ogólne zasady leczenia cukrzycy typu 2 - utw.umed.wroc.pl · zalecenia ptd 2011 j.daroszewski 43 ....
TRANSCRIPT
Ogólne zasady leczenia cukrzycy typu 2
Jacek Daroszewski
Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Prognozy rozpowszechnienia DM2 (2015 i 2040) Estimated number of people with diabetes worldwide and per region in 2015 and 2040 (20–79 years)
Adapted from International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7 ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015. http://www.diabetesatlas.org
North America and Caribbean
2015 44.3 million
2040 60.5 million
Central and South America
2015 29.6 million
2040 48.8 million
Africa
2015 14.2 million
2040 34.2 million
World
2015 415 million
2040 642 million
Middle East and North Africa
2015 35.4 million
2040 72.1 million
South-East Asia
2015 78.3 million
2040 140.2 million
2040 71.1 million
Europe
2015 59.8 million
Western Pacific
2015 153.2 million
2040 214.8 million
United Nations, World Population Prospect: 2008
liczba chorych 3,082 mln chorobowość 9,3% świat 8,3% Europa 6,7% cukrzyca typu 1 10% cukrzyca typu 2 90% nie leczeni 1,105 mln (29%)
Cukrzyca w Polsce
3 J.Daroszewski
Świadomy Senior. Małopolskie debaty o problemach osób starszych 4
• Cukrzyca typu 2. najczęściej dotyka osoby po 45. roku życia. • Szacuje się, że problem dotyczy nawet 40% ludzi po 65. roku życia. • Rocznie na leczenie cukrzycy wydaje się w Polsce 6 mld zł.
Cukrzyca u seniorów po 65. roku życia
Zdrowi Chorzy
IDF ATLAS 2010
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
Niemcy Czechy Słowacja Polska Ukraina Białoruś Rosja
594 325
Wydatki na leczenie cukrzycy ( 2010r. – EUR)
3751
979 779 145 238
J.Daroszewski
Koszty ogółem 6 000 000 000zł
0
1
2
3
CV death All-cause mortality
Haz
ard
rat
io (
95
% C
I) (
dia
bet
es v
s n
o
dia
bet
es)
Powikłania naczyniowe są najczęstszą przyczyną zgonów chorych na cukrzycę
Zagrożenie zgonem związane z cukrzycą (n=820,900)1
0
7
40 50 60 70 80 90
Age (years)
Year
s o
f lif
e lo
st
6
5
4
3
2
1
0
7
6
5
4
3
2
1
0
Mężczyźni
40 50 60 70 80 90 0
Age (years)
Kobiety
Non-vascular deaths
Vascular deaths
Lata stracone przez chorych na cukrzycę w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami
1. Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364:829-41; 2. Centers for Disease Control and Prevention National Diabetes Fact Sheet 2011. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf; 3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7th edition. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015. http://www.diabetesatlas.org
*Information on diabetes type (i.e., type 1 or 2) was generally not available, though the age of the participants suggests that the large majority with diabetes would have type 2. In high income countries, up to 91% of adults with diabetes have type 23 CVD, cardiovascular disease; CI, confidence interval; T2D, type 2 diabetes.
Śmiertelość CV Śmiertelość ogólna
Zmniejszenie liczby wydarzeń związanych z cukrzycą w USA (1990-2010) Acute myocardial infarction
Adapted from Gregg EW, et al. N Engl J Med 2014;370:1514–1523.
Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.
Pacjenci z DM2
Populacja ogólna
8
Objawy choroby: • Częste i nadmierne pragnienie. • Nawracające czyraki i infekcje grzybicze. • Infekcje dróg moczowych i narządów rodnych. • Ogólne osłabienie i ciągłe zmęczenie. • Zaburzenia widzenia.
Serce
Oczy
Naczynia krwionośne
Nerki
Nerwy
Zaburzeniem czynności i
niewydolnością wielu
narządów, zwłaszcza oczu,
nerek,
nerwów, serca i naczyń
krwionośnych.
Przewlekła
hiperglikemia wiąże
się z uszkodzeniem:
• Oskar Minkowski 1889
• Frederick Banting i Charles Best odkrycie insuliny w 1921.
• Nagroda Nobla 1923
żołądek
trzustka
wątroba
jelito cienkie jelito grube
insulina
glukagon
somatostatyna
Czynniki zagrożenia cukrzyca typu 2
• Nadciśnienie tętnicze
• Otyłość
• Mała aktywność ruchowa
• Urodzenie dziecka powyżej 4kg
• Zespół wielotorbielowatych jajników
• Cukrzyca ciążowa
• Czynniki rodzinne
• Stan przedcukrzycowy
J.Daroszewski 17
Edukacja
Dieta
Wysiłek fizyczny
Kontrola glikemii
Normalizacja masy ciała
Normalizacja ciśnienia tętniczego
Normalizacja zaburzeń lipidowych
Kontrola zaburzeń krzepliwości
Ogólne zasady leczenia cukrzycy
18 J.Daroszewski
0
5
10
15
20
1 2 3 4 5 6
PCI lub CABG
Zabiegi naczyniowe Amputacje
Przewaga leczenia skojarzonego nad konwencjonalnym 85 CVD events in 35 ’conventional’ patients
33 CVD events in 19 ’intensive’ patients
Udar Zgon CVD Zawał serca
Ilość zdarzeń
Terapia Intensywna Terapia konwencjonalna
STENO-2 Study
STENO-2 Study
Procent pacjentów którzy u których osiągnięto cele terapeutyczne po 7,8 lat leczenia
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1
HbA1c<6.5% Cholesterol <4.5 mM
Trigójglicerydy <1.7 mM
Skurczowe BP <130 mm Hg
Rozkurczowe BP <80 mm Hg
Int Conv
%
p<0.0001 p=0.21
Int Conv Int Conv Int Conv Int Conv
p=0.06
p=0.19
p=0.001
Edukacja
Dieta
Wysiłek fizyczny
Kontrola glikemii
Normalizacja masy ciała
Normalizacja ciśnienia tętniczego
Normalizacja zaburzeń lipidowych
Kontrola zaburzeń krzepliwości
Ogólne zasady leczenia cukrzycy
21 J.Daroszewski
Edukacja
Dieta
Wysiłek fizyczny
Normalizacja masy ciała
Normalizacja ciśnienia tętniczego
Normalizacja zaburzeń lipidowych
Kontrola zaburzeń krzepliwości
Kontrola glikemii
Ogólne zasady leczenia cukrzycy
22 J.Daroszewski
Edukacja
Dieta
Wysiłek fizyczny
Normalizacja masy ciała
Normalizacja ciśnienia tętniczego
Normalizacja zaburzeń lipidowych
Kontrola zaburzeń krzepliwości
Kontrola glikemii
Ogólne zasady leczenia cukrzycy
23 J.Daroszewski
Edukacja diabetologiczna
• Szeroki wachlarz tematów: samokontrola, dieta technik wstrzyknięć, rola wysiłku fizycznego, hipoglikemia, kontrola stóp…)
• Edukacja wstępna chorego leczonego dietą i doustnymi lekami hipoglikemizującymi – min. 5 godz.
• pacjenta leczonego insuliną — około 9 godz.
24 J.Daroszewski
Zasady samokontroli glikemii (PTD 2017)
Leczeni dietą 1x w miesiącu skrócony profil glikemii ( na czczo i po głównych posiłkach) Leki doustne 1x w tygodniu skrócony profil glikemii lub GLP-1 Stałe dawki insuliny codziennie 1-2 pomiary 1x w tygodniu skrócony profil glikemii 1x w miesiącu pełny profil glikemii
J.Daroszewski 26
Poziom edukacji pacjentów chorych na cukrzycę w Polsce
ogółem POZ
nie tak nie wiem
diabetolog
81,8 91,0 68,5
8,2 17,8 30,5
27 J.Daroszewski
Edukacja
Dieta
Wysiłek fizyczny
Normalizacja masy ciała
Normalizacja ciśnienia tętniczego
Normalizacja zaburzeń lipidowych
Kontrola zaburzeń krzepliwości
Kontrola glikemii
Ogólne zasady leczenia cukrzycy
28 J.Daroszewski
Węglowodany: • 40–50% wartości energetycznej diety powinny zapewnić
węglowodany • o niskim indeksie glikemicznym (< 50 IG);
Tłuszcze: • powinny zapewnić 30–35% wartości energetycznej • tłuszcze nasycone powinny stanowić mniej niż 10%
Białka: • udział energetyczny białek powinien wynosić 15–20%, • stosunek białka zwierzęcego do białka roślinnego co najmniej
50/50%; • dieta wysokobiałkowa, niskowęglowodanowa sprzyja
zmniejszeniu masy ciała i poprawia wyrównanie glikemii.
30 J.Daroszewski
Edukacja
Dieta
Wysiłek fizyczny
Normalizacja masy ciała
Normalizacja ciśnienia tętniczego
Normalizacja zaburzeń lipidowych
Kontrola zaburzeń krzepliwości
Kontrola glikemii
Ogólne zasady leczenia cukrzycy
32 J.Daroszewski
Edukacja
Dieta
Wysiłek fizyczny
Normalizacja masy ciała
Normalizacja ciśnienia tętniczego
Normalizacja zaburzeń lipidowych
Kontrola zaburzeń krzepliwości
Kontrola glikemii
Ogólne zasady leczenia cukrzycy
34 J.Daroszewski
Masa ciała jest związana ze śmiertelnością w cukrzycy typu 2
Mulnier. Diabet Med 2006;23:516–21
Analiza uwzględnia wiek, czas trwania cukrzycy, płeć i palenie (n=28 725)
Wsp
ółc
zyn
nik
zag
roże
nia
36 J.Daroszewski
Roczne koszty leczenia w zależności od BMI
Data from Wolf and Colditz. Am J Clin Nutr 1996; 63(Suppl): 466S–9S
Koszt roczny (mld US$)
Kamica żółciowa Nadciśnienie CHD Type 2 diabetes
12
10
8
6
4
2
0
BMI (kg/m2)
23–24.9
25–28.9
29
37 J.Daroszewski
Kobiety
> 80 cm zwiększone zagrożenie powikłaniami > 88 cm konieczność leczenia
Mężczyźni
> 94 cm zwiększone zagrożenie powikłaniami > 102 cm konieczność leczenia
Lean MEJ, et al. Lancet;1998:351:853–6
cm
Znaczenie obwodu talii
38 J.Daroszewski
Waga kilograma w cukrzycy typu 2
Redukcja masy ciała o 1 kilogram skutkuje:
Zmniejszenie zagrożenia CHD 6% u kobiet 3% u mężczyzn
Obniżenie RR (skurczowego i rozkurczowego) o 1mmHg
Ch.całk 1% LDL 0,7% HDL 0,2% TG 2%
Obniżenie glikemii 3% (ok. 5,6mg%)
39 J.Daroszewski
Przyrost masy ciała w trakcie leczenia cukrzycy typu 2 może wydawać się nieuchronny
UKPDS 33. Lancet 1998;352:837–53
Lata obserwacji w badaniu
Wzr
ost
mas
y ci
ała
(kg
)
Terapia intensywna Terapia konwencjonalna
40 J.Daroszewski
Zmiana masy ciała w wyniku leczenia
Na podstawie:Mitri and Hamdy. Expert Opin Drug Saf 2009;8:573–84
Zmia
na
mas
y ci
ała
(kg
)
41 J.Daroszewski
Edukacja
Dieta
Wysiłek fizyczny
Normalizacja masy ciała
Normalizacja ciśnienia tętniczego
Normalizacja zaburzeń lipidowych
Kontrola zaburzeń krzepliwości
Kontrola glikemii
Ogólne zasady leczenia cukrzycy
42 J.Daroszewski
Cele kontroli ciśnienia tętniczego
• < 140/90 mmHg (gdy powyżej - leczenie farmakologiczne)
Cele kontroli lipidów
• cholesterol całkowity < 175 mg/dl (< 4,5 mmol/l)
• LDL-cholesterol < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l)
• LDL-cholesterol (ChNS) < 70 mg/dl (< 1,9 mmol/l)
• HDL-cholesterol > 40 mg/dl (> 1,0 mmol/l)
• nie-HDL-cholesterol < 130 mg/dl (< 3,4 mmol/l)
• Trójglicerydy < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l)
Kryteria wyrównania cukrzycy
Zalecenia PTD 2011
43 J.Daroszewski
Edukacja
Dieta
Wysiłek fizyczny
Normalizacja masy ciała
Normalizacja ciśnienia tętniczego
Normalizacja zaburzeń lipidowych
Kontrola zaburzeń krzepliwości
Kontrola glikemii
Ogólne zasady leczenia cukrzycy
44 J.Daroszewski
Ramlo-Halsted i wsp. Prim Care. 1999;26:771–789.
Rozwój i progresja cukrzycy typu 2
Progresja choroby
prediabetes
Poziom insuliny
Oporność insulinowa
Wątrobowa produkcja glukozy
Rozpoznanie cukrzycy
Glukoza po posiłku
Glukoza na czczo
Funkcja komórki β
Jawna cukrzyca
4–7 lat
0
50
100
Wzg
ędn
y %
45 J.Daroszewski
Badanie obserwacyjne UKPDS: redukcja HbA1c zmniejsza ilość powikłań związanych z cukrzycą
REDUKCJA
HbA1c o 1% ZMNIEJSZONE RYZYKO*
1%
Zgonu związanego z cukrzycą
Zawału mięśnia sercowego
Powikłań mikronaczyniowych
Choroby naczyń obwodowych
UKPDS = Badanie Prospektywne Cukrzycy (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study) Opracowano na podstawie: Stratton IM i wsp. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405–412.
*P<0,0001 46 J.Daroszewski
Związek dobrej kontroli glikemii z objawami uszkodzenia dużych naczyń (CV)
„klasyczne” badania wykazały korzystny wpływ ścisłej kontroli glikemii zmniejszenie ilości powikłań sercowo-naczyniowych • DCCT/EDIC • UKPDS • PROAKTIVE
badania z początku XXI wieku wskazują na negatywny/neutralny wpływ wyrównania glikemii na powikłania CV • ACCORD • ADVANCE • VADT
Czy intensywna kontrola glikemii u chorych z cukrzycą typu 2 obciążonych dodatkowymi czynnikami ryzyka wpływa na redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych
Badanie ACCORD
48 J.Daroszewski
Badanie ACCORD
mediana HbA1c = 8,1%
mediana HbA1c = 7,5%
mediana HbA1c = 6,4%
ACCORD Study group, The NEJM 2008, vol. 358: 2545-2559
ACCORD: Zbyt agresywna ścisła kontrola gliemii może być niebezpieczna
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59
Zwiększona śmiertelność z grupie leczonej intensywnie
(HR=1.22, p=0.04)
Nieznacząca redukcja zdarzeń CV w grupie leczonej intensywnie (HR=0.90, p=0.16)
Zgon ze wszystkich przyczyn
25
20
15
10
5
0
0 1 2 3 4 5 6
Terapia standardowa
Terapia intensywna
Pacj
enci
ze
zdar
zen
iam
i (%
)
Pierwszorzędowy punkt końcowy*
Terapia intensywna Pa
cjen
ci z
e zd
arze
nia
mi (
%)
25
20
15
10
5
0
0 1 2 3 4 5 6
Terapia standardowa
Czas (lata) Czas (lata)
*Poważne zdarzenia CV: zawał nie zakończony zgonem, udar nie zakończony zgonem, zgon z przyczyn CV
Porównanie wpływu bardziej intensywnej kontroli glikemii na punkty końcowe
(ACCORD, ADVANCE, PROACTIVE, VADT, UKPDS)
CNS
Zawał bez zgonu
Zgon CNS
Niewydolność serca
udar
Zgon z przyczyn naczyniowych
Zgon naczyniowy poza CNS
Non-CV mortality
Całkowita śmiertelność
zdarzenie
0.86 (0.78, 0.95)
0.88 (0.73, 1.06)
1.12 (0.91, 1.38)
0.93 (0.81, 1.06)
1.07 (0.83, 1.38)
1.13 (0.89, 1.44)
1.03 (0.90, 1.18)
1.05 (0.89, 1.23)
OR (95% CI)
0.86 (0.78, 0.95)
0.85 (0.75, 0.96)
0.88 (0.73, 1.06)
1.12 (0.91, 1.38)
0.93 (0.81, 1.06)
1.07 (0.83, 1.38)
1.13 (0.89, 1.44)
1.03 (0.90, 1.18)
1.05 (0.89, 1.23)
1 0.5 1 1.5 2
Korzystniejsza terapia intensywna
Odds ratio
rzadziej częściej
Ray KK et all. Lancet 2009, 373, 1765-72
Korzystniejsza terapia standardowa
Indywidualizacja celów w leczeniu antyhiperglikemicznym
Cukrzyca typu 2 • u młodych, • świeżo wykryta, • bez powikłań naczyniowych
Cukrzyca typu 2 • u starszych • długotrwająca • z przebytymi incydentami naczyniowymi
52 J.Daroszewski
Strategia ABCD (Age- Body weight- Complications- Duration)
młody średni podeszły
- + - + - +
<6,5 6,5-7 <6 <6,5 < 7 7 - 8
A
C lub
D > 10 lat
HbA1C%
HbA1C > 9%
HbA1C < 9%
Insulinoterapia
Metformina Pozilli P et al. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:239-244 53 J.Daroszewski
Wyrównanie cukrzycy w Polsce średni poziom HbA1C 8,07%
11% 20,1%
21,6% 31,8%
15,4%
< 6,5%
6,6-7,0%
7,1 – 8,0%
8,1-9,0%
>9%
J.Daroszewski PolDiab
Osiągnięcie celu terapeutycznego przez pacjentów staje się coraz trudniejsze wraz z postępem choroby
NHANES= badanie NHANES (ang.National Health and Nutritional Examination Survey). Opracowano na podstawie: Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863; Turner RC i wsp. JAMA. 1999;281:2005–2012; UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8; Resnick HE i wsp. Diabetes Care. 2006;29:531–537; Koro CE i wsp. Diabetes Care. 2004;27:17–20.
Parametr (NHANES)
% Pacjentów z HbA1c<7% 49,8% (2001–2002)
Średnia wartość HbA1c 7,9% (1999–2000)
100
0
Czy
nn
ość
ko
mó
rki β
%
-10 0
Rozpoznanie cukrzycy
Leczenie w oparciu o insulinę
Zapotrzebowanie na insulinę
Niepowodzenie monoterapii
Skojarzenie kilku leków
+/– insulina
Przybliżony czas, lata
Skojarzenie 2 leków
Monoterapia
80
60
40
20 Faza przedkliniczna Stan przedcukrzycowy Cukrzyca
10–20
55 J.Daroszewski
Modyfikacja zachowań
Wybór leczenia farmakologicznego u chorych z cukrzycą typu 2.
• Patogeneza cukrzycy typu 2
• Obecność insulinooporności
• Czas trwania cukrzycy
• Obecność powikłań późnych
• Choroby współistniejące
• Możliwości ekonomiczne pacjenta
• Możliwości poznawcze pacjenta
56 J.Daroszewski
Właściwości doustnych leków przeciwcukrzycowych
Metformina Poch. SM i glinidy
Inhibitory alfa-glukozydazy
Glitazony (TZD)
Agoniści receptora GLP-1
Inhibitory DPP-IV
HbA1C 1-2% 1-2% 0,5-1,0% 0,5-1,0%
0,5-1,0%
0,5- 0,8%
Glikemia na czczo
60-70 60-70
20-30 60-70 50 50
Insulina w osoczu
Chol LDL
Chol HDL
TG
Masa ciała
58 J.Daroszewski
59 J.Daroszewski
Rutwica lekarska – Galega officinalis L. należy do rodziny motylkowatych i jest rozpowszechniona w południowej części naszego kraju Ziele rutwicy zawiera alkaloid galeginę C6H13O3, flawonoidy w postaci glikozydów (galuteolina, luteolina), garbniki, goryczki i saponiny. sok z rutwicy – Succus Galegae recens (10 ml 3 razy dziennie) pobudzają laktogenezę i wydzielanie mleka w czasie laktacji. Obniżają podwyższony poziom cukru we krwi. Działają moczopędnie. Wartościowa w leczeniu cukrzycy. Ponadto dla matek karmiących. Dla osesków bezpieczny środek, stymuluje trawienie. U zwierząt rutwica może zwiększyć produkcję mleka nawet o 30%.
Metformina- kluczowe daty i wydarzenia
1929 opracowanie syntezy
1957 zastosowanie terapeutyczne w cukrzycy
1975 wycofanie leku z rynku USA
1995 ponowna rejestracja preparatu w USA
(ważne publikacje w NEJM)
1998 publikacja wyników badania UKPDS
2002 publikacja wyników badania DPP 60 J.Daroszewski
Metformina - mechanizm działania
• Zwiększa obwodowe działanie insuliny
• Zmniejsza glukoneogenezę
• Zmniejsza absorpcję glukozy w jelicie
• Nie powoduje hipoglikemii
• Korzystny wpływ na masę ciała
• Najczęściej stosowany lek w leczeniu cukrzycy t.2
• Uwaga na przeciwwskazania
61 J.Daroszewski
Spożycie pokarmów
Wychwyt FA Oksydacja FA biogeneza mitochondriów
AMPK
Wychwyt FA Oksydacja FA Wychwyt glukozy Glikoliza
Synteza FA lipoliza
Synteza FA Synteza cholesterolu glukoneogeneza
Sekrecja insuliny
wysiłek
stymul. adrenerg.
METFORMINA niezależnie od
ATP/ADP
Właściwości doustnych leków przeciwcukrzycowych
Metformina Poch. SM i glinidy
Inhibitory alfa-glukozydazy
Glitazony (TZD)
Agoniści receptora GLP-1
Inhibitory DPP-IV
HbA1C 1-2% 1-2% 0,5-1,0% 0,5-1,0%
0,5-1,0%
0,5- 0,8%
Glikemia na czczo
60-70 60-70
20-30 60-70 50 50
Insulina w osoczu
Chol LDL
Chol HDL
TG
Masa ciała
64 J.Daroszewski
Efekt inkretynowy
Wartości średnie ± SE; N = 6; *P .05; 01-02 = czas podawania glukozy we wlewie. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab.
1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.
Stęż
enie
glu
kozy
we
kr
wi ż
yln
ej (
mm
ol/
l)
Czas (min)
Pep
tyd
C (
nm
ol/
l)
11
5,5
0
01 60 120 180 01 60 120 180
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Czas (min)) 02
02
Efekt inkretynowy
Glukoza p.o.
Glukoza i.v. *
*
*
*
* *
*
Glukoza podana doustnie vs. dożylnie
65 J.Daroszewski
Efekt inkretynowy u pacjentów bez cukrzycy oraz chorujących na cukrzycę typu 2
IR=Immunologicznie reaktywna Opracowano na podstawie: Nauck M i wsp. Diabetologia. 1986;29:46–52.
Czas min
Insu
lina
IR, m
U/L
nm
ol/L
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
80
60
40
20
0
180 60 120 0
Uczestnicy grupy kontrolnej (n=8)
Pacjenci z cukrzycą typu 2 (n=14)
Czas min
Insu
lina
IR, m
U/L
nm
ol/L
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
80
60
40
20
0
180 60 120 0
Doustne obciążenie glukozą
Dożylny (i.v.) wlew glukozy
Efekt inkretynowy Efekt inkretynowy jest słabszy w cukrzycy typu 2
66 J.Daroszewski
Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
Uwalnianie GLP-1
w jelitach
GLP-1 inaktywacja
(>80%)
Aktywny
GLP-1
Posiłek
DPP-IV
t½ = 1- 2 min
W cukrzycy typu 2 występują zaburzenia wytwarzania inkretyn
W cukrzycy typu 2
duży niedobór GLP-1
Własny GLP-1 jest bardzo szybko rozkładany w jelicie
przez dipeptidylopeptydazę IV (DPP- IV)
Inhibitory dipeptydylopeptydazy-IV (DPP- IV) hamują rozkład GLP-1 przez DPP-IV
Agoniści rec. GLP-1 stymulują produkcję GLP-1, który zwiększa
wydzielanie insuliny
Uwalnianie GLP-1
w jelitach
GLP-1 inaktywacja
Posiłek
Aktywny GLP-1
Inhibitor
DPP-IV
DPP-IV
Rothenberg P i wsp. Diabetes. 2000;49(supl 1):A39.
Leki inkretynowe znalazły zastosowanie w terapii
cukrzycy typu 2
LEADER: założenia badania
CV, cardiovascular; HbA1c, glycosylated haemoglobin; OAD, oral antidiabetic drug; OD, once daily; T2DM, type 2 diabetes mellitus. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1603827
Liraglutide 0.6–1.8 mg OD + standard of care
Placebo + standard of care
Duration 3.5–5 years
9340 pacjentów
• Podwójnie zaślepione
• 2-week placebo run-in
Randomisation (1:1)
End of treatment
Główne kryteria wykluczjące
• T1DM
• Use of GLP-1RAs, DPP-4i, pramlintide, or rapid-acting insulin
• Familial or personal history of MEN-2 or MTC
Główne kryteria włączenia
• T2DM, HbA1c ≥7.0%
• Antidiabetic drug naïve; OADs and/or basal/premix insulin
• Age ≥50r.ż. rozpoznana CVD lub przewlekła niewydolność nerek or
• Wiek ≥60 i czyniki zagrożenia CVD
Placebo run-in
Safety follow-up
Safety follow-up
30 days 2 weeks
Screening
LEADER: Pierwotny i drugorzędowe punkty końcowe
Pierwotny punkt końcowy
Czas do pierwszego MACE złożonego z
• CV zgon
• Zawał nie zakończony zgonem
• Udar nie zakończony zgonem
Drugorzędowe punkty końcowe
• Czas do pierwszego zdarzenia:
Zgon CV, udar nie zakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa, niestabilna dławica, wymagająca hospitalizacji, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, zgon ze wszystkich przyczyn.
CV, cardiovascular; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1603827
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4
0
5
1 0
1 5
2 0
P la ce b o
Pat
ien
ts w
ith
an
eve
nt
(%)
Time from randomisation (months)
LEADER: Pierwotny punkt końcowy CV zgon, zawał nie zakończony zgonem, udar nie zakończony zgonem
Patients at risk
Liraglutide
Placebo
4668
4672
4593
4588
4496
4473
4400
4352
4280
4237
4172
4123
4072
4010
3982
3914
1562
1543
424
407
HR=0.87 95% CI (0.78 ; 0.97)
p<0.001 for non-inferiority p=0.01 for superiority
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1603827
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4
0
5
1 0
1 5
2 0
L ira g lu t id e
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
0
5
10
15
20
13%
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
L ira g lu t id e
P la ce b o
LEADER: Rozszerzony pierwotny MACE CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke, coronary revascularisation,
or hospitalisation for unstable angina pectoris or heart failure
Patients at risk
Liraglutide
Placebo
4668
4672
4515
4506
4356
4336
4221
4157
4063
4002
3914
3857
3793
3697
3682
3581
1452
1410
395
366
HR=0.88 95% CI (0.81 ; 0.96)
p=0.005
Pat
ien
ts w
ith
an
eve
nt
(%)
Time from randomisation (months)
The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI, confidence interval; HR, hazard ratio; MACE, major adverse cardiovascular event. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1603827
12%
Hazard ratio (95% CI) p-value
Liraglutide Placebo
N % R N % R
Number of patients 4668 100.0 4672 100.0
Ze wszystkich przyczyn 0.85 (0.74 ;
0.97) 0.02 381 8.2 2.1 447 9.6 2.5
Z przyczyn CV 0.78 (0.66 ;
0.93) 0.007 219 4.7 1.2 278 6.0 1.6
Z przyczyn innych niż CV 0.95 (0.76 ;
1.18) 0.66 162 3.5 0.9 169 3.6 1.0
LEADER: wpływ leczenia liraglutydem na śmiertelność
Hazard ratio (95% CI)
Favours Placebo Favours Liraglutide
10 .5 1 .5
Hazard ratios and p-values were estimated with the use of a Cox proportional-hazards model with treatment as a covariate. %, percentage of group; CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; N, number of patients; R, incidence rate per 100 patient-years of exposure. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1603827
Canagliflozyna (Invocana)
Dapagliflozyna (Forxiga)
Empagliflozyna (Jardiance)
Blokery kotransportera sodowo-glukozowego 2 (inhibitory SGLT-2) Zwiększaja glukozurię
Utrata masy ciała ( - 300kCal/d) Wzrost częstości infekcji układu moczowego Mogą maskować kwasicę ketonową??
Plan badania EMPA-REG OUTCOME
Poddani randomizacji i leczeni
(n = 7020)
Empagliflozyna 10 mg (n = 2345)
Empagliflozyna 25 mg (n = 2342)
Placebo (n = 2333)
Badanie przesiewowe (n = 11 531)
• Lek badany dodawano do standardowego leczenia.
• Przydział do grupy terapeutycznej był podwójnie zamaskowany.
• Badanie miało być kontynuowane do momentu, aż co najmniej 691 pacjentów doświadczy potwierdzonego zdarzenia określonego jako pierwszorzędowy punkt końcowy.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: 3-punktowe MACE
Funkcja skumulowanej częstości występowania. MACE — poważne sercowo-naczyniowe zdarzenie niepożądane (ang. major adverse cardiovascular event); HR — hazard względny (ang. hazard ratio). * Przeprowadzono dwustronne testy wyższości (istotność statystyczną stwierdzano przy p ≤ 0,0498).
2333
4687
Placebo
Empagliflozyna
2256
4580
2194
4455
2112
4328
1875
3851
1380
2821
1161
2359
741
1534
166
370
HR: 0,86 (95,02% CI: 0,74; 0,99)
p = 0,0382*
12 6 0 18 24 30 36 42 48
0
5
10
15
20
Miesiące
Pac
jen
ci z
e z
dar
zen
iam
i (%
)
Placebo
Empagliflozyna
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV, zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu
14%
redukcja
Zgon z przyczyn CV
Funkcja skumulowanej częstości występowania. HR — hazard względny (ang. hazard ratio).
2333
4687
Placebo
Empagliflozyna
2303
4651
2280
4608
2243
4556
2012
4128
1503
3079
1281
2617
825
1722
177
414
HR: 0,62 (95% CI: 0,49; 0,77)
p < 0,0001
12 6 0 18 24 30 36 42 48
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Miesiące
Pac
jen
ci z
e z
dar
zen
iam
i (%
)
Placebo
Empagliflozyna
-38%
redukcja
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca
Funkcja skumulowanej częstości występowania. HR — hazard względny (ang. hazard ratio).
2333
4687
Placebo
Empagliflozyna
2271
4614
2226
4523
2173
4427
1932
3988
1424
2950
1202
2487
775
1634
168
395
HR: 0,65 (95% CI: 0,50; 0,85)
p = 0,0017
12 6 0 18 24 30 36 42 48
Miesiące
Pac
jen
ci z
e z
dar
zen
iam
i (%
) Placebo
Empagliflozyna
7
6
5
4
3
2
1
0
35%
redukcja
Zgon niezależnie od przyczyny
Estymata Kaplana-Meiera. HR — hazard względny (ang. hazard ratio).
2333
4687
Placebo
Empagliflozyna
2303
4651
2280
4608
2243
4556
2012
4128
1503
3079
1281
2617
825
1722
177
414
HR: 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82)
p < 0,0001
12 6 0 18 24 30 36 42 48
Miesiące
Pac
jen
ci z
e z
dar
zen
iam
i (%
)
Empagliflozyna
15
10
5
0
Placebo
-32%
redukcja
Deklaracja St. Vincent (1989) „Rządy i Ministerstwa Zdrowia krajów Europy
powinny przyjąć za swój obowiązek i stać się odpowiedzialnymi za stworzenie warunków, które umożliwiłyby znaczne ograniczenie wielkich strat z powodu cukrzycy i śmierci, jakie ona powoduje. Kraje te powinny formalnie uznać znaczenie problemów cukrzycy i wytworzyć środki do ich rozwiązania. Należy na szczeblach lokalnych, krajowych i europejskich stworzyć oraz formalnie opublikować plany zapobiegania, rozpoznawania i leczenia cukrzycy, a szczególnie jej powikłań – ślepoty, niewydolności nerek, zgorzeli i amputacji kończyn dolnych, nasilenia choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu”
(Fragment przyjętej przez polski rząd Deklaracji z St. Vincent, 1989)
82 J.Daroszewski