but also in patients un-dergoing bone marrow transplantation (9,10). In addition to pain and decreased quality of life, recent studies have begun to more accurately measure the specific medical complications and consequences of mucositis. Rapoport et al11 shoved that severe mucositis was correlated with an increased incidence of bacteremia and mortality, and overall higher costs, and The results of a recent study by Horowitz et al showed similar clinical correlates to sever-ity of mucositis, and strongly suggested a high economic

price caused by severe mucositis (12). These and addi-tional data from Ruescher et al validate the hypothesis that serious infection can result from severe mucositis and couse an increase in systemic infections, hospital days, and costs (13). The last report that granulocyte–macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), given as an oral rinse, neither reduces the frequency or duration of severe oral mucositis induced by high-dose chemother-apy given to recipients of an autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplant to treat solid tumors. The study meets the modern standards for evidence-based medicine as the drug was allocated randomly in a double-blind fashion to a large enough population to de-tect a difference of at least 25% between the placebo and the active treatment with a power of 90%. Spielberger and co-authors presented good results of Palifermin in treat-ment of oral mucositis (14). Sonis in his work discussed importance of dental work prior to chemo or radiotherapy in cancer patients, for preventing oral mucositis (15). In summary, the management of established mucositis can be difficult for both the patient and the provider. General approaches include effective oral care, dietary modifica-tions and topical mucosal protectants. In addition, appro-priate use of topical anesthetics and systemic analgesics remain the cornerstone of therapy. Promising agents that accelerate mucosal healing and alter the course of the biologic process of mucositis are under investigation. Polyvynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel (Gelclair oral gel*) showed good results in treatment of oral mu-cositis as shoved in some studies (16,17). In our study we proved that polyvynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel is good and safe product for treatment of oral mucosi-tis in the patients with head and neck tumours during their radiotherapy or/and chemotherapy. We achieved good response for many symptoms of oral mucositis. We also showed that response was achieved in short time (two weeks) in the most of patients. Our results are compa-rable with results in other similar studies.

CONCLUSION

15 patients with head and neck tumours treated with radio-therapy and/or chemotherapy were included in the study. Polyvynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel (Gelclair oral gel*) treatments lasted from 1-4 weeks. It is efficient and safe product for treatment of oralmucositis during radiotherapy and/or chemotherapy. Usage is simple and convenient for patients. Polyvynilpyrrolidon-sodium hy-aluronal oral gel is fast and long-lasting remover of pain caused by oral mucositis. It enables regular feeding with solid food and fluids during radiotherapy and/or chemo-therapy, as a treatment of head and neck tumours. Poly-vynilpyrrolidon-sodium hyaluronal oral gel is good product for achieving good quality of life during radiotherapy and/or chemotherapy of head and neck tumours.


169-172

172


REFERENCES

1. Samija M, Krajina Z, Perisic A. Radioterapija. Zagreb: Nak-ladni zavod: Globus; 1996. str.193.2. Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York; Chicago; San Francisco...etc.: McGraw-Hill; 2005. pp.195. 3. Mušanovic M, Obralić N. Onkologija. Sarajevo: Bosnjački institut. Fondacija Adil Zulfikarpašić, 2001.4. Rosenbaum EH, Silverman S, Festa B, Rosenbaum IR, Elliott-Snow R, Ignoffo RJ. Mucositis: Oral, Esophageal and gastrointestinal Problems and Solutions-PharmD; 2007.5. Summary of Evidence-based Clinical Practice Guidelines for Care of Patients with Oral and gastrointestinal Mucositis 2005, Update.6. Sook-Bin Woo, Treister S Nathaniel. Chemotherapy-Induced Oral Mucositis Article Last Updated: Oct 2, 2006.7. Clarkson JE, Worthington HV, Eden OB. Interventions for treating oral mucositis for patients with cancer receiving treat-ment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD001973. DOI: 10.1002/14651858.CD001973.pub3.8. Sonis ST. Is oral mucositis an inevitable consequence of in-tensive therapy for hematologic cancers? Nature Clinical Prac-tice Oncology 2005; 2:134-135.9. Seto BG, Kim M, Wolinsky L, Mito RS, Champlin R. Oral mucositis in patients undergoing bonemarrow transplantation. Oral Surg Oral Med Oral Pathol.1985 ;60(5):493-7. 10. Blijlevens N, Schwenkglenks M, Bacon P, D’Addio A, Ein-sele H, Maertens, et al. Prospective Oral Mucositis Audit: Oral-Mucositis in Patients Receiving High-Dose Melphalan or BEAM Conditioning Chemotherapy—European Blood and Marrow Transplantation Mucositis Advisory Group. J Clin Oncol 2008; 26 (9):1519-1525.11. Rapoport AP, Miller Watelet LF, Linder T, Eberly S, Raubertas RF, Lipp J,et al. Analysis of factors that correlate with mucositis in recipients of autologous and allogeneic stem cell transplants. J Clin Oncol 1999; 17: 2446-2453.

12. Horowitz MM, Oster G, Fuchs H, et al. Oral Mucositis As-sessment Scale (OMAS) as a predictor of clinical and economic outcomes in bone marrow transplant patients. Blood 1999; 94 (Suppl. 1): 399a (Abstr.), 13. Ruescher TJ, Sodeifi A, Scrivani SJ, Kaban LB, Sonis ST. The impact of mucositis on alpha hemolytic streptococcal infec-tion in patients undergoing autologous bone marrow transplan-tation for hemotologic malignancies. Cancer 1998; 82: 2275- 2281.14. Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, Gentile T, Weisdorf D, Kewalramani T, et al. Palifermin for Oral Mucositis after Inten-sive Therapy for Hematologic Cancers. N Engl J Med 2004; 351:2590-2598. 15. Sonis S, Kunz A. Impact of improved dental services on the frequency of oral complications of cancer therapy for patients with non-head-and- neck malignancies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 65 (1): 19-22, 1988. 16. Innocenti M, Moscatelli G, Lopez S, et al. Efficacy of Gelclair in reducing pain in palliative patients with oral lesions: Prelimi-nary findings from an open pilot study. J Pain Manage 2002; 24:456-457. 17. Hita-Iglesias P, Torres-Lagares D, Gutiérrez-Pérez JL, et al. Evaluation of the clinical behaviour of a polyvinylpyrrolidone and sodium hyalonurate gel (Gelclair) in patients subjected to surgi-cal treatment with CO2 laser. Int J Oral Maxillofac Surg 2006; 35(6):514-517.

Adress:Dr. Velda SmajlbegovićInstitut for Oncology, Clinical Center University of Sarajevo Bolnička 2571000 SarajevoBosnia and HerzegovinaTel. ++387 (33) 213-519Tel.061/263-068e-mail [email protected]

Naš prilog redukciji kardiovaskularnih bolesti !Our contribution in reduction of cardiovascular diseases !


169-172

173



IMPACT OF MULTIDISCIPLINARY TREATMENT ON QUALITY OF LIFE AND POSTTRAUMATIC GROWTH WITHIN WAR TORTURE SURVIVORS

Dubravka Salčić*, Senadin Fadilpašić, Alma Bravo Mehmedbašić

Psychiatric Clinic, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina


ABSTRACT Aim of this article is to assess quality of life and the level of posttraumatic growth in posttraumatic society within war torture survivors included in multidisciplinary treat-ment. Research sample consisted of 128 clients from Canton Sarajevo and town Stolac. All clients experienced war torture and were included in multidisciplinary treat-ment within The Center for Torture Victims during 2007. Clients were tested at the beginning of treatment and retested one year after. We examined sociodemographic characteristics of clients, their quality of life and level of posttraumatic growth. The retest results of this study shows that quality of life as well as the level of posttrau-matic growth after one year of treatment was improved in Canton Sarajevo, while in town Stolac quality of life did not differ significantly. Similarly at the end of treatment results on posttraumatic growth did not differ significantly in Stolac. In Sarajevo region, results of research show statistically significant correlation between quality of life and posttraumatic growth.

Key words: multidisciplinary treatment, quality of life, posttraumatic growth

INTRODUCTION

Torture is intentionally inflicted physical or psychological suffering to individual representing devastating human experience causing severe consequences within number of survivors. Scientific consideration with this phenom-enon of destructive aggression started relatively recently. From 1970s many centers for rehabilitation of victims of torture were established worldwide. One of them is the Center for Torture Victims in Sarajevo where multidisci-plinary approach (medical and psychosocial) in rehabilita-tion process is used. Its establishing is the expression of huge needs for rehabilitation, since according to the data of The Association for Ex-camp prisoners of Bosnia and Herzegovina (Anonymous, written report, The B&H Asso-ciation of Ex-camp Prisoners,Sarajevo,B&H,2002),

during the war period (1992-1995) in 620 different places of detention various methods of torture were used. Sex-ual torture, other forms of massive violence, as well as violence witnessing, represents typical causes of psy-chological trauma (1). During the war survivors of torture escaped their places of living. Circumstantial post war difficulties and low level of life standard represents other traumatic factors for war torture survivors. Arcel accord-ing to Pedersen, stated that mental health doesn’t de-pend only on traumatic experience, but also on existing problems in post conflict social environment (2). Defining quality of life it is important to make distinction between standard of life and quality of life. Standard of life repre-sents objective satisfaction of basic living needs. On the contrary, quality of life is determined by individual subjec-tive assessment. According to the research of Skante et al. optimal standard of life directly correlated with appro-priate quality of life (3). This fact indicates the importance of subjective individual experience and assessment con-sidering quality of life, emphasizing psychological aspects of life related to material ones. Butler stated that beside some basic assumptions, such as physical, financial, per-sonal and social wellbeing, quality of life includes free-dom, legal protection and human rights (4). Quality of life assessment, according to Aaronson et al. should include physical functioning, illness which is treated, as well as psychological and social functioning (5). According to the needs it is possible to assess some other specific cultural, demographic or another characteristic. By the end of the last century positive outcomes of psychologi-cal trauma were described and considered in literature (6). Tedeschi and Calhoun presented in 1996. concept of posttraumatic growth which is characterized by changes in self perception, improving of relations with others, and with new possibilities in ones life, higher appreciation of life and changed life philosophy (7). Aim of this article is to assess quality of life and the level of posttraumatic growth in posttraumatic society within war torture survi-vors included in multidisciplinary treatment.

173-176

174


PATIENTS AND METHODS

Research was conducted on 128 participants (61 in Sara-jevo and 67 in Stolac), all clients of the Center for Torture Victims during 2007. In retest we had 61 participants in the city of Sarajevo and 67 in Stolac. All participants were torture survivors and their family members which was in-clusion criterion for the study. Procedure of research was based on interviewing and tests administration for each client in test and retest situation, at the beginning and at by the end of treatment. All data were entered into data base and analyzed using which was later used for qualita-tive and quantitative analysis using correlation method for dependant samples (Pearson’s (r) and t – test). Statisti-cally significant difference of 1% and 5% for both t-tests and Pearson’s test (correlation coefficient) was used. Fol-lowing evaluation scales were used: Sociodemographic questionnaire (age, gender, nationality, legal status, edu-cation level, marital status, employment), Manchester quality of life scale which contained 16 questions and Posttraumatic growth inventory which consisted of 21 questions regarding posttraumatic growth and it’s com-ponents.

RESULTS

Age of clients included in the study was between 21 and 80 years, with the mean value of 56, 14 years. Male/female ratio of the participants in our sample was 55, 5: 45, 5 (71: 57). Regarding national structure of the sample the highest number of participants were Bosniaks, 114 (89,1%), compared to the other two constitutive nations in B&H, Bosnian Croats and Bosnian Serbs, 14 (10,9%). We observed high percentage of internally displaced per-sons in our sample: number of refugees was 35 (27,3%), and domestic 93 (72,7%). According to the education level majority of the population had middle education level (high school) 66 (51,6%), 49 (38,4%) had low edu-cation level (primary school or no education at all), and 13 (10%) had high education level (university degree). Re-garding marital status 99 (77,3%) clients were married, 5 (3,9%) were single, 4 (3,1%) divorced and 20 (15,6%) of them were widowed. The high number of unemployed, 68 (53,1%), especially in Stolac region (31 out of 128) was noted.The study results in Sarajevo region indicate improvement in Quality of life Scale (p< 0,01), as well as Posttraumatic growth Inventory (p< 0,01), after one year multidisciplinary treatment (Table 1 and Table 2).

Table 1. Descriptive statistics for variables List of stressors, and test-retest Quality of life and Posttraumatic growth for Sarajevo region*

Variable No of examinees Mean SD

List of stressors 61 11,37 2,63Quality of life 61 3,64 0,76

Posttraumatic growth 61 2,00 0,86Quality of life retest 61 4,25 0,56

Posttraumatic growth retest 61 2,59 0,88

*Mean, central tendency, SD, standard deviation

Table 2. Paired samples test of variables Quality of life and posttraumatic growth in test and retest situation (before and after the treatment) in Sarajevo region*

Pair Variable t – value p 1 Quality of life test - retest 7,47 <0,012 Posttraumatic growth test - retest 5,33 <0,01

*t-value, score of t-test; p, statistical significance

The highest average score of posttraumatic growth was noted in Sarajevo region for High appreciation of life, cat-egory of moderate change (mean 3,09) and the lowest one for New Possibilities, category no change at all (mean 1,41) (Table 2). There was positive, statistically significant correlation between variables Posttraumatic growth and Quality of life (p< 0,01) in Sarajevo region (Table 3).

Table 3. Correlation of variables posttraumatic growth and quality of life in Sarajevo region*

Pair Correlation (r) No of examinees p

Posttraumatic growth – Quality of life Sarajevo

0,393 61 0,002**

*r, Pearsons coeficient of correlation; p, statistical significance; ** statistically significant at the level of 1%

Table 4. Paired Samples Test for five posttraumatic growth components in Sarajevo region*

Pair of variables Mean SD t- value p

High appreciation of life test – retest -0,33 0,96 -2,731 <0,01**

New possibilities test – retest -0,82 1,11 -5,856 <0,01**

Personal strengthening test – retest -0,44 1,11 -3,118 <0,01**

Spiritual change test – retest -0,36 1,32 -2,119 <0,05*

Relations with others test - retest -0,66 1,05 -4,959 <0,01**

*Mean, central tendency, SD, standard deviation; t-value, -score of t-test; * statistically significant difference with probability of 95% ** statistically significant differences with probability of 99%

As observed from table 4, it is clear that all five compo-nents of posttraumatic growth were different significantly in Sarajevo area in test and retest situation (p<0,01)

Table 5. Descriptive statistics for variables: List of stressors, and test-retest Quality of life and Posttraumatic growth for Stolac region*

Variable No of examinees Mean SD

List of stressors 67 9,29 2,89

Quality of life 67 4,34 0,99

Posttraumatic growth 67 2,55 1,06

Quality of life retest 67 4,45 1,00

Posttraumatic growth retest 67 2,54 1,07*Mean, central tendency, SD, standard deviation;

Dubravka Salčić, Senadin Fadilpašić, Alma Bravo Mehmedbašić. Impact of multidisciplinary treatment on quality of life and posttraumatic growth within war torture survivors

173-176

175


In Stolac region the highest average score for posttrau-matic growth was in Spiritual change component and the lowest one in New Possibilities component (Table 5).

Table 6. Paired samples test of variables Quality of life and post-traumatic growth in test and retest situation (before and after the treatment) in Stolac region*

Pair of variables Variable t – value p

1 Quality of life test - retest 1,39 >0.05

2 Posttraumatic growth test - retest 2,07 >0.05

*t-value, score of t-test; p, statistical significance

The study results in Stolac region did not indicate im-provement in both Quality of life scale as well as Post-traumatic Growth Inventory (p>0,05), after one year mul-tidisciplinary treatment (Table 6).

Table 7. Correlation of variables posttraumatic growth and qual-ity of life in Stolac region*

Pair of variables Correlation (r)* No of examinees p

Posttraumatic growth – Quality of life Stolac

1.91 67 ,122

*r, Pearsons coeficient of correlation; p, statistical significance;

There was not statistically significant positive correlation between variables Posttraumatic growth and Quality of life (p> 0,05) in Stolac region (Table 7).

Table 8. Paired Samples Test for five posttraumatic growth com-ponents in Stolac region*

Pair of variables Mean SD t value p

High appreciation of life test - retest -0,04 0,99 -0,370 >0,05

New possibilities test - retest -0,29 1,07 -2,268 <0,01**

Personal strengthening test - retest -0,13 0,87 -1,256 >0,05

Spiritual change test - retest 0,19 1,12 1,416 >0,05

Relations with others test - retest -0,21 0,90 -1,980 <0,05*

*Mean, central tendency, SD, standard deviation; t-value, -score of t-test; * statistically significant difference with probability of 95** statistically significant differences with probability of 99%

As observed from Table 8 two out of five components (Higher appreciation of life and New possibilities) of posttraumatic growth differ significantly in Stolac area in both the test and retest situation (p< 0,01 and p< 0,05, respectively).

DISCUSSION

We observed some approximate representative sample characteristics that are similar to general population of traumatized people in Bosnia and Herzegovina related to the socio-demographic data, which we examined in this study. Such sample is solid and partly representative according to relevant socio-demographic characteristics. Results of our study indicate that socio-demographic characteristics of our sample are approximately represen-tative for general population traumatized by war trauma. Male/female ratio in our sample was approximately 55:45, however this ratio in general population is somewhat dif-ferent due to the practice during the war imprisonment. Waste majority of our sample subjects were Bosniaks. Due to intensive people migration related to the war, most of examinees were internally displaced persons regarding to reluctance and difficulties connected with return in the pre-war places of living. The most of examinees have had middle education level, were married and unemployed, which were representative for general population. Our clients were highly traumatized since amongst other trau-matic experiences majority of our examinees survived tor-ture. The study results in both targeted regions (Sarajevo and Stolac) indicated improvement in quality of life, as well as improvement in level of posttraumatic growth after one year multidisciplinary treatment. Regarding quality of posttraumatic growth, all five components of posttraumat-ic growth differ significantly in Sarajevo area before and after multidisciplinary treatment indicating good treatment effects. On the other hand, our results have shown that in Stolac region only two of five components of posttrau-matic growth were significantly different before and after multidisciplinary treatment which could be explained by the difficult socioeconomic and political situation. Results on Posttraumatic growth inventory in our study in both tar-geted regions have shown higher level of posttraumatic growth comparing to the results of the study conducted for the first time in our country among general popula-tion exposed to cumulative psychological war stress (8). Our results indicate usage of adequate, adaptable coping strategies which are crucial in the context of posttraumat-ic growth, since posttraumatic growth is result of inter-play of coping strategies, type of stress and a way of its perception, and personal and environmental sources (9). Results of our study regarding the level of posttraumatic growth within this very specific population of our society confirm the fact that posttraumatic growth in the same time represents paradox of joined awareness of personal vul-nerability and personal strength to cope with new difficult situation caused by traumatic event. That change in self perception implies, according to Tedeschi and Calhoun, term ‘’survivors’’ instead of ‘’victims’’ of trauma (10).


173-176

176


CONCLUSION

The results of our study indicate that impact of multidisci-plinary treatment of war torture survivors on quality of life and posttraumatic growth is directly influenced by specific post war circumstances.

REFERENCES

1. Jaelline J, Segal J, Dumke LF. Emotional and Psychological Trauma: causes, symptoms, effects, and treatment. http//:en.wikipedia.org/wiki/Psychological_trauma#Growth_aspects_of_trauma. (accessed on February 13, 2007)2. Arcel-Tata L, Popović S, Kučukalić A, Bravo-Mehmedbašić A, Ljubotina D, Pušina J, Šaraba L. Social and psychological impact of traumatic events and torture on civil population in Bos-nia and Herzegovina. In: Arcel-Tata L, Bravo-Mehmedbašić A, Popović S, Kučukalić A, eds. Treatment of torture and trauma survivors in post war society. Sarajevo: Association for rehabili-tation of torture survivors-Center for torture survivors; 2003. pp. 40-70. 3. Skante K, Malm U, Dencker SJ, May RA, Corrigan P. Com-parison of quality of life with standard of living in schizofrenic outpatients. Br J of Psychiatry 1992: 161:797-801.4. Butler RN. Toward a definition of quality of life for an aging society in the Quality of life in old age: views from various cul-tural perspectives. Seminar raport. USA: International longevity center, 1997:3.

5. Aaronson NK, Bullinger M,Ahmedzai S. A modular approach to quality- of –life assessment in cancer clinical trials. Results Cancer Res 1988:231-49.6. Tedeschi RG, Calhoun LG. Posttraumatic growth - a new perspective of psychotraumatology. Psychiatric times. Vol. XXI. http//:www.psychiatrictimes,com.040458.html (accessed on July 31, 2008.)7. De Brule D, Range L. Posttraumatic growth and crisis: posi-tive change in the aftermath of Trauma, behavioural emergen-cies. Am Psychol Assn, 2002; 3. 8. Powell S, Rosner R, Butolo W. Posttraumatic growth after war. In: Duraković-Belko E, Powell S, eds. Psychosocial conse-quences of war. Sarajevo: Otisak 2000; pp. 48-53.9. Tedeschi RG, Park CL, Calhoun LG. Posttraumatic growth: positive changes in the aftermath of crisis. London: Lawrence Erlbaum associates publishers; 1998.10. Linley PA, Joseph S. Positive change following trauma and adversity. A Review J Traum Stress 2004; 17:11-21.11.

Adresa:Dr.sci.med. Dubravka SalčićPsihijatrijska klinikaKlinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 2571000 SarajevoBosna i HercegovinaTel.: ++387 (33) 297 228



173-176

177


Stručni članak / Professional article

BRUCELOZNI SPONDILODISCITISBRUCELLA SPONDYLODISCITIS

Eldira Hadžić1*, Rasim Skomorac2, Alma Bajtarević3

1 Služba za zarazne bolesti, Kantonalna bolnica Zenica, Crkvice 69, 72000 Zenica, Bosna i HercegovinaDepartment of Infectious Diseases, Cantonal Hospital Zenica, Crkvice 69, 72000 Zenica, Bosnia and Herzegovina

2 Služba za neurohirurgiju, Kantonalna bolnica Zenica, Crkvice 69, 72000 Zenica, Bosna i HercegovinaDepartment for Neurosurgery, Cantonal Hospital Zenica, Crkvice 69, 72000 Zenica, Bosnia and Herzegovina

3 Služba za radiologiju, Kantonalna bolnica Zenica, Crkvice 69, 72000 Zenica, Bosna i HercegovinaDepartment for Radiology, Cantonal Hospital Zenica, Crkvice 69, 72000 Zenica, Bosnia and Herzegovina * Corresponding author

SAŽETAK

Bruceloza je zoonoza sa epidemijskim javljanjem u Bosni i Hercegovini. Cilj rada je prikazati zastupljenost pojedinih kliničkih oblika bruceloze sa posebnim osvrtom na spon-dilodiscitis i njegovu dijagnostiku. U Službi za zarazne bolesti Kantonalne bolnice Zenica od 2002. do 2008. godine liječeno je 643 bolesnika sa brucelozom. Akutnu brucelozu, bez lokalizacije infekcije, imalo je 458 (71,1%) bolesnika, osteoartikularnu 131 (20,3%), genitourinarnu 35 (5,5%), a ostale oblike 19 (3,1%) bolesnika. Spondilodis-citis je najčešća manifestacija osteoartikularne bruceloze i dijagnosticiran je u 77,9% (102/131) bolesnika. Dijagnoza spondilodiscitisa je postavljena na osnovu scintigrafije skeleta, kompjuterizirane tomografije (CT) i magnetne re-zonancije (MRI). Uglavnom je zahvaćena lumbosakralna, u četiri bolesnika torakalna kralježnica, a jedan pacijent je imao lokalizaciju infekcije na lumbosakralnoj i vratnoj kralježnici. Pacijenti su tretirani dvojnom antibiotskom terapijom (doksiciklin plus streptomicin ili rifampicin) u tra-janju od šest do devet mjeseci. MRI je egzaktna metoda za ranu dijagnozu spondilodiscitisa i određivanja dužine terapije. U hroničnom obliku bolesti MRI pokazuje širenje upalnog procesa, komplikacije, zahvaćenost mehkih tkiva, a i za praćenje efekta terapije. Rana dijagnoza spondilodis-citisa je najvažnija zbog dužine trajanja terapije.

Ključne riječi: bruceloza, spondilodiscitis, MRI

ABSTRACT

Brucellosis is zoonosis with epidemic occurrence in Bosnia and Herzegovina. Aim of this paper was to show incidence of some clinical forms of brucellosis with special emphasis on spondylodiscitis and its diagnosis. In the Department for Infectious Diseases of Canton Hospital Zenica we treated 643 patients with brucellosis. An acute form, without local-ized infection, had 458 (71,2%) patients, osteoarticular form 131 (20,4%), genitourinary form 35 (5,5%), and other

forms 19 (2,9%). Diagnostic workout included bone scan, computerized tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI). Spondylodiscitis mostly occurred in lum-bosacral spine, in three patients in thoracic spine, and one patient had affected lumbosacral and cervical spine. Patients were treated with two antibiotics (doxyciclin plus streptomycin or rifampycin) for period of 6-12 months. MRI is diagnostic method of choice for early diagnosis and fol-low-up of treatment. In chronic forms, MRI is showing os-seous expansion of inflammatory process, complications, paraspinal expansion and effects of therapy. Early diagno-sis of spondylodiscitis is very important for correction and determination how long the therapy should last.

Key words: brucellosis, spondylodiscitis, MRI.

UVOD

Bruceloza je zoonoza, primarno bolest domaćih i divljih životinja, a čovjek se zarazi u direktnom ili indirektnom kontaktu sa zaraženim životinjama. U svijetu ima veliki utjecaj na zdravlje ljudi i animalnu industriju. Najčešći uzročnici humane bruceloze su: Brucella melitensis, Brucella abortus, Brucella suis. Rod brucela je veoma potentan, te je dovoljno 10-100 uzročnika da bi se javila infekcija; otporna je u spoljašnjoj sredini, može preživjeti dva do tri mjeseca, što joj omogućava da dugo ostane potentna i bude uzrokom pojave infekcije kod životinja i ljudi. Na taj način se održava endemičnost u pojedinim područjima. Bruceloza životinja je hronična bolest koja traje cijeli život, a lokalizacija upalnog procesa u re-produktivnim organima odgovorna je za sterilitet i abor-tus. Od domaćih životinja obolijevaju ovce, koze, krave i svinje. Brucele se nalaze u mlijeku, urinu i drugim sekretima, kao i na skeletu inficiranih životinja. Infekcija ljudi je najčešća poslije abortusa zaražene stoke, za-tim preko predmeta zaprljanih mokraćom, sekretima i

177-182

178


ekskretima kao i tkivima uginule životinje; aerosolom i kroz konjuktivu ili ingestijom zaraženog nepasteriziranog mlijeka i mliječnih proizvoda (sir, puter). Meso je rijetko izvor zaraze jer se termički obrađuje, a količina brucela u mišićima je mala. Bruceloza je profesionalno obljenje stočara, veterinara, mesara. Često oboli osoblje u labora-torijama koje radi sa brucelama. Interhumani prijenos je rijedak; moguće seksualnom transmisijom, transfuzijom krvi, dojenjem, a opisana je intrauterina infekcija ploda (1). Bruceloza je multisistemska bolest sa hematogenom distribucijom uzročnika koji ima afinitet za skoro sve or-gane.Bolest karakterizira akutni ili postepen početak sa intermitentnim ili iregularnim temperaturama različitog trajanja, profuznim znojenjem, naročito noću, zamorom, anoreksijom, gubitkom težine, glavoboljom, artralgijama i generaliziranim osjećajem bolesti sa mogućim pojavama lokalizacije infekcije u raznim organima. Simptomi mogu imitirati druge bolesti i mogu dovesti do pogrešne dijag-noze (2). Akutna bolest nema znakove lokalizacije in-fekcije i traje u prva tri mjeseca od počeka infekcije. Suba-kutna forma se manifestira relapsima tri do šest mjeseci od početka bolesti, sa pojavom žarišta na pojedinim org-anima, najčešće na lokomotornom aparatu: burzitis, ten-dovaginitis, artritis, sakroileitis, spondilodiscitis. Moguć je i miokarditis, meningitis i teška anemija. Hronična forma bruceloze traje duže od jedne godine. Manifestira se tra-jnim upalnim promjenama na kralješcima, kontrakturama zglobova i invaliditetom (3). Dijagnoza bruceloze se postavlja na osnovu epidemioloških podataka (profesija, kontakt sa životinjama, konzumiranje nepasteriziranog mlijeka), simptoma bolesti, izolacije brucele u hemokul-turi i serološkim testovima (Rosse Bengal test potvrđen sa ELISA testom). ELISA test je značajan u dijagnostici, praćenju bolesti i odgovora na antibiotsku terapiju. Di-namika titra antitijela se kontrolira nakon četiri sedmice. IgM antitijela se javljaju u prvoj sedmici bolesti i znak su akutne infekcije. IgG antitijela se javljaju u drugoj sedmici bolesti, a pad titra je znak dobrog odgovora na antibiotsku terapiju. Ukoliko se visok titar IgG održava duže vremena znak je hronične infekcije. IgA antitijela su znak hronične infekcije (4). Brucela je intracelularna bakterija i teško je dostupna antibioticima. U toku bruceloze odvija se imu-nogena reakcija u organizmu. Ona nije izrazito snažna, mada se brucele dugo zadržavaju u organizmu. Zato se javljaju recidivi i reinfekcije. Pravilna kombinacija antibi-otika i dužina terapije je najbolja prevencija recidiva i ga-rancija povoljnog ishoda bolesti. Efikasnost antimikrobne terapije se dokazuje po nivou lijeka i incidenci sekvela (5). Prevencija podrazumijeva veterinarske mjere kon-trole i nadzora bruceloze u životinja. Nema vakcine za humanu brucelozu (6). Osteoartikularna forma bruceloze se javlja u 5-85% slučajeva. Spondilodiscitis je česta os-teoartikularna manifestacija bruceloze. Ona ukuljučuje paravertebralni apsces, radikuloneuritis i mijelitis (7,8). Spondilodiscitis je inflamatorna lezija susjednih površina dva kralješka i diskusa između njih. Od druge do četvrte

sedmice bolesti brucela se veže prvobitno za interverte-bralni disk, potom za kralješak i već se može verificirati magnetnom rezonancom (MRI). Od 8. do 12. sedmice javlja se reaktivna skleroza. Nakon 12 sedmica formira se paravertebralna flegmona ili absces. Brucelozni spondilo-discitis ima tendencu širenja duž spinalnog kanala (9,10). Ciljevi istraživanja su: prikazati ukupan broj oboljelih od bruceloze u Zeničko-dobojskom kantonu; prikazati zas-tupljenost pojedinih formi bruceloze; prikazati brucelozni spondilodiscitis.

MATERIJAL I METODE

Retrospektivno su analizirane historije 643 bolesnika sa brucelozom liječenih u periodu od 01.01.2002. do 31.12. 2008. godine u Službi za zarazne bolesti Kantonalne bol-nice Zenica. Dijagnoza bruceloze postavljena je na os-novu anamnestičkih, kliničkih i epidemioloških podataka, te na osnovu laboratorijske, mikrobiološke i serološke potvrde bolesti. Dijagnoza bruceloznog spondilodiscitisa potvrđena je kompjuteriziranom tomografijom (CT), MRI kralješnice, scintigrafijom skeleta i analiziranjem istih u saradnji sa neurohirurgom i radiologom.

REZULTATI

U posmatranom periodu liječeno je 643 bolesnika sa brucelozom (Grafikon 1).

Grafikon 1. Broj hospitaliziranih pacijenata sa brucelozom u Službi za zarazne bolesti KBZ prema godinama

7 14 31

6484 124

319

050

100150200250300350

bro

j bole

snik

a

02g 03g 04g 05g o6g 07g 08ggodina

Epidemiološka anamneza svih bolesnika je bila pozitivna u smislu kontakta s ovcama i ovčijim produktima. Simptomi su bili febrilnost, preznojavanje i opća adinamija. Bolesnici sa bruceloznim spondilodiscitisom su osim navedenih simp-toma imali i radikularnu bol. Rosse Bengal test je bio poziti-van u svih bolesnika, a potvrđen sa ELISA ili RVK testom, i/ili izolacijom Brucele u krvi. U laboratorijskim nalazima imali su: srednje ubrzanu sedimentaciju eritrocita, povišene vri-jednosti C reaktivnog protena (CRP) i povišene vrijednosti

Eldira Hadžić, Rasim Skomorac, Alma Bajtarević. Brucelozni Spondilodiscitis

177-182

179


amnotransferaza. Od radioloških pretraga bili su realizirani: rendgenogram kralješnice, scintigrafija skeleta, CT i MRI kralješnice.Akutnu formu bruceloze bez lokalizacije in-fekcije imalo je 458 (71,1%) bolesnika, a osteoartikularna u 20,3% slučajeva. Orhiepididimitis je bio dijagnosticiran u 35 (5,5%) bolesnika. Ostale forme bruceloze su bile zastu-pljene u manjem broju (Tabela 1).Epidemiološka anamneza svih bolesnika je bila pozi-tivna u smislu kontakta s ovcama i ovčijim produktima. Simptomi su bili febrilnost, preznojavanje i opća adi-namija. Bolesnici sa bruceloznim spondilodiscitisom su osim navedenih simptoma imali i radikularnu bol. Rosse Bengal test je bio pozitivan u svih bolesnika, a potvrđen sa ELISA ili RVK testom, i/ili izolacijom Brucele u krvi. U laboratorijskim nalazima imali su: srednje ubrzanu sedi-mentaciju eritrocita, povišene vrijednosti C reaktivnog protena (CRP) i povišene vrijednosti amnotransferaza. Od radioloških pretraga bili su realizirani: rendgenogram kralješnice, scintigrafija skeleta, CT i MRI kralješnice.Akutnu formu bruceloze bez lokalizacije infekcije imalo je 458 (71,1%) bolesnika. Orhiepididimitis je bio dijagnos-ticiran u 35 (5,5%) bolesnika. Ostale forme bruceloze su bile zastupljene u manjem broju (Tabela 1). Tabela 1. Zastupljenost pojedinih formi bruceloze

Forma bruceloze n %AkutnaOsteoartikularnaGenitourinarnaNeurobrucelozaPneumonijaHepatitisTromboflebitisHemolitička anemijaNodozni eritem

458131

35743311

71,120,3

5,51,10,60,50,50,20,2

Ukupno 643 100,0

Osteoartikularnu formu bruceloze je imao 131 bolesnik (Tabela 2).

Tabela 2. Osteoartikularne forme brucelozeForma n %

Spondilodiscitis* 102 77,9Burzitis 9 6,8Sakroileitis 8 6,1Tendovaginitis 7 5,3Koksitis 5 3,9

Ukupno 131 100,0

*ovaj broj uključuje i pet pacijenata sa spondilodiscitisom i para-vertebralnim apscesom

Spondilodiscitis je najčešća osteoartikularna forma bruce-loze (102/131). Bolesnici sa spondilodiscitisom su se javljali na odjel 2,78 (1-9) mjeseci bolesti. Spondilodiscitis lumbalne krašlješnice je imalo 56 (54,9%) bolesnika, i to trećem, četvrtom i petom lumbalnom kralješku (Slike 1 i 2).

Slika 1. Spondilodiscitis L-3/L-4 i L-5/S-1 nivoa

Slika 2. Spondilodiscitis L-4/L-5 nivoa

Spondilodiscitis petog lumbalnog i prvog sakralnog kralješka je imalo 41 (40,3%) bolesnika (Slika 3). Četiri bolesnika (3,9%) su imala lokalizaciju infekcije na torakalnoj kralješnici (Slika 4). Pacijent sa spondilodiscitisom i flegmonoznom kolekcijom na trećem i četvrtom torakalnom kralješku je imao neurološki deficit u vidu parapareze, sa indikacijom za operativni tretman ali je povoljno odreagirao na antibiotsku i kortikosteroidnu terapiju (Slika 5). Jedan bolesnik (0,9%) je imao lokalizaciju na dva nivoa: vratnoj i lumbosakralnoj kralješniici. Pet bolesnika su uz spondilodiscitis imala i para-vertebralni apsces (Slika 6). Slika 3. Spondilodiscitis L-5/S-1 nivoa i retrolisteza

Eldira Hadžić, Rasim Skomorac, Alma Bajtarević. Brucelozni Spondilodiscitis

177-182

180


Slika 4. Spondilodiscitis Th-10/Th-11 nivoa

Slika 5. Spondilodiscitis Th-3/Th-4 nivoa sa flegmonoznom kolekcijom koja sužava spinalni kanal

Slika 6. Spondilodiscitis L-3/L-4 nivoa sa paravertebralnim apscesom

Pacijenti sa bruceloznim spondilodiscitisom su imali različite stepene radikulopatija sa manjim tranzitornim neurodeficitom u smislu slabosti na ekstremitetima i par-estezijama. Zbog toga su obavljene konsultacije sa neu-rolozima, neurohirurzima, ortopedima i radiolozima. Nije-dan bolesnik nije operativno tretiran. Antibiotska terapija bruceloze bila je kombinirana: Doksiciklin u kombinaciji

sa aminoglikozidima (Streptomicin ili Gentamicin) ili Ri-fampicinom. Bolesnici sa akutnom brucelozom, bez lokal-izacije infekcije su liječeni antibioticima šest sedmica. An-tibiotska terapija bruceloznog spondilodiscitisa je trajala 6-12 mjeseci.

DISKUSIJA

Bruceloza je zoonoza sa epidemijskim javljanjem u Bosni i Hercegovini (11,12). Prvi slučajevi bruceloze u Zeničko-dobojskom kantonu liječeni su 2002. godine i bilo ih je se-dam. Do kraja 2008. godine, ukupan broj hospitaliziranih je 643. Prema podacima Zavoda za javno zdravstvo F/BiH prijavljeno je 788 slučajeva bruceloze u 2008. godini (13). U Zeničko-dobojskom kantonu je u 2008. godini bolnički liječeno 319 bolesnika sa brucelozom. Bruceloza je raširena u cijelom svijetu; godišnje se prijavi oko 500 000 novih slučajeva. Javlja se endemijski na Mediteranu, Srednjem Istoku, Južnoj i Centralnoj Americi, dijelovima Azije i Afrike (5,10). Svi hospitalizirani bolesnici (643) unašoj ustanovi su imali pozitivnu epidemiološku anam-nezu u smislu kontakta sa ovcama i ovčijim produktima. Obolijevali su najčešće stočari i članovi njihovih porodica koji žive i rade u endemičnom području. Pretpostav-lja se da je daleko veći broj inficiranih kada je u pitanju endemično područje (5,14). S obzirom na epidemijsko javljanje bruceloze na endemičnom području dijagnostika mora biti egzaktna. Korišten je Rosse Bengal test koji je potvrđen sa RVK i ELISA testom i pozitivnom hemokultur-om. U 15-70% slučajeva Brucella se izolira iz krvi. Može se izolirati i u periodu afebrilnosti (1). U akutnoj bruce-lozi detektiraju se IgM, IgG i IgA antitijela ili samo IgM antitijela. Titar IgM antitijela pada u toku prva dva do tri mjeseca od početka infekcije, mada može trajati i duže. U naredna dva do četiri mjeseca smanjuje se titar IgG an-titijela. Međutim, većina pacijenata se nisu seronegativ-izirali. Visoki titrovi IgG i igA ukazuju na ranu ili perzistent-nu hroničnu infekciju (15). Rosse Bengal test je najbrža serološka potvrda, ali i nedovoljna. Mora se računati na 10% lažno pozitivnih rezultata. Korištenje Rosse Bengal testa kao jedine tehnike za dijagnozu bruceloze u endem-skim područjima je uz oprez (16). Unakrsne reakcije daje Francisella tularensis, E. Coli 0116 i 0157, Vibrio choler-ae, Yersinia enterocolitica 0:9, Salmonella enteritidis (17). Najveći broj hospitaliziranih bolesnika je imao akutnu for-mu bruceloze bez lokalizacije infekcije (458 pacijenata). Slična situacija je i u zemljama koje su endemsko žarište bruceloze (18). Osteoartikularna forma bruceloze je zas-tupljena u 131/643 (20,3%) bolesnika. Literatura navodi osteoartikularnu formu u 20-85% (19,20). Genitourinarna forma (5,5%) se manifestira kao orhiepididimitis uglavnom jednostrani, potvrđen ehosonografski. Neki autori navode genitourinarnu formu u 2-20% slučajeva (21,22). Neuro-bruceloza je dijagnosticirana u sedam bolesnika (1,1%). Meningitis je imalo šest bolesnika, a jedan bolesnik je imao poliradikuloneuritis sa smrtnim ishodom. Neki autori navode brucelozni meningitis u 1-2% slučajeva, a drugi

Eldira Hadžić, Rasim Skomorac, Alma Bajtarević. Brucelozni spondilodiscitis

177-182

181


5% (22,23). Brucelozni hepatitis, tromboflebitis, autoimu-na hemolitička anemija i nodozni eritem su rijetke forme bruceloze i zastupljene su u manjem procentu (24,25). Liječene su i dvije trudnice; jedna trudnoća i prekinuta na inicijativu pacijentice u četvrtom mjesecu trudnoće, a druga trudnica je imala spontani abortus u drugom mjesecu trudnoće. Literatura navodi spontani abortus, ali i mogućnost da se trudnoća uspješno izvede do kraja uz antibiotsku terapiju Rifampicinom, kao monoterapija, ili u kombinaciji sa Trometorprim-sulfametoksazolom (26,27). Osteoartikularna bruceloza je dijagnosticirana u 131 (20,3%) bolesnika. Neki autori navode osteoartikularnu formu u 20-80% slučajeva; najčešće sakroileitis (30%) i spondilodiscitis (30%); (22,23). Spondilodiscitis je najčešća forma osteoartikularne bruceloze (102/131) u naših bolesnika (77,9%). Bolesnici sa bruceloznim spon-dilodiscitisom su primljeni na naš odjel u prosjeku između drugog i trećeg mjeseca od pojave prvih simptoma boles-ti, što je kasno, jer je za to vrijeme došlo do lokalizacije in-fekcije. Samim tim kasno je započeta antibiotska terapija. Lokalizacija infekcije u naših bolesnika je najčešća na lumbalnoj (51,5%) i lumbosakralnoj kralješnici (43,3%). To su uglavnom infekcije na jednom nivou. Četiri bole-snika (4,1%) su imala lokalizaciju infekcije na toraka-lnoj kralješnici, a jedan (1,1%) je imao lokalizaciju na dva nivoa: lumbosakralnoj i vratnoj kralježnici. Prema iskustvima drugih autora, spondilodiscitis je najčešći na lumbalnoj (50-70%), zatim na torakalnoj (10%) i cer-vikalnoj kičmi (5%) (28,29). Literatura navodi 95-98% pojedinačnih upalnih lezija, a difuzni spodilodiscitis koji zahvata više pršljenova je opisan samo u 2-5% slučajeva (30). Rana dijagnoza spondilodiscitisa je otežana jer se još uvijek ne razmišlja o brucelozi, kod bolesnika sa lum-bosakralnom boli, ali i zbog duge latencije same bolesti koja može trajati nekoliko mjeseci (31). MRI je specifična (92%), senzitivna (96%) i precizna (94%), a neinvazivna dijagnostička metoda kada su u pitanju spondilodiscitisi (32). Omogućava ranu dijagnozu bruceloznog spondilo-discitisa, ali je jako bitan u praćenju efekata terapije kod bruceloznog spondilodiscitisa. MRI je ono bez čega se ne može u dijagnostici bruceloznog spondilodiscitisa (33). Diferencijalna dijagnoza uključuje spondilodiscitise druge etiologije: tuberkulozni (20%), stafilokokni (40-60%), streptokokni, Pseudomonas, Salmonela, Enterokok, Candida i druge (34). Svi naši bolesnici sa bruceloznim spondilodiscitisom su liječeni kombiniranom antibiotskom terapijom: Doksiciklin kombiniran sa aminoglikozidima (Streptomicin ili Gentamicin) i Rifampicinom (17,35,36). Kortikosteroidi su ordinirani u bolnoj fazi u trajanju sedam dana. Antibiotska terapija bruceloznog spondilodiscitisa je trajala 6-12 mjeseci, u svakom slučaju do kliničkog i radiološkog ozdravljenja u skladu sa usvojenim načelima terapije (8,29). Rizični faktor za pojavu relapsa je dužina terapije - duža terapija smanjuje mogućnost relapsa (5). Literatura navodi da je neophodno, radi prevencije re-cidiva, terapiju uključiti unutar 30 dana od početka bolesti (22,23).

ZAKLJUČAK

Bruceloza je zoonoza sa epidemijskim javljanjem u Bosni i Hercegovini. Porastom broja oboljelih javljaju se različite i rijetke forme bruceloze. Najčešća je akutna, osteoartikular-na i genitourinarna forma bruceloze. Brucelozni spondilo-discitis je najčešća i najteža forma osteoartikularne bruce-loze. Rana dijagnoza spondilodiscitisa je neophodna radi planiranja dužine antibiotske terapije. Najefikasnija metoda rane dijagnoze bruceloznog spondilodiscitisa je MRI. Ova metoda je značajna i radi praćenja efekta terapije.

REFERENCE

1. Mandell GL, Benett JE, Dolin R. Principles and Practice of Infec-tious Diseases. 5th ed. New York : Churchill Livingstone; 2000.2. Hatipoglu CA, Yetkin A, Ertem GT, Tulek N. Unusual Clinical Pre-sentations of Brucellosis. Scand J Infect Dis 2004;36:694-698.3. Begovac J, Božinović D, Baršić B, Schonwald S. Infektologija. Zagreb:Profil; 2006.4. Ertek M, Yagzi H, Ozgurt Z, Ayyildiz A, Parlak M. Comparison of the Diacnostic Value of the Standard Tube Agglutination Test and the ELISA IgG and IgM in Patients with Brucellosis. Tuirk J Med Sci 2006;36(3):159-163.5. Ariza J, Bosilkovski M, Casio A, et all. Perspectives for the Treat-ment of Brucellosis in the 21st Centry: the loannina recommenda-tion. PLOS Medicine. 2007;(4):1872-1689.6. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jame-son JL. Harrisonova načela interne medicine (Harrison´s Principles of Internal Medicine). 15 izdanje. Beograd; Banja Luka: Bardfin: γ Romanov; 2004.7. Hashemi SH, Keramat F, Ranjbar M, Mamani M, Farzam A, Jamal-Omidi S. Osteoarticular complications of brucellosis in Hamedan, an endemic area in the west of Iran. Int Infect Dis 2007;11(6):496-500.8. Yilmaz E, Parlak M, Akalin H, Heper Y, Ozakin C, Mistik R, Oral B, Helvaci S, Tore O. Brucellar Spondylitis: Review of 25 Cases. J Clin Rheumatol 2004;10(6):300-307.9. Mauri F, Laconetta G, Gallicchio B, Manto A, Briganti F. Spond-dylodiscitis: Clinical and Magnetic Resonance Diagnosis. Spine 1997;22(15):1741-1746.10. Bax HI, van Veelen M-LC, Gyssens IC, Rietveld AP. Brucellosis, an uncommon and frequently delayed diagnosis. The Netherlande Journal of Medicine 2007;65(9):352-356.11. Zvizdić S, Čengić Dž, Bratić M, Mehanić S, Pinjo F, Hamzić S. Brucella mellitensis: review of the human infection case. Bosn J Ba-sic Med Sci. 2006;6(1):15-18.12. Dautović-Krkić S. Humana bruceloza u Bosni i Hercegovini-epidemiološki i klinički aspekt. Knjiga sažetaka, 20-ti simpozijum iz infektivnih bolesti s međunarodnim sudjelovanjem. Sarajevo; 2006.13. http://www.zzjzfbih.ba/content/wiew/66/1314. Memish Z. Brucellosis in Saudi Arabia and role of family screen-ing for Brucellosis Knjiga sažetaka, 20-ti simpozijum iz infektivnih bolesti s međunarodnim sudjelovanjem: Bruceloza - javnozdravst-veni problem Bosne i Hercegovine; 23-25. februara/veljače 2006; Sarajevo. Sarajevo: Asocijacija infektologa BiH: Klinika za infektivne bolesti KCUS: Institut za NIR razvoj KCUS: Ured za veterinarstvo BiH; 2006.str.19-20.


177-182

182


15. Irmak H, Buzgan T, Evirgen O, Akdeniz H, Demiroz AP, Abdoel TH, Smits HL. Use of the Brucella IgM and IgG flow assays in the serodiagnosis of human brucellosis in an area endemic for brucel-losis. Am J Med Hyg 2004;70(6):688-694.16. Ruiz-Mesa JD, Sanchez-Gonzales J, Reguera JM, Martin L, Lopez-Palmero S, Colmenero JD. Rosse Bengal test: diagnos-tic yield and use for the rapid diagnosis of human brucellosis in emergency departments in endemic area. Clin Microbiol Infect 2005;11(3):221-225.17. Pappas J. Brucellosis. N Engl Med 2005;352(22):2325-2335.18. Krteva Lj, Bosilkovski M, Čaparoska S. Kliničko-epidemiološke karakteristike relapsnih formi humane bruceloze. Book of Abstracts 2-nd Macedonian congress of infectious diseases with inernational participation. Ohrid; 2003.19. Bosilkovski M, Krteva Lj, Dimzova M, Kondova I. Brucellosis in 418 patients from the Balkan Peninsula: exposure-related dif-ferences in clinical manifestations, laboratory test results, and therapy outcome. International Journal of Infectious Diseases 2007;11(4):342-347.20. Pinjo F, Mehanić S, Mesić A, Hadžović M, Bajramović N. Os-teoartikularne manifestacije bruceloze. Knjiga sažetaka, 20-ti simpozijum iz infektivnih bolesti s međunarodnim sudjelovanjem: Bruceloza javnozdravstveni problem Bosne i Hercegovine; 23-25. februara/veljače 2006; Sarajevo. Sarajevo: Asocijacija infektologa BiH: Klinika za infektivne bolesti KCUS: Institut za NIR razvoj KCUS: Ured za veterinarstvo BiH; 2006.str. 25.21. Navaro-Marinez A, Solera J, Corrediora J, Beato JL, Mar-tinez-Alfaro E, Atienzar M, Ariza J. Epididymoorchitis Due to Brucella mellitensis: A Retrospective Study of 59 Patients. CID. 2001;33:2017-2023.22. http://emedicine.medscape.com/article/830118-oreview23. http://emedicine.medscape.com/article/962194-oreview24.Mušić N, Čalkić L, Drljević E, Hadžić E. Brucella hepatitis-prikaz slučaja. Knjiga sažetaka, 20-ti simpozijum iz infek-tivnih bolesti s međunarodnim sudjelovanjem: Bruceloza jav-nozdravstveni problem Bosne i Hercegovine; 23-25. februara/veljače 2006; Sarajevo. Sarajevo: Asocijacija infektologa BiH: Klinika za infektivne bolesti KCUS: Institut za NIR razvoj KCUS: Ured za veterinarstvo BiH; 2006.str.30.25. Halilović Z, Hadžić E. Nodozni eritem kao kutana komplikacija bruceloze-prikaz slučaja. Zbornik sažetaka, III Kongres infektologa BiH sa međunarodnim sudjelovanjem; 02-05. novembar 2006; Banja Luka. Banja Luka: Asocijacija infektologa u Bosni i Herce-

govini: Infektološka sekcija Društva doktora medicine Republike Srpske; 2006. str.56-57.26. Mosayebi Z, Movahedian AH, Ghayomi A, Kazemi B. Con-genital brucellosis in a Preterm Neonate. Indian Pediatrics 2005;42:599-602.27. Khan MY, Mah MW, Memish ZA. Brucellosis in pregnant wom-en. J Infect Dis 2001;32(8):1172-117728. Turgut M, Turgut AT, Kosar U. Spinal brucellosis: Turkish expe-rience based on 452 cases published during the last centry. Acta Neurochir (Wien) 2006;148:1033-1044.29. Ozden M, Demirdag K, Kalkan A, Ozdemir H, Yuce P. A Case of Brucella Spondylodiscitis With Extended, Multiple Level Involve-ment. South Med Jn. 2005;98(2):229-231.30. Kokes F, Aciduman A, Gunaydin A, Kinkli S. A Rare Cause of „Foot Drop“: Spinal Epidural Brucella Granuloma. Turkish Neuro-surgery 2007;17(4):255-259.31. Harman M, Unal O, Onbasi KT, Klymaz N, Arsian H. Brucellar Spondylodiscitis: MRI diagnosis. Clin Imaging 2001;25(6):421-427.32. Bozgeyik Z, Ozdemir H, Demirdag K, Ozden M, Sonmezgoz Fozgocmen S. Clinical and MRI findings of brucellar spondylodisci-tis. Eur J Radiol 2008;67(1):153-158.33. Unal O, Ozcakar L, Inanici F. Magnetic resonance imaging: a sine qua non in the diagnosis of brucella spondilitis. Clin Rheumatol 2004;23:473-474.34. Titlić M, Josipović-Jelić Z. Spnodylodiscitis. Bratisl Lek Listy. 2008;109(8)345-347.35. Hasanjani Roushan MR, Mohraz M, Hajiahmadi M, Ramzani A, Valayati AA. Eficacy of gemtamicin plus doxycycline versus strep-tomycin plus doxycycline in the treatment of brucellosis in humans. Clin Infect Dis 2006; 42(8):1075-1080.36. Solera J. Treatment of human brucellosis. L Med Liban 2000;48(4)255-263.

Adresa autora:Prim.mr.sci.dr Eldira Hadžić, infektologSlužba za zarazne bolesti i nejasna febrilna stanja, Kan-tonalna bolnica ZenicaCrkvice 69, 72000 ZenicaBosna i HercegovinaEmail: [email protected]:+38761797617



177-182

183



EPIDEMIOLOŠKA UČESTALOST MIJELODISPLASTIČNOG SINDROMA U PERIODU OD 1986. DO 2003.

EPIDEMIOLOGIC FREQUENCY OF MYELODYSPLASTIC SYNDROME IN THE PERIOD OF 1986-2003

Aida Medanhodžić*

Klinika za hematologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo

Clinic for Hematology, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna and Herzegovina

*Kontakt autor – Corresponding author

SAŽETAK

Mijelodisplastični sindrom (MDS) obuhvata spektar obo-ljenja matične hematopoetske ćelije, s karakteristikom inefektivne hematopoeze, i povećanog rizika za trans-formaciju u akutnu leukemiju. U posljednje vrijeme MDS je u žiži interesa hematologa. Zbog malog broja obo-ljelih nema definitivnog doktrinarnog stava u dijagnostici i terapiji. Generalni trend je da se standardizira dijag-nostika i terapija. Ovim radom bi se učinila epidemiološka analiza oboljelih od MDS-a, koji su obrađeni i liječeni na Klinici za hematologiju KCUS-a u periodu od l986. do 2003. godine.

Ključne riječi: mijelodisplastični sindrom (MDS), epidemiološka analiza, procenat transformacija u akutnu leukemiju

ABSTRACT

The myelodisplastic syndromes are a group of hematopo-etic stem cells disorders with characteristics of ineffective hematopoesis, and with great risk of transformation in acute myeloid leucemia. In the last time MDS is of great importance for hematologists. Because of small number of these patients, there is no the definitive doctrinary opinion about diagnosis and therapy. The general trend is to standardize diagnoses and therapy. This work was to perform analyses of patients with diagnosis of MDS who were treated in the Clinic of Hematology, Clinical Centre University in Sarajevo, in the period of 1986. to 2003.

Key words: myelodisplastic syndromes, epidemiologic analysis, percent transformation in acute leucemia

UVOD

Mijelodisplazije su klonalne bolesti matične hemato-poetske ćelije koje mnogi autori nazivaju i preleukemija. To je disfunkcija hematopoeze s posljedičnom citopeni-jom, koja obuhvata širok dijapazon kategorija s velikim varijacijama u riziku transformacije ka akutnim leuke-mijama. U posljednje dvije decenije izazivaju povećan interes naučnika (1). Citogenetske promjene česte su kod MDS-a, prema nekim autorima javljaju se i do 90 % slučajeva. Najčešće su to delecija hromozoma 5, hromozoma 7 ili hromozoma 20. Molekularne genetičke studije ukazuju na postojanje genskih mutacija oko 60 % slučajeva. Mutacija RAS je najčešća, potom FMS i p53 mutacija (2,3).

Etiologija MDS-a.

Smatra se da benzene, hemoterapeutski agensi (poseb-no alkilirajući lijekovi) i radijacija može povećati rizik od nastanka ovog oboljenja (4 ). Simptomi ovog oboljenja vezani su za anemiju (slabost, zamaranje, leukopeniju - infekt, trombocitopeniju - hemoraški sindrom ) (2). Početkom XX vijeka u medicinskoj literaturi se počinju prvi put pominjati citopenična stanja, refraktorna na uobičajeni tretman. 1949. godine Hamilton–Peterson up-otrebljava termin preleukemična anemija za pacijente sa refraktornom anemijom (1). 1982. godine FAB ko-operativna grupa (francusko-američko-britanski naučnici) prvi put uvode tzv. FAB klasifikaciju, koja svrstava dotadašnje refraktorne citopenije kao i prelazne oblike ka akutnoj leukemiji, u jedinstven sistem. FAB klasifikacija uključuje 5 kategorija, koje su u korelaciji s procentom blasta u koštanoj srži i perifernoj krvi (1).

183-187

184


Tabela 1. MDS - FAB klasifikacija

TIP Periferna krv Koštana srž

RA Refraktorna anemija

Blasti manji od l%

Blasti manji od 5%

RARS

Refraktorna anemija sa ring sidero-blastima

Kao u RASider. veći od l5% svih eritroblasta

RAEB

Refraktorna anemija sa ekscesom blasta

Blasti manji od 5 % Blasti 5-20%

CMMlHronična mi-jelomonocitna leukemija

Monociti veći od lx l0 9/l

Kao u bilo kom podtipu + promonociti

RAEB T

Refraktorna anemija sa ekscesom blasta u transformaciji

Blasti veći od 5%

Blasti 20-30% ili Auerovi št.

S obzirom da se FAB klasifikacija pokazala nepotpuna, uvedena je l999. godine WHO klasifikacija (Klasifikacija Svjetske zdravstvene organizacije). Ona koristi citološke, citogenetičke i kliničke podatke u novoj podjeli (1,5,6). In-ternacionalni prognostički scoring sistem (IPSS) ustanovljen 1997.godine graduira subtipove MDS-a prema riziku za transformaciju bolesti, a ovisno o citogenetskom nalazu, bro-ju citopenija i procentu blasta u koštanoj srži.On dijeli grupe na: grupe niskog rizika (Score 0), Intermedijarnu l riziko grupu (Score 0,5 – l, 0), Intermedijarni 2 riziko grupa (l,5 -2,0), te grupa visokog rizika IPSS score iznad 2,0 (1,5,6). U radu je učinjena retrospektivna studija oboljelih od MDS, koji su hospitalizirani na Klinici za hematologiju KCUS-a u peri-odu od 1986. do 2003.godine, kako bi se došlo do historijskih podataka koji bi služili za dalje praćenje oboljenja na području Federacije. Studija obuhvata period od 1986. godine do 2003. godine. Period prije rata - Grupa 1, 1986–1992. go-dine, ratni period 1992–1994.godine, te poslijeratni period 1994-2003. godine - Grupa 2. U periodu od 1986. do 2003. godine dijagnosticirano je 56 pacijenata. Grupa 1. obuhvata 23 pacijenta u periodu od 1986. do 1992.godine. Grupa 2. ima 33 pacijenta u periodu od 1992– 2003. godine.

CILJEVI RADA

- Utvrditi učestalost javljanja MDS-a u poslijeratnom periodu, uz komparaciju sa prijeratnim periodom.

- Utvrditi učestalost transformacija u akutnu leukemiju.

PACIJENTI I METODE

U ovoj studiji korišteni su podaci oboljelih od MDS-a, dijagnosticirani i liječeni na Klinici za hematologiju KCU Sarajevo, u periodu od 1986. do 2003. godine.

Pacijenti

U studiju je uključeno 55 pacijenata, dijagnosticiranih u periodu 1986-2003.godine, životne dobi od 33 godine do 79 godina, oba spola, sa postavljenom dijagnozom MDS.

- Kriteriji za uključivanje u studiju: svi pacijenti koji su za-dovoljili kriterije za postavljanje dijagnoze MDS po FAB-u (prihvaćeni i primjenjivani u navedenom periodu).- Kriteriji za isključivanje iz studije: svi pacijenti koji nisu zadovoljili kriterije za postavljanje dijagnoze MDS po FAB-u.

Pacijenti su podijeljeni u dvije skupine, prema vremenu postavljanja dijagnoze

1. GRUPA - prijeratni period 1986–1992. (7 godina). 2. GRUPA - ratni i poslijeratni period 1992-2003. (12 godina).

Metode rada

Dijagnostički postupak

Kod dolaska na Kliniku uzimana je anamneza i urađen je klinički pregled. Urađena su laboratorijska ispitivanja:sedimentacija eritrocita, broj eritrocita, broj leukocita, broj trombocita (manuelna metoda po Foniju, automatski brojač Coulter), diferencijalna krvna slika, razmaz periferne krvi bojen MGG, svjetlosni mikroskop tipa Zeiss, mijelogram: preparati bojeni metodom MGG i po indikacijama citohemijsko bojenje POX, PAS, Esteraza nespecifična, trepanobiopsija koštane srži, kada je malo materijala dobiveno aspiracionom punkcijom, željezo u serumu, TIBC, UIBC, index zasićenja, vrijednosti LDH u serumu,citogenetika u ispitivanoj skupini.

Statistička obrada

Statistička obrada će biti izvršena na slijedeći način:statističke tabele, izračunavanje aritmetičkih sredina i standardnih devijacija, t-test ,x2 test, testovi korelacije.

REZULTATI

Na Klinici za hematologiju KCUS-a u periodu od 1986. do 2003. godine ukupan broj dijagnosticiranih pacijenata obo-ljelih od Mijelodisplastičnog sindroma iznosio je 56. Pacijenti su podijeljeni u dvije skupine. Grupa 1. obuhvata 23 paci-jenta, i to u periodu od 1986. do l992.godine. Grupu 2. čine 33 oboljela pacijenta u periodu od 1992. do 2003. godine.

Aida Medanhodžić. Epidemiološka učestalost Mijelodisplastičnog sindroma u periodu od 1986. do 2003.

183-187

185


Tabela 2. Spolna distribucija: komparacija Grupe 1. i 2.MUŠKARCI ŽENE UKUPNObroj % broj % broj

Grupa 1. 8 34,8 15 65,2 23Grupa 2. 20 60,6 13 35,4 33

Komentar 1.

Grupa 1. prije rata

Razlika u broju pacijenata prema spolu je statistički signifikantna. Broj pacijenata žena je signifikantno veći od broja muškaraca vrijednosti hi

2= 7,048; nivoa signifikantnosti p<0,01; i koeficijenta korelacije r=0,545

Grupa 2.poslije rata

Razlika u broju pacijanata prema spolu je statistički signifikantna. Značajnija je signifi-kantnost razlike u broju muškaraca od broja žena vrijednosti: hi

2= 4,076;nivoa signifikant-nosti p<0,01; i koeficijenta korelacije r=0,317

Tabela 3. Dobna distribucija: komparacija Grupe 1. i 2.MUŠKARCI ŽENE UKUPNO

Grupa 1. 43,3 51,5 47,4Grupa 2. 58,8 62,8 60,8

Komentar 3

Grupa 1.prije rata

Razlika u prosječnoj starosti između muškaraca i žena je značajno signifikantna: hi

2= 3,118; p<0,01; r=0,416


Razlika u prosječnoj starosti između muškaraca i žena je značajno signifikantnahi

2= 5,118; p<0,01; r=0,612 Tabela 4. Citomorfološki tipovi MDS-a u Grupi 1. i 2.

Tip MDS Grupa 1. Grupa 2.RA 5 (26%) 12 ( 36,3)RARS 0 1 (3,3%)RAEB -l 1 (4,3%) 5 (15,l%)RAEB - T 4 (17.3%) 5 (15,l%)AML sec l3 (56,5%) 10 ( 33,l%)UKUPNO 23 33

RA RARS RAEB RAEB –T AML -SEC

U Grupi 1. registrirano je 5 slučajeva RA (26%) od ukup-nog broja oboljelih od MDS-a.

U Grupi 2. registrirano je 12 slučajeva RA (36.3%).U Grupi 1. utvrđeno 13 slučajeva AML sec (56.5%) od uku-pnog broja oboljelih od MDS-a.U Grupi 2. utvrđeno je 10 slučajeva AML sec (33.l%). Najveći procenat oboljelih u Grupi 1. AML sec i u Grupi 2. RA i AML sec.RAEB-T podjednako zastupljen u obje grupe

Tabela 5. Dužina preživljavanja Grupa 1. i 2. prema spolu

MUŠKI ŽENSKI

Grupa 1. (8) 6,9 godina (15) 1,9 godina

Grupa 2. (20) 19,2 mjeseca (13) 19,1 mjesec

U Grupi 1. kraće preživljavale žene, a broj muškaraca manji. U Grupi 2.ista dužina preživljavanja, M i Ž, s tim da je broj žena manji.

Tabela 6. Grupa 1- dužina preživljavanja prema tipu MDSGr

upa 1

. MUŠKI ŽENSKI

Period Broj Period Broj

RA

144 mj. (12 godina) 1 (4,3%) 42 mj.

(3,5 godina) 2 (8,8%)

RCMD 168 mj.

(14 godina) 1 (4,3%) 168 mj. (14 godina) 1 (4,3%)

AML-

SEC

7,5 mjeseci 5 (21,8%) 4,6 mjeseca 8 (34,9%)

REAB

T

10 mj. 1 (4,3%) 11 mj. 3 (13,0%)

RAEB

l- CMM

l

- - 6 mjeseca 1 (4,3%)

UKUP

NO 6,9 godina 8 (34,8%) 1,9 godina 15 (65,2%)

Upoređujući prosječno preživljavanje kod muškaraca i žena signifikantno kraće preživljavanje kod žena u Grupi 1.

Grupa 1.prije rata

Testiranjem signifikantnih razlika u prosječnom preživljavanju između muškarca i žena, statistički je značajna signifikantnost kod žena u ukupnom uzorku, što potvrđuje i x2

2= 4,118; p<0,01; i koeficijent korelacije r=0,386


183-187

186


Tabela 7. Grupa 2. Dužina preživljavanja prema tipu MDS-a Gr

upa 2

. Muški Ženski

period Broj period broj

RA - - 40,3 mjeseca 2 (6,0%)

RA –

FAB

ili RC

MD- (

WHO

)

38,6 mjeseci 6 (18,2%) 35 mjeseci 4 (12,2%)

RAEB

(l)- (

WHO

)

5,5 mjeseci 2 (6,0%) - -

RAEB

- FAB

ili R

AEB

(2)-

(WHO

)

16 mjeseci 3 (9,0%) 6 mjeseci 1 (3,0%)

RAEB

- T (F

AB) il

i AM

L – (W

HO)

17 mjeseci 4 (12,2%) 9 mjeseci 1 (3,0%)

AML s

ec 10,5 mjeseci 6 (18,2%) 9,25 mjeseci 4 (12,2%)

RARS

- 10 godina (živa) 1 (3,0%)

UKUP

NO 19,2 mjeseca 20 (60,6%) 19,l mjesec 13 (33,4%)


Testiranjem signifikantnih razlika u preživljavanju između muškarca i žena značajnije; statističke signifikantnosti nema.

Upoređujući dužinu preživljavanja pacijenata kod niskorizičnog MDS-a Grupe I i Grupe II, prije rata je preživljavanje bilo oko 3,5 puta duže.

Tabela 8. Učestalost transformacija u akutnu leukemiju: Grupa 1. (prije rata) niskorizične leukemije

Dg Spol

Dob/

god

Tran

sfor

mac

ije

Prež

ivljav

anje

RMCD M 43 8 mj. 13 mj.RCMD Ž 36 1 mj. 3 mj.CMMl Ž 60 2 mj. 4 mj.

Od 23 oboljela prije rata imaju 3 transformacije u AML, 13% od ukupnog uzorka.

Prosječno vrijeme transformisanja je iznosilo 2,5 mjeseca u Grupi 1. i prosječnim preživljavanjem 6,6 mjeseci što se ne bi poklapalo sa podacima iz literature za Intermedi-jarni l Score (41 mjesec preživljavanje) a transformacija za 3,3 godine. U muškaraca vrijeme transformisanja 8 mjeseci, u žena medijana transformacije 1,5 mjesec.

Tabela 9. Učestalost transformacija u akutnu leukemiju: Grupa 2.

Dg Spol

Dob/

god

Tran

sfor

mac

ije

Prež

ivljav

anje

RA Ž 75 god. 14 mj. 19 mj.RA M 63 god. 20 mj. 26 mj.RCMD M 61 god. 8 mj. 24 mj.RA M 33 god. 24 mj. 36 mj.RCMD M 63 god. 20 mj. 26 mj.

Od 33 oboljelih poslije rata, ima 5 transformacija (15%) od ukupnog uzorka. Ne pokaže se signifikantno povećanje procenta transformacija nakon rata. U Grupi 2. prosječno vrijeme transformisanja je iznosilo 18 mjeseci za Inter-medijarni Score I što je kraće nego u literaturi (39 mjese-ci), a ukupno preživljavanje 28 mjeseci što je također kraće (41 mjesec) gotovo za dva puta.

DISKUSIJA

Mijelodisplastični sindrom obuhvata spektar oboljenja matične hematopoetske ćelije, sa karakteristikom inefek-tivne hematopoeze, celularne disfunkcije i povećanog rizika za transformaciju u akutnu leukemiju (1,2).Prvi podaci o MDS počinju od 1913. godine kada su liječeni kao pojedinačni slučajevi refraktorne anemije, objavljeni kao prikaz slučaja. 1973. godine upotrebljava se termin „preleukemična anemija„ i „pseudoaplastična anemija“, „akutna tinjajuća leukemija„ i slično, za pacijente sa karakterističnom simptomatologijom i lošim odgov-orom na terapiju (1). 1982. godine ustanovljen je FAB klasifikacijski sistem, koji je i danas kamen temeljac u proučavanju mijelodisplastičnog sindroma. FAB predviđa rizik od transformacije u akutnu leukemiju koji je u ko-relaciji sa procentom blasta u koštanoj srži i per-ifernoj krvi.Uključuje 5 kategorija (1,6,7). Prognostički sistem je veoma važan zbog procjene stanja obo-ljenja (stadij bolesti kategorija rizika, dob, komorbiditet, mogućnost transplantacije koštane srži), te provođenja odgovarajućeg tretmana. Strategije u tretmanu uključuju suportivnu terapiju, stimuliranje zdravih matičnih ćelija sa faktorima rasta (EPO, GM- CSF), primjena hemot-erapije u svrhu uklanjanja abnormalnih matičnih ćelija, te procjena o mogućnosti za transplantaciju koštane srži (6,7). U radu je učinjena retrospektivna studija obo-ljelih od MDS, koji su hospitalizirani na Klinici za hema-tologiju KCUS-a u periodu od 1986. do 2003.godine, kako bi se došlo do historijskih podataka koji bi služili za


183-187

187


dalje praćenje oboljenja na području Federacije Bosne i Hercegovine i efekata tretmana. Studija obuhvata period od 1986.godine do 2003.godine: period prije rata Grupa 1., 1986–1992. godine, ratni period 1992–1994.godine, a Grupa 2 poslijeratni period 1994-2003. U periodu od 1986. do 2003.godine dijagnosticirano je 56 pacijenata. Podijeljeni su u dvije skupine. Grupa 1. obuhvata 23 paci-jenta u periodu od 1986. do1992.godine. Grupa 2. ima 33 pacijenta u periodu od 1992–2003.godine. Oboljeli su podijeljeni na subtipove po FAB klasifikaciji i to (RA, RARS, RAEB,RAEB T, CMMl). Grupa 1. imala je 5 RA (26%), RAEB – CMMl- l pacijent (4,3%), RAEB T-4 paci-jenta (l7,3% ) i AML sec l3 pacijenata (56,5%) slučajeva. Grupa 2. obuhvatala je 33 pacijenta sa podgrupama RA-l2 pacijenata (36,3%), RARS -l pacijent (3,3%), RAEB - 5 pacijenata (15,1%), AML sec -10 pacijenata (33,1%). Navedeni podaci nisu sasvim identični sa podacima iz literature. U literaturi se navodi da je RA zastupljena sa 28 % slučajeva, RARS zastupljen sa 24% slučajeva, RAEB 23% slučajeva a RAEB T u 9% slučajeva, dok je CMMl –prisutan u oko 16 % slučajeva (6,7,8). Odnos prema spolu odgovarao bi l,5:l u korist muškaraca u Grupi 2. što bi odgovaralo podacima iz literature. U Grupi 1. od-nos M:Ž iznosio bi l:2. Prema dobnoj zastupljenosti u Grupi 1. prosjek starosti kod muškaraca je iznosio 43,3 godina, a kod žena 51,5 godina. U Grupi 2. prosjek sta-rosti kod muškaraca je iznosio 58,8 godina, a kod žena 62,8 godina. Prema dobi registrira se da je Grupa 1.imala pacijente mlađe životne dobi, nego Grupa 2. Odnos kategorija MDS-a po FAB-u i dobi u Grupi 2. pokazuje češću pojavu RA kod mlađih osoba (31-40 godina) i kod starije populacije (60–80 godina) bimodalna kriva. Kod starijih osoba se u Grupi 2. uglavnom susreće RAEB i RAEB T. (60 – 80 godina) RARS u dobi 50- 60 godina. Upoređujući procenat transformacija u akutnu leukemiju, ne pokazuje se signifikantno povećanje procenta trans-formacija nakon rata. U Grupi 2. prosječno vrijeme trans-formisanja je iznosilo 18 mjeseci za Intermedijarni score I štoje kraće nego u literaturi gdje iznosi 39 mjeseci. U Grupi 1. prosječno vrijeme transformacije iznosi 2,5 mjeseca uz prosječno preživljavanje 6,6 mjeseci. Kod muškaraca vrijeme transformisanja je 8 mjeseci, a kod žena medijana transformacije l,5 mjesec. Podaci odgov-araju podacima iz literature (8,9,l0). ZAKLJUČCI

1. Učestalost MDS-a nije signifikantno povećana u poslijer-atnom periodu.2. Po dobi, prije rata su bili mlađi pacijenti u odnosu na poslijeratni period, a u poslijeratnom odgovaraju podacima iz literature.

3. Prijeratni pacijenti sa RA (refraktornom anemijom) su imali duže preživljavanje nego je to registrirano u literaturi.4. Preživljavanje poslijeratne grupe odgovara podacima iz literature, što se može povezati sa promijenjenim načinom života i terapijskim mogućnostima.5. Transformacije u AML (akutnu mijeloičnu leukemiju) suodgovarajuće podacima iz literature.

LITERATURA

1. Bennett MJ, Phelan TJ, Kouides AP. Myelodysplastic Syn-dromes: Historical Aspects and Classification. In: Bennett MJ, ed. The Myelodisplastic syndromes: Patobiology and Clinical Management. New York: Dekker Press; 2002; pp.1-12.2. Lichtman A, Brennan K. Myelodisplastic disorders (indolent clonal myeloid disease and ologoblastic leukemia).In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, eds. Williams Hematol-ogy. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. pp.1029-1039.3. Delforge M. Understanding the patogenesis of MDS. J He-matology 2003; 4 (5):303-309. 4. Smith TM, Linet SM, Morgan JG. Causative Agents in the Etiology of Myelodisplastic Syndromes and Acute Myeloid leu-kemias In: Bennett MJ, ed. The Myelodisplastic syndromes: Pa-tobiology and Clinical Management. New York: Dekker Press; 2002; pp.29-50. 5. Hamblin JT. Epidemyology of the Myelodisplastic Syndromes. In: Bennett MJ, ed. The Myelodisplastic syndromes: Patobiol-ogy and Clinical Management. New York: Dekker Press; 2002; pp.15-24. 6. Haferlach T, Kern W. Classification and Staging of Myelo-dysplastic Syndromes: In: Deeg HJ. Hematologic Malignan-cies: Myelodysplastic Syndromes. Berlin; Heidelberg: Springer; 2006. pp. 40-5l. 7. Aul C, Giagoundis A, Germing U. Application of Single and Multiple Prognostic Factors in the Assessment of Patient with the Myelodysplastic Syndromes. In: In: Bennett MJ, ed. The Myelodisplastic syndromes: Patobiology and Clinical Manage-ment. New York: Dekker Press; 2002; pp.203-237.8. Deeg JH, Bowen TD, Gore SD, Haferlach T, le Beau MM, Niemeyer C. Hematologic Malignancies: Myelodysplastic Syn-dromes. Berlin; Heidelberg; New York: Springer Verlag; 2006.9. Germing U,Strupp C.Refractory anaemia with excess of blasts (RAEB Analysis of reclassification to the WHO proposals. Br J Haematol 2006;132 :162-167.10. Bennett MJ, ed. The Myelodysplastic syndromes: Patho-biology and Clinical Management. New York: Marcel Dekker, Inc.; 2002.

Adresa autora:Dr.mr.med. Aida MedanhodžićKlinika za hematologijuKlinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaTel.: ++387 (33) 297000


183-187

188



PRIMJENA METODE BALON DILATACIJE U RJEŠAVANJU STRIKTURA JEDNJAKA NAKON PRI-MARNE HIRURŠKE KOREKCIJE ATREZIJE JEDNJAKA

APPLICATION OF BALLON-DILATATION PROCEDURE FOR ESOPHAGEAL STRICTURES AFTER SURGICAL CORRECTION OF ESOPHAGEAL ATRESIA

Kenan Karavdić1*, Zlatan Zvizdić1, Salahudin Dizdarević1, Srđan Gornjaković2, Amela Mornjaković-Franca3, Sandra Vegar-Zubović3, Adnan Hadžimuratović1, Sadeta Begić-Kapetanović1, Nusret Popović1, Maksuma Čampara4, Selma Vanis4

1Klinika za dječiju hirurgiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina Clinic for Pediatric Surgery, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

2Klinika za gastroenterohepatologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaClinic for Gastroenterohepatology, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

3Institut za radiologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaInstitute of Radiology, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

4Klinika za anesteziju i intenzivnu njegu, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaClinic for Anaesthesia and Intensive Care, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina


SAŽETAK

Strikture anastomoze predstavljaju najčešću komplikaciju operativnog tretmana atrezije jednjaka. Tradicionalni tret-man ovih striktura je obično dilatacija upotrebljavajući bužije kao dilatatore, kontolirajući ih fluoroskopski ili endoskopski; hirurški zahvat je rezerviran za strikture koje ne daju odgovor na ovaj tretman. Cilj ove studije je predstaviti naša iskustva sa metodom balon dilatacije i uporediti ovaj metod sa prethodno primjenjivanim proce-durama. U periodu od 9 godina, 10 pacijenata je tretirano sa simptomatskim strikturama na našoj Klinici. Proce-dura je provođena u općoj anesteziji. Balon kateter je endoskopski plasiran u područje strikture, a pacijenti su kontrolirani endoskopski ili fluoroskopski. Kod svih paci-jenata dilatacija je bila efikasna i izazivala je minimalnu traumu. Strikture su zahtijevale od 1 do 7 procedura koje su provođene u maksimalnom trajanju od 16 mjeseci da bi se dobio zadovoljavajući rezultat. Zaključci: Poredeći metodu balon dilatacije sa tradicionalnom metodom bužiranja, balon dilatacija ezofagealnih striktura se poka-zala manje traumatična i efikasnija. Komplikacije su rijet-ke i mogu se konzervativno tretirati. Po našem mišljenju, procedura balon dilatacije je adekvatna metoda čak i kod veoma male novorođenčadi nakon primarnog tretmana atrezije jednjaka.

Ključne riječi: atrezija, jednjak, balon dilatacija

ABSTRACT

Esophageal strictures are a common problem after surgi-cal repair in children with esophageal atresia. The tradi-tional procedure in these patients is dilation using bougie dilators, usually controlled fluoroscopically or endoscopi-cally. Nowadays, an alternative technique is balloon-cath-eter dilation. The aim of this study was to report our ex-perience with pneumatic balloon dilation and to compare this method with previously performed procedures. Over 10 years, 10 patients who developed symptomatic stric-tures were encountered at our institution. In the period 2000.- 2009. 10 patients underwent 37 bougienages. The dilation was carried out under intravenous sedation using a combination of midazolam and etomidate. The balloon was placed in the stricture endoscopically and the pro-cedure in all patients was effective and involved minimal trauma. The strictures required 1 to 7 procedures (median 3) over a maximum of 16 months (median 3 months) for a good treatment result. Two complications were observed ( perforations, pneumothorax , compressions of the tra-chea). The method was more effective than bougienage. Conclusions: Compared with traditional bougienage, bal-loon dilation of esophageal strictures is less traumatic and more effective. Complications are rare and can be managed conservatively. In our opinion this procedure is the appropriate treatment for strictures, even in very small infants, after repair of esophageal atresia.

Key words: atresia, esophagus, ballon dilatation

188-191

189


UVOD

Atrezija ezofagusa (OA), sa ili bez traheoezofagealne fistule, je najčešća kongenitalna malformacija ezofagusa. Incidenca atrezije ezofagusa je prema nekim autorima 1:3000 (Sulaama) a prema nekim 1:4500 (Meyers). Mor-talitet nakon primarne anastomoze je mali ukoliko atrezija nije udružena sa kardijalnim, cerebralnim ili pulmonarnim oboljenjima. Postoperativni morbiditet zavisi od incidence gastroezofagealnog refluksa (GOR) i striktura. Strikture anastomoza se javljaju od 18% do 50% nakon primarnog operativnog zahvata i predstavljaju najčešću komplikaciju primarne anastomoze ezofagusa (1,2). Strikture ezofa-gusa kod djece još mogu biti rezultat primarne kongeni-talne anomalije, ingestije kaustika, i ezofagitisa prouz-rokovanog gastroezofagealnim refluksom. Anastomotska striktura može, također, komplicirati ezofagealni replae-cement (nadomještaj) gastričnim tubusom ili interpoziciju ileuma ili colona. Tradicionalni tretman ovih striktura je obično dilatacija, hirurški je rezervisan za strikture koje ne daju odgovor na ovaj tretman. Dilatacija je predstav-ljena sa plasiranjem serija bužija povećavajući dijametar. Bužiranje se može vršiti merkuri bužijama anterogradno u općoj anesteziji, bez radiografskog vodiča. Drugi metod je upotreba Tucker dilatatora plasiranih retrogradno kroz gastrostomu preko već postojeće žice (vodiča). 1974. Gruntzig i Hopff su predstavili balon katetere za dilataciju malih arterija i uskoro su princip upotrebe adaptirali za upotrebu kod ezofagealnih striktura (2) (Slika 1 i 2)

Slika 1. Skica bužija i balon dilatatora

Slika 2. Balon kateter za dilataciju striktura ezofagusa

U posljednje dvije decenije balon dilatacija je češće upotre-bljavana u liječenju postoperativnih striktura nego tretman sa bužijama (3,4). Merkuri bužije djeluju naglom aksijalnom silom na strikturu ezofagusa dok balon kateteri djeluju ravnomjerno fokalnom radijalnom silom kada je balon plasiran u nivo ožiljka, prouzrokujući manju traumu na ezofagus (Slika 3).

Slika 3. Skica djelovanja aksijalne i radijalne sile na strikturu ezofagusa

CILJ

Cilj ove studije je predstaviti naša iskustva metodom ba-lon dilatacije i uporediti ovaj metod sa prethodno primjen-jivanim procedurama.

MATERIJALI I METODE

U periodu 2000 - 2009. desetoro djece je tretirano ezofa-gealnom balon dilatacijom vođenom fluoroskopskim vodičem. Starosna dob je bila od 1,5 do 46 mjeseci. Svi pacijenti su primarno operirani zbog atrezije ezofagusa sa distalnom traheoezofagealnom fistulom. Sumnja na postojanje strikture postavljane su na bazi podataka o poteškoćama pri gutanju, povraćanju, čestim respira-tornim problemima, nenaprodavanju u težini. Svakom pacijentu je učinjen barium ezofagogram prije započete procedure (Slika 4).

Slika 4. Ezofagogram strikture ezofagusa učinjen prije proce-dure balon dilatacije

Nakon te pretrage je potvrđeno postojanje strikture, identi-ficirana je njena lokacija i težina. U isto vrijeme verificirano je da li postoji gastroezofagealni reflux. Težina strikture je predstavljena sa: Stricture Index (SI): SI=A-a AGdje je A dijametar proksimalnog dijela ezofagusa dok je a dijametar strikture. Uvidom u navedene dijametre izvršen je izbor dijametra balon katetera. Upotrebljavali smo Gruntzig polyethylene balon kateter.

Kenan Karavdić, Zlatan Zvizdić, Salahudin Dizdarević, Srđan Gornjaković, Amela Mornjaković-Franca, Sandra Vegar-Zubović, Adnan Hadžimuratović, Sadeta Begić-Kapetanović, Nusret Popović, Maksuma Čampara, Selma Vanis. Primjena metode balon dilatacije u rješavanju striktura jednjaka nakon primarne hirurške korekcije atrezije jednjaka

188-191

190


Balon dilatacija procedura:

Procedura je vođena u općoj anesteziji sa fluoroskopskim vodičem. Ekipu su činili radiolog, gastroenterolog, anestezi-olog i dječiji hirurg. Pacijent je postavljen na fluoroskopski sto u supinantnoj poziciji. Kateteri i vodič-žica (Rigifex, Mi-crovasive-Boston Scientific Corporation, Natick, MA) su pla-sirani kroz nosnu ili usnu šupljinu. Vodič je plasiran u želudac omogućujući nepromjenjiv položaj koliko je to moguće. (Slika 5.). Ispuhani balon kateter je prošao preko vodiča i postav-ljen je kroz strikturu. Jednom postavljen, balon se napuni ras-tvorenim kontrastnim sredstvom upotrebljavajući manometar špricu. Aplicirani pritisak raste postepeno od 0,5 atmosfera do 3 atmosfere u trajanju jedne minute (Slika 6). Procedu-ra se ponavlja 2-3 puta po sesiji zavisno od lakoće kojom striktura odgovara na pritisak balona. Dijametar početnog balona zavisi od ezofagealnog lumena i razine strikture, te bi trebao biti neznatno veći (2-5mm) od ezofagealne strik-ture. Prva dilatacija se obično radi sa balonom dijametra 4-6mm. Ako je dilatacija izvršena lako, veličina balona se postepeno povećava po 2mm za vrijeme iste sesije, i svake subsekventne sesije, sve dok se ne postigne konačni di-jametar (SI<10%). Dijametri balona, koji su upotrebljavani, sežu od 4 do 20mm. Nakon dilatacije vodič se izvadi i balon se retrahira preko nivoa strikture. Kontrastno sredstvo se plasira preko katetera u cilju evaluacije rezultata i verifikacije bilo kakve proceduralne komplikacije, posebno ezofagealne perforacije. Uopćeno, procedure traju najviše 35-40 minuta. Pacijentu je dozvoljeno da pije 2h nakon zahvata. Balon se instalira polako, rukom, radiopaknim kontrastnim materijalom pod fluoroskopskom kontrolom. Početno balon pokaže «po-jas» dok se plasira kroz strikturu. Ponavlja se napuhavanje i ispuhavanje dok se ne postigne maksimalna distenzija i obliteracija «pojasa».

Slika 5. Plasiran vodič-žica kroz strikturu ezofagusa

Slika 6. Plasirani balon kateter napunjen kontrastnim sredstvom

REZULTATI

Desetoro djece (7 muške, 3 ženske) uzrasta od 2 do 48 mjeseci (srednja starost 29 mjeseci) su bili tretirani balon dilat-

acijom zbog strikture ezofagusa nakon hirurškog tretmana OA. Striktura anastomoze u ovoj seriji je bila 32,26% (10/31). Sve atrezije su bile tip III OA po Ladd i Gross klasifikaciji. Razmak između hirurškog tretmana OA i prve balon dilatacije je varirao od 1,5 mjeseca do 48 mjeseci. Balon dilatacija je bila uspješna kod svih pacijenata nakon sesija, rangiranih 3-7 procedura po pacijentu (srednja vrijednost 4,4 po pacijentu). Dužina tret-mana se kretala (ne računajući 2 pacijenta sa samo jednom procedurom) od 5 do 16 mjeseci (8,9 mjeseci srednja dužina trajanja tretmana).

Tabela 1. Podaci o pacijentima

Tabela 2. Podaci o pacijentima

DISKUSIJA

Strikture anastomoze ezofagusa nakon OA operacije pred-stavljaju najčešći razlog striktura ezofagusa. Strikture nastaju od 18% do 50% slučajeva. U ovoj seriji zabilježeno je 32,26 % svih slučajeva. Zbog visokog stepena objavljenih perforacija (8 - 9 %) i velikog broja sesija dilatacijom po pacijentu tretman ovih striktura bužijama pod fluoroskopskom ili endoskopskom kontrolom je zamijenjen balon dilatacijom (5,6). Visok stepen ezofagealnih perforacija je u vezi sa višom sječnom silom bužija u poređenju sa balon dilatacijom (7). Balon dilatacija širi direktnu dilatirajuću silu na strikturu sa stacionarnom/radi-jalnom silom proizvedenom napuhavanjem balona. Stepen ezofagealne perforacije u vezi sa balon dilatacijom je 0-2,7% (7-10). Objavljeno je da su bolji rezultati balon dilatacijom kod striktura nakon postoperativnih anastomoza u poređenju sa strikturama sekundarno kod GOR i kaustičnih ingestija gdje bi uzrok povišene rate perforacija (33%) i neuspješnijeg liječenja


188-191

191


balon dilatacijama bila difuzna zahvaćenost ezofagusa. Najbolji rezultati kod striktura anastomoze nakon OA operacije su u vezi sa ranim otkrivanjem ezofagealne strikture i brzim injiciranjem balon dilatacije, prije nego se razviju ožiljno tkivo i fibroza, smanjujući šanse za rastezanje strikture (4,6,8,10). Balon dilat-acije nakon OA hirurgije su predstavljene kod pacijenata mlađih od 2 mjeseca u ovoj seriji. Postoperativni razmak manji od 3 sedmice može biti preran u procesu ozdravljenja i povećati rizik perforacija anastomoze (7). Gastroezofagealni refluks (GOR) je čest kod novorođenčadi nakon operacije OA. Incidenca varira od 18% do 49% (12,13). GOR je udružen s povišenim stepe-nom ezofagealne rupture (2,12,13). GOR je značajan faktor u formiranju rezistentnih striktura čak i u genezi postoperativnih striktura. Najozbiljnija komplikacija balon dilatacije je ruptura ezofagusa. Da bi smanjili incidencu ezofagealne perforacije za vrijeme balon dilatacije, savjetujemo: a) upotreba balona dužeg od ožiljka, b) dijametar balona mora biti prilagođen veličini strikture sa postepenim porastom veličine balona u istoj sesiji, c) izbjegavati dilataciju lumena ezofagusa sa maksimalnim dijametrom za vrijeme jedne sesije, d) primijenjeni pritisak ne smije biti preko 3 ATM, e) izbjegavati manipulaciju inflantiranim balonom u ezofagealnom lumenu, kao bužijom, i tako pretvarati radijalnu u aksijalnu silu. Rana detekcija ezofagealne rupture, upotrebljavajući vodotopivi kontrast odmah nakon dilatacije, veoma je važan u prevenciji sepse i medijastinitisa. Mortalitet je viši kada se tretman odlaže više od 24h nakon perforacije (7). Kang je sugerirao drugi ezofagogram sa barijumom u detekciji malih ezofagealnih razderotina čak i kad je vodotopivi kontrast bio normalan. Goldthorn i Louhimo su sugerirali upotrebu seri-jskih balon dilatacija kao profilaksu protiv striktura anastomoze nakon OPA hirurgije (3,15, 16). Taj pristup je teško opravdati dok imamo podatak o samo 18-50% stenoza anastomoze. Preporučujemo rutinski ezofagogram 4 sedmice nakon hirurgije koji pomaže u planiranju adekvatnog tretmana. Ograničen broj pacijenata u ovoj seriji ne daje značajne statističke naznake, ali rezultati osiguravaju vodič u optimalnom tretmanu rela-tivno čestih sekvela OA tretmana. Tradicionalni tretman strik-tura ezofagusa kod djece je bio upotreba bužija dilatatora sa ezofagoskopskim vodičem. Slijedeće studije su pokazale da je ezofagealna balon kateter dilatacija sa upotrebm fluorosko-pskog vodiča siguran i efikasan tretman benignih ezofageal-nih striktura u djece. Mnoge su prednosti ove metode nasu-prot tradicionalnom bužiranju. Kad je balon kateter inflatiran kroz strikturu, uniformna radijalna sila djeluje na ezofagus. U slučaju bužiranja, merkuri dilatatori proizvode sječnu aksijalnu silu koja prouzrokuje veću traumu po ezofagus. Fluoroskop-ski vođena balon dilatacija osigurava kompletnu vizualizaciju pozicije balona i smanjuje rizik perforacije, osigurava ljekaru da bude uvjeren da je striktura dilatirana na potreban dijametar. Vizualizacija fluoroskopijom omogućava definitivniju evaluaciju i uspješniji i kompletniji tretman. Višestruke dilatacije mogu biti potrebne kako dijete ili dojenče raste, svaka sukcesivna dilat-acija omogućava kontinuirano hranjenje i rast. Čak i kad se striktura ne može kompletno povući, radiografsko unapređenje može biti napredak.

ZAKLJUČCI

- Ezofagealna balon kateter dilatacija s upotrebom fluorosko-pskog vodiča je sigurna i efikasna u tretmanu benignih ezofa-gealnih striktura u djece.

- Rana detekcija postoperativne strikture doprinosi efikasnosti metode balon dilatacije. - Veći uzorak tretiranih pacijenata i kontrolne grupe bio bi neophodan da potpunije potvrdi efikasnost ove procedure.

LITERATURA

1. Karavdić K, Dizdarević S,Gornjaković S, Mornjaković A, Vegar-Zubović S, Popović N. Our Experiences with Balloon Dilatation of Esofageal Strictures. Zagreb 2004.2.Chetcuti P, Phelan PD.Gastrointestinal morbidity and growth after repair of oseophageal atresia and tracheo-oesophageal fistula. Arch Dis Child 1993;68:163-166.3. Namibrajan L, Rintala RJ, Losty PD, Carty H, Lloyd DA.The value of early postoperative oesophagraphy following repair of oesopha-geal atresia. Pediatr Surg Int 1998;13:76-78.4. Randolph JG. Esophageal Atresia and Congenital Stenosis. Pedi-atric Surgery 1986; 68:682-689.5. Dizdarević S. i autori saradnici. Hirurgija kongenitalnih anomalija. Sarajevo: Print M; 1997. str. 298-304.6. Allmendinger N, Hallisey MJ, Markowitz SK, Hight D, Weiss R, McGowan G. Balloon Dilation of Esophageal Strictures in Children. J Pediatr Surg 1996;31(3): 334-336.7. Goldthorn JF, Ball WS, Wilkinson LG, Siegel RS, Kosloske AM. Esophageal stricture in children: treatment by serial balloon dilatation. Radiology 1984;153:655-658.8.Sandgren K.,Malmforms G.Balloon dilatation of esophageal stric-tures in children. Eur J Pediatr Surg 1998; 8:9-11.9. Lang T, Hummer HP, Behrens R. Balloon dilatation is prefer-able to bougienage in children with esophageal atresia. Endoscopy 2001;33:329-335.10. Kim IO,Yeon KM, Kim WS, Park KW, Kim JH, Han MCH. Perfora-tion complicating balloon dilatation of esophageal strictures in infants and children. Radiology 1993;189:741-744.11. McLean GM, Le Veen RE. Shear stress in the performance of esophageal dilation. Radiology 1992;184:373-378.12. Kang SG, Song HY, Lim MK, Yoon HK, Goo De, Sung KB. Esophageal rupture during balloon dilatation of strictures of benign or malignant causes:prevalence and clinical importance. Radiology 1998;209:741-746.13. Said M, Mekki M, Golli M, Memmi F, Hafsa C, Braham R, et al. Balloon dilatation of anastomotic strictures secondary to surgical re-pair of oesophageal atresia. Br J Radiol 2003;76(901):26-31.14. LaBerge JM, Kerlan RK, Pogany AC, Ring EJ.Esophageal rupture:complications of balloon dilatation. Radiology 1985;154-156.15. Spitz L.,Kiely E.,Brereton RJ. Esophageal atresia:five years expe-rience with 148 cases.J Pediatr Surg 1987;22:103-108.16.Louhimo I, Lindahil H.Esophageal atresia:primary result of 500 consecutively treated patients. J Pediatr Surg 1983;18:217-229.

Adresa autora:Dr.mr.med. Kenan KaravdićKlinika za dječiju hirurgijuKlinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 25, 71000 SarajevoBosna i HercegovinaTel.:++387 (33) 297142e-mail: [email protected]


188-191

192


Pregledni članak / Review article

MEHANIZAM ATOPIJSKOG DERMATITISA MECHANISM OF ATOPIC DERMATITIS

Tanja Knor*

Klinika za kožne i venerične bolesti, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Dermatovenerologic Clinic, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

* Kontakt autor – Corresponding author

SAŽETAK

Atopijski dermatitis je kronična, upalna kožna bolest koja se najčešće javlja u djetinjstvu. Spada u grupu atopijskih bolesti zajedno sa astmom i alergijskim rinitisom i konjuk-tivitisom. Prevalencija bolesti je visoka i u stalnom je po-rastu naročito u visoko razvijenim industrijskim zemljama. Klinička slika je polimorfna, u značajnoj mjeri ovisi o dobu bolesnika. Od simptoma dominiraju svrbež i suhoća kože. Etiopatogeneza je kompleksna i predstavlja kombinaciju genetske predispozicije, faktora okoline i imunološkog odgovora. Za djelovanje vanjskih faktora važnu ulogu ima, također, genetski uvjetovana defektna funkcija barijere kože, koja dozvoljava lakši prodor patogena i alergena kroz kožu. To pokreće mehanizam urođenog imuniteta kao odgovor na najčešće patogene (bakterije, viruse, gljive). Nakon faze senzibilizacije aktivira se i adaptivni imunitet, sa sintezom antigen specifičnih IgE antitijela. Razumije-vanje mehanizama koji reguliraju ove procese je bitno u cilju unapređivanja dijagnostike i terapije ove bolesti.

Ključne riječi: atopijski dermatitis, disfunkcija barijere kože, urođeni imunitet, adaptivni imunitet.

ABSTRACT

Atopic dermatitis is a chronically, inflammatory skin disease which occurs most frequently in childhood. It belongs into the group of atopic diseases, along with asthma and allergic rhinitis and conjunctivitis. Prevalence of disease is high and is on the constant rise, especially in highly developed indus-trial countries. Clinical image is polymorph, largely depen-dent on patient’s age. Dominating symptom are itching and dryness of the skin. Ethiopathogenesis is complex and rep-resents combination of genetic predisposition, environment factors and immunological response. For the effect of outside factors, an important role has genetic conditioned defective barrier function of the skin, which allows an easier breach of pathogens and allergens through the skin. That starts the mechanism of innate immunity as an answer to most com-mon pathogens (bacteria, viruses and fungi).

After the phase of sensibilisation adaptive immunity gets activated, with synthesis of specific IgE antibodies. To un-derstand mechanisms that regulate these processes is im-portant in order to achieve better diagnostics and therapies of this disease.

Key words: atopic dermatitis, skin barrier dysfunction, in-nate immunity, adaptive immunity.

ATOPIJSKI DERMATITIS

Atopijski dermatitis (AD) je kronična, recidivirajuća, upalna kožna bolest sa genetskom predispozicijom i vrlo širokim spektrom pojavljivanja ovisno o dobu pacijenta. Najčešće obolijevaju djeca (10%-20%), a rjeđe odrasli (1-3%). Česta je udruženost s drugim atopijskim bolestima, posebno respiratornim. Kod oko 60 % djece, posebno s težim oblicima AD, javlja se astma, a kod 35% alergijski rinitis (1,2,3,4,5). Od kožnih simptoma dominiraju suhoća, pru-ritus, tipična morfologija i lokalizacija, što pored kroničog recidivirajućeg toka i porodične pojave spada u glavne kriterije prema prijedlogu koji su dali Hanifin i Rajka 1980. godine (1,6). Genetska predispozicija je evidentna. Većina pacijenata ima pozitivnu familijarnu anamnezu. Ako je bolestan jedan roditelj, postoji 60% mogućnosti da obole djeca, a ako su oboljela oba roditelja, ta mogućnost je do 80% (2,3,7). Identificirane su četiri genske skupine pov-ezane sa pojavom AD smještene na hromozomima 1q, 3q, 3p i 17q (1). Genetska predispozicija nije dovoljna za razvoj bolesti, već su potrebni i vanjski faktori, kao okidači, koji su inače bezopasni za osobe bez genetske osnove. Kod pacijenata sa AD postoji sklonost stvaranju visokog titra ukupnog IgE i specifičnih IgE na najčešće alergene. Ali, nemaju svi pacijenti povećane vrijednosti IgE. Povezanost za povećanim nivoom IgE je mnogo manja kod blažih ob-lika bolesti i to imunološko stanje se može održavati tokom bolesti. Kod teških oblika ukupni IgE može biti podignut i na više od 10.000 jedinica. Međutim, ni kod teških oblika AD nisu uvijek povećane vrijednosti IgE, niti titar antitijela

192-195

193


uvijek korelira sa kliničkom slikom bolesti. Isto tako, kožni testovi mogu biti u početku negativni, a nakon više godina pozitivni (8).

Najčešći oblici

Danas se razlikuju dva oblika AD. Kod bolesnika kod kojih se utvrde povećane vrijednosti IgE govori se o alergijskom ili vanjskom obliku AD, kod bolesnika sa normalnim vrijednos-tima IgE govori se o nealergijskom ili unutrašnjem AD. U al-ergijski oblik spada 70% do 85% AD, dok u nealergijski preo-stalih 15% do 30%. Kod alergijskog oblika osim povećanog nivoa IgE, često su pozitivni kožni testovi na aeroalergene i hranu i povećan je nivo citokina IL-4, IL-5 i IL-13, koji imaju značajnu ulogu za Th2 odgovor što se viđa u ranom stadiju AD. Suprotno, pacijenti sa nealergijskim oblikom AD imaju normalne vrijednosti IgE, negativne kožne testove i nisu povećane vrijednosti navedenih citokina (9,10,11). Kožne manifestacije, oštećenje barijere i genetski aspekti Kod AD karakteristične kožne manifestacije se neprekidno mijenjaju s periodima egzacerbacija i remisija i obično su vezane s različitim provokativnim faktorima koji najčešće dolaze iz okoline. Više je vanjskih faktora povezano s razvojem bolesti kao što su sapuni, deterdženti, učestalo pranje tvrdom vodom, grinje iz kućne prašine, infekcije, polen, vlažna i hladna klima itd. Mjesto kontakta i ulaska štetnih agensa u organizam su koža i sluznice respirator-nog i digestivnog trakta. Epitel služi kao prva linija odbrane između organizma i okoline i poremećaji u barijeri mogu pogodovati penetraciji alergena i mikroba iz okoline. Porast agensa sa alergijskim svojstvima povećava rizik za senzi-bilizaciju organizma, jer se omogućava interakcija između alergena i antigen prezentirajućih stanica, što je okidač za početak inflamacije. Posljednjih nekoliko decenija AD je progresivnom porastu, naročito u industrijskim zemljama, od kada su se znatno promijenili i uvjeti životne okoline. Svi ti faktori direktno oštećuju barijeru kože dovodeći do porasta pojave AD, što govori da oštećenje funkcije barijere kože može biti veoma važno za pojavu ove bolesti. U vezi s tim postoje dvije hipoteze (8,12):

1. Oštećenje barijere može biti sekundarna posljedica in-flamatornog odgovora na iritanse i alergene, što je poznato kao inside-outside hipotesis.2. Alternativno, kseroza i abnormaliteti kože mogu do-vodesti do AD što je poznato kao outside-inside hipotesis.

Genetička predispozicija za oštećenje barijere

Ako je bitna barijera kože za pojavu bolesti, onda su bitni i geni koji reguliraju njenu funkciju. Tu ideju je prvi iznio Alain Taieb 1999. godine koji je pretpostavio da genetička predispozicija za oštećenje barijere kože je primarni događaj za razvoj AD. Zadnjih nekoliko godina genetska istraživanja su usmjerena

na gene koji kodiraju tzv. kompleks epidermalne disfunkcije (7,8). Opaženo je da je nasljeđivanje atopije češće povezano s majčinstvom. To se prvi put spominje 1990. godine kada je primijećena povezanost visokih vrijednosti IgE s hromo-zomom 11q preko majčine linije. Smatra se da to može biti povezano s mitohondrijalnom transmisijom i interakcijom gena sa in utero uvjetima i/ili s izloženošću imunološkim i nutricionim svojstvima majčinog mlijeka (1). Korneodezmozom

Barijera za penetraciju iritanata i alergena je smještena u dubljim slojevima stratum corneuma. Stratum corneum se sastoji od rožastih stanica - korneocita građenih od gusto zbijenih keratinskih mikrofibrila potopljenih u matriks-filagrin, omotanih sa čvrstim staničnim omotačem. Međustanična supstanca se sastoji od pretežno bilamelarnih lipida, koji sadrže neutralne lipide i ceramide. Strukturalni integritet stratum korneuma se održava prisustvom modificiranih dezmozoma, korneodezmozoma, koji vezuju korneocite i drže ih zajedno. U zdravoj koži, u normalnom procesu deskvamacije, korneodezmozomi se postepeno razgrađuju u površinskim slojevima stratum korneuma i nepripojeni korneociti se tada mogu deskvamirati s površine kože. Deskvamacijom se održava konstantna debljina stratum korneuma, jer oljušteni korneociti bivaju kontinuirano zamjenjivani keratinocitima kroz proces terminalne epi-dermalne diferencijacije. Korneodezmozome razgrađuje mreža proteaza, a njihovo funkcioniranje je regulirano in-hibitorima proteaza, koje sprečavaju preranu razgradnju korneodezmozoma. Kod osoba genetički predisponiranih za AD dolazi do prerane razgradnje korneodezmozoma u nižim slojevima stratum korneuma, što dovodi do pojačane deskvamacije. Do ovoga dolazi zbog pojačane aktivnosti proteaza kao što su stratum corneum chymotryptic en-zyme (SCCE) i stratum corneum tryptic enzyme (SCTE). Aktivnost proteaza je regulirana sa specifičnim inhibito-rima proteaza kao što su: skin-derived antilekoprotease (SKALP), serine lekoprotease inhibitor (SLPI) i lyphoepi-thelial Kazal-type 5 serine protesae inhibitor (LEKTI). Iden-tificirane su genetske mutacije u SPINK5 genu koji kodira lymphoepithelial Kazal-type 5 serine proteaze inhibitor što dovodi do povećane aktivnosti epidermalih proteaza. To za posljedicu ima povećanu fragilnost korneodezmozoma, odnosno pojačanu deskvamaciju korneocita i stanjenje stratum korneuma. Posljedica je lakše prodiranje vanjskih agenasa u kožu (8,13).

Povećane vrijednosti pH kože

Osim ove genetske predispozicije, na pojačanu aktivnost proteaza utječu i povećane vrijednosti pH kože što je utvrđeno kod AD pacijenata (13). Pored povećane alkal-nosti kože, poremećaj funkcije barijere kože utvrđen je mjerenjem transepidermalnim gubitkom vode (TEWL) i smanjenom hidratacijom kože (12,14).

Tanja Knor. Mehanizam atopijskog dermatitisa

192-195

194


Filagrin (filament-aggregating protein)

U pogledu i u vezi sa barijernom disfunkcijom kože u posljednje vrijeme pažnja je fokusirana na filagrin, pro-tein koji agregira keratainske filamente i omogućava nji-hovo zbijanje i organiziranje u paralelan raspored. Filagrin (filament-aggregating protein) se stvara iz profilagrina na nivou granuloznog sloja iz keratohijalinskih granula. Bari-jerna funkcija, odnosno, nepropustljivost kože nije apso-lutna, već postoji mogućnost transepidermalnog prodiranja supstanci rastvorljivih u vodi kroz korneocite, a supstanci rastvorljivih u mastima kroz intercelularne lipide. U tom pogledu filagrin djeluje kao prirodni ovlaživač, pa funkcio-nalne smetnje na nivou filagrina dovode do povećanog permeabiliteta kože za vodu sa posljedičnim isušivanjem (4). Osim toga, oštećenje barijere kože povezane sa de-fektima na nivou filagrina pogoduju prolazu mikroba i al-ergena kroz kožu i pokreće imunološki odgovor. Kod AD pacijenata postoji genetska povezanost sa hromozomom 1q21. Identificiran je gen za filagrin lociran na 1q21 hro-mozomu. Na ovom hromozomu nalazi se grupa gena bitnih za proces terminalne diferencijacije epidermisa koji kodiraju trichohyalin, repetin, involucrin, filagrini loricrin. U nekoliko neovisnih studija u posljednje dvije godine doka-zane su mutacije u genu za filagrin. Ove mutacije su važan genetički predisponirajući faktor za AD. Funkcionalne mu-tacije gena za filagrin su najprije ustanovljene kod Ichtyo-sis vulgaris i mogu se naći kod 9%-10% Evropljana kao heterozigotnih nosioca, koji su haploinsuficijentni za filagrin (1,4,5,13,15,16,17). Također se navodi da i kod pacijenata kod kojih ne postoje mutacije gena za filagrin, citokini IL-4 i IL-13, (koji su tipični za Th2 profil) mogu da inhibiraju ek-spresiju filagrina, što ukazuje da deficit filagrina favorizira manifestacije AD, omogućavajući apsorpciju alergena sa sljedstvenom senzibilizacijom (18).

Lipidni matriks

Ekstracelularni lipidni matriks također, ima značajnu ulogu u barijernoj funkciji. U vrijeme formiranja korneocita stan-ice granuloznog sloja izbacuju sadržaj lamelarnih gran-ula u ekstracelularni prostor od čega se formira lipidni lamelarni matriks, koji oblaže korneocite poput cementa. Lipidni lamelarni matriks prevenira gubitak vode iz kože, sprečava penetraciju u vodi topivih tvari, daje fleksibilnost i čvrstinu koži. Kod AD je dokazan poremećaj u sazrijevan-ju lamelarnih tijela, koje se sastoji u otpuštanju kiselina, lipida i enzima iz stratum korneuma i to, također, dovodi do oštećenja funkcije barijere kože. Postoji i poremećaj u izbacivanju lamelarnih granula iz keratinocita na nivou granuloznog sloja. To dovodi do smanjenja količine lipida koji oblažu korneocite. Povećana je i aktivnost enzima sphingomyelin deacylaze što dovodi do smanjenja količine ceramida, inače najobilnijeg konstituenta intercelularnih lipida. To omogućava gubitak vode iz kože sa posljedičnim isušivanjem, što je jedan od glavnih simptoma AD (4,8).

Imunološki sistem urođeni i adaptivni, imunološki procesiKada antigeni prođu kroz epidermalnu barijeru nailaze na drugi mehanizam odbrane gdje glavnu ulogu ima tvz. urođeni imunološki sistem, koji predstavlja stariji sistem odbrane u odnosu na adaptivni imunitet. Ovaj sistem od-brane djeluje preko specifičnih receptora pattern-recogni-tion receptors (PRRs), koji se nalaze na raznim stanicama kože, u koje spadaju receptori kao što su toll-like recep-tors (TLR), intracellular nucleotide-binding oligomeriza-tion domain (NOD) proteins, ili lipopolysaccharide (LPS) receptor CD14. Ovi receptori prepoznaju limitirani broj antigen specifičnih mikrobijelnih struktura unutar najčešćih patogena, inače poznatih kao PAMPs, u koje spadaju produkti staničnog zida bakterija, kao što su lipopolysa-charides (LPS), peptidoglygan (PGN) i lipoteichoic acid (LTA), zatim produkti staničnog zida gljiva - zymosan i virusni double-stranded RNA. Kada se PAMPs vežu na PRRs započinje signalna transdukcijska kaskada kojom se pokreće neposredan i trenutan odgovor na patogene i prema tome pribavlja zaštita odmah prije nego što adap-tivni imunitet sazrije. Postoji vjerovatna hipoteza da je kod AD oštećen urođeni imunitet, odnosno da postoji genetička modifikacija koja dovodi do funkcionalnih smetnji na PRRs, što za posljedicu ima česte infekcije na bakterije (posebno Staphyloccocus aureus), viruse (herpes simplex virus, mol-luscum contagiosum virus) i gljive (Malassezia, Candida) (13,19,20). Naprimjer, mutacija u TLR-2 genu R753Q je u korelaciji sa težim oblicima AD, povećanim nivoom IgE i većom osjetljivošću na infekcije sa Staphyloccocus aureus (18). Nakon što alergeni i mikrobijalni patogeni prođu kroz epidermalnu barijeru i odbrambeni mehanizam urođenog imuniteta, aktivira se adaptivni imuni sistem preko recep-tora na efektornim stanicama. Nakon kontakta sa raznim alergenima i faze senzibilizacije, B limfociti počinju sintezu alergen specifičnih IgE. IgE antitijela se vezuju sa recep-torima na efektornim stanicama kao što su mast stanice i baziofili nakon čega se oslobađaju vazoaktivni amini. Radi se o receptorima visokog afiniteta za IgE Fc-epsilon RI. Brojni su geni suspektni da predisponiraju nastanku AD, u ovom slučaju geni koji kodiraju komponente adap-tivnog imunološkog sistema. Hromozomi 3q31, 3q32 i 3q33 sadrže gene koji kodiraju Th2 citokine IL-3, IL4, IL-5 i IL-13 kao i makrofage. Ovi citokini stimuliraju sintezu IgE i tako potiču hipersenzitivnu reakciju. Funkcionalne mut-acije u promotornoj regiji RANTES na 17q11 hromozomu su izražene kod AD. Kod AD kao i kod psorijaze nađene su također, mutacije u genima koji su povezani sa kontro-lom inflamacije kože smještenim na hromozomima 1q21 i 17q25 (2,13). Dok je genetička pozadina dokazana u većini studija kod pacijenata s povećanom koncentracijom IgE antitijela s tvz. alergijskim tipom AD, kod nealergijskog, takvi dokazi izostaju (2). Osim reakcije preosjetljivosti tipa I po Gellu i Coombsu, značajna uloga u imunološkim pro-cesima kod AD pripada Langerhansovim (LS) stanicama. Aeroalergeni (grinje iz kućne prašine, polen, čestice epitela životinja itd.) prodiru kroz oštećeni epitel i vezuju se za IgE


192-195

195


receptore na LS stanicama. Nakon prezentiranja T limfoc-itima pokreće se reakcija kasnog tipa, tipa IV kao kod kon-taktnog alergijskog dermatitisa. Osim izravnog prodiranja alergena u dermis slična reakcija se pokreće i kada alerge-ni u kožu dospijevaju cirkulacijom, kao naprimjer nutritivni alergeni. To potvrđuje prisustvo Th1 limfocita, koji kasnije dominiraju u inflamiranoj koži. Smatra se da na ovaj način brojni faktori okoline imaju značaj kao okidači ili kao faktori koji podržavaju simptome AD. Aplikacijom aeroalergena i alergena hrane patch testom na kožu (atopy patch test) može se izazvati ekcemska reakcija na koži nakon 24-72 sata. Ovaj test je primarno koristan kod pacijenata kod kojih postoji sumnja na senzibilizaciju na aero alergene i al-ergene iz hrane, posebno u slučajevima kada su negativni specifični IgE. Test se izvodi zadnjih par godina, ali još nije u potunosti standardiziran i zahtijeva još studija da bi se optimalizirao (11,13,18).

ZAKLJUČAK

Etiopatogenetska pozadina AD je kompleksna i mehanizmi koji dovode do pojave bolesti su uvjetovani kombinacijom genetičkih, imunoloških faktora sa faktorima okoline. Kod nekih pacijenata za nastanak bolesti predominiraju gen-etski uvjetovani defekti u funkciji barijere kože, a kod drugih nedostaci na nivou urođenog imuniteta ili adaptivnog imu-niteta sa, također, genetskom pozadinom.

LITERATURA

1. Morar N, Willis-Owen SA, Moffatt MF, Cookson WO. The genetics of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118(1):24-34.2. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003;361:151-60.3. Leung DY, Boguniewicz M, Howell MD, Nomura I, Hamid QA. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004;113(5):651-7.4. McLean WH, Hull PR. Breach delivery: increased solute uptake points to a defective skin barrier in atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007;127(1):8-10.5. Irvine AD, McLean WH. Breaking the (un)sound barrier: fil-aggrin is a major gene for atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2006;126(6):1200-2.6. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic eczema. Acta Dermatol Venereol (Stockh.) 1980;92:44-7.7. Murat-Sušić S. Atopijski dermatitis u djece – dijagnoza i liječenje. Medicus 2007; 16(1):13-20.

8. Cork MJ, Robinson DA, Vasilopoulos Y, Ferguson A, Moustafa M, MacGowan A, et al. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: gene-environment interactions. J Allergy Clin Immunol 2006;118(1):3-21.9. Peterson JD, Chan LS. A comprehensive management guide for atopic dermatitis. Dermatol Nurs 2006;18(6):531-42.10. Groot Kormelink T, Thio M, Blokhuis BR, Nijkamp FP, Re-degeld FA. Atopic and non-atopic allergic disorders: current in-sights into the possible involvement of free immunoglobulin light chains. Clin Exp Allergy 2009;39(1):33-42.11. Pónyai G, Hidvégi B, Németh I, Sas A, Temesvári E, Kárpáti S. Contact and aeroallergens in adulthood atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22(11):1346-55.12. Kim DW, Park JY, Na GY, Lee SJ, Lee WJ. Correlation of clinical features and skin barrier function in adolescent and adult patients with atopic dermatitis. Int J Dermatol 2006;45(6):698-701.13. Novak N. New insights into the mechanism and management of allergic diseases: atopic dermatitis. Allergy 2009;64(2):265-75.14. Sparavigna A, Setaro M, Gualandri V. Cutaneous pH in chil-dren affected by atopic dermatitis and in healthy children: a mul-ticenter study. Skin Research & Technology 1999;5(4):221-7.15. Morar N, Cookson WO, Harper JI, Moffatt MF. Filaggrin mu-tations in children with severe atopic dermatitis. J Invest Derma-tol 2007;127(7):1667-72.16. Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Sandilands A, Campbell LE, Zhao Y et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet 2006;38(3):337-42.17. Segre JA. Epidermal barrier formation and recovery in skin disorders. J Clin Invest 2006;116(5):1150-8.18. Incorvaia C, Frati F, Verna N, D’Alò S, Motolese A, Pucci S. Allergy and the skin. Clin Exp Immunol 2008;153 Suppl 1:27-9.19. McGirt LY, Beck LA. Innate immune defects in atopic derma-titis. J Allergy Clin Immunol 2006;118(1):202-8.20. Knor T. Tretman akne ožiljaka lokalnom primjenom retinoida putem jontoforeze (doktorska dizertacija). Sarajevo: Univerzitet u Sarajevu, Medicinski fakultet; 2002.

Adresa autora:Doc.dr.Tanja KnorKlinika za kožne i venerične bolestiKlinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaTel.:++387 (33) 297 000, E- mail: [email protected]


192-195

196



ZNAČAJ KONTROLE HIPERTENZIJE U TERAPIJI TIPA 2 DIABETES MELLITUSA

HYPERTENSION CONTROL IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Lejla Serdarević, Sabina Semiz*, Adlija J. Čaušević

Katedra za biohemiju i kliničke analize, Farmaceutski fakultet, Univerzitet u Sarajevu, Koševska 4 (Čekaluša 90), 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Department for Biochemistry and Clinical Analysis, Faculty of Pharmacy, University of Sarajevo, Koševska 4 (Čekaluša 90), 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina


SAŽETAK

Diabetes mellitus je hronični poremećaj metabolizma, karakteriziran hiperglikemijom i apsolutnim ili relativnim smanjenjem lučenja inzulina i inzulinskom rezistencijom. Hipertenzija se javlja dva do tri puta češće kod pacije-nata sa dijabetesom, koja doprinosi ubrzanom razvoju hroničnih komplikacija dijabetesa, kao što su koronarna arterijska bolest i moždani udar. Cilj tretmana pacijenata sa dijabetesom i hipertenzijom je da se modifikacijom stila života i odgovarajućom terapijom postigne optimalna vrijednost krvnog pritiska kako bi se smanjio rizik razvoja makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija dijabe-tesa. Pored smanjenja tjelesne težine, povećane fizičke aktivnosti i dijete, koji su korisni u smanjenju krvnog pritiska i unapređenju kontrole glikemije, danas se preporučuju različite klase antihipertenziva u terapiji povećanog krvnog pritiska kod dijabetičara. U ovom radu sumirali smo rezul-tate više nedavno objavljenih studija, uključujući eksten-zivne studije tipa metaanaliza, u kojima su praćeni efekti antihipertenziva koji se često koriste kod dijabetičara, kao što su ACE inhibitori, blokatori kalcijevih kanala, diuretici i ß-blokatori. Podaci iz navedenih studija su ukazali da ACE inhibitori predstavljaju lijekove prvog izbora u tretmanu hipertenzije kod dijabetičara, te da je agresivna kontrola krvnog tlaka, uz regulaciju nivoa glukoze i holesterola u krvi, jedan od najznačajnijih faktora u prevenciji neželjenih mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija tipa 2 dijabetesa.

Ključne riječi: Diabetes mellitus, inzulinska rezistencija, hipertenzija, hronične komplikacije dijabetesa, antihiper-tenzivi.

ABSTRACT

Diabetes mellitus is a chronic metabolic disease, associ-ated with hyperglycemia and absolute or relative insulin deficiency and insulin resistance. Diabetic patients have a much higher rate of hypertension than non-diabetic indi-viduals, which further leads to accelerated progression of chronic diabetic complications. The presence of hyperten-sion in Type 2 diabetes is associated with an increase in mortality, predominantly from coronary artery disease and stroke. In addition to weight loss, exercise, and dietary modifications, which are beneficial in lowering blood pres-sure and improving glycemic control and insulin sensitivity, different classes of antihypertensive drugs are considered for the treatment of diabetic patients. Here we summarize results from the recent studies, including meta-analyses, which have analyzed effects of several antihypertensive drugs that are often recommended to diabetic patients, such as angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, calcium channel blockers, diuretics, and beta-blockers. Re-sults of above studies have shown that ACE inhibitors are considered as a first-line therapy in patients with diabetes and hypertension, due to decreased risk of developing car-diovascular and cerebrovascular complications in diabetic patients treated with ACE inhibitors as compared to other above mentioned antihypertensives. It appears that in ad-dition to control of glucose and cholesterol levels in patients with Type 2 diabetes, optimal blood pressure control is of high importance in reducing risks of microvascular and macrovascular complications.

Key words: Diabetes mellitus, Insulin Resistance, Hyper-tension, Chronic Diabetic Complications, Antihyperten-sives.

196-200

197


UVOD

Diabetes mellitus je hronični metabolički poremećaj, koji zah-vata 2.8 % svjetske populacije. Prema rezultatima nedavne studije ukupan broj ljudi oboljelih od dijabetesa u 2000. go-dini je bio oko 171 milion i predviđa se da će ovaj broj do 2030.g. porasti do 366 miliona (1). Dijabetes je, također, povezan sa različitim komplikacijama, koje uključuju kor-onarnu arterijsku bolest, moždani udar, sljepilo i amputaci-je, što značajno povećava trošak liječenja oboljelih (2). Iako Svjetska zdravstvena organizacija (World Health Organisa-tion - WHO) pod dijabetesom podrazumijeva široku grupu kliničkih sindroma, većina dijabetičara se mogu podijeliti na dva osnovna tipa bazirano na kliničkim simptomima. Tip 1 dijabetesa je asociran uz nedostatak inzulina (inzulin-ovisni tip) i od njega boluje oko 5-10% dijabetičara. Tip 2 diabetes mellitusa je povezan sa rezistencijom na inzulin i predstavlja 90-95% slučajeva dijabetesa. Većina paci-jenata sa ovim tipom dijabetesa je gojazna, što utječe na razvoj inzulinske rezistencije i hiperinzulinemije. Ideja da je tip 2 dijabetesa «blaga» forma dijabetesa, modificirana je u zadnjih par decenija bazirano na brojnim studijama koje su pokazale da je neadekvatna kontrola glikemije usko pov-ezana sa razvojem mnogih mikrovaskularnih komplikacija (2). Hipertenzija, definirana kao stanje povišenog sistolnog i/ili dijastolnog pritiska, se dva do tri puta češće javlja kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa u odnosu na opću popu-laciju. Kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa se dijagnos-ticira kada je vrijednost krvnog tlaka viša od 130/80 mmHg. Dijabetes i hipertenzija su faktori rizika za razvoj koronarne arterijske bolesti, periferne vaskularne bolesti i konges-tivnog poremećaja rada srca. Mehanizmi sinergije između ova dva oboljenja uključuju poremećenu homeostazu natrija i volumena tekućine, hiperinzulinemiju, poremećaj renin-angiotenzin sistema, te povećan nivo adrenalina (3). Gojaznost je, također, moguća spona u patogenezi dijabe-tesa i hipertenzije. Prekomjerna težina udružena sa hiper-tenzijom, sniženom tolerancijom na glukozu, inzulinskom rezistencijom i dislipidemijom, čini zajedničke komponente metaboličkog sindroma, koji povećava rizik od razvoja koronarne arterijske bolesti. Samo 25% pacijenata sa di-jabetesom ima adekvatnu kontrolu krvnog tlaka i kod ovih pacijenata je teže postići kontrolu istog.

Hronične komplikacije dijabetesa

Kod dijabetičara povišen krvni tlak doprinosi razvoju mak-rovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija dijabetesa, tako da njegovo sniženje može smanjiti rizik od razvoja istih (3,4).

Hipertenzija doprinosi razvoju slijedećih mikrovaskularnih komplikacija kod dijabetičara:1. Bubrežna oboljenja2. Autonomna neuropatija, koja pored ostalih, uključuje i slijedeće poremećaje:

a. seksualna disfunkcijab. ortostatska hipotenzija3. Očna oboljenja - glaukom i retinopatije sa potencijalnim razvojem sljepila.

Povećan krvni pritisak povećava rizik razvoja makrovasku-larnih komplikacija kod dijabetičara, kao što su:1. Kardiovaskularna oboljenja - koronarna arterijska bolest kongestivni poremećaj rada srca i kardiomiopatija2. Cerebrovaskularna oboljenja - moždani udar3. Periferna vaskularna bolest i posljedične ulceracije na stopalima i amputacije.

U cilju smanjenja rizika od razvoja navedenih komplikacija, hipertenziju je potrebno dijagnosticirati što ranije, a paci-jenti trebaju biti podvrgnuti odgovarajućem tretmanu. Da bi se smanjio rizik od razvoja mikrovaskularnih i makrovasku-larnih komplikacija, pacijenti sa tipom 2 dijabetesa i hiper-tenzijom bi trebali modificirati životne navike, što uključuje prestanak pušenja, smanjenje tjelesne težine, sman-jenje unosa alkohola i soli, povećanje fizičke aktivnosti, te primjenu odgovarajućih lijekova u terapiji hipertenzije i dijabetesa.

TERAPIJA HIPERTENZIJE KOD TIP 2 DIJABETESA

U terapiji hipertenzije kod pacijenata oboljelih od tipa 2 di-jabetesa najčešće se koriste slijedeći antihipertenzivi:1. Diuretici2. ß-blokatori3. Blokatori kalcijevih kanala4. ACE inhibitori5. Antagonisti angiotenzina II

Diuretici djeluju tako da smanjuju tubularnu reapsorpciju natrija, u prvom redu NaCl, a gubitak vode i u njoj otopljenih materija je pasivan proces. Grupi diuretika pripadaju tiazidi, kalij-štedeći diuretici, osmotski diuretici, diuretici visokog praga i diuretici niskog praga. Mnogi ljekari su neodlučni da li da koriste diuretike, posebno tiazide, kod pacijenata sa di-jabetesom, zbog mogućnosti porasta koncentracije glukoze u krvi. Tiazidni diuretici, kao što je hlortiazid, imaju izraženiji utjecaj na koncentraciju glukoze u krvi, u poređenju sa loop-diureticima. Taj utjecaj tiazida na koncentraciju glukoze u krvi zavisi od doze u kojoj je diuretik primijenjen. Neke ret-rospektivne studije navode da dijabetičari koji koriste tiazide, imaju povećan rizik od kardiovaskularnog mortaliteta. Rezul-tati nekih prospektivnih randomiziranih studija su pokazali da niske doze hlortalidona (12.5-25 mg dnevno) smanjuju stopu razvoja kardiovaskularnih oboljenja za 34% u odnosu na placebo (3). Taj protektivni efekat hlortalidona je dva puta veći kod pacijenata sa dijabetesom, u odnosu na pacijente bez dijabetesa. Na osnovu tih činjenica može se zaključiti da bi se diuretici trebali češće koristiti u terapiji hipertenzije kod dijabetičara, jer dovode do manjih promjena u koncentraciji glukoze i holesterola, i to posebno u nižim dozama kako se danas primjenjuju (3).

Lejla Serdarević, Sabina Semiz, Adlija J. Čaušević. Značaj kontrole hipertenzije u terapiji tipa 2 diabetes mellitusa

196-200

198


ß-blokatori djeluju tako da blokiraju djelovanje adrenalina i noradrenalina na ß-adrenergičke receptore. Ovu grupu antihipertenziva bi trebalo izbjeći u tretmanu hipertenzije kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa, iz razloga što mogu maskirati simptome hipoglikemije (palpacija, tremor, glad), a također mogu i produžiti oporavak od hipoglikemije. Ove karakteristike su više vezane za neselektivne nego za selek-tivne ß-blokatore, i veća je vjerovatnoća da će neselektivni ß-blokatori prouzrokovati suprotne efekte na djelovanje adrenalina. Primjena ß-blokatora smanjuje smrtnost za oko 25% kod pacijenata sa infarktom miokarda, i pogodna je za primjenu kod dijabetičara koji su preležali infarkt miokarda (3). Blokatori kalcijevih kanala djeluju tako što blokiraju kalci-jeve kanala u ćelijama glatkih mišića vaskulature i srca, čime smanjuju nivo kalcija potreban za kontrakciju mišića. Rezultat ovog procesa je vazodilatacija i sniženje krvnog tlaka. Bloka-tori kalcijevih kanala su efikasni u regulaciji hipertenzije, a neutralni su prema efektima na metabolizam glukoze i lipida. Brojne studije su pokazale da ova grupa lijekova smanjuje kardiovaskularni mortalitet i morbiditet kod pacijenata sa di-jabetesom i sistoličkom hipertenzijom. Kod dijabetičara se blokatori kalcijevih kanala mogu primjenjivati kao monoter-apija ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima. Od svih lijekova ove grupe, potrebno je s oprezom primjenjivati nife-dipin, koji je pokazao utjecaj na hipoglikemičke efekte oralnih antidijabetika (3). Inhibitori Angiotenzin I-konvertirajućeg enzima (Angio-tensin-I converting enzyme - ACE inhibitori) djeluju tako da blokiraju pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II, koji je važan vazokonstriktor, te na taj način snižavaju krvni tlak. Dosadašnje studije su pokazale da ACE inhibitori imaju povoljne efekte na regulaciju krvnog tlaka, inzulinsku rezis-tenciju, glikoregulaciju i usporavanje razvoja drugih komp-likacija dijabetesa, posebno nefropatije i retinopatije (3). U tretmanu hipertenzije kod dijabetičara, ACE inhibitori mogu se primijeniti kao monoterapija ili u kombinaciji sa diureticima ili blokatorima kalcijevih kanala. Antagonisti angiotenzina II (sartani) djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sistem, slično ACE inhibitorima. Ovi lijekovi su vrlo efikasni u kon-troli nivoa krvnog tlaka kod dijabetičara i kod ovih pacijenata smanjuju rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija, te preveniraju ili odlažu nastanak tipa 2 dijabetesa. Antagonisti angiotenzina II imaju i veliku efikasnost u sman-jenju proteinurije kod dijabetičara sa nefropatijom i također usporavaju razvoj bubrežnih oboljenja (3). Rezultati nedavne studije su pokazali da terapija ACE inhibitorima kod pacije-nata sa tipom 2 dijabetesa, u poređenju sa drugim antihiper-tenzivima (nislodipin, amlodipin, atenolol, diuretik/ß-blokator) smanjuje rizik od razvoja akutnog infarkta miokarda za 63%, kardiovaskularnih oboljenja za 51% i fatalnog ishoda (smrti) za 62% (5). Slično, Vijan et al su u svojoj studiji demonstrirali da su ACE inhibitori, tiazidni diuretici i antagonisti angioten-zina II lijekovi prvog izbora, dok su ß-blokatori i blokatori kal-cijevih kanala navedeni kao lijekovi drugog izbora u tretmanu hipertenzije kod tipa 2 dijabetičara (6). Rezultati ove studije tipa metaanalize su prikazani u Tabelama 1 i 2. Slično rezul-tatima ove studije, Holman et al su, također, demonstrirali da je agresivna kontrola krvnog tlaka jedan od najznačajnijih faktora u prevenciji neželjenih mikrovaskularnih i makro-vaskularnih komplikacija i preporučili kontinuiranu primjenu ove terapije kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa (7).

Tabela 1: Studije o kontroli hipertenzije kod pacijenata sa dijabetesom

Naziv studije Primijenjena terapija Efekti aktivnog

tretmana

SHEP

tiazidni diuretici nasuprot uobičajenoj terapiji(kombinacija hlortalidona i atenolola ili rezerpina i placebo)

-sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog pritiska-smanjenje ukupnih kardiovaskularnih oboljenja-smanjenje rizika smrti izazvane raznim uzro-cima (generalno)

Syst-

Eur blokatori kalcijevih kanala

(nitrendipin) u poredjenju sa placebom.

-sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka-smanjenje rizika smrti izazvane kardiovasku-larnim oboljenjima-smanjenje rizika razvoja svih kardiovaskularnih oboljenja-smanjenje rizika razvoja moždanog udara

HOPE ACE inhibitori (ramipril) u

poredjenju sa placebom.

-sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka-smanjenje rizika raz-voja kardiovaskularnih oboljenja, ukupnog mortaliteta i mikro-vaskularnih komplikacija dijabetesa-tretman ACE inhibito-rima pokazao renopro-tektivni efekt

RE-NAAL

antagonisti angiotenzina II (losartan) u poređenju sa placebom.

-smanjenje rizika povećanja koncentracije kreatinina, razvoja kra-jnjeg stadija bubrežnih oboljenja i smrti-razlike u pojavi kombinovanih kardio-vaskularnih oboljenja između ova dva tret-mana nisu zapažene-minimalne razlike u vrijednosti krvnog tlaka

IPDMantagonisti angiotenzina II (irbesartan) u poređenju sa placebom.

-sniženje vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka

Studije: SHEP-Systolic Hypertension in the Elderly Program; Syst-Eur-Systolic Hypertension in Europe; HOPE-Heart Outc omes and Prevention Evaluation study; RENAAL-Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan; IPDM-Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria (Preuzeto iz studije Vijan et al. (6)).


196-200

199


Tabela 2. Efekti različitih grupa lijekova korištenih u tretmanu hipertenzije kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa

Naziv studije

Antihipertenzivni tretman

Efekti tretmana hipertenzije kod pacijenata sa tipom 2

dijabetesa

ABCD

ACE inhibitori-enalapril nasuprot ß-blokatorima –nislodipin

-ß-blokator nislodipin povećao stopu razvoja infarkta miokarda

FACE

T

ACE inhibitori-fosinopril nasu-prot blokatora kalcijevih kanala-amlodipin

-amlodipin pokazao bolje efekte na sniženju sistoličkog krvnog pritiska-tretman fodinoprilom smanjio broj kardiovaskularnih oboljenja

CAPP

P ACE inhibitor-kap-topril nasuprot diureticima ili ß-blokatorima

-kontrola krvnog tlaka je slična-kaptopril snizio rizik razvoja infarkta miokarda, kardiovasku-larnih oboljenja, mortaliteta i moždanog udara

UKPD

S ACE inhibitor-kaptopril nasuprot ß-blokatorima- atenolol

-postignuta vrijednost krvnog tlaka sa atenololom-143/81 mmHg-postignuta vrijednost krvnog tlaka sa kaptoprilom- 144/83 mmHg-nisu evidentirane razlike niti u jednom od pojedinačnih ili udruženih makrovaskularnih i mikrovaskularnih oboljenja-tretman ß-blokatorima je doveo do porasta tjelesne težine i učestalije primjene hipoglikemi-ka, u odnosu na ACE inhibitore

NORD

IL

Blokator kalcijevih kanala-diltiazem nasuprot diureticima ili ß-blokatorima

-krvni tlak slično reduciran sa oba tretmana-nisu evidentirane razlike u kombiniranim kardiovaskularnim oboljenjima i u mortalitetu

INSI

GHT Blokator kalcijevih

kanala-nifedipin nasuprot koam-ilozidu

-sniženje krvnog tlaka slično pri oba tretmana-nema razlika u riziku razvoja kardiovaskularnih oboljenja i ukupnom mortalitetu

STOP

-2

ACE in-hibitori nasuprot blokatorima kalcijevih kanala i ß-blokatorima u kombinaciji sa diureticima

-nisu zapažene razlike u vrijednosti krvnog tlaka, kao ni u rizicima za razvoj kardiovasku-larnih oboljenja ili ukupnog mortalitete pri tretmanu s ove tri grupe lijekova-ACE inhibitori smanjuju rizik od razvoja infarkta miokarda u poređenju sa blokatorima kalcijevih kanala

IDNT

Antagonist angioten-zina II-irbesartan nasuprot bloka-torima kalcijevih kanala-amlodipin i placebu

-irbesartan efikasniji u prevenciji udvostručavanja koncentraciji kreatinina u serumu, razvoja kra-jnjeg stadija bubrežnih oboljenja i smrti

LIFE

Antagonist angiotenzina II-losartan nasuprot ß-blokatorima-atenolol

-tretman losartanom pokazao niži rizik razvoja kardiovaskularnih oboljenja i ukupnog mortaliteta

ALLH

AT

ACE inhibitori-lizinopril nasuprot blokatorima kalcijevih kanala-amlodipin i tiazid-nim diureticima-hlortalidon

-sistolički krvni tlak najniži pri tretmanu sa diureticima-dijastolički krvni tlak najniži pri tretmanu blokatorima kalcijevih kanala-rizik od razvoja zatajenja srca najniži pri tretmanu sa diureticima-tretman ACE inhibitorima u poređenju sa diureticima pokazao viši prag razvoja kombinovanih kardiovaskularnih oboljenja.

Studije: FACET-Fosinopril versus Amlodipine Cardio-vascular Events Trial; CAPPP-The Captopril Prevention Project; NORDIL-The Nordil Diltiazem Study; INSIGHT-The International Nifedipine GITS Study; STOP-2-The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2; IDNT-The Irbesartan Diabetic Nephropaty Trial; LIFE-Losartan Intervention for End-point Reduction ; ALLHAT-Antihyper-tensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart At-tack Trial (Preuzeto iz studije Vijan et al. (6)).Dakle, rezultati nedavnih studija su pokazali da ACE in-hibitori imaju prednost u odnosu na druge antihiperten-zive, u smanjenju rizika razvoja kardiovaskularnih i cere-brovaskularnih poremećaja kod dijabetičara. Primjena ß-blokatora može dovesti do porasta tjelesne težine kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa, što bi kod istih moglo re-zultirati pogoršanjem, s obzirom da je gojaznost povezana sa razvojem inzulinske rezistencije. Dobri terapijski efekti u pogledu sniženja vrijednosti krvnog tlaka, smanjenja rizika razvoja kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih obo-ljenja, te općeg mortaliteta kod dijabetičara, su također, zapaženi nakon terapije sa diureticima i antagonistima angiotenzina II.

Tabela 3. Preporuke u tretmanu pacijenata sa dijabetesom i kardiovaskularnim oboljenjima

Krvni pritisak (sistolički i dijastolički; mmHg) < 130/80

U slučaju pogoršanja bubrežnih oboljenja, proteinurija> 1g/24h < 125/75

Kontrola glikemije:

HbA1c (%) ≤ 6.5

Koncentracija glukoze (mmol/L):

Koncentracija glukoze natašte < 6.0

Postprandijalna glikemija

< 7.5 za dijabetes tip 27.5-9.0 za dijabetes tip 1


196-200

200


Lipidni profil (mmol/L):Ukupni holesterol < 4.5LDL holesterol ≤1.8HDL holesterolMuškarci > 1.0Žene > 1.2Trigliceridi < 1.7TC/HDL < 3Prestanak pušenja obavezanRedovna fizička aktivnost (min/danu) > 30-45Kontrola tjelesne težine:Indeks tjelesne mase (kg/m²) <25U slučaju prekomjerne težine, smanjenje tjelesne težine (%) 10

Obim struka (optimalan; etnička specefičnost; cm):Muškarci < 94Žene < 80

Dijetetska ishrana:Unos soli (g/danu) < 6Unos masti (% od dijeteske energije):

Zasićene < 10

Trans lipidi < 2

Polinezasićene n-6 4-8

Polinezasićene n-3

Linolenske kiseline 2 g/danu, 200 mg/danu dugolančanih masnih kiselina

Preuzeto iz studije «Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardio-vascular diseases: executive summary» (8)

U skladu sa zaključcima navedenih studija su i preporuke nedavno objavljenog Evropskog vodiča za tretman hiper-tenzije kod pacijenata sa dijabetesom iz 2007. godine (8), koje su sumirane u Tabeli 3 i uključuju: 1. Kod pacijenata sa dijabetesom i hipertenzijom, preporučena ciljna vrijednost krvnog pritiska je < 130/80 mmHg.2. Kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa dijabetesom i hip-ertenzijom je bitno povećan i on se može efikasno smanjiti provođenjem tretmana za sniženje krvnog tlaka.3. Dijabetičari obično zahtijevaju kombiniranu terapiju koja se sastoji od nekoliko antihipertenziva, kako bi se postigla odgovarajuća kontrola krvnog pritiska.4. Pacijentima bi se trebali administrirati inhibitori renin-angiotenzin sistema, kao dio tretmana za sniženje krvnog tlaka, u cilju prevencije mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija dijabetesa.5. Praćenje mikroalbuminurije i adekvatna terapija za sniženje krvnog tlaka, uključujući upotrebu ACE inhibitora i antagonista angiotenzina II, smanjuje mikro- i makrovasku-larni morbiditet kod dijabetičara.

ZAKLJUČAK

Razvoj hipertenzije kod pacijenata sa dijabetesom dovodi do ubrzanog nastanka mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija, tako da je kod istih pacijenata preporučeno:

1. Postići ciljnu vrijednost krvnog pritiska nižu od 130/80 mmHg 2. Modificirati način života (adekvatna ishrana, kontrola tje-lesne težine, prestanak pušenja, redovna fizička aktivnost)3. Primijeniti adekvatnu antihipertenzivnu terapiju u cilju postizanja ciljne vrijednosti krvnog tlaka.

U tretmanu hipertenzije kod dijabetičara najčešće se ko-riste ACE inhibitori, ß-blokatori, diuretici, antagonisti angio-tenzina II i blokatori kalcijevih kanala. Rezultati nedavnih studija su pokazali da su ACE inhibitori, diuretici i antago-nisti angiotenzina II efikasni u sniženju vrijednosti krvnog tlaka i rizika razvoja kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih oboljenja kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa. ß-blokatori su se također pokazali efikasni u terapiji hipertenzije, ali s obzirom da mogu maskirati simptome hipoglikemije te utje-cati na povećanje nivoa triglicerida u krvi kod dijabetičara, njihova upotreba kod istih bi trebala biti ograničena. Dakle, u menadžmentu dijabetesa, pored regulacije nivoa glukoze u krvi, vrlo je važna i kontrola krvnog tlaka. U terapiji hipertenzije posebno se preporučuju ACE inhibitori, koji imaju najpovoljnije efekte kako na regulaciju krvnog tlaka i smanjen rizik razvoja komplikacija dijabetesa u poređenju sa drugim antihipertenzivima, te se preporučuju kao lijekovi prvog izbora u kombiniranoj terpiji hipertenzije i tipa 2 dijabetesa. LITERATURA

1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King.H. Global Prevalence of Diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1047- 1053.2. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes: implications for metformin. Drugs 1999; 58: 29-30, discussion 75-82.3. Konzem SL, Devore VS, Bauer DW. Controlling Hypertension in Patients with Diabetes. Am Fam Physician 2002; 66 (7):1209-1214. 4. Ball SG. Benefits of blood pressure reduction in diabetic patients. J Hypertens 2003; 21 (6): 531-536. 5. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Furberg CD. Therapeutic Benefits of ACE inhibitors and Other Anti-hypertensive Drugs in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2000; 23 (7):888-892.6. Vijan S, Hayward R A. Treatment of Hypertension in Type 2 Dia-betes Mellitus: Blood Pressure Goals, Choice of Agents, and Setting Priorities in Diabetes Care. Ann Intern Med 2003; 138 (7):593-602. 7. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term Follow-up after Tight Control of Blood Pressure in Type 2 Diabe-tes. N Engl J Med 2008; 395 (15):1565-1576.8. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: 88-136.

Doc.dr. Sabina Semiz, spec.med.biohemijeBiohemija lijekovaKatedra za Biohemiju i kliničke analizeFarmaceutski fakultetUniverzitet u SarajevuKoševska 4 (Čekaluša 90)71000 SarajevoBosna i HercegovinaTel/Fax: 387 (0)33 269 640E-mail: [email protected]


196-200

201



DA LI SU BETA BLOKATORI I DALJE LIJEK PRVOG REDA U LIJEČENJU HIPERTENZIJE?

ARE BETA BLOCKERS STILL THE FIST LINE THERAPY IN THE TREATMENT OF HYPERTENSION?

Mehmed Kulić1, Vjekoslav Gerc2

1Centar za srce, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaHeart Center, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

2Klinika za bolesti srca i reumatizam, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaClinic for Heart Diseases and Rheumatism, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herze-govina

SAŽETAK

Beta blokatori su niz godina bili lijek prvog reda u liječenju hipertenzije. U zadnje vrijeme beta blokatori su izgubili tu ulogu. Uočeno je da se nisu pokazali efikasnim u primar-noj prevenciji kardiovaskularnih oboljenja kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom, odnosno u prevenciji ko-ronarne bolesti, moždanog udara i općenito u prevenciji kardiovaskularnog mortaliteta i ukupnog mortaliteta. Pored toga, beta blokatori dovode do niza sporednih metaboličkih efekata. Međutim, beta blokatori treće generacije, karve-dilol i nebivolol, pored svog odličnog antihipertenzivnog efekta, nemaju negativnih metaboličkih efekata. Dokazano je da beta blokatori, pored svoga antihipertenzivnog djelo-vanja, pokazuju i dodatne pozitivne efekte kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom, nakon preboljelog infarkta miokarda, tahiaritmijom, fibrilacijom predkomora, aortal-nom disekcijom, glaukomom, migrenom i hipertireozom. Upravo kod tih pacijenata i u prisustvu hipertenzije moći će se i dalje primjenjivati beta blokatori.

Ključne riječi : beta blokatori, hipertenzija, lijek prvog reda

ABSTRACT

Beta blockers have been the first line agents in the treat-ment of hypertension for a long time. Recently, beta block-ers have been loosing the role. Beta blockers have been demonstrated to be ineffective in primary prevention of cardiovascular diseases in patients with essential hyper-tension, lacking the protective effect on coronary disease, stroke and on both cardiovascular and overall mortality. Moreover, some of beta blockers cause a series of meta-bolic adverse effects. However, the third generation beta blockers, carvedilol and nebivolol, besides their excellent antihypertensive effect, do not produce any negative

metabolic effects. Together with antihypertensive effects, additional positive effects of beta blockers have been demonstrated in patients with heart failure, tachyarrhyth-mia, atrial fibrillation, aortal dissection, glaucoma, mi-graine, hyperthyroidism, and in post myocardial infarction patients. In these patients, if hypertension is present, beta blockers are still indicated.

Key words: beta blockers, hypertension, first line treatment.

UVOD

Niz godina su beta blokatori bili lijek prvog reda i njihov odličan antihipertenzivni efekat je dokazan u velikim ran-domiziranim i kontrolisanim studijama. Njihov antihiper-tenzivni efekat uporediv je sa diureticima, antagonistima kalcija, i u najnovije vrijeme s lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Devedesetih godina prošlog stoljeća jedna metaanaliza prvi put je dovela u pi-tanje efikasnost beta blokatora u prevenciji kardiovasku-larnih komplikacija kod starijih osoba. Također se uočilo, da i nakon više od 3 decencije njihove primjene kod hip-ertenzije, beta blokatori primijenjeni kao monoterapija, ni u jednoj studiji nisu doveli do smanjenja morbiditeta ili mortaliteta kod hipertenzivnih pacijenata, čak i onda kada su se upoređivali sa placebom. Metaanalize pokazuju da je rizik od nastanka moždanog udara veći 24 do 30% u skupini pacijenata koji primaju beta blokator, u poređenju sa antagonistima kalcija ili sa blokatorima renin-angio-tenzin sistema i taj rizik je veći kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim (1). Usprkos tome beta blokatori su i Evropskim smjernicama iz 2003. i 2007.g. kao i u JNC 7 ostali lijek prvog reda, ali sa određenim modifikacijama (Tabela 1) (2, 3).

201-205

202


Tabela 1. Indikacije za beta blokatora kod arterijske hipertenzije Kada upotrijebiti beta blokatore kod arterijske hipertenzije?Stanje nakon infarkta miokarda Esencijalni tremor

Koronarna bolest HipertireozaSrčana insuficijencija MigrenaDijabetes melitus Aortalna disekcija

Tahiaritmije Fibrilacija pretkomora

Glaukom Trudnoća

Modificirano prema: The task force for the management of arterial hypertension of the ESH and of the ESC. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2007; 28:1462–536. Kasnije metaanalize ukazuju da je antihipertenzivni efekat beta blokatora u poređenju sa drugim antihipertenzivnim lijekovima subop-timalan (4). U STOP-1 studiji antihipertenzivni efekat beta blokatora je bio upola manji u poređenju sa diuretikom (5). I u LIFE studiji efikasna kontrola pritiska, u skupini paci-jenata koji su primali beta blokator, postignuta je u manje od 50% pacijenata (6). Analiza 10 studija uz 16.164 starija hipertenzivna pacijenta koji su primali diuretik ili beta bloka-tor: efikasna kontrola pritiska je postignuta u 66% u grupi pacijenata koji su primali diuretik, a samo kod jedne trećine pacijenata koji su primali beta blokator (7).

Beta blokatori kao lijek prvog reda

Objavljivanjem rezultata LIFE i ASCOT-BPLA studije, u kojima je dokazana manja efikasnost beta blokatora kod cerebrovaskularnih incidenata, pojavila su se mišljenja i stavovi da beta blokatori ne mogu više biti lijek prvog reda u liječenju hipertenzije. U navedenim studijama liječenje se započinjalo beta blokatorom atenololom, ili antagonis-tom angiotenzina II ili antagonistom kalcija. Razlika koja je uočena između beta blokatora i lijeka koji se upoređivao, mogla bi se objasniti metaboličkim efektima beta bloka-tora ili njihovim djelovanjem na centralni aortalni pritisak. Naime, beta blokatori efikasno snižavaju brahijalni arterijski pritisak, ali ne dovode do smanjenja centralnog sistolnog pritiska u toj mjeri kao što to rade ACE inhibitori, diuretici ili antagonisti kalcija. Pod uticajem LIFE, a pogotovo ASCOT-BPLA studije, nove Engleske smjernice nisu više uvrstile beta blokatore u liječenju hipertenzije kao lijek prvog reda. Shodno Engleskim smjernicama beta bloka-tori ostaju ključni lijek, ukoliko je hipertenzija udružena sa nekim obavezujućim indikacijama kao što je srčana dekompenzacija, stanje nakon preboljelog infarkta mi-okarda ili hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija (8). Postavlja se pitanje da li je taj stav opravdan, odnosno da li ima opravdanih razloga da beta blokatori ne budu više lijekovi prvog reda u liječenju hipertenzije? Sigurno je, da na to pitanje nije lako dati jasan i decidiran odgovor. Ustvari, odgovor zavisi od toga šta podrazumijevamo pod

kriterijima koje jedan antihipertenzivni lijek treba ispuniti, da bi bio lijek prvog izbora. Interesantno je i istovremeno začuđujuće da ti kriteriji nisu nikada formalno definirani, niti su jednoglasno usvojeni. Ako uzmemo u obzir da lijek pr-vog reda u liječenju hipertenzije treba da efikasno snižava arterijski pritisak i to kao monoterapija, da se dobro pod-nosi i da značajno smanjuje kardiovaskularne događaje u poređenju sa placebom, onda bi beta blokatori trebali ostati lijekovima prvog reda, jer ispunjavaju gore navedene kri-terije. Vrlo važan momenat je i da najnoviji antihipertenzivni lijekovi nisu upoređivani sa placebom iz etičkih razloga. Međutim, ako se od lijekova sa kojima se danas započinje liječenje hipertenzije, traži da svi budu podjednako efikasni u prevenciji kardiovaskularnih događaja, koronarne bolesti i mortataliteta, onda beta blokatori više ne mogu biti lijek prvog reda, jer gore navedene studije govore u prilog da su beta blokatori manje efikasni nego lijekovi koji blokiraju renin-angiotenzin-aldosteron sistem ili antagonisti kalcija u prevenciji nekih kardiovaskularnih događaja. Nekoliko studija je pokazalo da beta blokatori, pogotovo atenolol, ne mogu smanjiti mortalitet kod pacijenata sa hipertenzijom, usprkos tome što dovode do smanjenja pritiska (9, 10).

Utjecaj beta blokatora na brahijalni i centralni aortalni pritisak

Atenolol i eprosartan podjednako smanjuju periferni ar-terijski pritisak, ali eprosartan smanjuje centralni sistolni pritisak znatno više od atenolola (11). Iako je prognostička vrijednost brahijalnog pritiska dobro dokumentirana, ipak je centralni aortalni arterijski pritisak neovisan predskazatelj budućih kardiovaskularnih događaja. Poznato je da anti-hipertenzivni lijekovi različito djeluju na njega. Lijekovi sa vazodilatatornim efektom, poput nebivolola i karvedilola, znatno efikasnije djeluju na centralni aortalni pritisak, nego beta blokatori koji su lišeni vazodilatatornog efekta, poput propranolola ili metoprolola. Centralni aortalni pritisak je sa patofiziološkog aspekta mnogo značajniji nego periferni (brahijalni) pritisak u patogenezi kardiovaskularnih oboljen-ja i bolje predskazuje kardiovaskularne događaje, poput moždanog udara ili infarkta miokarda. Centralni pritisak korelira sa kardiovaskularnim rizikom ne samo kod pacije-nata sa aterosklerotičnim oboljenjem, nego i kod naizgled zdravih pacijenata. Regresija hipertrofije lijevog ventrikula daleko više korelira sa centralnim aortalnim pritiskom nego sa brahijalnim pritiskom. Interesantno je da je još 1992.g. u poznatoj studiji „Medical Research Counsil trial of hyper-tension in older adults“, utvrđeno da atenolol nije efikas-niji od placeba u prevenciji kardiovaskularnih događaja kod starijih osoba sa hipertenzijom (10). U CAFE studiji utjecaj na periferni pritisak bio je sličan kako u skupini koja prima amlodipin +/- perindopril, tako i u skupini koja prima atenolol +/- diuretik. Međutim, u skupini pacijenata koja prima amlodipin +/- perindopril dolazi do signifikantno većeg smanjenja centralnog aortalnog pritiska, nego u sku-pini koja prima atenolol +/- diuretik. Tačnije rečeno u skupini

Mehmed Kulić, Vjekoslav Gerc. Da li su beta blokatori i dalje lijek prvog reda u liječenju hipertenzije?

201-205

203


koja prima atenolol centralni aortalni sistolni pritisak je za 4.3 mm Hg veći, a za 3 mm Hg je veći centralni aortalni pul-sni pritisak u poređenju sa skupinom koja prima amlodipin +/- perindopril (12).

Utjecaj beta blokatora na regresiju hipertrofije lijevog ventrikla

U LIFE studiji losartan se upoređivao sa atenololom kod pacijenata sa hipertenzijom i hipertrofijom lijevog ventrikla. Losartan je bio daleko superiorniji u smanjenju hipertrofije lijevog ventrikla nego atenolol (13). U metaanalizi koja je obuhvatala 104 studije, i u kojima su se upoređivali razni antihipertenzivni lijekovi i njihovo djelovanje na regresiju hipertrofije lijevog ventrikla, beta blokatori su dovodili do najmanje regresije hipertrofije lijevog ventrikla u poređenju sa lijekovima koji blokiraju renin-angiotenzin sistem, an-tagonistima kalcija i diureticima (14). Međutim, prilikom analize tih i drugih studija, uočavamo da su se upoređivale različite terapijske opcije, bazirane na kombinaciji više li-jekova. Osim toga, u te studije su uključene skupine paci-jenata koje su tačno definirane. I u LIFE i u ASCOT studiji je uključeno vrlo malo ili nikako mladih pacijenata koji bi imali najviše koristi od beta blokatora. Kliničke studije skoro uvijek primjenjuju kao referentni blokator atenolol, premda među beta blokatorima postoje znatne razlike tj. da li su lipofilni ili hidrofilni, da li su kardioselektivni ili nisu, da li pored beta1 i beta2 receptora blokiraju i alfa receptore (karvedilol), da li imaju ili nemaju parcijalnu agonističku aktivnost, membransku stabilizirajuću aktivnost i ujedno, da li djeluju pozitivno ili negativno na metabolizam ugljenih hidrata i lipida ( Tabela 2)(15).

Tabela 2. Tri generacije beta blokatoraGeneracija 1. generacija 2. generacija 3. generacija

Selektivnost Neselektivni Kardioselektivni Dodatni vazodila-tatorni učinak

Naziv BB npr. Proprano-lol, Sotalol

Npr. Metoprolol, Bisoprolol,

Npr. Karvedilol, Nebivolol

IndikacijeAritmije, hiperti-reoza, portalna hipertenzija

Posebno indicirani kod srčane insuf., koronarne bolesti, tahiaritmija

Posebno indici-rani kod srčane insuf ic i jenc i je , hipertenzije

Modificirano prema: López-Sendón J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni AP, Dargie H, Tendera M, Waagstein F, Kjekshus J, Lechat P, Torp-Pedersen C; Task Force On Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341–62.

Sporedni metabolički efekti beta blokatora

Odavno je poznato da beta blokatori dovode do sporednih metaboličkih efekta. Oni povećavaju rezistenciju na inzu-lin i pospješuju nastanak dijabetesa. U metaanalizi koja je obuhvatala 22 kliničke studije sa 143.153 ispitanika, a koji nisu imali dijabetes na početku randomizacije, rizik

od nastanka dijabetesa bio je mnogo veći kod pacijenata na terapiji beta blokatorom i diuretikom, u poređenju sa placebom ili drugim antihipertenzivnim lijekovima (16). Da li novonastali dijabetes izazvan beta blokatorima ima štetne posljedice, ostaje otvoreno i diskutabilno pitanje? Jasno je da postoje i stanovite razlike među beta blokato-rima u djelovanju na pojedine metaboličke parametre.

Beta blokatori i dijabetes

Upravo te razlike u djelovanju beta blokatora na lipidni status i metabolizam ugljenih hidrata najbolje ilustruje GEMINI studija (17). Naime, karvedilol i celiprolol sman-juju rezistenciju na inzulin i povećavaju osjetljivost na inzulin, dok drugi beta blokatori imaju suprotan efekat. Propranolol, metoprolol i atenolol smanjuju osjetljivost na inzulin. U Gemini studiji, u skupini pacijenata koji su primali metoprolol došlo je do izrazitog povećanja HbA1c, što se nije desilo u skupini pacijenata koji su primali karvedilol. I u COMET studiji, u skupini pacijenata koji primaju me-toprolol došlo je do povećanja HbA1c, što nije bio slučaj sa pacijentima koji su primali karvedilol. U karvedilolskoj skupini bilo je za 22% manje novih slučajeva dijabetesa, nego u skupini koja je primala metoprolol (18). Naime, metoprolol povećava rezistenciju na inzulin, i donekle, favorizira nastanak dijabetesa. Saznanje da inzulinska rezistencija ima važnu ulogu u razvoju i napredovanju kardiovaskularnih bolesti je dobro dokumentirano. Kod pacijenata sa hipertenzijom inzulinski klirens je smanjen. On se još više smanjuje uz beta blokatore, poput meto-prolola ili propranolola, što uzrokuje daljnju hiperinzuline-miju i daljnji gubitak inzulinskih receptora. α-1 blokatori povećavaju inzulinsku osjetljivost, a karvedilol blokira α-1 receptore. Tačnije rečeno, alfa blokada poboljšava oslobađanje inzulina i inzulinski klirens. Pod utjecajem beta blokatora dolazi do smanjenog otpuštanja inzulina iz beta stanica pankreasa i smanjuje se protok krvi kroz mikrocirkulaciju u tkivu skeletne muskulature, što dovodi do smanjenja inzulinske osjetljivosti. Stoga se postavlja pitanje kakva je korist od primjene beta blokatora kod pacijenata gdje je već prisutan visoki rizik od nastanka dijabetesa? Pod visokim rizikom od nastanka dijabetesa podrazumijevamo starije pacijente, dijabetičare, paci-jente sa oštećenom tolerancijom glukoze, povećanom vrijednosti šećera natašte, gojazne pacijente, te one sa metaboličkim sindromom.

Beta blokatori i lipidi

Beta blokatori dovode do povećanja triglicerida i do sman-jenja HDL holesterola. U spomenutoj GEMINI studiji, kod pacijenata koji su primali metoprolol došlo je do povećanja triglicerida i holesterola, za razliku od karvedilolske sk-upine u kojoj se to nije desilo. Kod hipertoničara dolazi do smanjenja lipoproteinske lipaze, ista se još više smanjuje kada se aplicira metoprolol, propranolol ili timolol, ali ne


201-205

204


kod upotrebe karvedilola. Daljnje smanjenje lipoprotein-ske lipaze pod utjecajem beta blokatora uzrokuje izra-zito povećanje triglicerida. Međutim, blokada α-1 recep-tora, što se dešava pri aplikaciji karvedilola, dovodi do povećanja lipoproteinske lipaze, što rezultira smanjenjem triglicerida. Ujedno u skupini pacijenata koji primaju me-toprolol dolazi do izrazitog porasta tjelesne težine, što se nije desilo u skupini pacijenata koji primaju karvedilol. Po-rast tjelesne težine tumači se time što metoprolol sman-juje metaboličku aktivnost za 10%, a ima i druge efekte na cjelokupni metabolizam (Tabela 3)(19). Tabela 3. Djejstvo beta blokatora na metaboličke parametre

Vrsta

beta

blo-

kator

a

Osjet

ljivos

t na

inzuli

n

Trigl

icerid

i

Ukup

ni ho

lester

ol

HDL-

holes

terol

Propranolol -33% +25% +9% -10%Metoprolol -21% +30% -1% -7%Atenolol -22% +18% = -9%Pindolol -17% = = =

Karvedilol +3% = = =

Modificirano prema: Jacob S, Rett K, Hendrisken EJ. Anti-hypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of β-blocking agents? Am J Hypertension 1998; 11: 1258–65. Treća generacija beta blokatora, kojoj pripadaju karvedilol i nebivolol, razlikuju se od prve i druge generacije beta blokatora, jer posjeduju vazodilatatorni efekat. Karvedilol kao i labetalol postižu taj vazodilatatorni efekat preko α-1 receptora, dok nebivolol to postiže preko dušičnog oksida. Osim toga, nebivolol ne samo da dovodi do otpuštanja dušičnog oksida, nego istovremeno popravlja biološku raspoloživost dušičnog oksida u endotelnim stani-cama. Nebivolol, dakle, smanjuje endotelnu disfunkciju, koja je udružena sa hipertenzijom i oksidativnim stresom. Nadalje, dokazano je da nebivolol posjeduje i antioksidativ-no djelovanje smanjujući markere oksidativnog stresa, jer oksidativni stres igra vrlo važnu ulogu u nastanku rezistent-ne hipertenzije i istovremeno doprinosi oštećenju ciljnih or-gana i to u smislu nastanka moždanog udara ili zatajivanju bubrega. Nebivolol posjeduje i antiagregantno djelovanje i sprečava proliferaciju glatke vaskularne muskulature u kor-onarnim krvnim sudovima. Za razliku od drugih beta bloka-tora, ne dovodi do umora i depresije. Svi ti pozitivni efekti nebivolola, kao što je ranije rečeno, odigravaju se preko dušičnog oksida.

ZAKLJUČAK

Beta blokatori smanjuju arterijski pritisak u poređenju sa placebom. Njihov antihipertenzivni efekat je suboptimalan u poređenju sa drugim antihipertenzivnim lijekovima. Primjena beta blokatora, pogotovo kod starijih pacijena-

ta, nije se pokazala efikasnom, a kada se beta blokator dodao diuretiku, korist od antihipertenzivnog djelovanja diuretika je čak i opala. Beta blokatori efikasno smanjuju periferni arterijski pritisak, ali u mnogo manjoj mjeri ili nikako centralni aortalni pritisak, u poređenju sa lijeko-vima koji blokiraju renin-angiotenzin sistem, diuretici-ma i antagonistima kalcija. Nisu se pokazali efikasni niti u smanjenju rizika od nastanka moždanog udara i općenito kardiovaskualrnog morbiditeta i mortaliteta, u poređenju sa ACE inhibitorima, antagonistima angioten-zina II i antagonistima kalcija. Imaju neznatan utjecaj na regresiju hipertrofije lijevog ventrikla, kao i na uspostav-ljanje normalne endotelne funkcije. Podnošljivost beta blokatora nije dobra, što uvjetuje dosta lošu saradnju pacijenta u terapiji. Beta blokatori smanjuju fizičku ak-tivnost i izdržljivost pacijenta, odnosno izazivaju umor, jer negativno utječu na simpatični nervni sistem. Ujedno, oni dovode i do porasta tjelesne težine, opterećujućeg faktora u liječenju hipertenzije. Negativno utječu i na metabolizam lipida. Kod 30 do 40%, a u nekim studi-jama i do 50% pacijenata, raste incidenca nastanka di-jabetesa, kada se apliciraju beta blokatori. Englezi su bili prvi koji ne uvrštavaju beta blokatore u lijekove prvog reda za liječenje hipertenzije. Shodno „British National Institute for Health and Clinical Excellence“ (NICE) i „British Hypertension Society“ (BHS) beta blokatorima se više rutinski ne započinje liječenje hipertenzivne bolesti (20). Međutim, Evropsko kardiološko udruženje, kao i Evropsko udruženje za hipertenziju, predlažu da beta blokatore kao lijek prvog reda, ne treba primjenjiva-ti pogotovo kod pacijenata sa metaboličkim sindromom i prisutnim rizikom od nastanka dijabetesa. Kod ovih pacijenata posebno je opasna njihova kombinacija sa diureticima. Možemo i dalje aplicirati beta bokatore kod hipertoničara sa srčanom dekompenzacijom, prebolje-lim infarktom miokarda, anginom pektoris, tahiaritmijom, aortalnom disekcijom, fibrilacijom pretkomora, glauko-mom, hipertireozom, migrenom. Ukoliko imamo prisutnu hipertenziju i obavezujuću indikaciju, kao što je već spomenuta dekompenzacija ili stanje nakon preboljelog infarkta miokarda, terapiju ćemo početi karvedilolom ili nebivololom, zbog njihovog vazodilatatornog efekta i odsustva negativnog djelovanja na niz metaboličkih parametara. Najvjerovatnije da će nove Američke smjernice za liječenje hipertenzije, JNC 8, izvršiti reviz-iju primjene beta blokatora u liječenju nekomplicirane hipertenzije, a što se već desilo u nekim nacionalnim vodičima za hipertenziju. Znači, beta blokatori nemaju više onu ulogu koju su imali do sada u liječenju esencijalne hipertenzije i, na-jvjerovatnije, neće više biti lijek prvog reda u liječenju nekomplicirane hipertenzije. Oni će se prevashodno primjenjivati kod već spomenute komplicirane hiperten-zije ili kod određenih pacijenata sa neadekvatno kontro-liranom hipertenzijom.


201-205

205


LITERATURA

1. Bradley HA, Viysonge CS, Volmink JA, Mayosi BM, Opie LH. How strong is the evidence for use of beta blocker as first line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2006;24:2131-2141.2. The task force for the management of arterial hypertension of the ESH and of the ESC. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2007;28:1462–536. 3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL. Jr, et al. The National High BP Education Program Co-ordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High BP. The JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-2572. 4. Wiysonge, H. Bradley and B. Mayosi, et al. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev (2007) CD002003. 5. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patientswith Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281–1285. 6. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003. 7. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers ef-ficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998;279:1903–1907.8. National Collaborating Centre for Chronic Conditions, Hyper-tension: Management of hypertension in adults in primaryc: partial update. London : Royal College of Physicians; 2006. 9. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hyperten-sion is it a wise choise? Lancet 2004;364:1684-1689. 10. MRC Working Party, Medical Research Counsil trial of hy-pertension in older adults principal results. Br Med J 1992;304: 405-412.11. Dhakam Z, McEniery CM, Cockcroft JR. Atenolol and eprosar-tan: differential effects on central blood pressure and aortic pulse wave velocity. Am J of Hypertens 2006;19(2):214-219.12. Williams B, Lacy PS, Thom PS, Cruickshank K, Stanton A, Collier D,et al. CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardic Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact od blood pressure–lower-ing drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Circu-lation 2006;1113:1213-1225.

13. Hamon M. Losartan for cardiovascular disease in patient’s with and without diabetes in the LIFE study.Comment on: Lancet. 2002 Mar 23;359(9311):995-1003.Lancet. 2002;359(9324):2199-200; author reply 2203-4.14. Ciulla MM, Paliotti R, Esposito A, Dìez J, López B, Dahlöf B, et al. Different effects of antihypertensive therapies based on losartan or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial fibrosis: results of a randomized trial. Circulation 2004;110:552–557.15. López-Sendón J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Mag-gioni AP, Dargie H, et al.Task Force On Beta-Blockers of the Euro-pean Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341–1362.16. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201–207.17. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Philipps RA, Wright JT, Oakes R, Lukas MM, Anderson KM, Bell DHS, and GEMINI Investigators. Metabolics effect of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hyperten-sion. A randomised controlled trial, JAMA2004; 292:2227-2236.18. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, Di Lenarda A, Hanrath P, Komajda M, Lubsen J, Lutiger B, Metra M, Remme WM, Torp-Pedersen C, Scherhag A, Skene A, for the COMET in-vestigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362(9377):7-13.19. Jacob S, Rett K, Hendrisken EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of β-blocking agents? Am J Hypertension 1998; 11: 1258–1265.20. The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Hypertension. Management in adults in primary care: pharmaco-logical update. URL http://www.nice.org.uk/nicemedia/Hyperten-sionGuide.pdf .

Dr.sci.med. Mehmed KulićCentar za srce, Klinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 2571000 SarajevoBosna i HercegovinaTel: ++387 (33) 297941E-mail: [email protected]


201-205

206


Prikaz slučaja/Case report

NEKROZA DONJE VILICE KOD PACIJENTA TRETIRANOG ZOLEDRONIČNOM KISELINOMMANDIBULAR NECROSIS IN PATIENT TREATED WITH ZOLEDRONIC ACID

Tarik Mašić*, Ivor Lincender

Klinika za maksilofacijalnu hirurgiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i HercegovinaClinic for Maxillofacial Surgery, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

*Kontak autor – Corresponding author

SAŽETAK

U tretmanu koštanih metastaza karcinoma dojke primjenjuju se bisfosfonatski preparati, a među njima i zoledronična kiselina. Kao komplikacija njihove primjene opisuje se i nekroza vilice i okolnih sluznica oralne šupljine. Pacijentica 1956. godište sa ulceronekrotičnim promjenama na sluznici i kosti u regiji korpusa mandibule sa lijeve strane i spontanih bolova jačeg intenziteta, koja je zbog sekundarnih koštanih depozita od Ca mammae l.dex, nakon operativnog tretmana, kemoterapije i loko-regionalne iradijacione terapije, podvrgnuta tretmanu zoledroničnom kiselinom (ZOMETA). PH nalaz ukazuje na hroničnu ulceroznu inflamaciju. Zaključak: Opravdana je sumnja na osteonekrozu man-dibule koja je rijetka, ali opisana komplikacija terapije zoledroničnom kiselinom.

Ključne riječi: koštane metastaze, zoledronična kiselina, karcinom dojke, nekroza mandibule.

ABSTRACT

Bisphosphonates such as zoledronic acid are used in treatment of patients with sceletal metastases of breast cancer. Described complication of their usage is necrosis of the jaw and nearby mucosa. Female patient 59 years old was presented with necrotic alteration of the bone and mucous membrane in left part of mandible, and sponta-neous exhaustive pain. Following surgery, chemo and radiotherapy for breast cancer patient was treated with zoledronic acid (ZOMETA) for related sceletal metasta-ses. PH result implied on chronic ulcerative inflamation.Conclusion: There is a reasonable doubt for mandibular osteonecrosis as a rare but described complication of the therapy with zoledronic acid.

Key words: Sceletal metastases, Zoledronic acid, Breast cancer, Mandibular necrosis

UVOD

Osteonekroza vilice (ONJ) je karakterizirana smrću ko-sti kao prirodnom posljedicom djelovanja širokog spektra sistemskih i lokalnih faktora koji kompromitiraju vaskular-izaciju kosti. Među ovim faktorima su hemoglobinopatije, poremećaji trombotičkog i fibrinolitičkog sistema, masne embolije, alkoholizam, sistemski lupus eritematodes i kortikosteroidi (1,2,3). Bisfosfonati su u novije vrijeme predmet kliničkih kontroverzi radi povećane incidence ONJ. To su moćni inhibitori osteoklasta sa antitumorskim i antiangiogenskim svojstvima i poluživotom od mnogo godina. Upotreba ovih lijekova kod pacijenata signifi-kantno reducira koštane manifestacije multiplog mijeloma i drugih malignoma (4). Međutim, dugotrajna upotreba može rezultirati supresijom koštanog obnavljanja i kom-promitirati cijeljenje čak i fizioloških mikrotrauma na kosti koja se javljaju kao rezultat svakodnevnih stresova, kao npr. mastikacije (5). Odobreni su u liječenju osteoporoze, Pagetove bolesti, hiperkalcijemije vezane za maligne tumore i koštana zahvaćenost kod multiplog mijeloma ili solidnih tumora. U kliničkoj upotrebi su slijedeći bis-fosfonatski preparati: Clodronate, Pamidronate, Alen-dronate, Ibandronate, Zoledronate, Risedronate. Poznati nusefekti terapije bisfosfonatima obuhvataju prolaznu „akutnu reakciju“, nefrotoksičnost, gastrointestinalne nuspojave i hipokalcijemiju (6,7). Godine 2003. Marx RE, et al objavljuju prvi opsežni članak o osteonekrozi vilica povezanoj sa djelovanjem bisfosfonata baziran na 36 slučajeva (7). Nakon toga više autora prijavljuje ovu komplikaciju u studijama na većem i manjem uzorku, kao i pojedinačnim slučajevima (8,10). Prateći podatke od 1998. do 2004. istraživači Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) identificirali su 561 slučaj ONJ kod pacijenata sa karcinomom koji su primali Zole-dronat, a od 2005. do danas još 126 slučajeva je prijav-ljeno u literaturi (9, 10,11). American Academy of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS), American Society for

206-209

207


Bone and Mineral Research (ASBMR), kao i druge grupe utemeljili su slične dijagnostičke kriterije za osteonekrozu vilica koja nastaje kao posljedica terapije bisfosfonatima (12). Prema konsenzusu (ASBMR) osteonekroza vilica se definira kao: „Eksponiranost kosti maksile, mandibule ili obje vilice koja perzistira najmanje 8 sedmica, a u odsust-vu prethodne iradijacije i metastatskih procesa vilica“ (12). Etiopatogeneza ONJ nije dovoljno razjašnjena, u smislu nerazumijevanja stvarnog polazišta (kost ili meka tkiva). Mnoga istraživanja do danas fokusirala su se na kost kao polazište osteonekroze, a u novije vrijeme je sugerirano da bisfosfonatima inducirana toksičnost na oralnu mu-kozu može voditi kompromitiranju cijeljenja traumatskih lezija koja nastaju u mekom tkivu sa daljnjom ekstenzijom lezije na kost (13). Toksičnost bisfosfonata na epitelne ćelije je jasno dokumentirana (14). Riziko faktori za nas-tanak ONJ uključuju traumu, ženski spol, uznapredovalu životnu dob, bezube regije, radioterapiju, kemoterapiju, steroidnu terapiju, krvne diskrazije/ metastatske bolesti, anemije, koagulopatije, oralnohirurške procedure, kon-zumiranje alkohola ili duhana, ranije infekcije, te terapiju bisfosfonatima (15). Klinički znaci i simptomi mogu biti neprimjetni mnogo sedmica ili mjeseci, a pojava može biti jedino prepoznata uočavanjem eksponirane kosti u oral-noj šupljini. Ove lezije najčešće postaju simptomatske kada budu sekundarno inficirane ili je u pitanju trauma mekog tkiva eksponiranim oštrim koštanim rubovima. Tipični znaci i simptomi uključuju bol, koštanu eksponira-nost, otok mekog tkiva, infekciju, gubitak zuba i dreniranje sadržaja (16).

PRIKAZ SLUČAJA

Pacijentica L.A. (1956.) se hospitalizira na Klinici prema preporuci onkološkog konzilija radi ulcerozne promjene na sluznici u regiji korpusa mandibule sa lijeve strane i spontanih bolova jačeg intenziteta u navedenoj regiji koji datiraju unazad četiri mjeseca. U prvom mjesecu 2006. godine hospitalizirana na Klinici za glandularnu i onkološku hirurgiju radi Dg/ Ca mammae l.dex kojom prilikom bude i operativno tretirana u smislu Mastectomia radicalis sec Madden. Potom je podvrgnuta kemoterapiji i lokoregional-noj iradijacionoj terapiji. CT nalaz LS kičme i dijela sakruma 18.02.2008., kao i nalaz scintigrafije skeleta 11.03.2008. ukazali su na postojanje sekundarnih koštanih depozita u 2. i 3. lumbalnom kralješku, te lijevoj ilijačnoj kosti. Onkolog u terapiju uključuje zolendroičnu kiselinu (ZOMETA). U deve-tom mjesecu 2008. javlja se otok u predjelu donje vilice sa lijeve strane. Potom je pacijentica u dva navrata hospitaliz-irana na Klinici za maksilofacijalnu hirurgiju (MFH) radi boli izrazito jakog intenziteta i sekundarne inflamacije oralnih sluznica i koštanih struktura donje vilice. U oba navreta je rađena biopsija navedene promjene radi sumnje na oralni kancer (kao sekundarni depozit). Oba pristigla PH nalaza ukazuju na hroničnu ulceroznu inflamaciju gore pomenutih

tkiva. Na osnovu navedenog, bolesnica se svrstava u grupu pacijenata koji su podvrgnuti liječenju zolendroičnom kiseli-nom, a da su ulceronekrotične promjene oralnih sluznica i koštanih struktura mandibule bile klinički izrazito manifest-ne, te su morali biti podvrgnuti hirurškom zahvatu u više navrata radi eliminacije hroničnih inflamatornih procesa u oralnoj šupljini koji konzervativnim načinom liječenja nisu mogli biti sanirani. Na prijemu pacijentica svjesna, orijen-tirana, komunikativna, subfebrilna. Lokalno extraoralno li-jevo perimandibularni otok tvrđe konzistencije, na palpaciju ne fluktuira, koža iznad lagano zacrvenjena. Usta otvara otežano uz subjektivan osjećaj boli. Intraoralnom ins-pekcijom se evidentira ulceronekrotična promjena oralne sluznice iznad gornjih partija horizontalnog kraka man-dibule sa lijeve strane na čijem dnu se uočava ogoljena nekrotizirana kost.

Slika 1. Stanje poslije mamektomije i aksilarne limfadenektomije

Slika 2 Izražena hronična inflamacija defekta oralne mukoze sa prominiranjem nekrotične koštane podloge donje vilice

U prvim fazama kliničke obrade u više navrata operativno tretirana u smislu ekskohleacije nekrotičnih masa mekih i tvrdih tkiva uz medikamentozno tretiranje visokim dozama antibiotika i uz kontinuirano provođenje terapije bola, ali

Tarik Mašić, Ivor Lincender. Nekroza donje vilice kod pacijenta tretiranog zoledroničnom kiselinom

206-209

208


bez dugotrajnog kliničkog poboljšanja. Radi navedenog, stručni konzilij MFH donosi odluku o radikalnom pristupu tretmanu. U uvjetima opće anestezije uradi se parcijal-na resekcija mandibule sa ekscizijom periferne propale sluznice i odstranjenjem sadržaja lijeve submandibularne lože bez primarne rekonstrukcije, s obzirom da je tropika perifernih mekih struktura bila dosta slaba kao posljedica provođenog zračenja i kemoterapije.

Slika 3. Parcijalna resekcija mandibule. Postoperativni defekt

Slika 4. Patohistološki preparat resecirane mandibule i oralne sluznice sa ekstirpiranom submandibularnom žlijezdom

Postoperativno se ordinira Th / Cefazol 3x1g, Metroni-dasol 3x500mg, Ranibos 2x1, Reglan 2x1, Analgin p.p. Vakuum sukcija ex na šesti dan, nazogastrična sonda kao i konci ex na osmi postoperativni dan. Na dan otpusta lokalni nalaz , kao i opće stanje zadovoljavajući. Pacijen-tica se otpušta na kućnu njegu uz date upute o načinu održavanja oralne higijene.

Slika 5. Postoperativni kontrolni ortopantomogram ukazuje na parcijalni defekt horizontalnog kraka mandibule s lijeve strane

Slika 6. Sedmi postoperativni dan

Slika 7. Lagana devijacija mandibule u lijevu stranu prilikom ot-varanja usta ne iziskuje hiruršku korekturu u smislu sekundarne osteoplastike.

ZAKLJUČAK

Osteonekroza vilice kod pacijenta koji je u terapiji koštanih metastaza karcinoma dojke tretiran zoledroničnom kiseli-nom je u ovom slučaju bila klinički sasvim manifestna. Patohistološka analiza većeg broja bioptičkih uzoraka nije


206-209

209


ukazala na malignu bolest (sekundarni depozit primarnog karcinoma) nego je prikazala hronične ulceronekrotične promjene oralnih tkiva. U dostupnj literaturi pominju se ovakvi slučajevi koji nisu česti, ali većina autora koja se bavi hirurškom kancerologijom oralne šupljine u svojoj dugogodišnjoj praksi nailazila je na slična patološka stan-ja koja su data i na ovom interesantnom prikazu slučaja. Nije dokazan etiopatogenetski mehanizam direktnog utjecaja zoledronične kiseline na ovakva klinička stanja oralne regije, ali su svjetske statistike nerijetko verificirale ovakve pacijente. Prikazani pacijent je prvi ovakav opisani slučaj na Klinici za maksilofacijalnu hirurgiju KCUS-a.

LITERATURA

1. Bouquot JE, McMahon RE. Neuropathic pain in maxillofacial os-teonecrosis. J Oral Maxillofac Surg 2000;58:1003-20.2. Assouline-Dayan Y, Chang C, Greenspan A, Shoenfeld Y, Gersh-win ME. Pathogenesis and natural history of osteonecrosis. Semin Arthritis Rheum 2002;32:94-124.3. Gruppo R, Glueck CJ, McMahon RE, Bouquot J, Rabinovich BA, Becker A, et al. The pathophysiology of alveolar osteonecrosis of the jaw: anticardiolipin antibodies, thrombophilia, and hypofibrinoly-sis. J Lab Clin Med 1996;127:481-8.4. Berenson JR, Rosen LS, Howell A, et al. Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases. Can-cer 2001;91:1191-200.5. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CYC. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294-301.6. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, Coleman RE, Colomer R, Costa L, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008;19:420–32.7. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) in-duced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115–7. 8. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bispho-sphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005, 104:83-93.

9. Bennett CL, Nebeker JR, Lyons EA, Samore MH, Feldman MD, McKoy JM, Carson KR, Belknap SM, Trifilio SM, Schumock GT, et al. The Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. JAMA 2005, 293:2131-2140.10. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V: Bisphosphonatein-duced exposed bone osteonecrosis/ osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63:1567-1575.11. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM: Bispho-sphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005; 104:83-93.12. Stuart L. Silverman, MD, Regina Landesberg, DMD, PhD. Os-teonecrosis of the Jaw and the Role of Bisphosphonates: A Critical Review. The American Journal of Medicine 2009; 122: S33–S45.13. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007;41:318- 32014. de Groen PC, Lubbe DF, Hirsch LJ, et al. Esophagitis associated with the use of alendronate. N Engl J Med 1996;335:1016-1021.15. Damato K, Gralow J, Hoff A, Huryn J, Marx RE, Ruggi-ero S, et al. Available at: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4095B2_02_12-Novartis-Zometa-App-11.pdf. (Ac-cessed May 4, 2005).16. Gutta R, Louis PJ. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: science and rationale. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007;104(2):186-9.

Adresa autora:Doc.dr.Tarik MašićKlinika za maksilofacijalnu hirurgijuKlinički centar Univerziteta u SarajevuHazima Šabanovića 171000 SarajevoBosna i HercegovinaTel.: ++387 (33) 664326e-mail: [email protected]


206-209

210


Prikaz knjige/Book review

DIJABETIČNA NEFROPATIJAUrednici: Senija Rašić, Senaid Trnačević, Monika TomićIzdavači: Institut za naučnoistraživački rad KCUS, Udruženje ljekara za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju bubrega u Bosni i Hercegovini, Tuzla- 88 stranica: ilustracije, bibliografija uz svaki radISBN 978-9958-631-58-0

Dijabetična nefropatija zauzima posebno mjesto među kroničnim komplikacijama šećerne bolesti i najčešći je uzrok terminalne renalne insuficijencije, naročito kod dijabetes melitusa tipa II. Dijabetična nefropatija zahvata male krvne sudove bubrega pa pored dijabetične retinopatije spada u tzv. dijabetičnu mikroangiopatiju. Osim oštećenja glomerularne kapilarne mreže, u patogenezi dijabetične nefro-patije stanovitu ulogu imaju i ishemične renalne lezije te ulazne infekcije urinarnog trakta. Nakon određenog broja godina, naročito kod loše reguliranog dijabetesa, dolazi do propadanja bubrežnog parenhima odnosno nefrona, bujanja vezivnog tkiva te nastaje terminalna renalna insuficijencija odnosno uremični sindrom gdje se život spašava ili aktivnim tretmanom na dijalizi ili transplantacijom bubrega. Broj pacijenata na dijalizi povećava se iz godine u godinu, pa sadašnji kapaciteti zdravstvene službe jedva uspijevaju da pruže adekvat-nu pomoć svim bolesnicima kojima je takva pomoć potrebna, a najveći broj ovih bolesnika upravo su oboljeli od dijabetične nefropatije. Problem liječenja dijabetične nefropatije postao je, dakle, veliki medicinski, ali i socijalni problem. Koliko god je važno spašavati živote bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom, još je važnije poduzeti sve moguće mjere da se spriječi pojava ovog stanja. Grupa ljekara u Bosni i Hercegovini koja se bavi liječenjem bolesnika od bubrežnih bolesti, ali i liječenjem dijabetesa, uglavnom iz Sarajeva, Tuzle i Mostara prihvatila se zadatka da napiše monografiju o dijabetičnoj nefropatiji. Tome je prethodio simpozij o dijabetičnoj nefropatiji održan u Mostaru od 7. do 9.11.2008. godine. Kao zbirka nastavnih tekstova za polaznike simpozija, u sklopu kontinuirane medicinske edukacije, nastala je ova monografija.

Autori knjige su:Prof. dr. sci Senija Rašić, prof. dr. sci Senaid Trnačević, doc. dr. sci Monika Tomić, prof. dr. sci Enisa Mešić, prof. dr. sci Halima Resić, doc. dr. sci Denijal Tulumović, doc. dr. sci Emir Hodžić, dr. sci Mithat Tabaković, dr. sci Goran Imamović, mr. sci dr. Slavica Ćorić, mr. sci dr. Snežana Unčanin, mr. sci dr. Zinaida Karasalihović, mr. sci dr. Mirza Atić, mr. sci dr. Evliana Hasanović.

Knjiga ima 88 stranica i 10 poglavlja. To su:

Epidemiologija dijabetične nefropatijePatofiziologija metaboličkog sindroma u dijabetes melitusu tipa IIPatohistološke karakteristike dijabetične nefropatijeMikroalbuminurija i kardiovaskularna bolestDijabetes i arterijska hipertenzijaPrevencija i tretman dijabetične nefropatijeDijabetična nefropatija i hemodijalizaDijabetična nefropatija i peritonealna dijalizaDijabetes melitus prije transplantacije bubregaPosttransplantacioni dijabetes melitus

Kao što se vidi iz naslova radova obrađeni su: epidemiologija, etiologija, patogeneza i patofiziologija dijabetične nefropatije, zatim njena simptomatologija, dijagnostika, patohistološke karakteristike, prevencija i tretman. Govori se i o udruženosti sa drugim bolestima kao što je arterijska hipertenzija.Posebno i temeljito obrađena je terapija dijabetične nefropatije. Tu se govori o hemodijalizi, peritonealnoj dijalizi i transplantaciji bubrega te posttransplantacionom dijabetes melitusu.Uz svako poglavlje date su slike, dijagrami i tabele kao i novija literatura, pretežito stranih autora, većinom sa engleskog govornog područja.Radi se o izvornom djelu, zasnovanom na bogatim iskustvima autora koji su pisali monografije. Postoje djela sličnog sadržaja i kvaliteta, ali ovdje se radi o najnovijim dostignućima, shvatanjima i objašnjenjima materije koja se obrađuje, a to je dijabetična nefropatija.Tekst odgovara sadržajno i metodički oblasti za koju je namijenjen. Terminologija, mjerne jedinice i nomenklatura usklađeni su sa postojećim propisima. Tekst je iznesen pregledno i jasno u konceptualnom i jezičkom smislu. Monografija ispunjava u potpunosti zahtjeve nastavnonaučne literature za navedenu oblast.Knjiga je namijenjena specijalistima i specijalizantima interne medicine, nefrologije, patologije, dijabetologije i endokrinologije, opće medicine, obiteljske medicine te ljekarima opće prakse kao i svima onima koji pokazuju interes za dijabetičnu bubrežnu bolest.Knjiga doprinosi stručnom obrazovanju medicinskih kadrova na ovom vrlo značajnom polju medicine, a autori su uložili poseban trud da knjiga bude napisana jasno i pristupačno svim profilima medicinskog osoblja pa tako i studentima medicinskih fakulteta. Na tome treba iskreno čestitati autorima, ali i čitateljima koji su dobili koristan udžbenik i priručnik u svakodnevnom radu.

Prof. dr. Mirko Grujić

210

211


Prikaz knjige/Book review

MALASSEZIA KVASNICE I OBOLJENJA KOD LJUDIAutor: Asja Prohić Izdavač: Institut za naučnoistraživački rad i razvoj KCUS 2009.,140 str., bibliografija uz svako poglavlje ISBN 978-9958-631-53-5

U želji da se naglasi važnosti uloge Malassezia kvasnica u humanoj patologiji nastala je knjiga autorice doc. dr. sci Asje Prohić ’’Malassezia kvasnice i oboljenja kod ljudi’’.Malassezia kvasnice jedinstvene su u carstvu gljiva, kao jedini mikroorganizmi koji čine dio normalne komenzalne flore kože čovjeka. Međutim, pod djelovanjem različitih predisponirajućih faktora, od naivnih saprofita postaju oportunistički patogeni, uzrokujući neka kožna oboljenja i sistemne infekcije.Poznavanje svojstava Malassezia kvasnica, njihova distribucija na zdravoj koži, ali i kod nekih dermatoza, u posljednjih desetak godina znatno je upotpunilo poznavanje patogeneze Malassezia - udruženih oboljenja.Autorica je postavila jasan cilj – dati prikaz svih speciesa unutar genusa, ukazati na značaj i ulogu koju imaju u nastanku nekih kožnih oboljenja, kao i rasvijetliti najnoviji razvoj njihove interakcije s imunim sistemom domaćina.Naučna kniga ’’Malassezia kvasnice i oboljenja kod ljudi’’ od velikog je značaja na području medicinske mikologije, kao prva stručna literatura koja se bavi problematikom lipofilnih kvasnica kao saprofita i patogena u nastanku i razvoju kožnih oboljenja i sistemskih infekcija kod ljudi. Predstavlja bogat izvor relevantnih informacija, temeljenih na bazi vlastitih iskusta-va, kao i iskustvima drugih autora. Sadržaj rukopisa iznesen je jasno, koncizno, pregledno, napisan modernim stilom, te u potpunosti ispunjava sve zahtjeve naučne i relevantne literature iz oblasti mikologije.Gradivo je podijeljeno u 9 poglavlja.U prvom, uvodnom dijelu date su opće karakteristike Malassezia kvasnica, njihova taksonomija i historijski podaci, od njihovog ranog prepoznavanja još sredinom 19. stoljeća, pa sve do molekularne identifikacije na postojećih trinaest spe-ciesa.Drugi dio knjige posvećen je njihovoj morfologiji, kako u uzorcima uzetih direktno s kože, tako i opisu kolonija i stanica iz kulture na odgovarajućim izolacionim medijima.Treći dio daje pregled fizioloških i biohemijskih osobina Malassezia kvasnica, dok se u naredna dva dijela detaljno opisuje njihova izolacija na različitim podlogama i identifikacija na nivo speciesa na osnovu morfoloških, fizioloških i molekularnih karakteristika.Komenzalizam Malassezia kvasnica kod odraslih i kod djece detaljno je prikazan u šestom dijelu knjige, a u sedmom dijelu opisan je i istraživan njihov odnos kod različitih dermatoza s kojima se dovode u vezu: pityriasis versicolor, seboroični i atopijski dermatitis, psorijaza, te folikulitis. U ovom poglavlju opisane su i sistemske infekcije uzrokovane ovim kvasni-cama, kao i njihov značaj kod imunosuprimiranih pacijenata. Osmi dio posvećen je imunologiji Malassezia kvasnica, gdje je posebno iscrpno prikazana urođena i stečena imunost. U posljednjem poglavlju date su smjernice za lokalnu i sistemsku terapiju bolesti čiji se nastanak ili pogoršanje dovode u vezu sa ovim saprofitnim mikroorganizmima, s posebnim osvrtom na nove antimikotične lijekove – azole i alilamine.Iza svakog poglavlja dat je popis savremene i relevantne literature kojom se čitatelj može poslužiti za proširivanje znanja iz pojedinih oblasti.Knjiga je bogato ilustrirana originalnim fotografijama, kako makroskopskih i mikroskopskih prikaza speciesa, tako i pratećih dermatoza.Naučna kniga ’’Malassezia kvasnice i oboljenja kod ljudi’’ predstavlja vrijedan doprinos medicinskoj literaturi na našim prostorima. To je prva knjiga u regiji koja pruža slikovit, detaljan i iscrpan prikaz svih speciesa unutar genusa, njihovu identifikaciju i izolaciju, a posebno je iscrpno opisan i istraživan njihov odnos kod različitih dermatoza, kao i imuni odgovor domaćina na njihovo prisustvo.Nadamo se da će ova publikacija iz veoma uske oblasti biti korisno štivo dermatovenerolozima i mikrobiolozima, ali i vet-erinarima, u stjecanju novih saznanja iz područja patogeneze kožnih oboljenja povezanih sa Malassezia kvasnicama.

Akademik prof. dr. Ladislav Ožegović

211

212


Doc. dr. sci Asja ProhićKlinika za kožne i venerične bolestiKlinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 2571000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina

IZVJEŠTAJ SA OSMOG KONGRESA HEMATOLOGA I IMUNOLOGA(Havana, Kuba, 18-22. maja 2009)

U Havani (Kuba) u periodu 18-22. maja 2009. godine održan je osmi Latinoamerički kongres hematologa i imunologa. Kongres je odavno poprimio obilježja tradicije, jer se od 1974. godine svake četvrte godine pod okriljem Međunarodnog udruženja hematologa održava u ovom gradu. Predsjedavajući Kongresa profesor José Ballester sa Univerziteta u Havani, u Internacionalnom kongresnom centru, otvorio je rad kongresa predavanjem o razvoju hematologije i imunologije na Kubi u posljednjih 40 godina. Pozdravni govor održao je i ministar zdravstva Kube dr. José Balaguer. Kongres je imao međunarodni karakter - sudjelovalo je preko 1000 delegata iz više od 20 zemalja, najvećim dijelom iz Latinske Amerike. Učesnicima iz Meksika nije bio omogućen dolazak, radi proglašenja pandemije virusa H1N1.Kongres, koji je okupio stručnjake iz nekoliko zemalja, imao je za cilj poboljšanje dijagnoze i terapije hematoloških i imunoloških bolesti najnaprednijim metodama, kao i sprečavanja drugih srodnih zdravstvenih problema. Rad kongresa bio je organiziran kroz predavanja, simpozije, prikaze slučajeva i poster prezentacije.

Plenarna predavanja povjerena su pozivnim predavačima iz njihovih oblasti:- Delfina Almagro, Havana, Kuba- Antonio Campos de Carvalho, Rio de Janeiro, Brasil - Valentino Conter, Monza, Italija - Miguel Escobar, San Antonio, USA - Kart Welte, Hanover, Njemačka- Oscar de la Calle, Barselona, Španija.

Predavanja, okrugli stolovi, simpoziji, tribine i posteri obrađivali su problematiku iz četiri grane: imunologija, hema-tologija, transfuziona i regenerativna medicina.

Glavne teme kongresa bile su:- Leukemija i druge maligne hemopatije- Limfomi- Presađivanje matičnih stanica- Nasljedne i stečene anemije- Imunodeficijencije i imunološki poremećaji- Autoimune bolesti- Hemovigilanca- Imunodijagnostika.

Stručni dio odvijao se i u vidu postera, na kojima su prezentirana 3 rada s naše klinike:- Prohić Asja: Tumour-stage mycosis fungoides in remission after local radiotherapy;- Kasumagić-Halilović Emina: Serum iron concentrations in patients with alopecia areata and telogen effluvium;- Kantor Melita: Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (Rosai-Dorfman disease) with curaneous manifestation.

Inače, Kuba ima najrazvijenije javno zdravstvo u Latinskoj Americi te daleko najveći broj doktora po glavi stanovnika. Svi ti uspjesi postignuti su uprkos embargu kojeg su Sjedinjene Američke Države nametnule još daleke 1961. godine. U zdravstvu je izgrađen integralni sistem koji polazi od porodičnog ljekara preko poliklinika pa do specijaliziranih bolnica i istraživačkih centara. Na taj način, besplatno zdravstvo obrazuje mrežu koja pruža pomoć cjelokupnom stanovništvu.U toku boravka u Havani, ljubaznošću profesora farmakologije Carlos Miyares Cao, posjetili smo bolnicu Cira Garcia, u sklopu koji se nalazi centar ‘’Histoterapia placentaria’’ jedinstven i čuven u cijelom svijetu po liječenju vitiliga, apolecija i psorijaze ekstraktom humane placente.

Informacije/Information

213


Prof. dr. Mirko GrujićKlinički centar Univerziteta u SarajevuBolnička 25, 71000 SarajevoBosna i Hercegovina

ČETVRTI HRVATSKI DIJABETOLOŠKI KONGRES(Bol na Braču, Hrvatska, 27-31.05.2009.)

Pod visokim pokroviteljstvom Predsjednika Republike Hrvatske Stjepana Mesića održan je u Bolu na Braču u Hotelu Ela-phusa Četvrti hrvatski dijabetološki kongres s međunarodnim sudjelovanjem. Kongresi dijabetologa Hrvatske održavaju se, u pravilu, svake četiri godine. Prvi i drugi bili su u Dubrovniku 1997. i 2001. godine, a treći u Zadru 2005. godine.Duga i plodna tradicija hrvatskih dijabetologa i ovog puta u mediteranskom podneblju Brača, prelijepom Bolu, biseru Jadrana obogaćena je susretom, druženjem i razmjenom stručnih i znanstvenih spoznaja dijabetoloških timova iz Hrvatske uz prisus-tvo i učešće uvaženih gostiju iz inozemstva.Rad Kongresa organiziran je u blokovima predavanja, simpozija s ciljanim temama, prikazom postera i završnom raspravom. U odnosu na ranije kongrese ovome je prisustvovao znatno veći broj sudionika, posebice inozemnih predavača.Organizatori Kongresa bili su: Klinički odjel za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma KBC Split, Društvo za dijabe-tes i poremećaje metabolizma Hrvatskog liječničkog zbora i Hrvatski savez dijabetičkih udruga.Predsjednik Kongresnog povjerenstva bio je doc. dr. sci Slaven Kokić, šef Kliničkog odjela za endokrinologiju KBC Split i predsjednik Društva za dijabetes i bolesti metabolizma Hrvatskog liječničkog zbora.Počasni predsjednici bili su akademik Zdenko Škrabalo i prof. dr. Izet Aganović.Tehničku organizaciju Kongresa obavila je turistička organizacija ATI iz Pule.Glavni sponzor Kongresa bila je tvrtka Novo Nordisk iz Hrvatske.Službeni jezici kongresa bili su hrvatski i engleski bez simultanog prevođenja. Svi radovi objavljeni su u knjizi sažetaka kao poseban svezak časopisa ACTA CLINICA CROATICA, a posebno su štampani i sažeci postera.Teme Kongresa bile su:Prehrana i šećerna bolest. Liječenje šećerne bolesti tipa 1. Liječenje šećerne bolesti tipa 2. Šećerna bolest i metabolički sindrom. Šećerna bolest i ateroskleroza. Šećerna bolest i druge endokrine bolesti. Epidemiologija šećerne bolesti. Uloga tima opće medicine u skrbi oboljelih od šećerne bolesti. Gestacijska šećerna bolest. Kontinuirano monitoriranje glukoze. Iskustva u primjeni inzulinskih pumpi. Psihološki aspekti šećerne bolesti. Edukacija. Samokontrola. Šećerna bolest i infekcije. Šećerna bolest i probavni sustav. Šećerna bolest i poremećaji seksualnih funkcija. Antioksidansi i šećerna bolest. Preddijabetes tipa 1. Neonatalni dijabetes. Matične stanice u liječenju dijabetes melitus tipa 1. Hrvatski model u liječenju dijabetesa. Simultana transplantacija gušterače i bubrega. Dislipidemija u šećernoj bolesti. Kompjutori u službi analize regulacije glikemije. Slo-bodne teme.Mnogobrojne farmaceutske tvrtke koje su bile prisutne na Kongresu prezentirale su u vidu pojedinih simpozija svoje pre-parate, uglavnom razne novije vrste insulina i njihovih analoga kao i drugih antidijabetičkih preparata.Kao što se vidi, radi se o velikom izboru tema koje tretiraju šećernu bolest sa raznih aspekata. Glavni referati su bili u vidu predavanja, a ostali u formi postera.Kongresu je prisustvovalo oko 30 ljekara iz Federacije Bosne i Hercegovine i Republike Srpske koji se bave liječenjem bolesnika od šećerne bolesti i to iz gotovo svih naših gradova: Sarajeva, Mostara, Tuzle, Bihaća, Zenice, Travnika, Bugojna, Ljubuškog, Goražda i Banja Luke. Ovoliko prisustvo govori o velikom interesovanju naših ljekara za navedeni kongres.Valja napomenuti da je jedan poster iz Sarajeva, sa Klinike za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma nagrađen prvom nagradom.Čast nam je bila i zadovoljstvo da se susretnemo sa kolegama iz susjedne Republike Hrvatske, razmijenimo mišljenja i iskustva i steknemo nova znanstvena i stručna saznanja te dobijemo najnovije informacije iz područja šećerne bolesti.Za vrijeme trajanja Kongresa održavane su izložbe pozvanih farmaceutskih tvrtki posvećene svojim preparatima i proiz-vodima ili pomagalima za dijabetičare.Tvrtka Novo Nordisk iz Sarajeva za najveći broj učesnika iz Bosne i Hercegovine organizirala je prijevoz autobusom do Bola na Braču i nazad i platila im sve putne i druge troškove, kotizaciju i hotelski smještaj. Sve pohvale i zahvalnost ovoj tvrtki koja to čini tradicionalno za sve dijabetološke i endokrinološke kongrese izvan Bosne i Hercegovine i tako omogućava odlazak našim ljekarima na ove kongrese i doprinosi njihovom stručnom usavršavanju.U društvenom dijelu kongresa organiziran je koncert zbora “Splitski liječnici pjevači”, obilazak dominikanskog samostana i muzeja u Bolu sa koncertom opernih arija u crkvi samostana.Posljednjeg dana kongresa priređen je za sve učesnike ručak u agroturizmu “Goj” uz nastup dalmatinskih klapa i folklora kao i svečana večera na plaži hotela Borak gdje je goste zabavljao pjevač Jasmin Stavros.

214


UPUTSTVA AUTORIMA MEDICINSKOG ŽURNALA

UPUTSTVA AUTORIMA

Časopis “Medicinski žurnal” objavljuje originalne naučne radove, stručne, pregledne i edukativne radove, prikaze slučajeva, recenzije, saopćenja, stručne obavijesti i drugo iz područja svih medicinskih disciplina.Autori su odgovorni za sve navode i stavove u njihovim radovima. Ukoliko je rad pisalo više autora, potrebno je navesti tačnu adresu (uz telefonski broj i e-mail adresu) onog autora s kojim će uredništvo sarađivati pri uređenju teksta za objavljivanje.Ukoliko su u radu prikazana istraživanja na ljudima, mora se navesti da su provedena u skladu s načelima medicinske deontologije i Deklaracije iz Helsinkija.Ukoliko su u radu prikazana istraživanja na životinjama, mora se navesti da su provedena u skladu s etičkim načelima. Prilikom navođenja mjernih jedinica, treba poštovati pravila navedena u SI sistemu.

Radovi se šalju Redakciji na adresu:“MEDICINSKI ŽURNAL”Institut za naučnoistraživački rad i razvoj Kliničkog centra Univerziteta u SarajevuBolnička 2571000 SarajevoBosna i Hercegovinae-mail: [email protected]

POPRATNO PISMOUz svoj rad, autori su dužni Redakciji «Medicinskog žurnala» dostaviti popratno pismo, koje sadržava vlastoručno potpisanu izjavu svih autora:

1. da navedeni rad nije objavljen ili primljen za objavljivanje u nekom drugom časopisu2. da je istraživanje odobrila Etička komisija1. da prihvaćeni rad postaje vlasništvo «Medicinskog žurnala»

OPSEG I OBLIK RUKOPISARadovi ne smiju biti duži od deset stranica na računaru, ubrajajući slike, grafikone, tabele i literaturu. Disketni, ili CD zapis teksta je obavezan (Word of Windows).Prored: 1,5: lijeva margina: 4 cm; desna margina: 2,5 cm; gornja i donja margina: 4 cm.Grafikone, tabele, slike i crteže unijeti/staviti u tekst rada, tamo gdje im je mjesto, bez obzira u kojem programu su rađene. Cijeli rad može biti napisan i na engleskom jeziku.Rad se dostavlja na ispravnim disketama 3,5” ili CD-u, te e-mailom, uz dva štampana primjerka (ako je moguće). Diskete i CD se ne vraćaju.

RAD SADRŽI:

NASLOV RADA NA NAŠEM JEZIKUNASLOV RADA NA ENGLESKOM JEZIKU

Ime i prezime autora i koautora

Naziv i puna adresa institucije u kojoj je autor-koautor/i zaposlen/i (jednako za sve autore), na našem i na en-gleskom jeziku, te na kraju rada navedena adresa kontakt-autora.

Sažetak na našem jeziku i njegov obavezan korektan prevod na engleskom – Abstract od oko 200 riječi, s najznačajnijim činjenicama i podacima iz kojih se može dobiti uvid u kompletan rad. Ključne riječi - Key words (na našem jeziku i na engleskom): do pet riječi; navode se ispod sažetka, odnosno Abstracta.

215


SADRŽAJSadržaj rada mora biti sistematično i strukturno pripremljen i podijeljen u poglavlja i to:- UVOD- MATERIJAL I METODE- REZULTATI- DISKUSIJA- ZAKLJUČAK- LITERATURA

UVODUvod je kratak, koncizan dio rada i u njemu se navodi svrha rada u odnosu na druge objavljene radove sa istom tema-tikom. Potrebno je navesti glavni problem, cilj istraživanja i/ili glavnu hipotezu koja se provjerava.

MATERIJAL I METODE Potrebno je da sadrži opis originalnih ili modifikaciju poznatih metoda. Ukoliko se radi o ranije opisanoj metodi dovoljno je dati reference u literaturi. U kliničko-epidemiološkim studijama opisuju se: uzorak, protokol i tip kliničkog istraživanja, mjesto i vrijeme istraživanja. Potrebno je opisati glavne karakteristike istraživanja (npr. randomizacija, dvostruko slijepi pokus, unakrsno testiranje, testiranje s placebom itd.), standardne vrijednosti za testove, vremenski odnos (prospektivna, retrospektivna studija), izbor i broj ispitanika – kriterije za uključivanje i isključivanje u istraživanje.

REZULTATINavode se glavni rezultati istraživanja i nivo njihove statističke značajnosti. Rezultati se prikazuju tabelarno, grafički, slikom i direktno se unose u tekst gdje im je mjesto, s rednim brojem i konciznim naslovom. Tabela treba imati najmanje dva stupca s obrazloženjem što prikazuje; slika čista i kontrastna, a grafikon jasan, s vidljivim tekstom i obrazloženjem.

DISKUSIJAPiše se koncizno i odnosi se prvenstveno na vlastite rezultate, a potom se nastavlja upoređivanje vlastitih rezultata s re-zultatima drugih autora, pri čemu se citiranje literature navodi po važećim Vankuverskim pravilima. Diskusija se završava potvrdom zadatog cilja ili hipoteze, odnosno njihovim negiranjem.

ZAKLJUČAKTreba da bude kratak, da sadrži najbitnije činjenice do kojih se došlo u radu tokom istraživanja i njihovu eventualnu kliničku primjenu, kao i potrebne dodatne studije za potpuniju aplikaciju. Obavezno navesti i afirmativne i negirajuće zaključke.

LITERATURALiteratura se obavezno citira po Vankuverskim pravilima.Svaku tvrdnju, saznanje ili misao treba potvrditi referencom. Reference u tekstu treba označiti po redoslijedu unošenja arapskim brojevima u zagradi na kraju rečenice. Ukoliko se kasnije u tekstu pozivamo na istu referencu, navodimo broj koji je referenca dobila prilikom prvog unošenja/pominjanja u tekstu. Literatura se popisuje na kraju rada, rednim brojevima pod kojim su reference unesene u tekst (ulazni broj reference), a naslov časopisa se skraćuje po pravilima koje određuje Index Medicus. Ukoliko je citirani rad napisalo više autora, navodi se prvih šest i doda «et al.».

Primjeri citiranja literature

- primjer za rad u časopisu:- Standardni članak u časopisu:

Navesti prvih šest autora, ukoliko ih je više iza šestog dodati et al.

Vega KJ, Pina I, Krevskz B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary diseases. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3.Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Friedl HP, Ivanov E, et al. Childhood – leukemia in Europe after Cher-nobyl: 5 year fllow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12.

- primjer za rad u časopisu kada je autor anoniman:Anon. An enlarging neck mass in a 71-year-old woman. Am J Med 1989; 86:459-464.

- primjer za rad u časopisu kad je autor organizacija:American College of Physicians. Clinical ecology. An Intern Med 1989: 111:168-178.

216


- primjer za rad u suplementu časopisa:Miller GJ. Antithrombotic therapy in primary prevention of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 64 (Suppl.4):29B-32B. - Volumen i broj s više dijelova:Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995; 32(Pt3):303-6.Poole GH, mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1994; 107(986 Pt1):377-8.

- primjer za knjigu/ monografije:Sperof L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. London: Williams & Wilkins; 1989. p.25-28.

- primjer za poglavlje iz knjige:Bjersing L. Ovarium histochemistry. In: Zuckerman L, Weir BJ, eds. The Ovary. 2nd ed. New York: Academic Press; 1977. p.45-47.

- konferencijski sadržaji:Kimura J, Shibaski H, editors. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Con-gress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.

- primjer za rad iz zbornika referata/radova:Bengston S, Southeim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Reinhoff O, editors. MEDINFO Proceedings of the zth World Congress on Medical Informat-ics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam: North-Holland; 1992. p.1561-5.

- Istraživački ili tehnički izvještaji : - Službeni izvještaji:

Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed during skilled nursing facility stays. Final report. Dalas (TX): Department of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860.

- Magistarske i doktorske disertacije:Trebinjac S. Primjena biofeedback metode u liječenju inaktivne hipotrofije mišića (doktorska disertacija). Sarajevo: Univerzitet u Sarajevu, Medicinski fakultet; 1996.

Druge vrste publiciranog materijala:- Neobjavljeni materijal- U štampi (In press):Leshner AI. Molecular mechanisms of cocaine addiction. N Engl J Med. In press 1996.

Elektronski zapisi: - Monografija u elektronskom formatu:CDC, clinical dermatology illustrated [monograph on CD-ROM]. Reevers JRT, Maibach H. CMEA Multimedia Group. Producers. 2nd ed. Version 2.0. San Diego: CMEA; 1995.- Kompjuterski podaci:Hemodynamics III: the ups and downs of hemodynamics (computer program). Version 2.2. Orlando (FL): Computer-ized Educational Systems; 1993.

- Internet članak u elektronskom formatu:Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Avaiable from: URL: http:// www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm

Ovo uputstvo napisano je u skladu s Vankuverskim pravilima. Trenutno je na snazi 5. revizija kriterijuma za objavlji-vanje radova u biomedicinskim časopisima.(Detaljnija uputstva mogu se naći u Ann Intern Med 1997; 126:36-47).

Kontakt osoba:Mr. sc. Jelena Koprivica, bibliotekarTel.00387 33 266-650E-mail: [email protected]

217


ISSN 1512-5866

MEDICINSKI ŽURNAL je upisan u evidenciju javnih glasila u Ministarstvuobrazovanja, nauke, kulture i sporta pod rednim brojem 440, od 10.08.1994.godine. Upis u evidenciju javnih glasila izvršen je u skladu sa Zakonom o javnom informisanju (“Sl. List SRBiH”, br 21/90)

Papir korišten za štampu / Paper used for pressing:Korica / Binding - FABRIA Bianco 240 g/m2 / gsmStranice / Pages - Fabria Bianco 100 g/m2 / gsm

oktobar / decembar 2009. 4 jelena, redži} amira @uti} hasan, generalni sekretar izdava~ki savjet...

Documents