한국독성병리학회 뉴스레터 toxicologic pathology news...

Toxicologic Pathology

News Letter

한국독성병리학회 뉴스레터

DECEMBER 2020 Volume 1 No.2 통권 제2호 | 발행일 2020.12 | 발행인 강진석 | 편집인 조현무 | 발행처 한국독성병리학회

충남 천안시 성환읍 대학로 91 남서울대학교 임상병리학과

Tel 02-2030-3720 Fax 02-2030-3724 Email [email protected] 홈페이지 www.ksotp.or.kr

04 [학회장 취임사]

한국독성병리학회장

_강진석

05 [특집]

마모셋의 뇌신경과학 연구

_하승권

08 [이슈]

세계적인 팬데믹 기간 동안

독성병리분야에서 피어리뷰 수행

_박상호

10 [슬라이드 컨퍼런스]

마우스 지방간 모델에서

machine learning을 이용한

조직병리학적 steatosis 평가

_서휘원

12 [참관기]

2020년 한국독성병리학회

추계학술대회

Online Conference

_조현무

15 [학회소식]

16 [도서추천]

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학 회 장취 임 사

존경하는 한국독성병리학회 회원 여러분

한국독성병리학회는 2002년에 창립되었으며, 독성병리 교육과 학술대회 발표를 통하여 회원 상

호 간의 정보교류와 독성병리학의 학술 발전을 도모하고, 능력 있는 독성병리 전문가를 양성하여 국

가의 발전을 도모하는 것을 주 사업 목표로 하고 있습니다. 현재 대학, 연구소, 산업분야 등에서 종

사하는 많은 전문가가 회원으로 활동하고 있으며, 오늘에 이르기까지 발전을 거듭하고 있습니다.

사회적 요구에 의해 해마다 개발되고 있는 식품, 의약품, 의료기기, 농약, 화장품, 화학물질의 수

는 빠르게 증가하고 있으며, 이에 대한 효능시험과 안전성 시험을 확보하는 것이 더욱 중요해 지고 있

습니다. 한국독성병리학회는 이러한 중요성을 인식하여 효능과 안전성을 정확하게 평가할 수 있는 독

성병리 전문인력 양성에 꾸준히 힘써오고 있으며, 특히 최근에 사회적으로 문제가 되고 있는 여러 물

질의 평가에 있어서 저희 회원들이 중심적 역할을 담당하고 있음에 자부심을 느끼고 있습니다. 앞으

로도 한국독성병리학회는 사회적 요구를 충족하기 위하여 다음과 같이 노력하고자 합니다.

첫째, 독성병리 전문인력 양성에 더 힘쓰겠습니다. 2007년부터 독성병리 전문가 교육프로그램

을 운영하고 있으며, 2008년부터 독성병리 전문가 인증시험을 실시하여 독성병리 전문가를 배출하

고 있습니다. 한국독성병리학회는 이러한 노력을 통하여 독성병리전문가는 전문가로서의 능력을 키

워나가며, 또한 독성병리 전문가로서의 꿈을 가진 새로운 인재를 발굴하고 그들이 전문성과 품성을

갖춘 독성병리 전문가로 성장할 수 있도록 돕도록 하겠습니다.

둘째, 정기적인 온라인 교육을 통하여 회원 간의 학술교류를 지원하겠습니다. 이를 위해 ‘원격병

리위원회’, ‘디지털병리위원회’, ‘임상병리위원회’, ‘용어편찬위원회’를 신설하고 정기적인 온라인 교

육을 통해 회원분들의 지적 능력을 향상하고, 독성병리 사례의 공유와 토론 문화를 정착 시켜 나가

고자 합니다.

셋째, 학술대회를 통하여 회원 간의 학술교류와 국제화를 도모하겠습니다. 이를 위해 사회적인 이

슈를 파악하기 위하여 학술사업과 연구사업을 더욱 강화하고, 산업체의 요구를 신속히 반영하기 위

하여 ‘산학협력위원회’를 신설하여 이에 대한 지원체계를 갖추도록 하겠습니다. 또, 한국독성병리학

회와 해외 독성병리학회와의 국제적 교류 협력을 강화함으로써 우리 학회가 명실공히 세계 속에 건

실하게 자리매김할 수 있기를 노력하겠습니다.

그동안 한국독성병리학의 발전을 거듭하여 이제 20주년을 준비하는 시점에 있습니다. 역대 여러

회장님과 임원분들의 수고와 학회 회원 모든 분께서 학회에 대한 사랑과 노력이 있어서 이룩해 낸 값

진 결과라고 생각하며, 이에 대해 깊은 감사를 드립니다.

한국독성병리학회는 저를 비롯하여 모든 임원들이 함께 힘을 모아 학회의 비전과 발전을 위하여

더 노력하고자 합니다. 학회 회원 여러분들의 적극적인 참여와 관심을 부탁드립니다.

감사합니다.

한국독성병리학회 회장 강 진 석

Toxicologic Pathology News Letter 04 DECEMBER 2020 Volume 1 No.2

마모셋 (common marmoset, 학명 Callithrix jacchus) 원

숭이는 그림에서 보시는 것처럼 사람과 눈을 맞추는 귀엽게 생긴

신대륙 원숭이입니다. 아직은 비교적 실험동물 및 독성병리 분야

에서는 생소하지만, 미국과 유럽, 일본, 호주에서 활발하게 연구가

진행되고 있고, 특히 뇌 및 신경과학 분야에서 매우 각광받고 있는

실험동물입니다. 마모셋은 외부 스트레스에 민감하고 마모셋 소모

성 증후군(marmoset wasting syndrome) 등의 불명확한 난치

성 질환이 존재하며, 통제되고 엄격한 실험동물 윤리가 요구되고

가족 단위 사육 등 기존 실험동물과는 다른 특성을 가지고 있습니

다. 기존의 구대륙 원숭이와 비교하면 체중이 랫드 수준으로 월등

히 작아 다루기 용이하며 (400g 내외), 많은 산자 수 (자연적으로

주로 쌍둥이 출산, 실험동물 시설에서는 3-4 쌍둥이도 출산 가능)

및 짧은 임신기간 (구대륙 원숭이 6개월, 마모셋 4.5개월), 빠른 성

성숙 (구대륙 원숭이 3-5년, 마모셋 1년 반) 등의 이점과 영리하고

사람을 잘 따르며 트레이닝이 가능한 장점이 있습니다. 무엇보다

이 마모셋 원숭이가 최근에 주목받고 있는 분야는 신경 과학 분야

입니다. 일본 및 미국 연구진에서 마모셋 뇌지도를 끊임없이 제작

하고 있으며, 최근 몇 년 사이에 GFP, GCaMP, 뇌졸중모델, 파킨

슨 모델, 알츠하이머 모델 및 ARHGAP11B 과발현 마모셋 등의

형질 전환 마모셋이 잇달아 개발되고 있습니다. 또한 최근에는 마

모셋과 사람에게서 뇌를 둘러싼 meningeal lymphatic system

의 존재가 자기공명영상(MRI)을 통해 발견되어 200년간 믿어왔

던 영장류의 뇌 면역 특권 이론이 수정되기도 했습니다.

앞서 언급한 대로 마모셋은 다 자란 성체 체중이 400g 내외

로 15주 수컷 랫드 체중 정도에 불과하지만 뇌의 무게는 8g (동

일 체중의 랫드의 뇌 무게가 2g 정도) 에 이를 정도로 뇌가 매우

크며, 사람과 유사하게 전두엽이 매우 잘 발달되어 있습니다. 마

모셋의 대뇌 피질은 주름이 없는 매끈한 소위 “Lissencephalic

brain” 패턴인데, 이로 인해 Functional MRI (fMRI) 시 대뇌 피

질 쪽에 Blood-oxygen-level-dependent imaging(BOLD,

산소가 떨어지는 양)을 재는 것이 원활해지고, two-photon 이

미지 연구에도 용이하게 작용합니다. 또한 사람 및 영장류에서는

structure MRI 시 원치 않는 시그널-소위 노이즈가 air-tissue

interface에 자주 나오는데, 뇌의 주름이 없으면 이 노이즈가 없

기 때문에 대뇌 피질의 구조 및 병변 연구에 매우 수월하게 접근

이 가능하게 되며, MRI 물리학자들이 뇌를 스캔하기 전 팬텀이라

고 부르는 가상의 물질과도 유사하여 MRI 조건을 설정하는 부분

에서 장점으로 적용됩니다. 또한 마모셋은 감각이 잘 발달하였는

데, 특히 시각이 매우 발달하여 망막의 정보를 후두엽 시각피질로

전달하는 외측슬상핵(lateral geniculate nucleus) 의 구조가 놀

라울 정도로 사람과 유사합니다. 또한 설치류와 비교하여 마모셋

마모셋의 뇌신경과학 연구

NIH 산하 국립신경질환연구소/現 피츠버그의대 하승권

그림 1. 살아있는 마모셋에서 관찰된 뇌를 둘러싼 림프관과 3D 랜더링 림프

계 시스템 이미지


특 집

의 뇌가 가지는 큰 장점은 뇌의 백질 구조가 높은 밀도의 치밀한

수초(myelin)로 구성되어 있기 때문에 다발성 경화증(multiple

sclerosis)의 가장 이상적인 실험동물 모델로 알려져 있습니다.

다발성 경화증은 북미 및 유럽 등지에서 발생하며 뇌 및 척수에서

탈수초(demyelination)가 일어나는 중추신경계의 난치성 자가면

역 신경질환으로 마모셋을 이용한 질환 모델을 이용하여 질환 연

구 및 치료제 연구가 활발히 이루어지고 있습니다.

그림2. 마모셋의 뇌 형태, 표면이 매끈한 Lissencephalic brain패턴을 보

여주며, 왼쪽의 투명체는 마모셋 뇌를 둘러싸고 있는 경막 (dura mater)입

니다. 오른쪽은 마모셋의 고해상도 MRI로, 이미지 주변보다 어두운 영역

(hypodensity)은 myelin 으로 구성된 백질로 뇌의 많은 영역을 차지하고 있

습니다. Proton density.

마모셋의 뇌를 연구하기 위해서는 MRI가 가장 중요한 장비

중 하나입니다. 저희 병리학자들이 조직슬라이드를 판독하기 위

해 여러 종류의 염색을 하는 것처럼 MRI 물리학자들은 다양한 컴

퓨터 프로그램을 이용하여 최적화된 MRI 조건을 찾아내는데 이

를 MRI시퀀스(MRI sequence)라고 합니다. 여러 종류의 시퀀스

로 부종, 염증, 물, 탈수초, 혈관 변화, 철 침착 등의 마모셋 뇌 병

소를 짧게는 몇 개월에서 길게는 수년에 걸쳐 추적하여 뇌의 변화

를 관찰하며 gadolinium이라는 조영제를 이용하여 뇌-혈관 장벽

손상(BBB breakdown)을 찾아 내기도 합니다. 생존 기간 동안

in vivo MRI 로 뇌의 변화가 관찰된 마모셋은 안락사 후, 뇌를 관

류 고정하여 고정된 뇌에 대해서 장시간 동안 높은 테슬라를 이용

하여 높은 해상도로 스캔할 수 있는데 이를 ex vivo MRI 라고 부

릅니다. 이후 추출된 Ex vivo MRI 이미지와 3D프린터로 각 개체

별 맞춤형 뇌 절단 홀더를 만들어서 MRI 상 500 μm의 작은 병소

의 위치까지 조직병리 상 이미지로 추적하게 됩니다. 마모셋 뇌를

연구하기 위해서는 신경병리학자와 더불어, MRI시퀀스를 개발할

수 있는 핵자기공명 (nuclear magnetic resonance) 물리학자,

그리고 MRI 이미지를 판독할 수 있는 숙련된 방사선 전공의 등 세

조합이 필수적입니다.

그림 3. 마모셋용7 Tesla (7T) MRI 및 다양한 종류의 시퀀스를 이용한 마모

셋의 고해상도MRI 이미지

그림 4. ex vivo MRI 로부터 3D 프린터로 마모셋 뇌 홀더를 출력하는 과정과

이를 이용한 MRI 에서 관찰된 병소의 조직 병리 추적 예시

우연이지만 흥미롭게도 마모셋 뇌를 횡단 절편 했을 때, 절편

크기는 저희가 통상적으로 쓰는 조직 카세트 및 슬라이드에 거의

정확하게 들어맞게 됩니다. 조직병리를 위해 일반적인 동결 절편

또는 파라핀 절편을 하는 과정은 다른 실험동물과 동일합니다. 특

히 파라핀 절편 후 주름을 펴기 위한 목적으로 warm water bath

에 띄울 경우 (특히 5μm 이상의 두께를 가진 절편) 파라핀 리본

의 팽창과정에서 “원형 패턴”의 마모셋의 뇌 절편 구조 특성과 회

백질과 백질의 뇌 조직 밀도 차이로 인해 처리하기 곤란한 주름이

발생할 수 있습니다. 이 경우 박절 후 파라핀 리본을 warm water

bath에 띄우기 전 저농도(0.01~0.1%)의 아세트산으로 전처리를

해주면 주름이 없는 깨끗한 슬라이드를 제작할 수 있습니다. 한국

의 조직병리제작 분야의 배레지나 님께서 이 트릭을 알려주셨는데

지면을 통해 감사의 말씀을 드립니다. 아세트산을 처리하여도 염

색 결과의 차이는 없습니다.

그림 5. 조직카세트 및 슬라이드 상 마모셋 절편, 우측은 박절후 warm water

bath 에서 관찰된 주름 발생 현상

마모셋 뇌의 조직학적 특성으로는, 뉴런의 크기가 크고 숫자

가 많으며, 대뇌 피질의 6 층의 layer가 아주 뚜렷이 관찰됩니다.

또한 앞서 언급한 것처럼 백질 부위에 수초(myelin)가 풍부하게


특 집

잘 발달되어 있고, 회백질에서도 myelin 구조가 잘 형성되어 있

어 위에서 언급한 다발성 경화증의 중요한 모델로 사용되고 있습

니다. 다른 실험동물들과 마찬가지로 마모셋의 뇌 역시 H&E 염

색과 더불어 neuron, astrocyte, microglia, oligodendrocyte,

oligodendrocyte precursor cell, myelin 및 axon 등의 다양

한 세포들을 구별하기 위해 특수염색 및 면역조직화학염색 방

법(immunohistochemistry)을 권장합니다. 면역조직화학염

색과 관련하여 한 가지 언급 드리고자 하는 바는, 마모셋은 종

(species) 특성상 원숭이로 분류되어 일반 마우스 유래 단일클론

항체를 쓰더라도 비특이반응(non-specific binding)이나 배경염

색(background staining) 등의 이슈는 낮지만, 마모셋이 사람 및

다른 실험동물과 유전학적 차이가 상당히 있기에 상용화된 항체제

품을 이용하여 면역염색하기에 그리 녹록한 조직은 아닙니다. 마

모셋 조직에 대응하는 적절한 항체가 없거나 면역염색이 이루어지

지 않는 경우 조직 내 교잡법(in situ hybridization)이나 최근에

출시된 RNAScope 기법을 통해 조직 내 유전자를 검색하는 방법

또한 좋은 대안입니다.

마모셋 신경병리분야에서 추천하는 면역염색용 항체

타겟 항체명

astrocyteGFAP,

S100 BetaT cell CD3

neuron NeuN B cell CD20

oligodendrocyte ASPA axon

SMI-31,

SMI-32, APP,

Bielschowsky*

oligodendrocyte

precursor cellOlig2, NG2 BBB leakage

Fibrinogen,

Dysferlin

myelin

PLP**, MBP,

LFB*,

Sudan Black*

IronDAB-Turnbull*,

ferritin

monocyte MRP-14 Blood vesselCD31,

collagen I, IV

Microglia/

macrophage

Iba1,

TMEM119Lymphatics

LYVE1, Prox1,

D2-40,

COUP TF II

* 특수염색

** cortical demyelination 의 판독이 필요할 경우 PLP염색을 추천합니다.

그림 6. 시간 흐름에 따라 변화하는 마모셋의 탈수초화(demyelination)의

MRI 소견 및 이에 대응하는 조직병리소견

위와 같이 마모셋의 뇌 신경과학 연구기법, 특히 MRI 와 조직

병리부분에 대해 소개해 드렸습니다. 마모셋 뇌 신경과학 분야는

현재 미국 내에서 경쟁적으로 진행되는 분야 중 하나로 한국에서

도 최근 마모셋 연구에 박차를 가하는 것으로 알고 있습니다. 마모

셋의 뇌 연구를 통해 아직까지 베일에 싸여있는 많은 신경과학 분

야의 비밀이 밝혀지고, 다발성 경화증, 알츠하이머증, 파킨슨 질환

등 고통받는 많은 신경질환 환자분들과 그 가족들을 위한 치료제

가 빨리 개발되기를 소망합니다.

하승권 박사는 서울대 수의학/동대학원 병리학 전공 후 제약산업체에서 독성병리분야에 종사하였고 이후 NIH 산하 국립신경질환

연구소 신경면역방사선실에서 다발성경화증과 이의 마모셋 모델 병리학자로 근무했습니다. 현재는 피츠버그의대에서 마모셋 알츠하이

머 모델을 연구하고 있습니다.


특 집

세계적인 팬데믹 기간 동안 독성병리

분야에서 피어리뷰(peer review) 수행

원문: Renee R. Hukkanen and Abraham Nyska

옮김: 박상호 (의정부성모병원)

전세계가 COVID-19로 인해 삶의 많은 부분들이 전례에 없던 위기를 겪고 있고 이를 보완하기위해 재택근무를

하며 온라인으로 미팅을 진행하는 것이 보편화되고 있습니다. 전세계의 수많은 기업들이 이 바이러스와 싸우기 위해

협력하며 어떤 면에서 세계를 더 가깝게 만들고 있습니다. 오늘날 우리가 경험하고 있는 변화들은 많은 의미를 담고

있으며 그 어느 때보다 중요합니다. 이 글을 통해 독성병리 분야에서 피어리뷰에 관한 영역에 대한 대처와 방향을 제

시하여 줄 것으로 기대합니다. 독성병리의 피어리뷰는 병리보고서를 작성하는 병리책임자의 병리 결과의 품질 유지

와 객관성을 확보하기 위한 절차로 대부분의 GLP (good laboratory practice) 적용의 필수 요소입니다. 피어리뷰

수행 방식 선택할 때에는 의뢰자의 비즈니스 모델, 타임 라인 요구 사항, 연구 설계, 예상되는 병리학 결과의 복잡성,

병리학자의 경험, 디지털 기술 기능 및 예상 비용을 수용할 수 있는 능력 등을 고려하여야 합니다.

Fig. 1. Globalization in preclinical toxicity and pharmacology studies - Diagram demonstrating the use of Microscope

Integrated Telepathology.

팬데믹 기간이 지속되면서, 많은 독성병리학자의 피어리뷰 방식이 변경되었습니다. 이에 대응하여 많은 병리학

자들이 재택근무를 하게 되었습니다. 예기치 않게 수행한 재택근무는 업무환경이 제대로 갖춰지지 않았기 때문에 다

음과 같은 문제점들을 야기하였습니다.

•적절한 홈 오피스 인프라 보장.

•슬라이드 수령 및 배송을 위한 적절한 절차 보장.

•원격 근무와 학습의 균형을 유지하면서 주변의 간섭이 없는 작업 공간 보장.

•피어리뷰를 포함하여 연구에 배정된 핵심 인력의 격리로 인한 문제 해결.

•슬라이드를 포함한 검체의 배송 지연 또는 중단으로 인한 연구 일정 관리.


이 슈

COVID-19 대유행은 피어리뷰 수행에 중대한 영향을 미치고 있습니다. 대유행 이전에 원격으로 피어리뷰를 수

행했던 병리학자에게는 거의 변화를 주지않았지만 전통적으로 수탁시험기관(CRO)을 직접 방문하는 사람들에게는

많은 변화가 있었습니다. 여기에서는 위에 나열된 최근 과제의 영향에 대해 설명합니다.

피어리뷰가 CRO에서 홈 오피스로 옮겨졌을 때 피어리뷰 병리학자와 관리자는 사회적 거리두기를 위한 새로운

프로세스를 마련하여야 합니다. 피어리뷰가 CRO에서 재택근무로 전환되었을 때 병리학자가 업무 수행에 필요한 최

소한의 장비를 갖춘 전용 작업 공간이 필요합니다. 대부분의 홈 오피스에서 충분한 작업 공간, 현미경, 재료 공급 (예:

프린터/스캐너), 충분한 속도의 인터넷망 및 적절한 방음이 제공되지 않을 수 있습니다. 또한 일부 병리학자는 집에

서 "원격 수업"을 진행중인 아이들과의 경쟁도 고려할 변수입니다.

블록, 슬라이드와 같은 검체의 불안정한 배송 시간을 연구 일정에 포함시키는 것을 고려해야합니다. 이는 연구

일정에서 평균 1 ~ 2 일이 추가로 소요될 수 있지만 국제 배송이 포함된 경우 더 길 수 있습니다. 일반적으로 최종 독

성 보고서를 준비하는데, 피어리뷰의 예상치 못한 지연은 프로젝트의 흐름 및 후속 일정 진행에 부정적인 영향을 미

칠 수 있습니다. 초기 발생하였던 배송시스템 문제가 대부분 해결되었지만 수요 증가, 동물 기원 검체의 장기간 격리

및 수출 금지로 인해 모든 일정에 영향을 미칠 것입니다.

병리책임자와 피어리뷰의 합의에 도달하는데 진단, 해석, 특히 결과가 복잡한 경우 효과적인 의사 소통이 매우

중요합니다. 화상 회의, 대화형 슬라이드 또는 현미경 사진, 전체 슬라이드 스캔을 포함한 디지털 기술은 매우 큰 도

움이 될 것입니다. 그러나 이러한 기술의 사용은 슬라이드가 이전에 전체 슬라이드 이미지로 스캔하지 않은 경우 병

리책임자와 피어리뷰 병리학자 모두 결과에 대한 토론을 용이하게하기 위해 추가적인 디지털카메라가 달린 현미경

이 필요합니다. 또한 원격 기술은 병리학자가 특정 표적 조직을 암맹으로 진행하고자하는 미묘한 병변을 평가하는

데 있어 발생하는 문제들을 완벽하게 해결할 수 없습니다. 이러한 접근 방식은 유리 슬라이드에서는 쉬웠지만 디지

털 슬라이드에서는 더욱 어렵습니다. 미묘한 병변에 대한 원격 피어리뷰와 어려운 해석의 해결을 위해 슬라이드를

양방향으로 전달하여 합의에 도달해야 할 수 있습니다. 피어리뷰 병리학자가 여행을 할 수 없거나 슬라이드가 적시

에 국경을 넘을 수 없을 때, CRO내의 또다른 병리학자 또는 가까운 곳에 있는 병리학자가 피어리뷰를 수행할 수 있

도록 변경하여야 합니다.

COVID-19 팬데믹은 혁신적이면서 지속 가능한 방법을 사용하여 독성병리 피어리뷰를 수행하는 방법에 대한

학습 기회를 제공했습니다. 이러한 워크플로 수정은 현재 요구 사항을 충족하기 위해 유연성과 세밀한 재평가를 통

해 지속적으로 개선하면 향후 요구 사항을 해결하는데 이상적인 도움이 될 것입니다. 도전이 회복력과 만났고 실용

적인 정도의 조정이 발달 기회와 진화를 위한 길을 닦는다는 인식하는 갖는 것이 중요합니다. 항상 그렇듯이 병리결

과의 진단 품질과 객관성의 확보는 신중한 계획과 의사 소통에 달려 있습니다. 합리적인 범위 내에서 유연성을 발휘

하고 사용 가능한 기술을 활용하여 작업 환경과 거리에 따른 문제를 보완하는 것은 현재와 미래의 성공에 매우 중요

합니다. 최소한 피어리뷰에 참여하는 모든 병리학자는 디지털카메라와 같은 적절한 디지털 장비가 장착된 현미경

을 활용할 수 있어야합니다. 피어리뷰를 포함한 중요한 기능을 수행하는 방법과 장소는 필요에 따라 유동적이 되었

습니다. 원격으로 수행되는 피어리뷰가 일부 연구에서 제외될 수 있지만 현재 상황에서 대체로 선호되는 것으로 나

타났습니다. 이 바이러스가 있든 없든, 병리학 동료 검토의 확립된 관행은 디지털 이미지 공유 및 통신 기술이 발전

함에 따라 계속 발전할 것입니다. COVID-19 팬데믹이 완전히 종식되어 이전의 일상으로 되돌아가는 기간을 알 수

없고 궁극적으로 새로운 "정상"이 무엇인지 불확실한 상황에서 피어리뷰 접근 방식과 워크플로에 대한 신중한 검토

및 개선책이 필요할 것입니다.

참고문헌

1. Opinion on Performing Pathology Peer-Review During the Global Pandemic: Challenges and Opportunities.

Hukkanen RR, Irizarry A, Fikes JD, Schafer KA, Boyle MH. Toxicol Pathol. 2020 Oct 12:192623320964087.

2. Utilizing novel telepathology system in preclinical studies and peer review. Siegel G, Regelman D, Maronpot R,

Rosenstock M, Hayashi SM, Nyska A.. J Toxicol Pathol. 2018 Oct;31(4):315-319.


이 슈

마우스 지방간 모델에서 machine learning을

이용한 조직병리학적 steatosis 평가

간은 일반적으로 비임상 안전성 평가나 발암성 평가에서 독성

에 대한 주요 타깃 장기로서 간조직에 대한 병리는 전체 장기의 독

성 병리연구의 중심이라고 할 수 있다. 설치류에서 간조직 병변이

매우 다양하게 발현되기 때문에 일반적으로 독성병리학자들이 세

부적인 차이를 자세하게 구별하는 데 한계가 있으며, 이에 따라 간

독성 평가에서 특정 병변을 나타내는 객관적인 진단 기준이나 용

어의 정립 등이 중요하다.

간 독성을 평가하기 전 간조직의 구조적인 특징을 먼저 이

해하는 것이 조직 내 독성 발현 양상을 확인하는 데 중요하다.

간 조직은 전형적으로 엽 단위의 소단위가 반복적으로 배열

된 구조로서, 한 엽은 중심정맥주위(Centrilobular), midzonal

(중간부), periportal(간문맥 주위)로 구성되어 있다. 혈액

의 흐름은 periportal-midzonal-centrilobular 로 이어지

며, zone 1 (periportal) 은 oxidative 기능을 중심으로 특화

되어 gluconeogenesis, 지질의 beta-oxidation, 콜레스테

롤 합성 등이 주로 이루어지며, zone 3 (centrilobular) 부위는

glycolysis, lipogenesis, cytochrome P-450 기반 약물 해독

작용이 주로 이루어진다.

비알콜성 지방간(Non-alcoholic fatty liver disease,

NAFLD) 은 간독성과 관련하여 가장 빈번하게 관찰되는 질환으

로서 동물모델이 많이 사용되어 왔지만, 지방 병변(steatosis)을

정량적으로 평가하는데 정형화된 진단법이 정립되어 있지 않다.

Macro- 및 Microsteatosis 의 정확한 진단은 설치류 모델의 지방

간 모델에서 병리학적 연구 및 잠재적인 간독성 signature를 확인

하는 데 매우 중요하다. 더욱이 macrosteatosis 의 정확한 정량적

평가는 치료 효과와 예후를 평가하는데 중요한 지표가 될 수 있다.

이번에 소개할 연구는 steatosis 병변을 정확하게 진단하는

데 있어서 자동화된 진단 도구를 사용하고 machine learning

을 통해 Macro- 및 Microsteatosis를 구분하여 평가했으며, 아

울러 이 모델을 통한 평가와 실제 병리학자가 검경을 통해 평가한

grade를 비교하여 모델을 검증한 내용이다.

검경에 의한 semi-quantitative manual grading score 방

법은 일반적으로 score 0-3의 제한된 범위로서 병변의 큰 차이

를 제외한 minimal 또는 moderate 차이는 세부적으로 구별하

기 어려운 제한점이 있다. 간 조직 슬라이드의 병변에 대한 이미지

training을 통한 AI automation 평가는 이러한 제한점을 극복할

수 있으며, 아울러 재현성이 높고 연속적인 측정이 가능한 점 등

다양한 장점이 있다.

특별히 Macrosteatosis 는 NAFLD 의 핵심적인 병변으로

서 임상시험에서도 주요 endpoint로 평가되고 있다. 아울러,

macrosteatosis 의 발생 및 회복은 간독성 진단 또는 치료학적

근거로 직결되기 때문에 설치류 모델에서 매우 중요하다고 할 수

있다.

본 논문에서 평가에 사용된 데이터는 9개의 정상 마우스 간

조직을 포함한 다양한 간질환 모델의 27개 간조직에 대한 H&E

염색 슬라이드를 분석한 것으로서, 병리 전문가에 의한 semi-

quantitative 평가에서 0-3 score (0 = <5% steatosis, 1 =

5-33%, 2 = 33-66%, 3 = >66%) 범위로 평가된 조직들이다.

이 조직들에 대한 디지털 이미지를 이용하여 먼저 슬라이

드 조직 내 흰 공간을 차지하는 macrovesicular steatosis 및

한국생명공학연구원 서휘원


슬라이드 컨퍼런스

microvesicular steatosis 병변부위와 담관, 간동맥, 간정맥, 중

심정맥 등의 다양한 부위를 machine learning model을 통해 인

식하게 한 후, 이 모델이 macrosteatosis 또는 microsteatosis

부위를 특이적으로 확인하면 전체 조직 대비 이 병변 부위의 면

적에 대한 비율을 측정하게 한다 (그림 1). 이 수치는 semi-

quantitative grade와 비교를 통해 검증하게 되는데, 병리 전문

가에 의해 지정된 각 병변은 개별적인 세포 단위로 하는 ‘point’ 방

식과 일정 범위를 나타내는 ‘polygonal’ 방식의 패턴을 사용하여

machine learning model에 적용한다 (그림 2, 3).

그림 1. Steatosis 및 담관, 중심정맥, 간동맥 등 흰 공간 분류

그림 2. Macrosteatosis 에 대한 패턴(왼쪽) 인식에 따른

모델에서의 측정(오른쪽) 비교

그림 3. Microsteatosis 에 대한 패턴(왼쪽) 인식에 따른

모델에서의 측정(오른쪽) 비교

machine learning을 통해 패턴 인식 후 모델의 Macro-

또는 Microsteatosis 병변 진단 정확성을 검증하기 위해 모델

training에 사용하지 않았던 간조직을 평가하였다. 55개의 무작

위 macrosteatosis 병변을 선정하여 모델에 적용하고 병리 전

문가가 실제 평가를 통해 검증한 결과 100% 정확성을 나타냈으

며, microsteatosis 병변의 경우에는 110개의 무작위 병변에서

63%의 상대적으로 낮은 정확성을 나타냈지만, 100% 민감도를

나타냈다.

그림 4. 검경을 통한 판독과 AI 모델을 통한 평가의 correlation.

본 논문의 AI 기반 지방간 조직 평가모델은 추가적인 지방 염

색이나 다른 특수 염색 없이 H&E 염색 슬라이드 사진만으로 정확

하게 steatosis 병변을 진단 및 정량할 수 있었다. 또한, 병리 전

문가의 판독과 90% 이상의 높은 correlation이 확인됨으로써 본

모델은 현실적으로 검경을 통해 모든 steatosis 병변을 표시할 수

없는 한계점을 극복하고 구별하기 어려운 병변 차이를 정량화 가

능함에 따라 다양한 지방간 질환 모델에 적용될 수 있을 것이다.

참고문헌

1. Sethunath et al. Automated assessment of steatosis in

murine fatty liver. PLoS One. 2018;13(5):e0197242.

2. Vanderbeck et al. Automatic quantification of lobular

inflammation and hepatocyte ballooning in nonalcoholic

fatty liver disease liver biopsies. Human Pathology.

2015;46(5):767-75.


슬라이드 컨퍼런스

지난 20년 10월 30일(금),

20년도 한국독성병리학회의

추계대회는 낯선 형태의 온라

인 컨퍼런스가 개최되었습니

다. COVID-19로 인한 영향은

어느 누구에게도 예외는 아니

어서 전혀 상황이 나아지지 않

는 펜데믹 환경에서의 최선의

방법으로써, 지난 임원진 회의

에서 비대면 학회를 개최하기

로 학회장님과 임원진은 어려

운 결정을 내리게 됩니다. 참여

율이 떨어질지 모른다는 우려

가 있었으나 다행히도 그 우려는 기우였고, 기대 이상의 높은 참여

율이 나온 것으로 알고 있습니다. 글의 서두이지만 먼저 학회 역사

상 처음이었던 비대면 학회 행사를 성공적으로 개최한 한범석 학

회장님과 강진석 수석부회장님 이하 주요 임원분들, 학회 사무국

에도 그 노고에 진심으로 감사와 고마움을 전합니다. 이번 학회는

‘차세대 독성병리 연구 및 평가법의 최신 동향’이라는 타이틀로 내

용이 구성되었고, 학회장님의 인사말을 시작으로 학회 역사상 최

초의 온라인 심포지엄이 시작되었고, 심포지엄의 구성은 총 3개의

세션으로 진행되었습니다.

첫 번째 세션은 ‘미래대비를 위한 식약처 독성연구 동향’,

두 번째 세션은 ‘인공지능시대의 디지털 독성병리’ 세 번째는

‘차세대 독성평가법’과 관련한 주제였습니다.

학회 개회

모니터를 통해 바라 본 학회 최초의 온라인 컨퍼런스

첫 번째 심포지엄에서는 ‘비임상데이터의 표준화 활용방안’이

인상 깊었습니다. 비임상데이터도 국제화에 맞는 독성정보의 통합

과 표준화를 지향하고, 빅데이터와 디지털 트랜스포메이션을 활용

한 국내 독성평가 기관이 DATA Collection을 통해 얻은 자료를

기반으로 데이터가 표준화되었기에 신속히 FDA에 자료를 제출

하여 승인도 가능하게 됩니다. 비임상데이터 표준변환(Standard

for Exchange of Nonclinical Data, SEND)이 이루어지면 효율

성, 신속성, 편리함, 데이터 리뷰와 분석 등 다양한 장점이 있어서

이는 차세대 독성평가법의 자동화 및 고도화를 이루어 국가발전에

일익 할 수 있는, 비임상데이터 표준화가 왜 필요한지에 대해 느꼈

던 좋은 시간이었습니다.

2020년 한국독성병리학회 추계학술대회 Online Conference

온라인 학회를 등록한 참가자를 위해

우편으로 배송된 학회책자

가톨릭대학교 은평성모병원 / 한국독성병리학회 정보화위원장 조현무


참관기

12시 10분까지 진행된 첫 번째 세션이 끝나고, 역시 최초로

e-Poster 형태로 젊은 독성병리학자들의 연구성과들을 PC 모니

터로 보게 되었습니다. 포스터를 찬찬히 보면서 코로나19라는 바

이러스가 일으킨 현상이 저에게는 참 아이러니한 충격으로 다가왔

습니다. 우리가 느껴왔던 그 동안의 학회는 일단 ‘모이는 것’이었

는데, 만남의 교감보다는, 원거리에서도 정보를 취득할 수 있는 안

전과 편리함이 당연한 세상으로 도래한 느낌입니다. 그동안 비대

면으로 회의나 세미나를 겪어보긴 했지만, 제가 활동하는 학회에

서도 이러한 경험을 막상 하게 되니 학회가 시작되고 첫 번째 세션

이 끝난 그 순간에, 스치는 듯한 느낌이었지만, 평생 잊을 수 없는

‘이상한 기분’이었습니다. 저도 나이가 든 아저씨라 이런 기분이

드는 것일 거라 생각도 듭니다.

세션 2에서는 디지털 독성병리를 주제로 3명의 연자분이 발표

하셨습니다. 두 번째 세션에서는 ‘디지털 독성 병리 도입 시 고려

사항’이라는 주제로 발표해주신 정요셉 연자분이 눈에 뜁니다. 개

인적으로 같은 가톨릭 기관, 제가 전에 있던 병원의 병리과 교수

로 재직 중이신 분이었는데, 비록 저와 많은 교류가 있으셨던 분

은 아닙니다만, 비대면이 아닌 대면 학회였다면 그래도 반갑게 인

사라도 나누었을 텐데라는 아쉬움이 좀 남습니다. 이 정요셉교수

는 병리분야에서 빅데이터 연구로 성과를 인정받는 분입니다. 이

번 발표에서도 디지털화된 병리분야의 전반적인 사항에 대해서 좋

은 발표를 해주셨습니다. 향후 겪게 될 병리분야, 대학병원에서

의 병리업무는 그동안의 유리슬라이드를 직접 쳐다보고, 판독하는

것이 아닌 디지털화 된 병리로의 전환을 강조하는 것이었습니다.

그 외에 산학협력의 의미로 성곤무역 윤무열 대표가 업체 대표로

온라인 학회장에서의 한범석 학회장(왼쪽)과 강진석 수석부회장(오른쪽) 진행 모습

좌장의 연자 약력 소개와 발표 모니터링 (사진제공: 강부현 명예회장님)


참관기

‘산업계 관점의 디지털 병리’라는 주제로 좋은 강연을 해주셨습니

다, 앞으로는 학회와 업체와의 연대가 더 강조되어야 할 시점이고,

융합 분위기의 학계 분위기에서 산학협력은 대세라고 생각하기에

이 시간이 특히 더 좋았던 시간이 아니었나 싶습니다.

마지막으로 세션 3에서는 차세대 독성평가법에 관한 유익한 3

개의 강연이 진행되었고, 오후 5시를 조금 넘어선 시간에 총회 및

폐회, 포스터 시상 등을 마지막으로 성공적인 학회의 첫 번째 온라

인 학회 행사가 마무리되었습니다. 이번 학회의 주제는 차세대 독

성병리 평가법이었고, 그 중에 미래대비를 위한 독성연구와 디지

털화 돼가는 과학분야, 독성병리분야의 미래를 이번 학회 때 목도

하였습니다. COVID-19로 우리는 많은 것을 잃었지만, 비대면이

라는 대안을 얻기도 했습니다. 이제 비대면 방식이 대세인 세상에

서 학회가 나아가야 할 미래는, 우리들이 발표하였던 그것들과 그

렇게 크게 다르지는 않을 것으로 생각합니다. 차기 대회가 개최되

는 21년 가을에도 이렇게 만나게 될지 장담할 수 없지만 ‘가보지

않은 길을 간 것 만으로도’ 이번 학회는 유익하고 의미 있는 시간

이었지 않나 생각해봅니다. 다음 대회는 좀 더 알찬 구성으로, 더

발전된 학회를 기원합니다.

이번에 특별히 한범석 학회장님 임기가 종료되었고, 새롭게 강

진석 부회장님이 신임 회장으로 선출되셔서, 한범석 회장님께는

감사와 고마움의 인사를, 강진석 신임 학회장님께는 축하와 기대

를 드립니다. 한범석 회장님께는 특별히 좀 더 감사한 마음입니다,

마지막으로 최초의 온라인 학회를 기획하고 성공적으로 치러낸 학

회장님 이하 모든 임원진들께 다시 한번 진심을 담아 큰 경의와 고

마움을 전합니다. 감사합니다.

2020년도 한국독성병리학회 추계학술대회를 마무리하며

온라인 컨퍼런스 진행 상황을 체크 중인 임원들


참관기

한국독성병리학회 소식

[2020년 독성병리전문가 22차 교육 심포지엄]

- 일시 : 2020. 10. 29(목)

- 온라인 교육

- 주제 : Endocrine System

[2020년 한국독성병리학회 추계학술대회]

- 일시 : 2020. 10. 30(금)

- 온라인 학술대회

- 주제 : 차세대 독성병리 연구 및 평가법의 최신 동향

[2020년 한국독성병리학회 정기총회]

- 일시 : 2020. 10. 30(금) 17시20분

- 온라인 총회

- 안건 : 1. 사업보고

2. 예결산 인준

3. 차기 임원 인준 (제10대 회장 : 강진석, 감사 : 손화영, 김용범)

[제10대 한국독성병리학회 임원진]

직책 성명 소속 직책 성명 소속

명예회장(1,2대) 이영순 전 서울대학교 감사

손화영 충남대학교

명예회장(3대) 강대영 충남대학교 김용범 안전성평가연구소

명예회장(4대) 강부현 켐온 총무위원장 박종환 전남대학교

명예회장(5대) 원남희 전 고려대학교 학술위원장 조완섭 동아대학교

명예회장(6대) 양기화 건강보험심사평가원 교육위원장 이병석 안전성평가연구소

고문(7대) 장동덕 ㈜노터스 기획위원장 김범석 전북대학교

고문(8대) 박재학 서울대학교 정보화위원장 조현무 가톨릭대학교 은평성모병원

고문(9대) 한범석 호서대학교 섭외위원장 성낙원 한국화학융합시험연구원

고문 정용현 한국한의학진흥원 산학협력위원장 오세웅 유한양행

고문 김대용 서울대학교 법제위원장 임완중 안전성평가연구소

고문 하창수 ㈜제니아 원격병리위원장 김두열 바이오톡스텍

회장 강진석 남서울대학교 디지털병리위원장 윤정환 라파메디텍

피어리뷰자문단장 한범석 호서대학교 임상병리위원장 이정민 케이피앤티

부회장

신재호 을지대학교 용어편찬위원장 김학수 ㈜켐온

윤병일 강원대학교

이종권 식품의약품안전평가원

강환구 세명대학교

우계형 세명대학교

김용백 서울대학교

축사 이동희 식품의약품안전평가원장님


학회소식

Robbins and Cotran 병리학 I,II (세트)

Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster 저 / 범문에듀케이션 편집부역

이 책은 병리학 교과서 분야에서 탁월한 지위를 확보한 ROBBINS AND COTRAN 『PATHOLOGIC BASIS OF

DISEASE』 9판의 번역서입니다. 병리학을 공부하고자 하는 여러 분야의 학생들에게 교재로 활용할 수 있도록 질

병에 대한 총론과 계통별 질환들의 병태생리와 병인, 병리적 기본 소견, 임상적 특징 등에 대하여 구체적으로 기

술되어 있습니다.

밑바닥부터 시작하는 딥러닝

사이토 고키 저 / 개앞맵시 역

이 책은 『밑바닥부터 시작하는 딥러닝』에서 다루지 못했던 순환 신경망(RNN)을 자연어 처리와 시계열 데이터 처

리에 사용하는 딥러닝 기술에 초점을 맞춰 살펴 본 것입니다.

8장 구성으로 전체를 하나의 이야기처럼 순서대로 읽도록 꾸몄고, 전편에서 배운 내용을 요약한 신경망 복습을

첫 장에 배치하여 신경망과 파이썬 지식을 어느 정도 갖춘 분이라면 전편을 읽지 않아도 무리 없이 따라올 수 있

을 것입니다.

Toxicologic Pathology News Letter

원고 모집 안내

본 뉴스레터는 2020년 독성병리학의 발전을 위한 정보교류의 장을 마련하기 위한 목적으로 창간하여 독성병리 관련 정부기관을 비롯하여 기업, 대학 그리고 개인에게 배포되고 있습니다.

정보화위원회에서는 독성병리분야의 다양한 원고를 모집하고 있습니다. 독성병리학의 발전을 위해 학술정보 혹은 성과에 대한 교류를 원하시는 분은 언제든지 연락해주시면 자료를 접수할 수 있사오니 많은 투고 부탁드립니다.

또한 채택된 원고에 대해서는 소정의 원고료를 지급해드리고 있습니다. 독성병리 분야의 발전을 위해 지속적인 관심과 사랑을 부탁드립니다. 감사합니다.

•주 제: 독성병리 관련 분야

•투고방법: 전자메일 투고

•문 의 처: 한국독성병리학회 정보화위원회 TEL : 02-2030-3720 E-mail : [email protected]

정보화위원회 드림

www.ksotp.or.kr


도서추천

한국독성병리학회 뉴스레터 toxicologic pathology news...

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