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KISEP Information Korean J Otolaryngol 2003;46:901-14

유전성 난청의 이해와 평가

서울대학교 의과대학 이비인후과학교실

오 승 하

Understanding and Assessment of Hereditary Hearing Impairment

Seung Ha Oh, MD

Department of Otolaryngology-Head & Neck Surgery, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

서 론

청각장애는 인간의 감각기관 장애 중 가장 흔하며, 약

1000명중 1명에서(0.1%) 탄생 시(congenital) 심한 고

도난청 이상의 청각장애를 보이고 어른이 되기 전 소아기

에 1000명에 1명 꼴로 추가 청각장애자(acquired)가 발

생한다.1-3) 나이가 들면서 이독성 약물, 사고, 노인성 난청

등 다양한 원인으로 난청이 될 확률은 더욱 많아지며, 인

구대비로 볼 때 65 dBHL 이상의 고도난청자가 30~50세

의 연령층에서는 0.3%, 60~70세의 연령층에서는 2.3%

까지 증가하게 된다. 최근 효과적인 예방주사의 등장으로 in-fluenza, measles, mumps 등의 감염질환이 감소하였고

적극적인 계몽과 치료로 인하여 이독성 약물이나 사고로

인한 내이손상도 줄어들게 되어, 상대적으로 유전성 난청

의 발병율이 증가되었다. 난청의 원인요인 중 약 50%의

환자는 유전성이며 20~25%는 환경적인 원인에 기인하고

나머지 25~30%는 원인불명으로 생각된다.2)4) 하지만 종

종 유전적 원인은 환경요인의 영향을 받기도 하며 둘 이상

의 다양한 유전자가 공동으로 원인을 제공하기도 하는 등

복잡한 양상을 보이므로 정확히 난청의 원인을 규명하는데

어려움이 따른다.

내이는 매우 복잡한 구조로 이루어져 있고 다양한 세포

가 유기적인 기능을 수행하도록 되어 있으므로 난청을 일

으키는 원인 유전질환도 매우 다양할 것이라 예상된다. 최

근 분자생물학적 연구의 발달은 유전성 난청의 원인 유전

자를 밝혀내는 큰 학문적 진전을 가져왔고 난청이 오는 기

전을 이해할 수 있게 됨으로써 나아가 그 치료법을 모색할

수 있는 임상응용의 단계에 이르렀다. 지금도 계속 유전성

난청의 원인 유전자가 다양하게 밝혀지고 있지만 인종에

따라 유전자가 다르기 때문에 외국의 연구결과를 그대로

우리나라의 유전성 난청 환자에 응용할 수는 없다. 우리나

라에 많이 발견되는 원인 유전자형을 밝히기 위하여는 우

리나라 환자를 중심으로 한 연구가 필요하다. 우리나라에

서는 1967년 가족성 난청이 보고된 후 여러 증례가 보고

되고 있으며,5-14) 최근 외국과는 다른 특징적인 유전자의

이상이 발견된 바 있다.14) 본 논문에서는 내이의 기능별

로 유전성 난청의 원인을 분석하고, 유전성 난청의 임상적

접근방법 및 난청연구에 따른 문제점 등을 논의해 보고자

한다.

유전성 난청환자의 분류

유전성 난청의 연구는 올바른 기준을 통하여 환자군을

정확히 분류하는 것이 무엇보다 중요하다. 유전성 난청의

약 1/3은 증후군을 동반(syndromic)하고 나머지 2/3는 비

증후군성(nonsyndromic)이다.15) 증후군성 난청은 특징적

인 임상증상으로 쉽게 분류되므로 같은 원인을 가진 환자

들을 많이 모아서 그 원인 유전자를 추적할 수 있다. 하지만

다른 증상이 없이 난청만을 보이는 비증후군성 난청(non-syndromic hearing loss)의 경우 원인 유전자를 찾기 위

하여는 난청 환자가 많이 발생한 큰 가계(pedigree)를 분

석하는 수 밖에 없다. 이 경우 다른 증후가 없으므로 다음

과 같은 청력양상의 특징을 기준으로 분류하게 된다.

① 발병시기에 따라 선천성(congenital)과 후천성(ac-quired).

② 전음성(conductive：500 Hz, 1 kHz, 2 kHz의 평균

이 Bone conduction(BC)<20dB, Air-bone gap(ABG)>

15 dB), 감각신경성(sensorineural：BC>20 dB, ABG<

15 dB) 및 복합성(mixed：BC<20 dB, ABG>15 dB).

③ 고음역(>2 kHz), 중음역(500 Hz~2 kHz), 저음역


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(<500 Hz)난청.

④ 청력역치에 따라 21~40 dB는 경도, 41~60 dB는

중도, 61~80 dB는 중고도, 81~100 dB는 고도, 그 이상

은 전농.

⑤ 진행성(pure tone average가 10년 사이 15 dB 이

상 증가)과 비진행성.

⑥ 양측성(좋은 쪽 청력이 20 dB보다 나쁠 때)과 일측성.

⑦ 대칭형과 비대칭형(연속되는 두 주파수에서 10 dB

HL이상 차이 있을 때).

⑧ 언어습득전난청(prelingual)과 언어습득후난청(post-lingual).

⑨ 전정기능이상 동반유무.

⑩ 이명증 동반유무.

⑪ 가족 내, 가족 간 청력의 차이가 있는지 유무.

등으로 구분한다. 이상의 청력상에 따른 분류를 Table 1

에 정리하였다.

모든 선천성(congenital) 질환 중 유전성(hereditary, ge-

netic)은 반수에 불과하며2)3) 유전성이 아니어도 풍진(ru-bella) 등의 모성감염으로 인하여 선천성으로 난청이 유발

되기도 한다. 반대로 비증후군성 상염색체 우성유전난청

(nonsyndromic autosomal dominant deaf)의 경우 정상

청력을 가진 아이로 태어나지만 후천적으로 점차 진행하는

청력감소를 보일 수 있다. Table 2는 난청을 원인에 따라

분류한 예이다.

난청의 분자유전학 연구

최근 1990년대부터 유전자표식자(genetic marker)의

개발, 표식자와 유전병 유전자간의 segregation을 분석할

수 있는 통계방법의 개발, 대규모 DNA클로닝과 염기서열

분석법의 발달로 인하여 positional cloning이라는 분석방

법이 널리 이용되고 있다. Positional cloning 이란 유전질

환의 생화학적 결함에 대한 이해가 없어도 유전자의 위치

를 추적하여 확인하는 방법을 일컫는다. 이 방법은 gene-

Two-strand Three-strand Four-strand

Gametes

Key： N Nonrecombinant R Recombinant between R A and B loci

((((A)))) ((((B)))) ((((C)))) ((((D))))

Bivalents in prophase pf meiosis Ⅰ

Chromatids in gamete

Fig. 1. Single and double recom-binations occur between markers that are not closely linked. All of the various types of crossover can occur in random proportions. The relationship between RF and ge-netic distance along the chromo-some is calculated using a mapp-ing function.

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tic mapping과 physical mapping의 두 가지 절차로 이루

어진다. Genetic mapping은 가계도를 조사하고 그 구성원

들의 DNA에서 genetic marker가 질환의 발현유무와 어

떤 연관이 있는지 가계도 연관분석(linkage analysis)을

함으로써 염색체 상에 유전병을 일으키는 유전자가 위치하

는 부위를 찾아 나서는 도식화(mapping) 단계이다. 염색

체가 감수분열(meiosis)을 할 때 염색상의 유전자들은 상

호 교차(crossover)를 통하여 유전자재결합(recombina-tion)이 발생하게 된다. Fig. 1은 유전자재결합의 예를 표

시한 것이다. 염색체 상의 두 유전자좌(locus)가 충분히

떨어져 있으면 감수분열 시 유전자재결합이 자유로이 발생

하지만 두 유전자가 가까이 있으면 재결합이 발생하기 어

려워진다. 이러한 원리를 이용하여 위치가 알려진 유전표

식자(genetic marker)와 가족 내 유전질환을 일으키는 유

전자좌와의 재조합율을 분석한다. 유전질환의 유전자좌가

어느 표식자와 가장 연관 있는지를 통계적으로 분석함으로

써 유전체 내 위치를 도식화 할 수 있다. 최근 수년 간 비

증후군성 난청가계에 대한 연구를 통하여 난청 유전자의

가능성이 있는 유전자좌가 많이 밝혀졌다.

Physical mapping은 유전자좌 내 어느 유전자가 난청

의 원인인지, 그 유전자에서 어떠한 염기서열의 변화가 있

었는지를 최종적으로 밝혀내는 방법이다. 최근 인간 염색

체의 염기서열을 결정하는 human genome project가 완

료되었고 인간와우 cDNA library의 염기서열이 결정되었

으며16) 난청의 동물모델이 계속 개발됨으로써17) 앞으로

유전자를 찾는 연구는 더욱 쉬워질 것으로 생각된다.

증후군성 난청

지금까지 OMIM에 등록된 증후군 중 약 300 종류의 증

후군에서 난청이 동반되는 것으로 알려졌다.18) 증후군은

비교적 쉽게 구별되므로 서로 다른 가족 구성원이라도 같은

군으로 분류되어 원인 유전자를 찾는 작업이 이루어진다.

지금까지 알려진 원인 유전자 중 가장 관심을 끄는 것은

PAX3 유전자 이상에 의한 Waardenburg’s syndrome이

다. Table 3에서는 증후군성 유전에 대하여 정리하였다.

비증후군성 난청

다양한 유전자 이상이 증후군이 없이 똑같은 난청을 보

이는 경우 그 원인 유전자를 찾기란 쉽지않다. 유전성 난

청의 약 2/3를 차지하는 비증후군성 난청은 보통 단일 유

전자 이상에 의한 것이며 여러 유전형태를 보인다. 열성

유전성 난청은 타 유전형에 비하여 청력저하가 심하고 대

부분 선천성으로 발생한다. 최근 분자유전학 기법의 발달

로 유전성 난청 가계로부터 유전자 연관분석을 통하여 유

전자좌와 원인 유전자를 밝혀내고 있다.15) 이들 중 상염색

체 우성유전을 보이는 가계의 분석결과는 DFNA로, 상염

색체 열성유전은 DFNB로, 성염색체 유전은 DFN으로 표

시되어 발표되고 있다. 새로운 연구 결과는 바로 인터넷에

Table 1. Classification of hearing loss based on audiological ph-enotype Onset Congenital

Early onset (childhood) Late onset (adulthood)

Type (0.5, 1, 2 kHz avg)

Sensorineural (BC>20 dB, ABG<15 dB) Conductive (BC<20 dB, ABG>15 dB) Mixed (BC>20 dB, ABG>15 dB)

Frequency Low (<500 Hz) Middle (501-2000 Hz) High (>2000 Hz)

Severity (0.5, 1, 2, 4 kHz avg)

Mild (21-40 dB) Moderate (41-60 dB) Moderately severe (61-80 dB) Severe (81-100 dB) Profound (>100 dB)

Progression (0.5, 1, 2 kHz avg)

Progressive (>10 dB HL within last 10 years)

Non-progressive Fluctuate

Laterality Bilateral (better ear worse than 20 dB HL) Unilateral

Symmetry Symmetric Not symmetric (>10 dB HL difference at least two frequencies)

Linguality Prelingual Postlingual

Vestibular symptom Yes No

Tinnitus Yes No

Varibility (intra-familial, inter-familial)

Yes No

Table 2. Classification of hearing loss based on cause

Genetic (50-60%) Phenotype

Syndromic (30-40%) Non-syndromic (60-70%)

Inheritance Autosomal recessive (70-80%) Autosomal dominant (10-20%) X-linked (1-2%) Mitochondrial (1%, variable between ethnic groups)

Multigenic Chromosomal abnormalities

Non-genetic (40-50%) Teratological (CMV, rubella etc.) Prematurity Postnatal infection (meningitis, otitis media) Ototoxic drugs Acoustic or cranial trauma



Table 3. Mendelian syndromes associated with hearing loss Syndrome

pattern Inheritance Frequency* Clinical features Loci Gene/locus/ protein Function of gene

Pendred30–32) AR 4–8% Hearing loss (100%), positive perchloride discharge test (95%), radiological malformations of the cochlea (enlarged vestibular aqueduct, Mondini dysplasia) (85%), goitre (80%), hypothyroidism (40%)

1 PDS/ 7q22-31.1/ Pendrin

Chloride-iodide transport

Usher11–15)35)† AR 3–6% Type 1 (USH1AF)：Severe-profound congenital hearing loss, vestibular dysfunction, retinitis pigmentosa with onset of symptoms in childhood Type 2 (USH2AC)：Moderate-severe hearing loss, normal vestibular function, later onset retinitis pigmentosa Type 3 (USH3)：Progressive hearing loss, variable onset of retinitis pigmentosa

10 (USH1B) MYO7A/ 11q13.5/myosinVIIa Harmonin (USH1D)CDH23/ 10q21-q22 USH2A/1q41

Unconventional myosin probably involves in USH1C/11p15.1/ organisation of transmembrane proteins, Cadherin-like protein, similar to intercellular adhesion molecules resembles extracellular matrix protein or cell adhesion molecule

Branchio-oto-

AD 2.0% Hearing loss (90%), preauricular pits (80%), renal16)17)† renal anomalies (65%), branchial fistulae (50%), pinnae deformities (35%), external auditory canal stenosis (30%)

2 EYA1/8q13.3 Transcription factor involving development of inner ear and the kidney's metanephric cells.

Waarden– Burg1)10)18–24)†

AD 1.4% Type I：Hearing loss (bilateral 20%, unilateral 15%), dystopia canthorum (100%), high/broad nasal root (90%), heterochromia irides (35%), white forelock (30%), early greying (20%) Type II：Same as type I except for absence of dystopia Type III (Klein-Waardenburg)： Camptodactyly and other upper limb defects in addition to Type I findings Type IV (Shah-Waardenburg syndrome): Deafness, pigmentary disturbances, and

5 WSI and III： PAX3/2q35 WSII：MITF/ 3q14.1-p12.3 WSIV：EDNRB/ 13q22/endothelin receptor B (homozygous mutations) EDN3/20q13.2- q13.3/endothelin-3 aganglionic megacolon (homozygous mutations) SOX10/ 22q13/ (heterozygous mutations)

PAX3, SOX 10 and MITF are transcription factors that are part of a cascade of proteins working on the proteins responsible for skin, eye, inner ear, face, limbs and neural crest development Endothelin 3 and endothelin are receptor B in endothelin-signalling pathways

Alport25)26) AR/XLR 1.0% Haematuria progressing to renal failure, typical electronmicroscopic findings of renal glomerules, eye abnormalities (anterior lenticonus, macular flecks, peripheral coalescing flecks), high frequency sensorineural hearing loss

3 COL4A5/Xq22/ Collagen IV alpha-5 (80%) COL4A3 and COL4A4/2q36q37/ collagen IV alpha 3 and 4 (AR)

Formation of basement membrane in the cochlea, eye and kidney.

Treacher Collins27)

AD 1.0% Symmetrical hypoplastic zygomas with downslanted palpebral fissures, malformed and small external ears with ear tags/pits, bilateral hearing loss (frequently conductive (55%), often associated high-frequency sensorineural hearing loss)

1 TCOF1 (Treacle)/ 5q32-q33.1

Nuclear-cytoplasmic transport

Stapes fixation/ Gusher (DFN3)28)†

XLR 0.5% Mixed progressive hearing loss starting from early infancy, vestibular abnormalities, perilymphatic gusher following stapedectomy

1 POU3F4/Xq21 Transcription factor

Jervell and Lange-Nielsen4)5)

AR 0.25 Hearing loss, prolonged QT interval on electrocardiogram, syncope, seizures, sudden death

2 KVLQT1/11p15.5 KCNE1/21q22.1- q22.2

Formation of a delayed rectifier potassium in the inner ear

****In severe to profound early-onset deaf population, †See further reading section, AD=autosomal dominant, AR=autosomal re-cessive, XLR=X-linked recessive. Adopted from Tekin M, Arnos KS, Pandya A：：：：Advances in hereditary deafness. Lancet 2001；；；；358(9)：：：：1082-1090

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추가로 공개되고 있으며 2003년 9월 현재 총 97개의 유

전자좌가 각각 DFNA 51개, DFNB 39개, DFN 6개, 조절

유전자(modifier；DFNM) 1개로 알려졌다. 그 중에서 지

금까지 physical mapping이 완결되어 비증후군성 난청의

원인 유전자로 밝혀진 것은 DFNA 19개, DFNB 20개,

DFN 2개로 모두 41가지이다. 흥미롭게도 원인 유전자들의

빈도는 골고루 발생하는 것이 아니고 특정 유전자의 이상

이 훨씬 많은 것으로 알려지고 있다. Connexin 26(GJB2)

의 변이는 비증후군성 열성유전의 50% 이상을 차지하는

것으로 알려져 있다.19-21) Table 4는 현재까지 알려진 비

증후군성 난청 유전자들의 목록이다. 유전자들에 대한 연구

결과와 자세한 정보는 Van Camp G, Smith RJH가 운영하

는 Hereditary Hearing Loss Homepage(http：//www.

uia. ac.be/dnalab/hhh/)에서 찾아볼 수 있다.

내이의 구조와 기능에 관련된 유전성 난청의 원인 유전자

유전자의 이상에 의한 난청은 음의 에너지가 중이를 통

하여 내이로 전달되고 전기적 신호로 바뀌어 대뇌피질에

Table 4. Summary of cloned non-syndromic sensorineural hearing loss genes

Chromosomal locus Gene Gene function Comments on phenotype

DFNA 01 5q31 HDIA1 (Diaphanous) Cytokinesis and cell polarity ∙∙ ∙∙ 02 1p34 GJB3 (Connexin 31) Gap junction, potassium recycling Sensorineural neuropathy with deafness；erythrokeratodermia variabilis without deafness KCNQ4 Potassium channel, potassium recycling ∙∙

03 13q12 GJB2 (Connexin 26) Gap junction, potassium recycling Palmoplantar keratoderma GJB6 (Connexin 30) ∙∙ in some families

05 7p15 DFNA5 (ICERE-1) Unknown ∙∙ 08 11q22-q24 TECTA (←tectorin) Structural protein in the tectorial membrane ∙∙ 09 14q12-q13 COCH Extracellular protein; maintenance of Menière's disease cochlear cells

10 6q22-q23 EYA4 Transcription factor ∙∙ 11 11q12-q21 MYO7A (Myosin 7A) Unconventional myosin; structural and Usher syndrome type IB functional component of stereocilia

12 11q22-q24 TECTA (←tectorin) Same as DFNA8 ∙∙ 13 6p21 COL11A2 Structural protein in cochlea Stickler syndrome；Marshall syndrome 15 5q31 POU4F3 Transcription factor

DFNB 01 13q12 GJB2 (Connexin 26) Same as dominant ∙∙ 02 11q13.5 MYO7A (Myosin 7A) Same as dominant Usher syndrome type IB 03 17p11.2 MYO15 (Myosin 15) Unconventional myosin ∙∙ 04 7q31 PDS (Pendrin) Anion transporter Pendred syndrome 08 21q22 TMPRSS3 Transmembrane protein ∙∙ 09 2p22-p23 OTOF (Otoferlin) Vesicle-membrane fusion ∙∙ 10 21q22 TMPRSS3 Transmembrane protein ∙∙ 12 10q21-q22 CDH23 Transmembrane and extracellular domains； Usher syndrome 1D possibly cell-cell adhesion

21 11q TECTA (←tectorin) See DFNA8 ∙∙ 29 21q22 DFNB9 (Claudin-14) Tight junction protein ∙∙

DFN 01 Xq22 DDP Neurological development ∙∙ 03 Xq21 POU3F4 Transcription factor Perilymphatic gusher

Adapted from the hereditary hearing loss homepage (www.uia.ac.be/dnalab/hhh) and Tekin M, Arnos KS, Pandya A：Advances in hereditary deafness. Lancet 2001；358(9)：1082-1090



이르는 어느 단계에서든 이상이 발생하면 나타날 수 있다.

대부분의 유전성 난청은 내이의 이상에 의한 감각신경성

난청이지만 드물지 않게 중이 이소골의 기형이나 진행성

고정(fixation) 혹은 외이도의 기형에 의한 전음성 난청도

일으킬 수 있다. 태생기 9주까지 와우는 완전히 발달되어

2와 3/4회전을 한다. 태아에서 내이의 발생과정에 문제가

발생하면 특정세포의 형성부전으로부터 내이의 기형까지

다양한 원인에 의한 선천성 난청을 초래한다. 전산화단층

촬영을 이용하면 선천성 감각신경성난청 환자의 약 20%

에서 내이의 기형을 발견할 수 있다. 다음은 특징적으로

발견되는 내이의 기형이다.

Michel Aplasia：태생기 3주 이내에 문제가 발생하여

완전히 내이가 없는 기형이다. 아직 원인 유전자는 밝혀져

있지 않다.

Mondini Aplasia：태생기 6~7주 경 문제가 발생한 경

우로 와우의 기저부만 발달되고 첨부는 불완전 발달을 보

인다. Pendred, Waardenburg, Treacher Collins, Wilder-vaank syndrome에서 보이고 CMV 감염과 같은 비유전

성 난청에서도 보인다.

Scheibe Aplasia(Cochleosaccular dysplasia or pars

inferior dysplasia)：와우 내 코티기관과 tectorial mem-brane의 이상을 보이고 골성미로(bony labyrinth)와 평형

감각기관에는 이상이 없는 경우이다. 내이기형 중 가장 많

이 발생하며 비증후군성 상염색체 열성유전을 보인다. 측

두골 단층촬영에서는 정상으로 보인다.

Alexander Aplasia：기저부의 와우에 국한하여 막성미

로의 기형이 발생하며 청력검사 상 고음역의 난청을 보인

다. 측두골 촬영은 정상소견이다.

Enlarged Vestibular Aqueduct：Mondini 기형과 동반

하여 자주 발견된다. 유아기부터 시작되어 점차 나이가 들

면서 진행성 난청을 보인다. Pendred’s syndrome에서

나타난다.

Semicircular Canal Malformations：세반고리관은 태

생기 6주 경부터 발달된다. Superior canal이 가장 먼저

생기고 lateral canal이 맨 마지막에 완성된다. 그러므로

lateral canal의 이상이 가장 많이 발견되고 superior의 이

상은 lateral 이상을 동반하여 발견된다.

Fig. 2에서는 Michel aplasia부터 Mondini aplasia사이

의 기형 중 내이의 발생이 정지된 시기별로 보다 자세히

분류한 것을 소개하였다.

청각기능과 관련된 유전자들(Fig. 3)

정상적인 내이기능을 유지하는 여러 단백물질의 이상은

내이의 구조에 기형을 초래하지는 않지만 내이의 항상성

(homeostasis)장애를 일으켜 난청이 초래된다. 코티기관에

는 내유모세포(inner hair cell)와 외유모세포(outer hair

cell)가 있다. 내유모세포는 음의 진동에 의한 운동에너지

를 신경의 활동전위로 바꾸어주는 역할을 한다. 음의 진동으

로 기저막(basilar membrane)이 움직임에 따라 유모세포

첨부의 stereocilia가 tectorial membrane과 반대 방향으로

움직이며 굴곡하게 된다. Stereocilia는 그 옆의 stereocilia

와 tip link라는 filament로 연결되어 있으며 kinocilium

방향으로 굴곡할 때 수동적으로 포타슘(K+) cannel이 열

려 내림프에 풍부한 포타슘 이온이 유모세포 안으로 들어

가게 된다. 포타슘 이온은 유모세포에서 활동전위를 발생

시키고22) 세포의 기저부(basolateral side)를 통하여 기저

①①①① ②②②②

⑥⑥⑥⑥ ⑤⑤⑤⑤ ④④④④

③③③③

Fig. 2. Classification of cochleao-vestibular anomaly (adpted from levent sennaroglu, Laryngoscope, 112：2230-41, 2002). ① Michel deformity (3rd week). ② Cochlear aplasia (late 3rd week). ③ Com-mon cavity (4th week). ④ IP-I：Cystic cochleaovestibular malfor-mation (5th week). ⑤ Cochleao-vestibular hypoplasia (6th week). ⑥ IP-II：Classical mondini defor-mity (7th week).

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세포(supporting cell)로 이동하는데 이때 포타슘 이온의

통로는 KCNQ4 유전자가 만든다.23) 계속해서 포타슘 이

온은 spiral ligament 내의 fibroblast를 거쳐 stria vascu-laris로 전달되는데 connexin으로 이루어진 gap juction을

통로로 움직인다. 되돌아온 이온은 sria vascularis에서 또

다른 포타슘 cannel인 KCNQ1과 KCNE1을 통하여 내림

프로 다시 분비된다.24)25)

한편 외유모세포는 길이를 능동적으로 변형시킴으로써

증폭작용을 통하여 주파수 선택성과 청력역치를 조절한다.

유모세포에서 stereocilia뿐 아니라 stereocilia가 부착되

어 있는cuticular plate는 unconventional myosin과 actin

filament로 이루어져 있다. 유모세포 내 actin의 대사 조절

에는 Diaphanous 유전자가 관여한다고 알려져 있다. St-ereocilia의 tip link는 적절한 긴장도를 유지하여 포타슘

channel을 여닫음으로써 유모세포의 감수성을 조절하는데,

channel을 이동시켜 tip link의 긴장도를 조절하는데 myo-sin 유전자가 관여한다.

Tectorial membrane은 세포가 없는 구조물로 다양한

물질로 이루어져 있다. Collagen 2가 주성분이며 collagen

9와 11도 발견되고 있다. 최근 밝혀진 α-tectorin 유전

자는 tectorial membrane을 형성하는 단백물질이며 공명

체(resonator)로서의 기능을 유지하는데 필요한 것으로

알려져 있다.26)

내림프의 pH도 항상성 유지에 필요한데 interdental cell

과 endolymphatic sac 내의 H+-ATPase가 중요한 역할

을 한다. 이 효소의 B1 subunit를 이루는 ATP6B1 유전

자의 이상은 열성유전환자와27) renal tubular acidosis환자

에서28) 발견된다.

이상의 유전 물질들이 정상 와우의 어느 부분에 발현되

는지를 Fig. 3에서 표시하였다.

내림프의 이온분비와 순환에 관련된 유전자

Connexin genes(DFNB1, DFNA2, DFNA3)

6개의 connexin subgroup은 connexon을 만들며, 인

접한 세포의 유사한 connexon과 gap-junction channels

을 형성하는 membrane protein이다.29)30) Gap junction은

세포사이에 작은 molecule과 이온을 소통시키는 역할을

하며 이 유전자에 이상이 생기면 와우내에서 내림프의 포

타슘 이온의 재활용이 저하되어 청력 감소를 초래한다.31)

포유류에서는 13개의 다른 connexin genes이 존재하는데,

1차 구조를 근거로 α,β의 2 종류로 구분된다.32) 비증후군

성 전농의 원인 유전자 중 가장 많이 발견되는 DFNB1는

chromosome 13q11-12에 위치한 connexin 26 gene

(GJB2)이었음이 처음 밝혀진 이후 DFNB1가 소아 전체

난청환자의 20%에서 원인이고, 전 인구의 2.8%에서 보인

자(carrier)라는 것이 최근 알려졌다.20)33-35) GJB2 gene

에서의 돌연변이는 상염색체 열성유전(DFNB1)외에 우성

유전(DFNA3)에서도 발견되며, 그 밖에도 많은 수의 GJB2

유전자 이상이 밝혀져 있다.19)20)34)36) 특히 최근 한국에서도

동양인에 특이한 유전형태가 밝혀져 인종간의 차이가 있음

이 알려졌다.14) GJB2유전자 position 13에서 stop codon

ATP6B1

OTOF and KCNQ4

MYO7A, POU4F3, and KCNQ4

KVLQT1 and KCNE1

TECTA and COL11A2

GJB2

GJB2 and GJB3

Tectorial membrane Interdental cells

[K+]

[K+]

Supporting cells Inner hair cell

Marginal cells

Stria vascularis

Spiral prominence epithelium

PDS

Outer hair cells

Mesenchymal cells

Fig. 3. Cross-sectional view of theinner ear through the base of thecochlea. Adapted from Tekin M,Arnos KS, Pandya A：Advances inhereditary deafness. Lancet 2001；358(9)：1082-1090.



을 만드는 35del G는 서양인 DFNB1의 60%이상에서 원

인임이 밝혀져 모든 난청환자에서 이 유전자 변이를 선별

하여야 한다는 주장이 있다.

Connexin 31(GJB3)는 우성유전(DFNA2)의 원인이

고,37) connexin 30(GJB6)는 GJB2와 가까이 있어 우성유

전(DFNA3)의 원인이 된다.38) 한편 connexin 32(GJB1)은

성염색체유전 Charcot Marie Tooth syndrome으로 알

려져 있다. Connexin 관련 난청유전에 대한 최신 정보는

http://www.crg.es/deafness/에 소개되어 있다.

KCNQ4 genes(DFNA2)

외유모세포의 기저부에는 포타슘을 기저세포로 전달하

기 위한 통로가 있으며 KCNQ4 유전자에 의하여 만들어

진다. 이 유전자의 이상은 상염색체 우성유전(DFNA2)으

로 발생하며 성인이 되어 진행하는 난청을 발견할 수 있

다.39) Voltage gated potassium channel은 주로 stria va-scularis에서 발견되며 KVLQT1과 KCNE1의 두 종류가

있다. 이들 유전자는 내림프의 분비에 관여하고 상염색체

열성유전으로 발병하며 심전도에서 QT가 길어지는 현상

을 보인다(Jervell and Lange-Nielsen syndrome).24)25)

PDS(pendrin)gene(DFNB4)

Pendred 증후군은 갑상선비대와 함께 난청이 발견되는

증후군으로 오랫동안 알려져 왔으며 최근 PDS(pendrin)

가 Pendred 증후군에서 염색체7q31위치에 발견되는 유

전자라고 밝혀졌다. EVAS(enlarged vestibular aqueduct

syndrom)는 Pendred 증후군과 밀접한 관계가 있다고 알

려져 있으며, Usami 등은 Pendred 증후군 없이 EVAS

가 있는 환자 6 가계(9환자+17정상가족)에서 같은 PDS

유전자의 돌연변이를 7종류 발견하여 EVAS 와 Pendred

가 한 질환의 spectrum일 것이라는 가설을 주장하였다.

최근에는 한국의 가계에서도 PDS의 변이에 의한 난청이

발견된 바 있다. 이 유전자는 chloride와 iodide 이온의 전

달에 관여한다고 생각되며40) 주로 내림프의 흡수와 관련

된 역할을 한다고 믿어진다.

Tight junction claudin-14(DFNB29)

내이의 기능을 최적으로 하기 위하여 내림프와 외림프는

완벽하게 분리되어 있어야 한다. Claudin-14는 tight juc-tion의 일종으로 내,외 유모세포의 첨부에 위치하면서 내,

외 림프가 섞이지 않도록 방어벽 역할을 한다. 이 유전자

의 변이는 파키스탄의 가계에서 발견되었다.

세포골격 단백 유전자

Unconventional myosin genes(DFNA11, DFNB2,

DFNB3)

Myosin은 actin과 결합하여 물질의 이동, 분비, 근육수

축, 세포이동 등 여러 중요한 역할을 한다.42)43) 유모세포

에는 근육에서 발견되는 myosin과는 다른 형태의(uncon-ventional) myosin이 발견 되는데, stereocilia와 세포질

의 구성요소일 뿐 아니라 tip link의 긴장성을 조절하는 역

할을 한다. Myosin이상이 있는 동물모델은 stereocilia의

기형과 난청을 보이고 있다.

난청, 평형이상, retinitis pigmentosa를 보이는 제 1B

형 Usher’s syndrome은 myosin 7A유전자의 이상에 기

인한다.41) 이 유전자는 비증후군성 난청의 원인이기도 한데

염색체 11q에 위치한 상염색체 열성유전성 난청(DFNB2)

을 초래하기도 하고44)45) 상염색체 우성유전(DFNA11)을

보이기도 한다.45)46) Shaker-1이라는 동물모델에서는 이

유전자의 변이가 발견된다. DFNB3의 원인 유전자로는 또

다른 unconventional myosin인 myosin 15가 알려져 있

는데47) 이것은 shaker-2 모델의 원인유전자이기도 하다.

기타 코티기관 내 구성 단백 유전자

TECTA α-tectorin gene(DFNA8, DFNA12, DFNB21)

TECTA유전자 산물인 α-tectorin은 β-tectorin과 함

께 non-collagenous matrix를 만든다. 이 유전자의 변이는

다양한 유전형태를 보이며 여러 가계에서 발견되었다.26)48)

COL11A2(collagen 11)gene (DFNA13)

내이에는 다양한 collagen이 있으며 이들의 변이는 각기

다른 임상증상을 나타낸다. 제 1 형의 변이는 osteogenesis

imperfecta, 제 4 형의 변이는 Alport syndrome등을 초래

한다. COL11A2는 제 11 형 collagen의 α2 subunit를 구

성하는 유전자이며 이 유전자 변이는 중간 frequency에

발생하는 상염색체 우성 비증후군성 난청(DFNA13)을 유

발한다. 이 유전자의 동물모델에서는 tectorial membrane

내의 collagen fibril 형성부전을 발견할 수 있었다.49)

COCH gene(DFNA9)

이 유전자변이는 20~50대 사이에 고음역대에서 시작하

는 우성유전 진행성 난청(DFNA9)을 유발한다. 환자는 평

형기능의 이상을 동반하여 메니에르병과 흡사하게 보인다.

이 유전물질은 세포 외 단백으로서 spiral ligament와 평

오승하

909

형기관 하부의 실질에서 발견된다.50)

POU Transcription-Factor Genes

POU3F4는 염색체 Xq21에 있으며 DFN3의 원인 유전

자이다.51)52) 이것은 성염색체 유전이며 비증후군성으로 등

골의 고정에 의한 진행성난청을 유발한다. 이 유전자는 내

이형성과정에서 중배엽(mesenchyme)에 발현되며 따라

서 골성미로와 이소골의 형성에 관여한다. 또 다른 POU

유전자인 POU4F3는 염색체 5q에 있으며 DFNA15의 원

인 유전자로 상염색체 우성유전을 보인다.53) 이 유전자는

유모세포에 존재하며 다른 특정한 유전자의 전사를 조절한

다고 믿어진다54).

미토콘드리아 유전자

미토콘드리아 유전자의 돌연변이와 관련된 난청은 모계

유전의 특성을 보인다. 이 중에서 aminoglycoside의 이독

성에 대하여 감수성을 가진 Arab-Israeli의 한 가계에서

12S rRNA 1555 A→G의 염기서열변이가 처음 발견되었

고55) 이 변이는 중국과 일본에서도 발견되어 동양인에도

상당 수 있을 것으로 추정되고 있다. 난청이 초래되는 기

전은 변이에 의하여 항생제에 잘 영향을 받는 구조로 미토

콘드리아가 변형되기 때문이라고 생각된다. 하지만 아직까

지 정확한 기전과 항생제 사용이 없이도 난청을 초래하는

사례에 대한 설명은 알려져 있지 않다. 저자는 150여명의

환자군 중 모계유전을 보이는 환자를 대상으로 미토콘드리

아 유전자를 검사하여 1555 A→G 점성돌연변이의 가계

를 발견하였다. 이 가계는 모성 유전형태를 보이고 특징적

으로 aminoglycoside에 대하여 훨씬 강한 이독성 난청의

경향을 보이는 것으로 밝혀졌다(Fig. 4).10) 이러한 유전자

돌연변이는 homoplasmy를 보이며 소아 환자의 경우는

정상청력을 보이지만 aminoglycoside 등의 이독성 물질이

없어도 나이가 들어감에 따라 난청이 발생하는 현상으로

보아 환경적인 요인도 상당히 중요할 것으로 추정되었다.

최근에는 또 다른 미토콘드리아 돌연변이가 Leber’s He-reditary Optic Neurpathy(LHON)와 관련되어 보고되었는

데56)57) 이 돌연변이는 COI또는 rRNASer(UCN) A7445G

변이가 원인임이 밝혀졌다. 이와 같은 염기서열 변이들은

중국과 일본 스코틀랜드, 최근에는 몽고와 스페인 등지에

서도58)59) 보고된 바 있다.

미토콘드리아 돌연변이에 의한 난청질환은 침투율이 낮

아 진단이 어렵고, 그 기전 또한 아직까지 명확하지 않으

며, 난청의 정도나 연령 등, 다른 많은 요인60)에 의해 영향

을 받는 것으로 추정되고 있다.

dB

6. F/8

Fig. 4. Pedigree and audiograms for six family members with 1555 mutation. Below the pedigree are the number of each familial members who showed mutation. Three members (case 1, 2, and 3) show moderate to severe sensorineural hearing loss while the others (case 4, 5, and 6) show nearly normal hearing. The patient number 2 denied any usage of aminoglycoside. Note that the children show completely normal hearing even though they have a mutant gene.

110

dB

30

50

70

90

0 10

250 125 500 1k 2k 4k 8k (Hz)

dB

110

30

50

70

90

0 10

250 125 500 1k 2k 4k 8k (Hz)

5. M/12

0

2. F/41 SNHL (onset；7YA)

250 125 500 1k 2k 4k 8k (Hz)

110

dB

30

50

70

90

10

3. M/35 SNHL (onset；6YA)

110

dB

30

50

70

90

0 10

250 125 500 1k 2k 4k 8k (Hz)

4. F/38

110

30

50

70

90

0 10

250 125 500 1k 2k 4k 8k (Hz)

6 5

42 3

1

Pedigree of the family with the mutation

mutant with normal hearing mutant with hearing loss

FemaleMale

110

dB

30

50

70

90

010

1. F/74 SNHL (onset；2YA)

250 125 500 1k 2k 4k 8k (Hz)



유전성 난청환자의 임상적 접근

가족력

자세한 가족력을 얻는 것은 매우 중요하다. 특히 30세가

되기 전에 난청이 발견되었거나 보청기를 착용하게 된 환

자들에 대한 정보를 얻어야 한다. 이를 바탕으로 가계도

(pedigree)를 작성하여야 하는데 어떤 유전성을 보이는지

에 대한 초기 정보가 가계도에서 얻어지므로 가계도는 정

확해야 하며 정해진 약속에 의해서 가능한 완벽하게 작성

이 되어야 한다. Fig. 5는 가계도 작성에 필요한 기호의 설

명이다. 증후군과의 관련성을 확인하기 위하여 흰머리가

생기는지(white forelock of hair), 홍채(iris)의 색, 신장

기능이상, 야맹증, 원시(farsightedness), 심부정맥 등의

임상증상을 확인한다.

이학적 검사

가능한 체계적으로 신체의 모든 부분에 대한 검사를 실

시한다. 눈 과 귀를 포함한 모든 얼굴의 기형을 철저히 분

석하고 갑상선비대, 피부색, 두경부 기형, 손 발의 기형, 걸

음걸이, 평형기능 등을 확인한다.

청각검사

난청이 의심되면 환자뿐 아니라 부모와 형제들에 대하여

도 청력검사를 하여야 한다. 순음 청력검사가 어려운 소아

라면 뇌간유발반응검사, 이음향방사검사를 하여야 한다.

평형기능검사가 필요한 경우도 있다. Usher’s syndrome

인 경우 1형은 평형기능의 이상을 보이지만 2형은 정상기

능을 보인다.

기타 검사

NIDCD/NIH에서 추천한 바 대로 신생아에 대한 청력선

별검사는 외국에서는 보편화 되고 있다. 청력검사에서 이상

이 나온 경우 단백뇨나 혈뇨가 있는지에 대하여 검사하여

Alport syndrome을 확인하여야 한다. Pendred가 의심되

는 경우 갑상선기능검사를, Jervell and Lange-Nielsen

syndrome이 의심되면 심전도 검사를 시행하여야 한다.

방사선검사

측두골 단층촬영(temporal bond CT)을 주로 검사한다.

Pendred나 Waardenburg의 경우 Mondini기형을 보이며

성염색체성 복합난청으로 내이도의 기형을 관찰할 수 있다.

유전자 검사와 Genetic Counseling

난청 환자에서 유전적 정보를 검사하여 원인 유전자를

알아내는 것은 이미 난청이 발현된 환자에서 치료를 하기

에는 큰 도움이 되지 못하지만 임상적으로 매우 유용한

genetic counseling이 가능하게 된다. 예를 들어 난청 환

아가 있는 경우 앞으로 태어날 형제가 난청을 보일 확률이

얼마나 높은지. 가족 구성원 중 유전자 이상은 있으나 아

직 심한 난청이 없을 때 유전자 이상과 관련된 환경적 위

험요소는 어떠한 것이 있는지(예를 들면 이독성 약물, 소

음노출, 감염 등), 예방방법은 어떠한지 등을 알려주어 도

움이 될 수 있다. 그밖에 유전자 검사는 해당 유전질환의

유전형과 표현형을 비교하고 난청 정도에 영향을 주는 유

Fig. 5. A：Common pedigree symbols, definitions and abbre-viations. B：Pedigree line defi-nitions (Adapted from Bennett et al., 1995).

오승하

911

전정보 등을 연구하는데 반드시 필요하지만 이를 외래의

모든 환자에서 시행하는 데는 많은 논란이 있다. 최근 유

전성 난청에 대한 분자유전학적 연구가 활발해지고 원인

유전자가 어떻게 잘못되었는지, 난청을 초래하는 기전은

무엇인지 등이 점차 밝혀짐에 따라 일부 유전성 난청의 경

우 정확하게 유전자 검사를 할 수 있게 되었다. 현재 우리

나라에서도 Connexin26(GJB2), Pendrin, Mitochondria

등의 유전자 검사는 실험실 수준의 검사를 넘어서 곧 진단

검사의학의 정식 검사항목에 포함될 수 있을 것으로 생각

된다. 여러 유전자 중에서 어떤 유전자검사가 필요한지는

환자의 청력형태, 가계도, 방사선 검사 등의 정보를 통하여

결정하여야 한다. 특히 우리나라에서 어떤 유전자검사가

우선 필요한지, 어떤 검사방법을 선택할지 등의 결정을 위

해서 더 많은 난청환자의 연구를 통하여 우리나라 유전성

난청의 유형 분석과 유병률 조사 등 인구유전학(popula-tion genetics) 연구가 수행 되어야 한다. 따라서 우리나라

에서도 미국, 유럽, 일본 등과 같이 범 국가적으로 여러 센

터에서 협동으로 유전자 연구를 하는 것이 필요하다.

유전자 검사는 장점만 있는 것이 아니라 원치 않는 단점

을 가지고도 있다. 유전정보 등의 개개인 정보가 유출되면

교육, 취업, 결혼, 보험가입 등의 경우 차별을 받을 수 있

는 소지가 있다. 따라서 이러한 개인의 유전정보는 철저히

보안이 유지되어야 하고 환자나 그 가족에게 어떠한 피해

도 초래하여서는 안 된다는 점에서 상당한 책임과 조심성

을 요구한다. 반드시 검사를 하기 전에 피검자의 동의를

(informed consent) 구해야 하고 검체의 보관, 검사결과

분석에 따른 검사자의 철저한 윤리의식이 필요하다. 유전

성난청을 다루는 의사들을 대상으로 적극적인 홍보와 의견

교환을 통하여 genetic couseling에 관한 윤리적인 문제점

들을 정립하여야 한다고 본다.

난청환자의 사회적 의미와 재활

청력장애는 언어발달, 인지능력 및 정서발달의 장애를

초래하는데 특히 얼마나 난청의 정도가 심하고 언제 난청

이 발생하였는지에 따라 크게 좌우 된다. 즉 난청의 정도

가 심할수록 그리고 난청의 발생이 언어를 습득하기 전에

발생할 수록(특히 선천성) 심한 사회활동 장애를 보이게

된다. 하지만 조기에 난청을 진단하고 재활하게 되면 사회

적응력을 극대화 시켜 사회 구성원으로서 살아 나가는데

큰 도움을 줄 수 있다. 그러므로 신생아에서 청력검사를

통한 난청의 선별은 매우 중요한 의미를 갖는다. 청력 검

사와 더불어 선별적으로 유전자 이상에 대한 검사를 병행

한다면 조기에 질환의 정확한 원인 및 병리 기전을 알 수

있어 예방과 재활에 절대적으로 도움이 될 것이다. 난청은

단지 청력저하의 문제뿐 아니라 언어의 이해력 및 구사력,

인지력, 교육정도, 사회적응력, 가족 구성원간 관계 등의

여러가지 문제점을 파생시킨다. 따라서 이들을 치료하는데

도 청력재활뿐 아니라 언어교육, 심리상담, 가족상담 등이

종합적으로 이루어져야 한다. 난청은 감각장애질환 중 가

장 흔한 질환이기도 하지만 적절히 진단되고 적극적인 재

활이 이루어진다면 충분히 사회로 복귀할 수 있는 장점이

있기도 하다. 재활은 난청의 정도에 따라서 그리고 환자의

나이에 따라서 결정되는데 보청기를 이용하여 재활이 가능

한 경우는 이의 사용을 적극 권장하고 만일 일정기간 사용

하여서도 도움을 받지 못하는 경우에는 와우이식술(coch-lear implant)이라는 수술을 통하여 재활을 도모하게 된다.

청력과 언어재활을 위하여 보청기, 와우이식기 등을 이용

한 aural rehabilitation, 구순술을 이용한 oral rehabilita-tion, 그리고 필요하다면 수화(sign language)를 동원한

종합적인(total communication) 교육방법을 선택적으로 사

용한다.

향후 우리나라 유전성 난청 연구를 위한 제언

난청 연구를 체계적으로 수행하기 위하여 범 국가적으로

난청환자를 등록하는 것이 필요하다. 가까운 일본이나 미

국, 그리고 유럽에서는 여러국가나 기관이 협동으로 난청

환자의 등록사업을 하고 있다. 아직까지 국내에서 난청관

련 유전자의 이상 유무를 체계적으로 검사-진단하는 시스

템이 구축되어 있지 못하다. 이러한 난청환자의 분자유전

학적 분석 시스템이 구축되기 위하여 표준화된 난청 유전

자 정보 등록 체계가 수립되어야 하고 난청환자에게서 유

전자의 이상이 있는지를 가장 효과적이면서도 정확하게 알

아낼 수 있는 검사 방법의 개발이 필요하다. 유전성 난청

에 대한 공동연구 네트워크는 이러한 목적을 달성하는데

매우 효과적인 방법이라 생각된다.

공동연구 네트워크의 목적과 기대효과

① 우리나라 유전성 난청의 유병률과 원인 유전자 이상

을 규명.

② 유전성 난청환자와 가족에게 질병의 올바른 지식과

효과적인 재활방법 등을 상담.



③ 우리나라에서 흔한 유전성 난청을 저렴하고 정확하

게 진단하는 방법을 개발.

④ 난청을 조기에 발견하기 위한 선별검사를 전국적으로

시행하고 표준화 하는데 기여

Fig. 6은 독일은 튜빙겐 대학에서 개발한 난청환자 기록

프로그램이다. 이 프로그램을 이용하여 유럽의 여러 대학

과 연구기관에서 공동으로 환자 정보를 입력하고 난청 유

전자 검사를 위한 검체를 수집한다. 우리나라에서도 전국

적인 네트워크를 구축하는데 표준 방법으로 이러한 프로그

램을 이용하여야 할 것이다.

결 론

최근 분자유전학의 기술이 발달되면서 가장 흔하게 접하

게 되는 감각신경성 난청, 특히 비증후군성 선천성 난청의

원인 유전자들이 하나씩 밝혀지고 있다. 지금까지 Usher

syndrome, Waardenburg syndrome. Alport syndrome,

Norrie syndrome, BOR syndrome, Pendred syndrome

등의 증후군성 난청 원인 유전자가 밝혀져 왔다. 비증후군

성 난청의 경우에도 최근 몇 년간의 연구로 40개가 넘는

유전성 난청의 원인이 밝혀졌으며 앞으로 300개 이상의

유전자가 더 밝혀질 것으로 예상된다. 향후 난청과 관련된

유전자의 수는 더욱 빠른 속도로 밝혀질 것이며 궁극적으

로 유전성난청의 연구를 통하여 난청의 원인이 되는 유전

적 결함이 밝혀지고 난청의 기전을 이해할 수 있게 될 것

이다. 결과 그 동안 베일에 싸여 있던 내이청각기관의 발

생에 관련된 조절인자나 내이의 항상성 유지에 필요한 유

전자들의 기능 등이 더욱 자세히 알려질 것이다. 또한 이

를 이용한 진단방법, 조기진단에 따른 예방 및 치료방법

연구, 유전자 치료의 가능성 등에 대한 연구가 가속화될

것이다.

유전성 질환은 인종에 따른 차이가 분명히 존재한다. 앞으

로 한국의 유전성 난청질환 환자에게서 어느 유전자의 결함

이 관련되었는지 검사를 수행하고 효과적으로 screening

할 수 있는 방법을 찾아내며 한국인에 특이한 유전자 이상

을 밝혀내어야 한다. 이를 위하여 여러기관이 공동으로 연

구하는 네트워크를 구축하고 난청 유전자 정보 등록 체계

초기 메뉴 유전정보 입력

청력검사 입력 가계도 입력

Fig. 6. IZMIR 프로그램 (독일 Tuebingen 대학).

오승하

913

를 정비하며 다양한 전문분야의 협조를 도모하여야 한다.

환자의 유전정보는 높은 수준의 보안을 필요로 한다. 현대

의학이 발달되고 분자유전학 기법이 발달되면서 환자의 유

전정보에 대한 관리소흘은 매우 중대한 후유증을 유발시킨

다. 따라서 유전자의 검사를 다루는 모든 사람들에 대한

교육과 도덕성은 아무리 강조해조 지나치지 않다.

REFERENCES

1) Marazita ML, Ploughman LM, Rawlings B, Remington E, Arnos KS, Nance WE. Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the US school-age population. Am J Med Genet 1993;46:486-91.

2) Morton NE. Genetic epidemiology of hearing impairment. Ann N Y Acad Sci 1991;630:16-31.

3) Davis A, Parving A. Towards appropriate epidemiology data on ch-ildhood hearing disability: A comparative European study of birth-cohorts 1982-1988. J Audiol Med 1994;3:35-47.

4) Fraser GR. The causes of profound deafness in childhood. Baltimore: Johns Hopkins University Press;1976.

5) 김경환, 이상준, 이호경. 형제에서 발생한 Usher씨 증후군 2례. 대한안과학회지 1995;36:153-9.

6) Kim YM, Cho KY, Lee ME, Kim SK, Park KH. 3 cases of waarden-burg’s syndrome. Korean J Otolaryngol 1978;21:75-8.

7) Kim JS, Kim WS, Kim YM, Kim GR. A case of pendred’s syndrome. Korean J Otolaryngol 1973;16:47-52.

8) 박기현, 박홍준, 이동훈 등. Goldenhaar 증후군. 대한이비인후과학회지 1998;41(supple 1):180

9) 박홍준, 박기현, 송정환 등. 한국인 난청의 원인유전자검색. 대한이비인후과학회지 1999;42(supple 1):29.

10) Oh SH, Chang SO, Park HJ, Kim DY, Jeon SJ, Lim MJ, et al. Fami-lial Hearing Loss Associated with mtDNA A1555G Mutation in Korea: 1 Pedigree. Korean J Otolaryngol 1999;42:1353-8.

11) Lee JD. A case of familial nerve deafness. Korean J Otolaryngol 1970;13: 73-6.

12) Choi SK. A case of familial nerve deafness. Korean J Otolaryngol 1967;10:9-11.

13) Hong NP, Shin SS, Song M, Cha CI, Choi WS. Type 2 neurofibro-matosis：a case report. Korean J Otolaryngol 1996;39:1031-9.

14) Park HJ, Hahn SH, Chun YM, Park K, Kim HN. Connexin26 mu-tations associated with nonsyndromic hearing loss. Laryngoscope. 2000 Sep;110:1535-8.

15) Van Camp G, Smith R. Hereditary hearing loss homepage (http://www. uia.ac.be/dnalab/hhh, accessed Aug 17, 2001).

16) Skvorak AB, Weng Z, Yee AJ, Robertson NG, Morton CC. Human cochlear expressed sequence tags provide insight into cochlear gene expression and identify candidate genes for deafness. Hum Mol Ge-net 1999;8:439-52.

17) Steel KP. Inherited hearing defects in mice. Annu Rev Genet 1995; 29:675-701.

18) Online Menedelian Inheritance in Man. OMIM-National Library of Medicine, Bethesda, MD, 2000(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim, accessed Aug 17, 2001).

19) Kelsell DP, Dunlop J, Stevens HP, Lench NJ, Liang JN, Parry CI, et al. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness. Nature 1997;387: 80-3.

20) Zelante L, Gasparini P, Estivill X, Melchionda S, D’Agruma L, Govea N, et al. Connexin 26 mutations associated with the most co-mmon form of nonsyndromic neurosensory autosomal recessive de-afness (DFNB1) in Mediterraneans. Hum Mol Genet 1997;6:1605-9.

21) Denoyelle F, Marlin S, Weil D, Moatti L, Chauvin P, Garabedian EN, et al. Clinical features of the prevalent form of childhood deafness, DFNB1, due to a connexin-26 gene defect: implications for genetic co-

unselling. Lancet 1999;353:1298-303. 22) Lim DJ, Kalinec F. Cell and molecular basis of hearing. Kidney Int

1998;65(suppl):S104-13. 23) Coucke PJ, Van Hauwe P, Kelley PM, Kunst H, Schatteman I, Van

Velzen D, et al. Mutations in the KCNQ4 gene are responsible for au-tosomal dominant deafness in four DFNA2 families. Hum Mol Genet 1999;8:1321-8.

24) Schulze-Bahr E, Wang Q, Wedekind H, Haverkamp W, Chen Q, Sun Y, et al. KCNE1 mutations cause Jervell and Lange-Nielsen syndrome. Nat Genet 1997;17:267-8.

25) Neyroud N, Tesson F, Denjoy I, Leibovici M, Donger C, Barhanin J, et al. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 cau-ses the Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome. Nat Genet 1997;15:186-9.

26) Verhoeven K, Van Laer L, Kirschhofer K, Legan PK, Hughes DC, Schatteman I, et al. Mutations in the human alpha-tectorin gene ca-use autosomal dominant non-syndromic hearing impairment. Nat Ge-net 1998;19:60-2.

27) Karet FE, Finberg KE, Nelson RD, Nayir A, Mocan H, Sanjad SA, et al. Mutations in the gene encoding B1 subunit of H+-ATPase cause renal tubular acidosis with sensorineural deafness. Nat Genet 1999; 21:84-90.

28) Nance WE, Sweeney A. Evidence for the autosomal recessive inhe-ritance of the syndrome of renal tubular acidosis with deafness. Birth Defects Orig Artic Ser 1971;7:70-2.

29) Paul DL. New functions for gap juctions. Curr Opin Cell Biol 1995; 7:665-72.

30) Bruzzone R, White TW, Paul DL. Connections with connexins: The molecular basis of direct intercellular signaling. Eur J Biochem 1996; 238:1-27.

31) Kikuchi T, Kimura RS, Paul DL, Adams JC. Gap junctions in the rat cochlea: Immunohistochemical and ultrastructural analysis, Anat Em-bryol(Berl) 1995;191:101-18.

32) Kumar NM, Gilula NB. Molecular biology and genetics of gap junc-tion channels. Semin Cell Biol 3:3-16(1996) The gap junction com-munication channel. Cell 1992;84:381-8.

33) Chaib H, Lina-Granade G, Guilford P, Plauchu H, Levilliers J, Morgon A, et al. A gene responsible for a dominant form of neuro-sensory nonsyndromic deafness maps to the NSRD1 recessive deaf-ness gene interval. Hum Mol Genet 1994;3:2219-22.

34) Carrasquillo MM, Zlotogora J, Barges S, Chakravarti A. Two differ-ent connexin 26 mutations in an inbred kindred segregating nonsyn-dromic recessive dafness: Implications for genetic studies in isolated populations. Hum Mol Genet 1997;6:2163-77.

35) Van Camp G, Willems PJ, Smith RJH. Nonsyndromic hearing impa-irment: Unparalleled heterogeneity. Am J Hum Genet 1997;60:758-64.

36) Denoyelle F, Weil D, Maw MA, Wilcox SA, Lench NJ, Allen-Powell DR, et al. Prelingual deafness: High prevalence of a 30delG muta-tion in the connexin 26 gene. Hum Mol Genet 1997;6:2173-7.

37) Richard G, Smith LE, Bailey RA. Mutations in the human connexin gene GJB3 cause erythrokeratodermia variabilis. Nat Genet 1998; 20:366-9.

38) Grifa A, Wagner CA, D’Ambrosio L, Melchionda S, Bernardi F, Lo-pez-Bigas N, et al. Mutations in GJB6 cause nonsyndromic autosomal dominant deafness at DFNA3 locus. Nat Genet 1999;23:16-8.

39) Kubisch C, Schroeder BC, Friedrich T, Lutjohann B, El-Amraoui A, Marlin S, et al. KCNQ4, a novel potassium channel expressed in sen-sory outer hair cells, is mutated in dominant deafness. Cell 1999; 96: 437-46.

40) Scott DA, Wang R, Kreman TM, Sheffield VC, Karnishki LP. The Pendred syndrome gene encodes a chloride-iodide transport protein. Nat Genet 1999;21:440-3.

41) Weil D, Blanchard S, Kaplan J, Guilford P, Gibson F, Walsh J, et al. Defective myosin VIIA gene responsible for Usher syndrome type 1B. Nature 1995;374: 60-1.



42) Cheney RE, Riley MA, Mooseker MS. Phylogenetic analysis of the myosin superfamily. Cell Motil Cytoskeleton 1993;24:215-23.

43) Mooseker MS, Cheney RE. Unconventional myosins. Annu Rev Cell Dev Biol 1995;11:633-75.

44) Weil D, Kussel P, Blanchard S, Levy G, Levi-Acobas F, Drira M, et al. The autosomal recessive isolated deafness, DFNB2, and the Usher 1B syndrome are allelic defects of the myosin-VIIA gene. Nat Genet 1997;16:191-3.

45) Liu XZ, Walsh J, Mburu P, Kendrick-Jones J, Cope MJ, Steel KP, et al. Mutations in the myosin VIIA gene cause non-syndromic recessive deafness. Nat Genet 1997;16:188-90.

46) Liu XZ, Walsh J, Tamagawa Y, Kitamura K, Nishizawa M, Steel KP et al. Autosomal dominant nonsyn-dromic deafness caused by a mu-tation in the myosin VIIA gene. Nat Genet 1997;17:268-9.

47) Wang A, Liang Y, Fridell RA, Probst FJ, Wilcox ER, Jeffrey W, et al. Association of unconventional myosin MYO15 mutations with human nonsyndromic deafness DFNB3. Science 1998;280:1447-51.

48) Mustapha M, Weil D, Chardenoux S, Elias S, El-Zir E, Beckmann JS, et al. Anα-tectorin gene defect causes a newly identified autosomal recessive form of sensorineural pre-lingual non-syndromic deafness, DFNB21. Hum Mol Genet 1999;8:409-12.

49) McGuirt WT, Prasad SD, Griffith AJ, Kunst HP, Green GE, Shpargel KB, et al. Mutations in COL11A2 cause non-syndromic hearing loss (DFNA13). Nat Genet 1999;23: 413-9.

50) Robertson NG, Lu L, Heller S, Merchant SN, Eavey RD, McKenna M, et al. Mutations in a novel cochlear gene cause DFNA9, a human nonsyndromic deafness with vestibular dysfunction. Nat Genet 1998; 20:299-303.

51) de Kok YJ, van der Maarel SM, Bitner-Glindzicz M, Huber I, Mo-naco AP, Malcolm S, et al. Asso-ciation between X-linked mixed deaf-

ness and mutations in the POU domain gene POU3F4. Science 1995; 267:685-8.

52) De Kok YJ, Vossenaar ER, Cremers CW, Dahl N, Laporte J, Hu LJ, et al. Identification of a hot spot for microdeletions in patients with X-linked deafness type 3 (DFN3) 900 kb proximal to the DFN3 gene POU3F4. Hum Mol Genet 1996;5:1229-35.

53) Vahava O, Morell R, Lynch ED, Weiss S, Kagan ME, Ahituv N, et al. Mutation in transcription factor POU4F3 associated with inherited progressive hearing loss in humans. Science 1998;279:1950-4.

54) Rosenfeld MG. POU-domain transcription factors: Pou-er-ful de-velopmental regulators. Genes Dev 1991;5:897-907.

55) Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC,Bu X,Oztas S, Qiu W-Q, et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibio-tic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet 1993;4:289-94.

56) Reid FM, Vernham GA,Jacobs HT. A novel mitochondrial point mu-tation in a maternal pedigree with sensorineural deafness. Hum Mu-tat 1994;3:243-7.

57) Fischel-Ghodsian N, Prezant TR,Fournier P, Stewart IA, Maw M. Mi-tochondrial mutation associated with nonsyndromic deafness. Am J Otolaryngol 1995;16:403-8.

58) Pandya A, Xia X, Radnaabazar J, Batsurri J, Dangaansuren B, Fis-chel-Ghodsian N, et al. Mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in two families from Mongolia with matrilineal aminogly-coside oto-toxicity. J Med Genet 1997;34:169-72.

59) El-Schahawi M, Lopez de Munain A, Sarrazin AM, Shanske AL, Basirico M. Two large Spanish pedigrees with non-syndromic senso-rineural deafness and the mtDNA mutation at nt 1555 in the 12S rRNA gene: Evidence of heteroplasmy. Neurology 1997;48:453-6.

60) Fischel-Ghodsian N. Mitochondrial mutations and hearing loss: Pr-adigm for mitochondrial genetics. Am J Hum 1998;62:15-9.

유전성 난청의 이해와 평가kjorl.org/upload/pdf/0012003171.pdf · loss (frequently...

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