С. Т. Сохов, Л. А. Аксамит, Г. В. Виха, Е. И. Воробьева, А. А. Цветкова

ПРИМЕНЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ

МОСКВА 2010

2 3

Сохов С.Т., Аксамит Л.А., Виха Г.В., Воробьева Е.И., Цветкова А.А. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения стоматологических заболеваний. – 2010

Проблема боли является одной из центральных проблем медицины. Для изучения боли в стоматологии в 1977 году была создана лаборатория по изучению боли на базе Московского медико-стоматологического университета, преемницей которой стала кафедра стоматологии общей практики и анестезиологии. Авторы настоящего из-дания являются сотрудниками данной кафедры, и вопросы изучения и борьбы с болью являются главной научной проблемой коллектива кафедры.

Данное научное исследование проводилось при участии сотрудников института диагностики и профилактики социально-значимых заболеваний ООО «Прогрессивные Био-Медицинские технологии». Работа посвящена вопросу медикаментозной помощи пациентам с такими одонтогенными воспалительными заболеваниями, как альвео-лит, периостит, перикоронит, полуретенция и дистопия зубов. Для устранения боли и воспалительной реакции при этих заболеваниях авторы применяли нестероидные противовоспалительные препараты последнего поколения нимесулид и кеторолака трометамин. Разработана схема их применения. Приводятся результаты клиниче-ских и иммунологических исследований, доказывающие эффективность обезболиваю-щего и противовоспалительного действия нимесулид и кеторолака трометамин в по-слеоперационном периоде ведения пациентов с данными острыми воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области.

Настоящее издание рассчитано на хирургов-стоматологов, врачей-стоматологов общей практики и может быть рекомендовано в качестве дополнительного учебного пособия в обучении интернов-стоматологов и ординаторов.

4 5

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

НПВС – нестероидные противовоспалительные средстваНПВП – нестероидные противовоспалительные препаратыГХП – гнойная хирургическая патологияЦОГ – циклоксигеназаВНЧС – височно-нижнечелюстной суставВАШ – визуально-аналоговая шкалаЖКТ – желудочно-кишечный трактЭЭГ – электро-энцефалографияЦНС – центральная нервная системаПГ – простагландиныЭА – эпидуральная анестезияМГМСУ – московский государственный медико-стоматологический университетСОП – стоматология общей практикиМЛПУ – московское лечебно-профилактическое учреждениеВОЗ – всемирная организация здравоохраненияsIg А – секреторный иммуноглобулин АИЛ-1β – интерлейкин-1βИЛ-4 – интерлейкин-4TNF ( ФНО) – фактор некроза опухолейОПТГ – ортопантомограммац-АМФ – циклический аденозинмонофосфат

Список сокращений .................................................................................................................................... 4

ГЛАВА 1Болевой синдром и воспаление .......................................................................................................... 7

1.1. Современные представления о патогенезе одонтогенных воспалительных заболеваний .............................................................................................................................................. 8

1.2. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний полости рта ................................................................................................................... 9

ГЛАВА 2Нестероидные противовоспалительные препараты ...........................................................10

2.1. Механизм действия ..............................................................................................................................10

2.2. Анальгетическая активность современных НПВС .................................................................10

2.3. Фармакологические особенности НПВС последнего поколения ..................................14

ГЛАВА 3НПВС в современной медицине и стоматологии ....................................................................17

3.1. Аспекты использования НПВС в современной лечебной практике .............................17

3.2. Применение НПВС последнего поколения в стоматологии .............................................23

ГЛАВА 4Лечение одонтогенных воспалительных заболеваний Патогенетический подход .....................................................................................................................25

4.1. Разработка способа лечения одонтогенных воспалительных заболеваний ............26

4.2. Применение современных НПВС в амбулаторной хирургической стоматологии .30

ГЛАВА 5Клиническая оценка эффективности использования нестероидных противовоспалительных препаратов при лечении одонтогенных воспалительных заболеваний............................................................................................................35

5.1. Оценка динамики болевой чувствительности у пациентов с одонтогенными воспалительными заболеваниями в основных и подгруппах сравнения ..................35

5.2. Оценка клинических признаков воспаления у пациентов с одонтогенными воспалительными заболеваниями в основных и подгруппах сравнения .................39

5.2.2. Результаты лечения пациентов с периоститом (группа № 2) ........................................45

5.2.3. Результаты лечения пациентов с перикоронитом (группа № 3) ..................................49

5.2.4. Результаты лечения пациентов после планового удаления третьего нижнего моляра (группа № 4). .....................................................................................................55

6 7

ГЛАВА 1

ГЛАВА 1

Болевой синдром и воспаление

Несмотря на значительные успехи в лечении боли, достигнутые в последние 10–15 лет, послеоперационный болевой синдром продолжает оставаться серьезной медицинской проблемой. На IV Конгрессе европейских ассоциаций по изучению боли, проходившем под девизом: «Европа против боли – не страдайте в молчании» (Прага, сентябрь 2003 г.), было отмечено, что не менее 35% пациентов, перенесших плановые и экстренные хи-рургические вмешательства, страдают от послеоперационной боли.

Большинство стоматологических вмешательств сопровождается болевыми ощуще-ниями большей или меньшей интенсивности, поэтому обезболивание является одной из наиболее актуальных проблем стоматологии (О.Н.Московец и соавт., 2005).

По данным А.М.Овечкина (2005), от 3% до 6% пациентов (только в США это 125 тысяч случаев в год) после проведенного лечения обращаются к стоматологу с жалобами на боль в челюстно-лицевой области, и это в тех случаях, когда стоматологическое лече-ние было безупречным.

Из восемнадцати причин обращений – восемь содержат слово «боль». Действитель-но, болевой синдром зачастую доминирует в структуре обращений пациентов в поли-клинику. Причем врачу общей практики приходится иметь дело с болевым синдромом, имеющим различное нозологическое происхождение, что обусловливает как разноо-бразие диагностических мероприятий, так и необходимость выбора адекватной лечеб-ной тактики (Брагина Г.И. и соавт., 2006).

Международная ассоциация по изучению боли в своей номенклатуре определяет боль как неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с угрожающим или происшедшим повреждением тканей.

О.Н.Московец (2005) характеризует боль как субъективное ощущение, на формиро-вание которого оказывают влияние особенности личности пациента, его психоэмоцио-нальное и соматическое состояние.

Особенностью тканей челюстно-лицевой области является ее обильная иннервация, поэтому многие заболевания данной области сопровождаются выраженной болевой клинической симптоматикой, требуя проведения адекватного обезболивания не только при их лечении и выполнении оперативных вмешательств, но и в послеоперационном периоде ведения больных. Кроме того челюстно-лицевая область отличается рядом особенностей, определяющих характер течения воспалительных процессов. К послед-ним следует отнести постоянное механическое воздействие на ткани слизистой обо-лочки полости рта, пародонта при приеме пищи, разговоре, высокую бактериальную обсемененность, а также развитие воспалительного процесса в различных по структу-ре тканях и в закрытом пространстве (П.В.Сидельников, 2008).

Послеоперационный период с точки зрения пациента характеризуется, прежде все-го, интенсивностью боли, а с объективной стороны – выраженностью метаболических, гормональных, респираторных и других расстройств. Не устраненный болевой син-дром означает не только физические и эмоциональные страдания, но и серьезные на-рушения гомеостаза (Л.А.Лучихин, 2004).

Реакция организма на боль носит системный характер, складывающийся из различных составляющих. Среди них 1-ый – перцептуальный компонент, т.е. собственно ощущение

ГЛАВА 6 Иммунологическая оценка эффективности применения нестероидных противовоспалительных препаратов при лечении одонтогенных воспалительных заболеваний ..........................................................................................................59

6.1. Иммунологические аспекты колонизационной резистентности организма ...........59

6.2. Материал и методы иммунологических исследований ......................................................63

6.3. Оценка динамики иммунологических показателей у пациентов с одонтогенными воспалительными заболеваниями и здоровых добровольцев ................................................................................................................65

6.3.1. Сравнительные исследования иммунологических показателей у пациентов с одонтогенными воспалительными заболеваниями и здоровых добровольцев ............................................................................................................67

Заключение ....................................................................................................................................................71

Список использованной литературы .............................................................................................73

Иностранная литература ...........................................................................................................................77

8 9

ГЛАВА 1

тканях существенно возрастает по мере развития болевого синдрома (Gordon S. et al., 2002). Воспалительная реакция травмированных тканей стимулирует активность ЦОГ-2 как в задних рогах спинного мозга, что приводит к повышению концентрации ПГЕ2 в спинномозговой жидкости (Samad K. et al., 2001), так и в ЦНС, опосредованной увели-чением образования интерлейкина-1 (ИЛ-1). Активация центральной ЦОГ-2 приводит к увеличению продукции ПГЕ2.

Экспериментально доказано, что боль вызывается высокими дозами простаглан-динов, однако основное их действие заключается в сенсибилизации ноцицепторов к действию прочих биологически активных веществ (И.В.Багдасарова, 2004г). Так, про-стагландин Е2 (ПГЕ2) в значительной степени способствует повышению интенсивности боли, стимулируя продукцию брадикинина. Стимуляция ПГЕ2 простагландиновых ре-цепторов задних рогов спинного мозга усиливает открытие N-метил-D-аспартат (NMDA) каналов глутаматом, что повышает возбудимость нейронов задних рогов спинного моз-га. (А.М.Овечкин, 2009).

Под влиянием ПГЕ2 резко повышается проницаемость эндотелия и проис ходит рас-

ширение микрососудов, выход плазмы из внутрисосудистого русла, развивается отек. Также ПГЕ2 замедляет агрегацию тромбоцитов (А.И.Трещинский, 1996).

1.2. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний полости рта

Хирургический стресс-ответ, а также обширная травма тканей изменяет баланс ак-тивности Т-клеток-хелперов Т1/Т2 в пользу клеток Т2. Клетки Т2 секретируют цитоки-ны – интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, а также стимулируют продукцию антител. Клиническое значение стресс-индуцированного дисбаланса Т1/Т2 и связанно-го с ним изменения продукции цитокинов заключается в повышении восприимчивости организма к инфекции.

Таким образом, основой патогенеза повреждения тканей, как инфекционного, так и травматического генеза является запуск цитокинового каскада, который включает, с одной стороны, провоспалительные цитокины, а с другой – противовоспалительные ме-диаторы. Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителия. Гиперпродукция цитокинов ведет к развитию системной воспалительной реакции и может служить причиной развития ряда патологических состояний, в част-ности, септического шока.

Баланс продукции про- и противовоспалительных цитокинов является необходимым условием поддержания периоперационного иммунного гомеостаза, поскольку дисбаланс существенно осложняет течение послеоперационного периода (А.М.Овечкин, 2009).

Соответственно, управление цитокиновым балансом рассматривается в настоящее время в качестве новой мишени иммунотерапевтических воздействий при лечении больных с ГХП (А.С. Симбирцев, 2002).

Расширение диапазона лекарственной терапии болевого синдрома облегчает вы-бор адекватных препаратов с учетом точки приложения и механизма их действия. На результаты лечения влияет не только мастерство врача, но и правильный выбор эффек-тивной и безопасной поддерживающей лекарственной терапии.

боли, возникающее на основе афферентных возбуждений, приходящих в ЦНС от «болевых» рецепторов, находящихся в поврежденных тканях. Боль должна рассматриваться как от-рицательная биологическая потребность, формирующая перцептуально-мотивационный компонент функциональной системы защиты организма, контролирующий две жизненно важные константы – целостность его покровных оболочек и уровень кислородного дыха-ния. Любое повреждение затрагивает либо одну, либо другую константу и приводит, в ко-нечном счете, к нарушению жизнедеятельности и целостности тканей (А.А.Тимофеев, 2002).

По данным А.А.Тимофеева (2002) болевой синдром провоцирует реакции вегетатив-ной системы и, как следствие, приводит к тахикардии, увеличению работы сердечной мышцы и потреблению сердцем кислорода. Сильные боли нарушают функции дыхатель-ных, эндокринных органов и иммунной системы, могут привести к истощению энергети-ческих резервов организма и психики, а также вызвать другие изменения в организме, отрицательно влияющие на состояние больного.

1.1. Современные представления о патогенезе одонтогенных воспалительных заболеваний

Болевые ощущения, возникающие в челюстно-лицевой области, наиболее часто свя-заны с развитием воспалительного процесса, как инфекционного, так и травматическо-го генеза. Так, О.Н. Московец (2005) указывает, что при определенных условиях пороги болевой чувствительности могут существенно изменяться. Развитие воспаления в тка-ни приводит к значительному снижению порога возбуждения С-волокон. Это, вероятно и объясняет тот факт, что даже легкое прикосновение к воспаленной ткани может вы-зывать интенсивную боль.

Воспалительная реакция, в свою очередь, является универсальной защитно-приспособительной реакцией на воздействие разнообразных экзогенных и эндо-генных повреждающих факторов, в том числе и в зоне оперативного вмешательства (В.Г.Атрушкевич, У.А.Пихлак, 2005). Регулируется воспалительный процесс эндогенными веществами, продуцируемыми различными клетками – полиморфноядерными лейко-цитами, тучными клетками, моноцитами, тромбоцитами, клетками эндотелия. Стимуля-цию воспалительной реакции обеспечивают такие биологически активные вещества как гистамин, интерлейкины, продукты метаболизма арахидоновой кислоты (проста-гландины, тромбоксан, простациклин, лейкотриены) и др. (Е.В.Зорян с соавт., 2002).

Первичное механическое повреждение тканей (разрез), провоцируемое оперативным вмешательством, ведет к осво бождению из гибнущих клеток лизосомальных протео-, глико- и липолитических ферментов, которые инициируют каскад реакций. В результате после довательных реакций фазы альте рации происходит резкое замедле ние кровотока в сосудах, что способствует концентрации клеточных и плазменных медиаторов воспале-ния. Выделяющиеся в зоне оперативной травмы медиаторы боли, или алгогены, такие как гистамин, кинины и простагландины вызывают раздражение болевых рецепторов.

Одними из клеточных медиаторов воспа ления являются простагландины группы Е, образующиеся при окислении арахидоновой кислоты с помощью фермента циклоок-сигеназы-2. Простагландин Е2 (ПГЕ2) образуется в эндотелиальных клетках кровенос-ных сосудов малого диаметра, вызывает вазодилатацию и участвует в формировании гиперальгезии. В синтезе ПГЕ2 участвуют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Концентрация ПГЕ2 в

10 11

ГЛАВА 2

Назначаемое врачом средство обезболивания должно быть адекватно интенсивно-сти боли и безопасно для пациента, т.е. должно устранять боль, не вызывая серьезных побочных эффектов. В случае назначения анальгетика, недостаточного для устранения боли, последняя сохраняется и начинает быстро нарастать за счет суммации болевых стимулов и перевозбуждения, проводящих боль нервных структур; в результате фор-мируется трудно устранимый болевой синдром, иногда переходящий в хронический (А.Ю.Борисов, 2006).

По данным А.М. Овечкина (2005) в настоящее время существует несколько основных методов послеоперационного обезболивания:

внутримышечное использование опиоидов• контролируемая пациентом аналгезия• эпидуральная анестезия• применение препаратов группы НПВС.•

Метод использования опиоидов обладает рядом существенных недостатков, кото-рые сводятся к следующим:

депрессия дыхания• угнетение ЦНС• рвота• развитие привыкания и зависимости• проблемы учета использования наркотических анальгетиков на административно-• социальном уровне, особые условия хранения, применения последних (В.М. Шир-шов, А.М.Овечкин, 2005).

Неоправданно назначение слишком сильного наркотического средства при слабой или умеренной боли. Известны случаи тяжелых осложнений у молодых па-циентов в ранние сроки после малых оперативных вмешательств в результате на-значения им для обезболивания морфина и других мощных опиатов, приведших к глубокой медикаментозной депрессии ЦНС, угнетению дыхания и кровообращения (А.Ю.Борисов, 2006).

Кроме того, сложная система государственного контроля над оборотом наркотиче-ских и психотропных препаратов, существенно ограничивает возможность их исполь-зования, следовательно, НПВП фактически являются единственной группой препара-тов, которые могут использоваться для обезболивания на амбулаторном хирургиче-ском приеме.

За последние годы появились ненаркотические анальгетики с болеутоляющим по-тенциалом сопоставимым по активности с трамадолом (трамалом), что позволило бо-лее широко использовать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в стоматологической практике при выраженном болевом синдроме разной локализации (А.В. Павленко, Т.Н. Волосовец, 2003; В.В. Мешков, 2001).

По способности преимущественно ингибировать циклоксигеназу-1 или циклоксиге-назу-2 в настоящее время выделяют нестероидные противовоспалительные препараты 3-х групп:

неселективные НПВС, подавляющие активность обоих ферментов • НПВС, преимущественно подавляющие ЦОГ-2 и оказывающие более слабое дей-• ствие на ЦОГ-1селективные в отношении ЦОГ-2, которые практически не имеют эффекта на ЦОГ-1.•

ГЛАВА 2

Нестероидные противовоспалительные препараты

2.1. Механизм действия

Противовоспалительное и обезболивающее действие НПВП связано с ингибиро-ванием фермента циклоксигеназы (ЦОГ), главным образом в периферических тканях, который катализирует конверсию арахидоновой кислоты и образование ряда предше-ственников простагландинов. Простагландины – это алгогенные субстанции, которые являются медиаторами воспалительной реакции в тканях и вызывают отек тканей, рас-ширение сосудов, лихорадку, определяют возникновение, динамику и исходы болевых и воспалительных синдромов (Е.Л. Насонов, 2000). Назначение НПВП приводит к тор-можению биосинтеза простагландинов и эйкозаноидов, а, следовательно, способствует угнетению или полному устранению воспалительной реакции. При их применении не угнетается сознание, гемодинамика и дыхание, стабилизируются вегетативные реакции (А.Ю.Борисов, 2006).

НПВС рассматриваются как препараты с преимущественно периферическим меха-низмом действия. Однако есть мнение, что их анальгетический эффект отчасти обуслов-лен центральным эффектом, в частности торможении развития вторичной гипералге-зии. (А.М. Овечкин, 2009; J.Eisenach et al., 2002). Это происходит за счет угнетения та-ламического ответа на ноцицептивную стимуляцию и препятствия повышению уровня простагландинов в спинномозговой жидкости (А.М.Овечкин, 2005).

Новейшие данные свидетельствуют, что НПВП не только угнетают циклооксигеназный метаболизм, но и активно влияют на синтез ПГ, связанный с мобилизацией Са в гладких мышцах. Важную роль в противовоспалительном действии НПВП играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов. Снижение образования брадикинина приводит к торможению активации фосфорилазы, что ведет к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие – проявлению эффектов продуктов ее метаболизма. Не менее важной является способность НПВП блокировать взаимодействие брадикинина с тка-невыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса (Е.Л. Насонов, 2000). Посколь-ку калликреин–кининовая система играет наиболее важную роль в развитии острых воспалительных реакций, то и наибольшая эффективность НПВП отмечается в ранних стадиях болевого синдрома (Н.А. Шостак и соавт., 2006).

2.2. Анальгетическая активность современных НПВС

Болевой синдром сопровождает большинство заболеваний и вмешательств в челюстно-лицевой области, отягощая течение основного заболевания и затрудняя ра-боту врача-стоматолога (А.В. Павленко, Т.Н. Волосовец, 2003). Основной задачей при ле-чении острого периода любого заболевания является обезболивание. Чем эффективнее обезболивание – тем короче острый период, быстрее выздоровление, меньше вероят-ность развития хронического болевого синдрома.

12 13

ГЛАВА 2

Препарат не применяют для обезболивания перед и во время хирургических опера-ций из-за высокого риска кровотечения.

Способ применения и дозы:Продолжительность курса применения кеторолака не должна превышать 5 дней. В виде раствора для инъекций кеторолак применяют внутримышечно: разовая доза при однократном внутримышечном введении составляет 10–30 мг. Мак-

симальная суточная доза при внутримышечном введении – 90 мг (для больных старше 65 лет или с массой тела менее 50 кг – не более 60 мг).

В виде таблеток кеторолака трометамин применяют однократно или повторно в за-висимости от потребности в течение не более 5 дней. Однократная доза – 10 мг, высшая суточная доза не должна превышать 30 мг.

При переходе с парентерального введения препарата на его прием внутрь суммар-ная суточная доза обеих лекарственных форм в день перевода не должна превышать 90 мг.

Побочные эффекты:Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, боли в области желудка и кишечника,

диспепсия, понос). Со стороны центральной нервной системы характерны головная боль, сонливость, головокружение. Несколько реже, но более чем у 1% больных раз-виваются гипертензия, кожный зуд, сыпь, стоматит, рвота, запоры, метеоризм, чувство тяжести в области живота, потливость, геморрагическая сыпь, отеки. Менее чем у 1% больных возможны снижение веса тела, лихорадка, астения; сердцебиение, бледность кожных покровов, обмороки; кожная сыпь; гастрит, кровотечения из прямой кишки, потеря или повышение аппетита, отрыжка; носовые кровотечения, анемия, эозинофи-лия; тремор, нарушения сна, галлюцинации, эйфория, экстрапирамидные синдромы, парестезии, депрессия, нервозность, жажда, сухость слизистой рта, нарушения зре-ния, ухудшение внимания, гиперкинезы, ступор; одышка, отек легких, ринит, кашель; гематурия, протеинурия, олигурия, задержка мочи, полиурия, учащение мочеиспуска-ния. Отмечены случаи реакций гиперчувствительности (в виде анафилаксии, анафи-лактоидной реакции, отека гортани, отека языка); гипотензии и приливов крови к коже; синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, макуло-папулезная сыпь, крапивница; язвообразование в слизистой желудка, желудочно-кишечные кровотечения, перфорация стенок органов желудочно-кишечного тракта, мелена, острый панкреатит; послеоперационные раневые кровотечения, тромбоцито-пения, лейкопения; гепатит, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха; су-дороги, психозы, асептический менингит; бронхоспазм; острая почечная недостаточ-ность, боли в области почек, гематурия и азотемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гемолитический уремический синдром.

Для предупрежедения возможных побочных эффектов следует стремиться использовать минимальные эффективные дозы препарата, точно соблюдать установленные дозировки и режимы введения, учитывать состояние больного (возраст, функции почек, желудочно-кишечного тракта, состояние водно-электролитного обмена и системы гемостаза), а также возможные лекарственные взаимодействия при комбинированной терапии.

Вождение автотранспорта и работа с механизмами: Рекомендуется избегать выполнения работ, требующих повышенного внимания и

быстрой реакции.

В экспериментальных исследованиях было показано, что неселективные НПВС, пода-вляющие активность как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, оказывают более выраженный анальгетиче-ский и антигиперальгезивный эффект в сравнении с селективными ингибиторами ЦОГ-2 (Bianchi M., Panerai A., 2002). Данный факт объясняется существенным повышением ак-тивности ЦОГ-1 в ответ на повреждение периферических тканей (А.М.Овечкин, 2009).

Одним из таких препаратов является кеторолака трометамин (кеторол).

Международное непатентованное название (МНН): кеторолака трометаминТорговое название: кеторолРегистрационный номер: П N015823/02-020310 Химическое название: (+-)-5-Бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновая кис-

лота, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол Фармакологическая группа: НПВС с выраженным анальгезирующим действием.Лекарственные формы: Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие по 10 мг кеторолака трометамина; раствор для внутримышечного введения в ампулах по 1 мл, содержащий 30 мг кето-

ролака трометамина в 1 мл. Фармакологические свойства:Кеторолака трометамин относится к нестероидным противовоспалительным сред-

ствам. Оказывает выраженное болеутоляющее действие, обладает также жаропонижа-ющими и противовоспалительными свойствами.

Препарат не обладает седативным и анксиолитическим действием, не вызывает ле-карственной зависимости.

Кеторолака трометамин угнетает агрегацию тромбоцитов и увеличивает время кро-вотечения. Функциональное состояние тромбоцитов восстанавливается через 24–48 часов после отмены препарата.

Показания к применению:Кеторолака трометамин используют для непродолжительного купирования болево-

го синдрома средней и сильной интенсивности, главным образом, при травмах, в после-операционном периоде, при корешковом синдроме, мышечных болях, зубной боли.

Противопоказания:Повышенная чувствительность к кеторолаку трометамин или другим нестероидным

противовоспалительным средствам, аллергические реакции на аспирин и другие инги-биторы синтеза простагландинов.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в активной фазе, а также на-личие в анамнезе язвы, перфорации или желудочно-кишечного кровотечения. Умерен-ная и тяжелая почечная недостаточность. Бронхиальная астма, полипы полости носа, ангионевротический отек в анамнезе.

Геморрагический инсульт, состояния с высоким риском кровотечения или неполного гемостаза.

Одновременное применение аспирина и других нестероидных противовоспалитель-ных средств, а также окспентифиллина.

Беременность, родовой период и период кормления грудным молоком. Возраст до 16 лет.

14 15

ГЛАВА 2

Международное непатентованное название (МНН): нимесулидТорговое название: найзРегистрационный номер: РК-ЛС-5№008023 – 2003Химическое название: 4’-нитро-2’-феноксиметансульфонанилид Лекарственная форма: таблетки 100 мгСостав: 1 таблетка содержит 100 мг нимесулида и вспомогательные вещества: микро-

кристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, кальция фосфат, натрия крахмал гли-колат, тальк, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Фармакологическое действие: Нимесулид является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП) из

класса сульфонанилидов. Препарат относится к новому поколению НПВП, механизм действия которого связан не только с селективным ингибированием циклооксигена-зы – 2, но также воздействием на ряд других факторов, в частности подавление факто-ра активации тромбоцитов, фактора некроза опухолей альфа, подавление протеиназ и гистамина.

В ходе экспериментальных испытаний, проводимых как зарубежными, так и отече-ственными исследователями установлено, что нимесулид обладает целым рядом свойств, которые определяют его терапевтическую эффективность, а именно:

противовоспалительное действие за счет блокирования синтеза простагландинов • путем селективного ингибирования фермента ЦОГ-2, высвобождения и уменьше-ние биологического действия медиаторов воспаления (цитокинов, например, ин-терлейкина-1, гистамина из базофильных гранулоцитов и тучных клеток и др.), из-менения воспалительной активности нейтрофилов, комплемента (В.Д.Пасечников, 2002). В эксперименте показана способность препарата активировать систему глю-кокортикоидных рецепторов с последующей экспрессией генов-мишеней глюко-кортикоидов, что также доказывает противовоспалительное действие нимесулида, иного, чем супрессия ЦОГ (E.Cunietti et al, 1993).антипиретическое действие было исследовано в эксперименте с лихорадочной • реакцией, индуцированной введением дрожжей крысам. Ректальная температу-ра снижалась более эффективно при назначении нимесулида, чем индометаци-на, ибупрофена, и даже – аспирина (G.Ramella et al, 1993). Используя ту же модель R.Ceserani и соавт. (1993) отметили превалирующее по отношению к парацетамолу антипиретическое действие нимесулида, продолжающееся от 6 до 9 часов;противоотечное действия за счет снижения выброса гистамина и брадикинина;• защитное действие на слизистую оболочку ЖКТ и низкий индекс ульцерогенно-• сти по сравнению с другими НПВП, за счет превалирующего пути ингибирования «провоспалительной» изоформы ЦОГ-2 в сравнении с «физиологической» ЦОГ-1 (A. Bennett, G.Villa, 2000г; I.A.Tavares et al., 1995; C.J.Grossman et al., 1995; Y.Taniguchi et al., 1995). А также за счет преимущественного ингибирования фермента ЦОГ-1 в местах воспаления, и значительно меньший эффект подавления его в желудке и тромбоцитах (J.P.Famaey, 1997). Некислот ное происхождение нимесулида (в мо-лекуле нимесулида карбоксильная груп па заменена сульфонанилидом, pKa=6,5), позволяет отнести его к наиболее безопасным НПВП в силу наименьшего местно-го повреждающего эффекта (P. Bejarano, 1999; I.Bjarnason, B. Thjodleifsson, 2000; F.L. Lanza, 1988.)

Изготовлено: «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд» Широкому внедрению кеторолака трометамин в клиническую практику способству-

ет сопоставимое с наркотическими анальгетиками обезболивающее действие и одно-временно отсутствие у него побочных эффектов, присущих опиоидам.

Так, опыты на животных показали, что болеутоляющий эффект кеторолака в 800 раз превосходит аналогичное действие аспирина (А.В. Павленко, Т.Н. Волосовец, 2003).

Выраженное системное анальгетическое действие кеторолака привлекло внимание анестезиологов и специалистов, сталкивающихся с необходимостью купи рования острой боли при соматиче ских заболеваниях и после оператив ных вмешательств, в связи с чем, проведено множество клинических исследований, касающихся эффективности препарата (П.Р. Камчатнов, 2009).

В двойном слепом исследовании T.Rainer (2000) сравнивалось анальгетическое действие парентерального кеторолака 10–30 мг и морфина 5–15 мг (суммарная доза зависела от выраженности боли) у 148 больных с острой травмой. Уменьшение боли оценивалось каждые 30 минут в первые 1.5 часа после введения препарата и спустя 6 часов. Авторы сделали вывод, что кеторолак оказался более эффективным, действие его было продолжительнее, а число побочных эффектов меньшим, чем у морфина.

Н.А. Шостак (2006) указывает, что препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхательный центр, моторику кишечника, не обладает седативным и анксио-литическим действием, не вызывает лекарственной зависимости. А также, в отличие от опиоидов он лишен таких побочных эффектов, тошнота, рвота, задержка мочеиспуска-ния (С.Л.Эпштейн, 1997).

2.3. Фармакологические особенности НПВС последнего поколения

Анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВС зависят от ингибирова-ния активности ЦОГ-2, в то время, как развитие побочных реакций (в первую очередь гастро- и гепатотоксичность) определяется подавлением активности физиологиче-ской («структурной») ЦОГ-1 (М.А.Евсеев, 2008; G. Joslin et al., 2001; C. Burke. et al, 2000; G.Steinbach, P. Lynch et al, 2000).

По данным М.А. Евсеева (2008) именно факт наличия изоформ ЦОГ и послужил осно-вой для разработки нового класса НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2, позволяю-щих ассоциировать понятие эффективности и безопасности НПВС.

Е.В. Зорян и соавт. (2002) указывают, что за последние годы в клинике, в том чис-ле и стоматологической, апробировано несколько препаратов, обладающих высоким сродством к ЦОГ-2. Автор указывает, что данные препараты при курсовом применении переносятся лучше, в отличие от неселективных, особенно пациентами группы риска, имеющими в анамнезе язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, брон-хиальную астму, поражения почек, нарушения свертываемости крови.

Одним из первых НПВП, оказывающих преимущественное действие на ЦОГ-2, и соот-ветственно обладающих меньшим количеством общесоматических побочных эффектов стал нимесулид (найз), который был разработан в 1985 году. Его появление побудило множество исследователей к изучению данного препарата и разработке методов при-менения его для лечения целого ряда заболеваний.

16 17

ГЛАВА 3

Побочные действия: в редких случаях тошнота, рвота, боль в желудке, диарея, зуд, крапивница, бронхоспазм.

Передозировка: случаи передозировки препарата не описаны. Специфического ан-тидота не существует.

ГЛАВА 3

НПВС в современной медицине и стоматологии

3.1. Аспекты использования НПВС в современной лечебной практике

Нестероидные противовоспалительные препараты входят в арсенал врачей разных специальностей и остаются основной группой препаратов, обеспечивающей в первую очередь противовоспалительный и болеутоляющий эффект.

Например, НПВС широко применяются самостоятельно и в комплексном лечении больных в ревматологической, педиатрической, гинекологической, практике лор-врачей, хирургической практике для купирования болевого синдрома, в том числе и послеоперационного.

Так, многочисленные клинические исследования указывают на то, что обширное общемедицинское применение нашел кеторолак (кеторол), благодаря выраженному анальгетическому действию.

Анальгетический эффект при однократном в/м введении кеторолака начинает раз-виваться через 20 мин. Высокая биодоступность кеторолака (при приеме внутрь пико-вая концентрация достигается в среднем через 40 минут) позволяет быстро купировать боль при в/м и пероральном введении препарата, что очень удобно для амбулаторной практики (А.Е.Каратеев, 2009).

Кеторолак с успехом используют в комплексном лечении поражений опорно-двигательного аппарата, для эффективного купирования болевого синдрома в травма-тологии, ортопедии, артрологии и ревматологии (А.Э.Пихлак , 2009).

Н.А.Шостак и соавт., (2006) описали возможность применения кеторолака при дорсопатиях, дорсалгиях. Авторами проведено клиническое исследование, в кото-ром пациенты с уме ренным и выраженным болевым синдро мом в спине получали кеторолака трометамин, оказы вающий по результатам авторов выраженный обезбо-ливающий эффект. Интенсивность болевого син дрома по ВАШ к 5-му дню лечения сни жалась на 82%, а также в короткие сроки увеличивалась двигательная активность позвоночника.

Е.А. Глушко с соавторами (2008) изучено применение различных лекарственных форм кеторолака (таблетированной и раствора для инъекций) у больных остеоартрозом ко-ленного сустава с выраженным болевым синдромом в сравнении с диклофенаком на-трия. В результате проведенного исследования отмечено, что инъекционные формы обоих препаратов практически одинаково уменьшали интенсивность боли в суставе, в то время как эффект от таблетированной формы кеторолака был достоверно выше таковой у диклофенака (как минимум на 25%). Кроме того, для оценки безопасности ке-торолака у всех больных определяли уровни ферментов печени (АЛТ, АСТ), креатинина и гемоглобина (Нв) в крови. Оценка показателей проводилась при первичном осмотре и через 5 дней от начала приема препарата. Уровни вышеперечисленных лаборатор-

анальгетическое, за счет снижения синтеза и высвобождения цитокинов: тумор-• некротизирующего фактора-α (ТНФ-α), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и предотвращения брадикинин-цитокиновой стимуляции нервных окончаний;хондропротективное за счет способности блокировать протеазы (эластаза, кол-• лагеназа), вызывающие быструю деградацию белков соединительной ткани (J.-P.Pelletier, J.Martel-Pelletier, 1993);мембраностабилизирующее за счет увеличения продукции ц-АМФ посред-• ством ингибирования фосфодиэстеразы (A.Bennett, G.Villa, 2000; Ю.М.Горшкова, 2006).антипролиферативное действие нимесулида на культуру раковых клеток желудка • за счет индукции апоптоза и глубокого дозо- и времязависимого ингибирования уровня пролиферации клеток карциномы желудка;антирадикальное действие обеспечивается за счет редукции функций миело-• пероксидазного каскада в лейкоцитах и инактивации токсических метаболитов кислорода (гипохлорная кислота, хлорамин, супероксидный анион-радикал, перекись водорода), что защищает тканевые ферменты от 9 нейтрофил-опосредованной деструкции (В.Г.Барскова, 2007). Помимо нимесулида антиради-кальной активностью обладают и его метаболиты, правда, в несколько меньшей степени (В.Д.Пасечников,2002).

Исходя из представленных выше свойств препарата нимесулид определяются сле-дующие показания к его применению в клинике:

- остеоартриты ( в том числе ревматоидный артрит), остеоартроз, тендениты, бурси-ты, в качестве средства для симптоматической терапии

- для облегчения болей в послеоперационном периоде, при травмах- заболевания уха, горла, носа,- в стоматологии, гинекологии - при лихорадке различного генезаПротивопоказания: - язвенные заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения- выраженные нарушения функции печени и почек- беременность и лактация- повышенная чувствительность к нимесулидуВзаимодействие с другими лекарственными средствами: Следует соблюдать осторожность при одновременном применении нимесулида со

следующими препаратами: дигоксином,фенитоином и препаратами лития • диуретиками и гипотензивными средствами • другими НПВС • циклоспорином • метотрексатом • противодиабетическими средствами.•

Способ применения и дозы: нимесулид назначают взрослым по 1 таблетке (100 мг) 2 раза в сутки.

Особые указания: при назначении препарата пожилым пациентам коррекции режи-ма дозирования не требуется.

18 19

ГЛАВА 3

руемых исследований, включивших 1065 пациентов, перенесших кардиохирургические и торакальные операции, выявил достоверное снижение интенсивности боли и сниже-ние потребности в анальгетиках в первые 24 ч на фоне назначения НПВС (Bainbridge D. et al., 2006). В исследовании AFIST периоперационное назначение НПВС достоверно сни-жало частоту фибрилляции предсердий после кардиоторакальных операций (Ruffi n R. et al., 2008).

C.Cansino, R.Jamshidi и соавторы (2009) в рандомизированном исследовании приме-няли кеторолак в комбинации с лидокаином в качестве парацервикальной блокады у женщин, перенесших хирургический аборт в первом триместре беременности (до 11 недель). В результате авторы отметили выраженный анальгетический эффект комбина-ции указанных препаратов, рекомендовали их применение, как альтернативу традици-онным средствам, а также указывают на возможность контролирования болевого син-дрома с помощью кеторолака и лидокаина при прочих гинекологических процедурах, которые сопровождаются дилатацией шейки матки.

Новейшие данные свидетельствуют о применении кеторолака в офтальмологии. Так, J.S.Heier и соавторы (2009) изучали концентрацию уровня простагландина Е2 в стекло-видном теле у пациентов, принимавших кеторолак 0,4% до витрэктомии. Авторы указа-ли на способность кеторолака проникать в стекловидное тело, снижать уровень про-стагландина Е2, а следовательно угнетать целый ряд простагландин-опосредованных последствий, в том числе кистозный макулярный отек.

Практически все исследователи, изучавшие противоболевую эффектив ность кеторо-лака, отмечали его хоро шую переносимость. Важно также отметить отсутствие риска возникновения зависимости. Кроме того, необходимо упомянуть отсутствие гастроток-сичности при проведении коротких курсов лечения кеторолаком с целью устранения острого болевого синдрома.

Интересно отметить, что кеторолак – единственный парентеральный НПВС, разре-шенный Food Drug Administration (FDA) для использования в педиатрической практи-ке в США (факт, свидетельствующий о высокой безопасности препарата) (А.М.Овечкин, 2009).

Существуют данные о неоспоримом преимуществе кеторолака в качестве упре-ждающей анестезии на фоне дипривана перед другими способами анестезиологиче-ского обеспечения при проведении лапароскопических гинекологических операций по поводу бесплодия. При проведении такой анестезии достигается быстрое про-буждение, восстановление спонтанного дыхания, не требуется продленной ИВЛ и послеоперационной анальгезии, не возникает послеоперационной тошноты и рвоты (М.И. Неймарк, С.А. Хаустова, 2005). Также, применение кеторолака позволяет либо практически отказаться от наркотических анальгетиков, либо существенно снизить их количество (от 30% до 50%), что создает предпосылки для ранней активизации и выписки больных.

Проведено множество сравнительных исследований эффективности кеторолака с различными НПВС. Так, например А.Л. Верткиным, А.В. Тополянским и соавт. (2006) при изучении анальгетической эффективности препарата и различных анальгетиков и НПВС выявлено преимущество кеторолака перед диклофенаком и метамизолом натрия по скорости развития и выраженности аналгезии при остром болевом синдроме раз-личного происхождения, в т.ч. при болях в спине.

ных показателей достоверно не изменились и оставались в норме в течение всего ис-следования, что косвенно указывает на отсутствие побочного действия кеторолака на функцию почек, печени и кровь.

М.Segerdahl и соавторы (2009) применяли раствор кеторолака для внутрисуставной инъекции до артроскопии коленного сустава. В качестве критериев эффективности были использованы показатели местного метаболизма в синовиальной жидкости, та-кие как молочная кислота, глюкоза, глицерин, глутамат и простагландин Е2 (ПГЕ2), а также оценка боли по визуально-аналоговой шкале и признаков воспаления. При про-ведении мониторинга уровней исследуемых показателей отмечено снижение уровня простагландина Е2, что говорит о локальном подавляющем воздействии кеторолака на процессы воспаления, а также ноцицептивную чувствительность.

Эффективность кеторолака зарегистрирована при различных ортопедических про-цедурах, в том числе и при хирургических вмешательствах на позвоночнике. Однако, в 2009 году J.C. Eck , B.A.Gomez с соавторами проведено экспериментальное исследование последствий послеоперационного назначения кеторолака на заживление ран у крыс в смоделированных хирургических разрезах. В результате проведенного эксперимента авторами не выявлено статистически достоверных различий (P>0,05) в группах крыс по-лучавших и не получавших кеторолак после хирургического вмешательства и отмечено, что кеторолак, применяемый в раннем послеоперационном периоде, не повышал риск развития осложнений в области послеоперационной раны у крысиной модели.

Таким образом, по результатам мно гочисленных исследований кеторолак является эффективным и безопасным препаратом для лечения синдрома острой боли в нижней части спины. При применении по этим пока заниям кеторолак не только превос ходит большинство НПВС, но и не уступает по эффективности слабым опиатам (П.Р. Камчатнов, Б.Б.Радыш и соавт., 2009).

Н.А.Шостак, А.В.Аксенова, Н.Г.Правдюк, (2006) относят кеторолак к числу высокоэф-фективных и безопасных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний внутренних органов (таких, как плевропневмония, хронический некалькулезный хо-лецистит, мочекаменная болезнь и др.), осложненных болевым синдромом. Назначе-ние кеторолака проводилось на фоне базовой терапии основного заболевания в виде внутримышечных инъекций в суточной дозе 60 мг (30 мг/1мл 2 раза в день в течение 2 дней), с последующим переходом на таблетированную форму в суточной дозе 20 мг (10 мг 2 раза в день в течение 3 дней). Основными критериями эффективности были умень-шение выраженности или исчезновение боли, которые оценивались по ВАШ в первые сутки и по окончанию лечения.

М.Джаппуев (2008) рекомендует применять кеторолак в послеоперационном перио-де у хирургических больных. А.М. Овечкин (2001) указывает, что НПВС могут быть ис-пользованы и в полостной хирургии, не самостоятельно как анальгетики, но в качестве дополнения к системной опиоидной и регионарной аналгезии. НПВС обладают 20–30% опиоид-сберегающим эффектом, что позволяет снизить частоту побочных действий опиоидных анальгетиков. Кроме того они оказывают умеренное модифицирующее вли-яние на хирургический стресс-ответ.

В последние годы получены данные о положительном влиянии препаратов данной группы на течение послеоперационного периода и у пациентов, перенесших операции на органах грудной клетки (А.М.Овечкин, 2009). Анализ рандомизированных контроли-

20 21

ГЛАВА 3

использован критерий «стоимость—эффективность» (CEA – cost-eff ectiveness analysis). Анализ такого рода позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эффективность (результаты) медицинских вмешательств. Для оценки эффективности анальгетиков раз-личных классов было проведено сравнительное открытое многоцентровое контроли-руемое клиническое исследование эффективности и безопасности наиболее широко применяемых парентерально на догоспитальном этапе лекарственных средств – мета-мизола натрия (анальгина), диклофенака натрия (вольтарена), кеторолака и лорнокси-кама (ксефокама). В качестве положительного результата было выбрано снижение ин-тенсивности болевого синдрома на 50% и более. Затраты на единицу эффективности при использовании метамизола натрия составили 1,58 р., диклофенака натрия – 1,19 р., кеторолака – 0,46 р., лорноксикама – 1,44 р. Таким образом, по данным исследования, наиболее эффективно и экономически выгодно при острой скелетно-мышечной боли применение кеторолака.

Следует обратить внимание на различные формы выпуска препарата – таблетки, инъ-екционные формы и глазные капли (M.O. Price et al., 2004), дающие возможность выбора, в зависимости от заболевания, степени выраженности болевого синдрома и состояния пациента.

В. Ширшов (2006) указывает на предпочтительное применение пероральных форм препарата при обострении хронических заболеваний опорно-двигательной системы в случае малоинтенсивного болевого синдрома, а парентеральное введение – в пери-од острой боли высокой интенсивности, в раннем послеоперационном периоде и при травмах опорно-двигательного аппарата различной локализации.

Таким образом, в настоящее время в нашей стране накоплен достаточно большой опыт применения кеторолака в качестве анальгетика при болевых синдромах различ-ного генеза. Кеторолак – весьма эффективное средство для обезболивания пациентов в экстренной ситуации. Он отлично зарекомендовал себя в качестве анальгетика, для использования в послеоперационном периоде или после травм – в качестве моноте-рапии для купирования умеренно выраженной боли, или в комплексной терапии вы-раженного болевого синдрома. При выраженной боли кеторолак отлично сочетается с наркотическими анальгетиками, его применение позволяет существенно уменьшить необходимость в применении последних, а следовательно, и связанные с ними побоч-ные эффекты (А.Е.Каратеев, 2009).

Наряду с кеторолаком с целью купирования воспалительных процессов в ревматоло-гической практике в настоящее время с успехом применяют нимесулид, не отмечая при этом особых побочных эффектов (Ф.М.Кудаева, 2007). И.П.Никишиной, И.И.Кузьминой (2005) показана сопоставимость эффективности нимесулида с другими НПВС (индоме-тацин, диклофенак, напроксен) в качестве противовоспалительного и анальгетического средства у детей с ювенильным хроническим артритом. Среди прочих достоинств дан-ного препарата авторы отмечают его щадящее действие на хрящевую ткань, вследствие способности к подавлению синтеза металлопротеиназ, а также существование лекар-ственной формы в виде суспензии, что значительно расширяет возможности примене-ния его у детей.

Высокую противовоспалительную и анальгетическую эффективность нимесулида регистрировали А.Э.Пихлак и соавторы (2009), при применении у больных с ревматоид-ным артритом и остеоартрозом.

Оценка обезболивания у 150 больных с послеоперационной зубной болью, прове-денная Г.И.Брагиной и соавт. (2006), M.Olmedo еt al. (2001) продемонстрировала, что кеторолак при пероральном приеме в дозе 10 мг и 20 мг был достоверно более эффек-тивен, чем кетопрофен 50 мг, а количество побочных эффектов кеторолака меньше в сравнении с кетопрофеном. З.А.Меладзе и соавт. (2001) сравнивали 320 больных после амбулаторных стоматологических операций, получавших в течение 2–5 дней кеторолак 30 мг 2 раза в день или метамизол (анальгин) 500 мг 4 раза в день. Полученные данные убедительно продемонстрировали преимущество кеторолака – 97% больных оценили эффективность этого препарата как «хорошую», в то время как лишь 13% дали такую же оценку препарату сравнения.

Широко изучаются нежелательные эффекты кеторолака. J.B. Forrest et al. (2002) проводилась оценка нежелательных эффектов кеторолака, используемого в качестве анальгетика после «больших» хирургических операций (в т.ч. абдоминальных и кардио-хирургических). Исследуемую группу составили 11.245 больных. 5634 получали кето-ролак (парентерально 1–2 дня до 90 мг/сутки и затем 1–7 дней перорально до 40 мг/сутки). Препаратами сравнения были диклофенак (парентерально 1–2 дня до 150 мг/сутки и затем 1–7 дней перорально до 150 мг/сутки), и кетопрофен (парентерально 1–2 дня до 200 мг/сутки и затем перорально 1–7 дней до 200 мг/сутки). Серьезные побоч-ные эффекты отмечены авторами всего у 1.38% больных, наиболее частым из которых явилось послеоперационное кровотечение, также отмечались аллергические реакции (1.04%), острая почечная недостаточность (0.09%). Проведенное исследование позво-лило авторам утверждать, что короткий курс кеторолака очень редко сопровождается серьезными побочными эффектами, по крайней мере, они возникают не чаще, чем на фоне приема других НПВП. Однако при наличии у пациента факторов риска развития НПВС гастропатии, возникает необходимость профилактического назначения ингиби-торов протонной помпы в стандартных дозах (Омез по 20 мг/сут).

Рядом зарубежных авторов было изучено влияние НПВП на состояние сердечно-сосудистой системы. В частности S.E.Kimmel et al., (2002) опубликовано исследование, оценивающее частоту развития инфаркта миокарда (ИМ) у больных, получавших в по-слеоперационном периоде кеторолак (суммарно 10.219 курсов), по сравнению с полу-чавшими опиоиды (10.145 курсов). Автором выведено, что кеторолак не только не по-вышает риск сердечных катастроф, но обладает протективным эффектом в отношении сердечной патологии. Кеторолак также с успехом применяется для обезболивания в педиатрической кардиохирургии (A.Cupta et al., 2005).

Как и другие НПВС, кеторолак угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную арахидо-новой кислотой и коллагеном, и не имеет влияния на АТФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Вышесказанное позволяет применять его с целью профилактики тром-боэмболических осложнений, к которым склонны пациенты преклонного возраста в послеоперационном периоде, особенно женщины, отнесенные к группе повышенного риска (В.Г.Барскова, 2007; А.В. Павленко, Т.Н. Волосовец, 2003).

Многими авторами изучаются экономические аспекты применения нестероидных противовоспалительных препаратов. Так, А.Л.Верткиным и соавт., (2006), Е.И.Вовк и со-авт., (2005) описано фармакоэкономическое исследование различных анальгетиков и НПВС, применяемых на догоспитальном этапе для купирования острого болевого син-дрома различного происхождения, в т.ч. при острой скелетно-мышечной боли, в котором

22 23

ГЛАВА 3

ния на момент болевого приступа и на 3й день применения препарата. В результатах исследования авторами отмечено отсутствие побочных эффектов, уменьшение интен-сивности боли в первые же часы от начала болевого синдрома и сохранение эффекта на протяжении всех дней менструации. Положительная динамика отмечалась и по данным ЭЭГ (улучшение корково-подкорковых влияний, уменьшение эмоциогенных зон коры, исчезновение пароксизмальной активности).

Также в общемедицинской литературе есть данные о положительном влиянии НПВП на выживаемость пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства, в том числе и осложненные абдоминальной хирургической инфекцией. По данным А.М.Овечкина (2005) простагландин Е

2 способствует белковому распаду и этот эффект

усиливается на фоне лихорадки и сепсиса. НПВП способны уменьшить потерю мышеч-ной массы за счет подавления синтеза ПГЕ2 и снижения деградации протеина. Оцени-вая потери азота в послеоперационном периоде у пациентов, которым проводилась длительная эпидуральная анестезия (ЭА), установили, что комбинирование ЭА с НПВП позволяет снизить потери азота на 75–80% в первые 3 суток после операции, по срав-нению с контрольной группой, получавшей только ЭА.

3.2. Применение НПВС последнего поколения в стоматологии

Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего эффектов, а также наличие жаропонижающего действия является весьма актуальным и для лечения воспалитель-ных заболеваний в челюстно-лицевой области, что обеспечивает широкое применение НПВС в стоматологической практике.

В частности, противовоспалительные препараты входят в комплекс традиционных схем послеоперационного обезболивания в хирургической стоматологии, после про-веденного терапевтического лечения, в комплексном лечении множества заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом и воспалительными проявлениями.

Так, например, Г.И.Брагина и соавторы, (2006) для широкого применения в амбулаторно-поликлинической практике рекомендовали кеторолак. Указывая на бы-стрый регресс болевого синдрома в первый день лечения при заболеваниях, сопрово-ждающихся острой болью, в том числе поражения мягких тканей, невриты, невралгии, пульпит, авторы отмечали большое количество хороших и отличных результатов

Ряд авторов обращал внимание на необходимость применения НПВС в качестве упре-ждающей аналгезии перед проведением оперативного вмешательства, говоря о целесо-образности защиты периферических ноцицепторов до нанесения операционной трав-мы. Использование кеторолака, диклофенака, теноксикама и других НПВС до операций обеспечивает предотвращение развития послеоперационного болевого синдрома или максимально снижает его интенсивность (Н.А.Осипова,2001; C.Aurilio et al, 1996).

Так, П.В.Сидельниковым и соавторами (2008) изучено применение кеторолака при проведении пародонтологических операций с дентальной имплантацией. Авторы отме-тили, что ведение кеторолака до операции снижает или полностью устраняет потреб-ность в анальгетических препаратах в послеоперационный период. Реабилитационный период протекает мягко, без выраженных болевых ощущений, что в свою очередь спо-собствует уменьшению психоэмоционального напряжения. Авторами зарегистриро-вано также, что на фоне приема кеторолака отмечалась выраженная тенденция к сни-

Балабанова и соавторы (2002) отмечали выраженный обезболивающий и умеренный противовоспалительный эффект при применении нимесулида у больных ревматоид-ным артритом по следующей схеме: 100мг или 200мг в сутки (в зависимости от выражен-ности болевого синдрома) 28 дней. Терапевтическую эффективность оценивали по при-нятым в ревматологии критериям: визуально-аналоговой шкале (ВАШ) боли, выражен-ности боли в баллах, продолжительности утренней скованности, числу воспаленных и болезненных суставов. Авторы указывали также, что препарат не вызывает гастралгий и/или обострения хронических ульцераций слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и рекомендовали использовать препарат для поддержания ремиссии суставного синдрома, особенно у лиц с факторами риска заболеваний слизистой оболочки ЖКТ.

В.Г.Барскова, Е.В.Гильмутдинова (2007), в результате проведенного широкомасштаб-ного исследования, описали высокую эффективность и хорошую переносимость при применении гранулированной формы нимесулида у больных подагрическим артритом. Авторами отмечено, что 70% обследованных больных дали высокую оценку эффектив-ности нимесулида по сравнению с другими препаратами.

Многие исследователи рекомендуют нестероидные противовоспалительные препа-раты последнего поколения, в частности нимесулид, для применения в раннем послео-перационном и посттравматическом периодах, а также в комплексном лечении пациен-тов с патологией опорно-двигательной системы (Л.Л.Силин, 2005; С.В.Бровкин,2002).

Нимесулид и диклофенак, назначенные ректально, с одинаковой эффективностью редуцировали интенсивность боли, развитие которой ассоциировалось с раковыми опухолями. Эффективность нимесулида проверена также при купировании болевых синдромов в спине, при развитии мышечно-скелетных повреждений, в контроле уме-ренно выраженной и сильной послеоперационной боли. Показано также его эквива-лентное либо превосходящее действие нимесулида диклофенаку и напроксену.

Перспективным направлением является использование нимесулида для профилак-тики развития и лечения рака органов пищеварения (В.Д.Пасечников, 2006). JY. Li et al.; XH. Li et al., (2003) впервые была показана возможность индукции апоптоза и ингиби-рования пролиферации раковых клеток преимущественным ингибитором – нимесули-дом.

Ю.М.Горшкова (2006) указывает на выраженную антипиретическую эффективность препарата нимесулид при лечении больных с острыми респираторными вирусными инфекциями в течение 5 дней в курсовой дозе до 1000 мг. Автором отмечено значитель-ное снижение температуры уже в первый день приема препарата и нормализацию ее к 3–4 дню, что указывает на очевидный жаропонижающий эффект. Также выявлен бы-стрый регресс основных симптомов заболевания (головная боль, общее недомогание, глазные симптомы, боль в горле, кашель, насморк, чихание), хорошая переносимость и единичность побочных эффектов.

Существуют данные об эффективности нимесулида при лечении детей, больных му-ковисцидозом (М.И.Капранов, Л.А.Шабалова,2001).

И.Г. Гайнова и соавт. (2000) продемонстрировали высокую эффективность нимесу-лида при лечении дисменореи у девушек, в том числе и с хроническими заболевания-ми желудочно-кишечного комплекса. Препарат назначали в течение первых 5ти дней менструального цикла в суточной дозировке 300мг. Купирование боли оценивалось по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) с контролем электрофизиологического обследова-

24 25

ГЛАВА 4

идные противовоспалительные средства были использованы в комплексе с антибакте-риальными препаратами при операции цистэктомии, удалении ретенированных, дисто-пированных зубов «мудрости», дентальной имплантации. Анальгетический эффект оце-нивался по 10-бальной визуально-аналоговой шкале, противовоспалительное действие оценивали по воспалительным параметрам (локальная боль, повышение температуры тела, отек мягких тканей ЧЛО, болезненность при пальпации регионарных лимфатиче-ских узлов, фибринозный налет на линии операционного шва). Кеторолак применялся в инъекционной форме за 30 минут до операции в разовой дозе 30 мг, в последующие дни – по 10 мг внутрь в случае необходимости (не более 40 мг в сутки). Курс лечения нимесулидом составлял 7 дней ежедневного приема препарата (200 мг в сутки).

Авторы отметили, что кеторолак обеспечивает надежное и безотказное обезболива-ние, что позволяет отнести его к числу эффективных аналгезирующих средств, и реко-мендовали включать его в состав премедикации в качестве постоянного компонента. Нимесулид обеспечивает хорошую противовоспалительную защиту, что подтверждено проведенными авторами исследованиями. Приведенные данные позволили авторам рекомендовать назначение кеторолака трометамина и нимесулида на различных ста-диях послеоперационного периода при операциях на челюстных костях и органах по-лости рта.

Несколько позднее, 2007г. Э.А.Базикян и В.В.Лабис дополнили ранее проведенные исследования по клинической оценке препаратов нимесулид и кеторолака трометамин на фоне антибактериальной терапии. Авторы изучили иммунологический профиль ци-токинов сыворотки венозной крови (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4), а также микробиологический статус пациентов до и после операций с тем, чтобы в последующем использовать по-лученные данные в медикаментозной терапии хирургических вмешательств, сделав по-следнюю более направленной, а следовательно и более эффективной.

В результате проделанной работы авторы пришли к тому, что возможно применение сывороточных цитокинов в качестве прогностических критериев для своевременного предотвращения инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде. А назначение превентивной антибактериальной и противовоспалительной терапии на фоне изучения титра сывороточных цитокинов является успешной профилактикой осложнений при проведении амбулаторных хирургических вмешательств.

ГЛАВА 4

Лечение одонтогенных воспалительных заболеваний.

Патогенетический подход

Успех хирургических методов лечения определяется тщательностью проведения всех этапов терапии на каждой стадии заболевания:

предоперационной подготовки• противовоспалительного лечения• послеоперационного ведения• реабилитации пациента.•

Фармакотерапия воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области имеет свои особенности, связанные с этиологией заболевания, течением и степенью выра-

жению интенсивности воспалительного процесса, (значительное уменьшение отека, экссудации в поврежденных тканях), что сокращало сроки послеоперационного перио-да. Большинство пациентов отметили хорошую переносимость препарата. Кеторолак рекомендован для «упреждающей» аналгезии при проведении пародонтологических операций с дентальной имплантацией.

В 2003 году В.М.Безруковым и соавторами выявлено значимое потенцирующее дей-ствие кеторолака на местную и общую анестезию. Авторы изучали влияние кеторолака на величину и продолжительность обезболивающего эффекта препаратов для внутри-венной анестезии (дормикум, диприван), а также при одновременном сочетанном при-менении с местными анестетиками (лидокаин, артикаин) в сравнении с кетопрофеном. Результаты проведенных исследований показали преимущество кеторолака по аналь-гетическому действию и последний был рекомендован, как препарат выбора для потен-цирования действия местных и общих анестетиков, а также для купирования болевого синдрома после стоматологических манипуляций.

Л.Ф.Сидельникова и соавторы (2007) рекомендуют использовать кеторолак и ниме-сулид как средства симптоматической и патогенетической терапии на этапах консерва-тивного и хирургического лечения генерализованного пародонтита. Авторы отмечают более раннее купирование, как болевых проявлений, так и местных воспалительных признаков (уменьшение отека и кровоточивости тканей десны уже ко 2-м суткам лече-ния). А также указывают, что согласно последним научным разработкам, данные препа-раты уменьшают скорость резорбции костной ткани даже в присутствии микроорганиз-мов, что также предопределило включение данных средств в схему медикаментозной терапии.

Препараты группы НПВС используют в стоматоневрологии для снятия болей невро-логического характера при таких состояниях, как постпломбировочная боль, в ком-плексном лечении тяжелейших заболеваний: невритов и невралгий.

НПВС широко применяются для медикаментозного лечения заболеваний височно-нижнечелюстного сустава, являясь зачастую основными средствами проводимой тера-пии (И.А. Куприянов и соавт., 2007; Ю.В.Грачев и соавт., 2007).

Несмотря на обилие нестероидных противовоспалительных препаратов, применяе-мых в стоматологии, многие научные исследователи продолжают поиск новых лекар-ственных средств, сочетающих в себе высокую эффективность и безопасность одновре-менно. В этой связи особое внимание уделяется НПВС последнего поколения, таким как нимесулид.

В.Д.Пасечников (2000) подытожил сравнительные исследования зарубежных ав-торов, касающиеся анальгезирующего эффекта нимесулида с плацебо, мефенамовой кислотой, напроксеном, диклофенаком, кетопрофеном и у больных, подвергшихся опе-ративному вмешательству. Так, у больных с болью после экстракции зубов назначение нимесулида в дозе 200 мг в день было более эффективным, чем назначение напроксена в дозе 500 мг в день. Интенсивность боли после операций на верхней челюсти суще-ственно уменьшилась после назначения 100 мг в сутки нимесулида, действие которого было эффективнее, чем назначение 250 мг в сутки напроксена.

В 2005 г в Московском Государственном Медико-стоматологическом университете Э.А.Базикян, В.В.Игнатович представили работу по оценке эффективности кеторолака и нимесулида в клинической практике хирургической стоматологии. Указанные нестеро-

26 27

ГЛАВА 4

оптимальная длительность терапии, не обоснованы рекомендации по их использова-нию в амбулаторной хирургической стоматологии.

В связи с вышесказанным для повышения эффективности лечения воспалительных заболеваний полости рта нами разработана обоснованная схема лечения с примене-нием нестероидных противовоспалительных препаратов нимесулид (найз) и кето-ролака трометамин (кеторол) (решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2009105855/14(007846) от 13.11.2009, «Способ лечения неспецифических одон-тогенных воспалительных заболеваний»). Обозначенная схема заключается в после-довательном применении препаратов кеторол и найз, относящихся к группе НПВС, но имеющих разные точки воздействия: преимущественное обезболивающее (кеторол) и противовоспалительное (найз).

Схема лечебного курса заключается в следующем: кеторол 10 мг внутрь каждые 4–6 часов – в первые-вторые сутки после хирургиче-• ского вмешательства. найз 100 мг внутрь 2 раза в сутки – со 2–3-х суток после хирургического вмешатель-• ства, в течение 4–6 дней.

Назначение кеторола в первый день раннего послеоперационного периода, ког-да болевая симптоматика наиболее ярко проявляется, обусловлено его выраженным обезболивающим действием. Но учитывая, что системное обезболивающее действие кеторолака значительно превосходит противовоспалительный эффект (Справочник Видаль, 2008), в состав предложенного послеоперационного медикаментозного посо-бия, согласно принципам патогенетической терапии (И.В.Багдасарова, 2004), включен нимесулид – НПВС с преимущественно противовоспалительным эффектом.

Такая последовательность лечебного курса позволяет также сократить сроки приема кеторола, являющегося неселективным ингибитором ЦОГ и, оказывающим ульцерогенное действие на слизистую оболочку ЖКТ, а так же избежать последствий антиагрегантного эффекта и своевременно заменить его на найз – селективный ин-гибитор ЦОГ, отличающийся щадящим действием на ЖКТ и антиоксидантными свой-ствами, тормозящих образование токсичных продуктов распада кислорода в зоне воспаления.

Данные препараты, обладая преимущественно обезболивающим (кеторол) и преи-мущественно противовоспалительным (найз) действием, дополняют друг друга, повы-шая эффективность фармакологического лечения воспалительных заболеваний ЧЛО, ускоряя и облегчая их течение.

Продолжительность лечебного курса сочетанного приема НПВС кеторола и найза в среднем составляет 6 дней. Однако клинические наблюдения показали возможность сокращения лечебного курса из-за высокой эффективности данной комбинированной схемы лечения, сочетающего обезболивающее и противовоспалительное действие.

При разработке предложенной схемы были учтены общие принципы назначения НПВС, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы, приеме одновременно не более одного НПВП, отмене препарата при отсутствии боли

Преимуществом данной методики является уменьшение побочных эффектов несте-роидных противовоспалительных препаратов, повышение эффективности фармаколо-гического лечения, облегчение и ускорение течения воспалительных заболеваний по-лости рта за счет снижения гиперэргического иммунного ответа.

женности отдельных стадий воспалительного процесса, а также с наличием у пациента сопутствующей патологии (Е.В.Зорян и соавт., 2002).

Однако существуют базовые принципы медикаментозного подхода к лечению вос-палительных заболеваний челюстно-лицевой области. Одним из традиционных прин-ципов в медицине в целом и в стоматологии в частности считается применение анти-септических и антимикробных препаратов, так как развитие воспалительного процесса часто инициируется патогенной или условно-патогенной микрофлорой.

Необходимо помнить, что указанные средства воздействуют на воспаление опосре-дованно и не являются специфическими средствами, устраняющими основные его при-знаки, такие как боль, отек, лихорадка, в связи с чем их приходится комбинировать с анальгетиками и различными противовоспалительными препаратами (Е.В.Зорян и со-авт., 2002).

И.В. Багдасарова (2004) также указывает, что одним из основных принципов про-филактики и лечения воспалительных заболеваний в ЧЛО является патогенетическая терапия, с применением методов и средств, воздействующих на звенья патогенеза вос-палительного процесса.

При проведении плановых хирургических вмешательств и лечении воспалительных заболеваний в челюстно-лицевой области, перед лечащим врачом встают 2 основные задачи: предотвращение либо ускорение течения воспалительного процесса и обезбо-ливание на всех его этапах. Учитывая, что возникновение болевого синдрома напрямую связано с механизмом развития воспаления, необходимость применения препаратов, угнетающих данную реакцию, является вполне очевидной и обоснованной.

Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства, не только влияющие на процесс распространения ноцицептивной импульсации и фор-мирование болевой реакции, но и подавляющие воспаление, отвечают необходимым требованиям и являются группой препаратов выбора.

4.1. Разработка способа лечения одонтогенных воспалительных заболеваний

Проблема неспецифических воспалительных заболеваний челюстно-лицевой об-ласти, в частности, альвеолярного отростка/части челюсти является одной из акту-альных в стоматологии. Наиболее часто это связано с оперативными вмешательства-ми на альвеолярном отростке челюстей, которые широко применяются на хирурги-ческом стоматологическом приеме. Практически все операции такого типа, начиная от удаления зуба и заканчивая восстановительными операциями и дентальной им-плантацией, проводятся в условиях повышенного риска развития воспалительных осложнений.

По данным В.В. Лабис (2007) для предупреждения развития осложнений воспалитель-ного характера при хирургических вмешательствах важно своевременное назначе-ние противовоспалительной терапии, подавляющей гиперэргический ответ в ран-нем послеоперационном периоде.

Важно отметить, что в литературе недостаточно данных о самостоятельном использо-вании нестероидных противовоспалительных средств (монотерапия НПВС) при воспа-лительных заболеваниях ЧЛО, не отработаны схемы приема препаратов группы НПВС,

28 29

ГЛАВА 4

Рис.1. Больная З., 49 лет. Острый некротический альвеолит нижней челю-сти слева в области удаленного зуба 3.7

Рис. 2. Та же больная после проведен-ного хирургического вмешательства

Рис. 3. Больная З., 49 лет. Через 5 дней после начала лечения

Рис. 4. Та же больная через 7 дней после начала лечения

Рис.5. Больная Л., 20 лет. Полуре-

тенция, дистопия третьего моляра нижней челюсти. Состояние ремиссии

Рис. 6.Та же больная после проведен-ного хирургического вмешательства

Предложенная схема лечения воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области может быть использована для лечения в амбулаторных условиях пациентов с одонтогенны-ми воспалительными заболеваниями, сопровождающимися болевыми и воспалительны-ми проявлениями.

О высокой эффективности разработанной нами схемы лечения воспалительных за-болеваний ЧЛО позволяют судить следующие клинические примеры.

Клинический пример № 1.Больная З., 49 лет, ИБ № 30626. Диагноз: острый некротический альвеолит нижней

челюсти слева в области удаленного зуба 3.7. Жалобы на постоянную ноющую боль в области лунки удаленного 3.7, иррадиирующую по ходу тела нижней челюсти слева, не-приятный запах изо рта. Из анамнеза: 4 дня назад произведено удаление зуба 3.7 (диа-гноз: хронический периодонтит в стадии обострения). На 4-й день после удаления по-явилась боль в области нижней челюсти слева, усилившаяся ночью, неприятный запах изо рта. При осмотре: лунка удаленного зуба наполовину выполнена некротизирован-ным сгустком (рис.1), края лунки слабо гиперемированы, отечны, резко болезненны при пальпации. Регионарные лимфатические узлы увеличены, болезненны при пальпации, подвижны.

Проведено: кюретаж лунки зуба 3.7, медикаментозная обработка, 10 мл 0,05% рас-твором хлоргексидина биглюконата, лунка выполнена кровяным сгустком, на устье на-ложены нити альвожиль (рис.2). Назначено: кеторол 10 мг каждые 4–6 часов в первые сутки после вмешательства, найз 100 мг 2 раза в сутки последующие 5 суток (рис.3). Обе-зболивающий эффект наступил через 20 минут после приема препарата, болевой син-дром полностью купировался на 2е сутки, гиперемия и отек в области лунки исчезли на 4е сутки, лунка эпителизирована на 6-е сутки (рис.4).

Клинический пример № 2.Больная Л., 20 лет, ИБ № 13285-08. Диагноз: полуретенция, дистопия нижнего третьего моляра слева. Жалобы на периодическое воспаление (более 1 раза в месяц) слизистой ретромо-

лярной области. Из анамнеза: ранее произведена перикоронотомия.При осмотре: зуб 3.8. прорезан в полость рта медиально-язычным бугром, дисталь-

ная часть коронки под слизистым капюшоном без признаков воспаления (рис.5). На ОПТГ определяется нависающий костный капюшон над дистальными буграми.

Лечение: проведено сложное удаление полуретинированного зуба 3.8 (рис.6). В послеоперационном периоде назначено: кеторол 10 мг каждые 4–6 часов в первые

сутки после операции, найз 100 мг 2 раза в сутки последующие 5 суток. Обезболиваю-щий эффект наступал через 15 минут после приема препаратов. Болевой синдром был не выраженный и полностью купирован на 2е сутки после операции. Послеоперацион-ных осложнений не выявлялось, швы сняты, рана эпителизирована на 7 сутки (рис.7). Антибактериальная терапия не проводилась.

30 31

ГЛАВА 4

Таблица 2 Распределение пациентов по возрасту и полу. Подгруппы сравнения

Возрастная группаВсе обследуемые (n=55)

Мужчины Женщины Итого

До 20 лет 4 7 11

20–29 9 6 15

30–39 3 4 7

40–49 3 3 6

50–59 5 2 7

60–69 3 3 6

70 и старше 0 3 3

На рисунке 8 представлены исследуемые заболевания и частота их выявления у муж-чин и женщин.

Рис. 8. Распределение одонтогенных воспалительных заболеваний среди обследованых мужчин и женщин

20%

Мужчины

Периостит Перикоронит

Альвеолит Полуретенция

31%

80% 69%

29% 11%

71% 89%

Женщины

Для оценки результатов проводимого лечения сформированы 4 группы пациентов, в соответствии с диагнозом заболевания, в каждой из которых выделены основная и подгруппа сравнения.1 группа – 32 пациента с различными формами альвеолита (17 составили основную

подгруппу, 15 – подгруппу сравнения) в возрасте от 19 до 81 года (средний возраст 39,8 ± 0,68)

2 группа – 34 человека с острым периоститом верхней/нижней челюсти (18 составили основную подгруппу, 16 – подгруппу сравнения) в возрасте от 18 до 84 лет (средний возраст 43,2 ± 0,74)

Рис. 7. Та же больная через 7 дней после проведенного хирургического вмешательства

4.2. Применение современных НПВС в амбулаторной хирургической стоматологии

Предложенная схема с успехом апробирована в открытом, сравнительном, рандо-мизированном исследовании, в клинике амбулаторной хирургической стоматологии, проведенном в рамках расширения показаний к применению нестероидных противо-воспалительных препаратов кеторол, и найз для лечения больных с воспалительными заболеваниями полости рта.

Цель проведенного исследования – изучить эффективность использования препа-ратов последнего поколения НПВС в схеме комплексного, последовательно комбини-рованного с другими НПВС и самостоятельного применения при лечении больных с воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области и осложнениями хирур-гического вмешательства на основании клинических данных и показателей факторов иммунной защиты ротовой жидкости.

Проведено обследование и лечение 117 человек обоего пола в возрасте от 18 до 84 лет со следующими воспалительными заболеваниями полости рта: альвеолит, периостит, перикоронит, полуретенция дистопия третьих моляров нижней челюсти. Обследованные пациенты были разделены на 2 подгруппы: основная и подгруппа сравнения (табл. 1, 2).

Таблица 1Распределение пациентов по возрасту и полу. Основные подгруппы

Возрастная группаВсе обследуемые (n=62)

Мужчины Женщины Итого

До 20 лет 2 2 4

20–29 9 18 27

30–39 5 5 10

40–49 3 3 6

50–59 2 5 7

60–69 2 2 4

70 и старше 2 2 4

32 33

ГЛАВА 4

III. В комбинации с антибактериальными препаратами применялись препараты: кето-рол и найз при лечении пациентов 3-ей и 4-ой групп. Курс лечения соответствовал курсу при последовательном применении препаратов, но был дополнен одним из антибакте-риальных препаратов пенициллинового ряда широкого спектра действия (флемоксин солютаб, амоксициллин) и антигистаминным препаратом выбора (кларитин, супрастин, тавегил) в течение первых 5 дней.

По данной схеме получили лечение 8 человек. Для оценки результатов исследования специально был разработан протокол клини-

ческого обследования больных, где указывалось общее состояние, наличие и характер сопутствующей патологии, стоматологический статус (КПУ, уровень гигиены полости рта, состояние пародонта и слизистой оболочки), проводимое хирургическое и меди-каментозное лечение.

В протоколе подробно регистрировался статус до лечения, а также динамика вос-палительной реакции в процессе проводимой терапии. Оценивали общие и местные показатели воспаления, характерные для исследуемых заболеваний, а именно: темпе-ратуру тела, реакцию регионарных лимфатических узлов, гиперемию, отек в области раны, наличие экссудата, наличие и степень воспалительной контрактуры жеватель-ных мышц.

Гиперемию оценивали по площади поражения на слизистой оболочке полости рта. Площадь определяли по максимальным вертикальным и горизонтальным размерам с помощью миллиметровой бумаги.

Отек слизистой оболочки в зоне поражения оценивали по сравнению со слизистой оболочкой на здоровой половине полости рта.

Степень и количество увеличенных регионарных лимфатических узлов оценивали при пальпации поднижнечелюстной, заушной и передне-шейной области.

Для оценки динамики болевой реакции использовали 2 шкалы, отраженные в про-токоле исследования.

Первая – визуально-аналоговая шкала (ВАШ) – 10-ти бальная, отражала выраженность болевого синдрома. Для наглядности данная шкала была изображена в виде двусторонней линейки, разработанной фирмой “Д-р Редди'c Лабораторис Лтд” и включала в себя изобра-жение интенсивности боли в виде рисунков, отражающих эмоции, с подробным описани-ем для каждого рисунка и присвоением ему определенного балла от 0 до 10 (рис.9).

Данная линейка была продемонстрирована каждому пациенту с подробным объяс-нением, на руки же выдавалась аналогичная шкала в бумажном варианте.

Рис. 9. Визуально-аналоговая шкала в виде линейки, разработанная “Д-р Редди'c Лабораторис Лтд”

3 группа – 29 человек с диагнозом острый либо обострение хронического перикорони-та (15 составили основную подгруппу, 14 – подгруппу сравнения) в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст 25,5 ± 0,53)

4 группа – 22 пациента после проведения операции сложного удаления полуретени-рованного, дистопированного третьего моляра нижней челюсти, (12 составили основную подгруппу, 10 – подгруппу сравнения) в возрасте от 21 до 28 лет (средний возраст 24,3 ± 0,35)

Всем пациентам как основных, так и подгрупп сравнения проводилась базовая те-рапия, которая включала использование местных антисептических средств, таких как: раствор хлоргексидина биглюконата 0,05%, раствор мирамистина 0,01% – в виде поло-сканий и ротовых ванночек, мазь метрогил-дента – в виде аппликаций.

Лицам групп № 3 и № 4 помимо местного лечения в течение 5-ти дней назначали антигистаминные препараты – кларитин 10 мг на ночь (супрастин 25 мг, тавегил 1 мг – препараты выбора) и антибактериальные препараты широкого спектра действия – фле-моксин солютаб 500мг 2 раза в сутки (амоксициллин 500 мг – 2 раза в сутки, амоксиклав 375 мг – 3 раза в сутки, рокситромицин 150 мг – 2 раза в сутки – препараты выбора).

В схему лечения основных подгрупп (62 человека) дополнительно к базовой терапии включали нестероидные противовоспалительные препараты кеторолак и нимесулид в таблетированной форме.

Всем пациентам подгрупп сравнения (55 человек) проводилась только традиционная местная терапия, использование исследуемых НПВС было исключено.

Все пациенты были информированы о нестероидных противовоспалительных пре-паратах и дали согласие на прием. Каждому пациенту на руки выдавалась инструкция по препаратам и схема их применения.

Длительность наблюдения пациентов с момента начала приема препаратов кеторола и найза (основные подгруппы) или с момента проведения традиционной терапии (под-группы сравнения) составила от 5 до 10 дней, в среднем 7 дней.

Схема применения препаратов:Нестероидные противовоспалительные препараты кеторол и найз применялись на

фоне базовой терапии в 3х вариантах клинического курса:СамостоятельноI. ПоследовательноII. В комбинации с другими препаратами (антибактериальными)III.

I. Самостоятельно применялся найз при лечении больных 1-ой и 2-ой групп. Курс лече-ния заключался в ежедневном приеме 2 таблеток найза (суточная доза 200 мг) и составлял 5–7 дней, в зависимости от степени выраженности воспалительного процесса.

По данной схеме лечение получали 34 человека.II. Последовательно применялись препараты: кеторол и найз при лечении пациентов

3-ей и 4-ой групп. Курс лечения включал прием препаратов по следующей схеме:Кеторол 10 мг (1 таблетка) внутрь через час после операции и в первые сутки каж-• дые 4–6 часов в зависимости от необходимости. Найз• по 2 таблетки в день (суточная доза 200 мг) начиная со вторых суток после операции в течение 5 дней.

По данной схеме лечение получали 20 человек.

34 35

ГЛАВА 5

ство, согласно основному заболеванию, после чего пациенту были обозначены реко-мендации на дом в устной и письменной форме.

1-й день исследования являлся началом курсового применения исследуемых про-тивовоспалительных препаратов у пациентов основных групп. Оценивалась переноси-мость разовой дозы применяемых препаратов (кеторол, найз).

В ходе дальнейшего исследования все пациенты подлежали врачебному наблюдению и приходили на повторный прием на 1е, 2е сутки после операции. Последующие осмотры осуществлялись через день в течение 7–10 дней, контрольный визит проводился через 30 дней от первого дня исследования. При повторных визитах пациентам проводилась пере-вязка раны в полости рта, в протоколах исследования фиксировались данные клиниче-ского течения воспалительного процесса, отражалась динамика болевого синдрома. Кон-трольные сборы ротовой жидкости проводили на 5–10 сутки и на 30 день исследования.

ГЛАВА 5

Клиническая оценка эффективности использования

нестероидных противовоспалительных препаратов

при лечении одонтогенных воспалительных заболеваний

5.1. Оценка динамики болевой чувствительности у пациентов с одонтогенными воспалительными заболеваниями в основных

и подгруппах сравнения

Течение исследуемых воспалительных заболеваний сопровождалось болевым син-дромом различной степени выраженности, о чем свидетельствуют данные опроса па-циентов с использованием визуально-аналоговых шкал. Оценка болевой чувствитель-ности осуществлялась как до лечения, так и в процессе проводимой терапии.

Показатели болевой чувствительности в основных и подгруппах сравнения в день обращения к врачу, до лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4Показатели средних значений болевой чувствительности (баллы по ВАШ)

в основных и контрольных подгруппах до лечения

№ ГруппыПодгруппы

Основная Сравнения

1(альвеолит)

8,58 ± 0,25 8,73 ± 0,41

2 (периостит)

6,27 ± 0,4 6,68 ± 0,4

3(перикоронит)

6,73 ± 0,35 6,85 ± 0,32

4(полуретенция, дистопия)

0,4 ± 0,26 0,5 ± 0,26

Достоверных различий между показателями в основных и подгруппах сравнения до лечения не выявлено (P>0,2).

Вторая шкала – 3х бальная, отражала наличие либо отсутствие боли, а также необхо-димость дополнительного медикаментозного обезболивания.

1 балл – послеоперационное течение полностью безболезненное:в течение 2 часов, 4 часов, 6 часов, 12 часов, первых суток, вторых суток, третьих суток,

четвертых суток, пятых суток после проведенного стоматологического вмешательства;2 балла – послеоперационное течение незначительно болезненно в течение – 2 ча-

сов, 4 часов, 6 часов, 12 часов, первых суток, вторых суток, третьих суток, четвертых су-ток, пятых суток после проведенного стоматологического вмешательства не требующее дополнительного медикаментозного лечения и обезболивания;

3 балла – послеоперационное течение сопровождает выраженная болезненность в те-чение – 2 часов, 4 часов, 6 часов, 12 часов, первых суток, вторых суток, третьих суток, чет-вертых суток, пятых суток после проведенного стоматологического вмешательства, тре-бующее обязательного дополнительного медикаментозного лечения и обезболивания.

Результаты оценки по баллам позволили провести мониторинг болевой симптомати-ки в течение воспалительного процесса, что было занесено в виде таблицы, в индивиду-альный протокол пациента (табл.3).

Таблица 3Клиническая оценка эффективности послеоперационного обезболивания

с использованием нестероидного противовоспалительного препарата

Сроки наблюдения

1 балл ВАШ 2 балла ВАШ 3 балла ВАШПрепарат, доза, путь введения

Через 2 часа

Через 4 часа

Через 6 часов

Через 12 часов

На 1-е сутки

На 2-е сутки

На 3-е сутки

На 4-е сутки

На 5-е сутки

Для оценки иммунологического статуса ротовой жидкости у всех наблюдаемых паци-ентов осуществляли забор смешанной слюны, с целью лабораторных исследований.

План проведения исследования:1й день исследования: После информирования пациента о проведении исследования с

препаратами группы НПВС (нимесулид, кеторолак) пациенты с вероятностью 50% вклю-чались в основную или подгруппу сравнения. Каждому пациенту присваивался индивиду-альный номер. На каждого обследованного пациента заполнялся индивидуальный про-токол исследования. Собирались анамнестические данные, проводили осмотр пациента.

Забор ротовой жидкости осуществляли до проводимого стоматологического вмеша-тельства. После забора слюны проводилось необходимое хирургическое вмешатель-

36 37

ГЛАВА 5

редко возникает перифокальный отек мягких тканей лица, выражена контрактура же-вательных мышц в отличие от других исследуемых заболеваний. До лечения болевой синдром слабой выраженности отмечали лишь 3 пациента в основной и 4 пациента в подгруппе сравнения, что вероятно связано с хроническим воспалительным процес-сом в области нижних зубов мудрости. Через 2 часа после вмешательства интенсив-ность болевой чувствительности была незначительно выражена в обеих подгруппах (24% в основной и 27% в сравнительной), что обусловлено продолжением эффекта местной анестезии. Первый подъем болевой кривой возникал через 4 часа после вме-шательства, когда полностью прекращалось действие местной анестезии, причем у пациентов в основной подгруппе он был равен 36% (3,6 по ВАШ), а в подгруппе сравне-ния – 66% (6,6 по ВАШ), то есть достоверно выше (P<0,002). Максимальное же развитие отека, приходящееся в среднем на 3-и сутки после вмешательства, обусловило появле-ние второго пика болевых кривых в обеих подгруппах именно в этот период. К 5-м сут-кам лечения кривые болевого синдрома в основной и подгруппе сравнения примерно выравнивались и становились на отметках 20% (2,0 по ВАШ) и 26% (2,6 по ВАШ) соот-ветственно (P<0,2). Таким образом, в ходе лечения пациентов в группе полуретенции, дистопии болевой синдром от максимального развившегося значения снизился на 44% в основной подгруппе и на 60% в сравнительной, вследствие чего напрашивается вывод о значительном развитии болевой чувствительности в подгруппе сравнения.

Подводя итог вышеизложенным сведениям необходимо отметить, что у пациен-тов как в основных подгруппах, так и в подгруппах сравнения отмечено уменьшение болевой чувствительности к концу назначенной терапии. Более того, выраженность болевой чувствительности к 5-м суткам лечения у пациентов в подгруппах сравнения лишь незначительно выше, чем в основных. Главной отличительной особенностью течения послеоперационного болевого синдрома является то, что у пациентов в под-группах сравнения, не принимавших НПВС, он протекал ярче и более интенсивно, чем в основных, причиняя больным значительные страдания.

Данные динамики болевой чувствительности у пациентов до и в процессе прово-димого лечения представлены в таблице 5, рис.10.

Таблица 5Динамика интенсивности болевой чувствительности

у пациентов в основных и подгруппах сравнения

Группы

До лечения(баллы)

На 5-е сутки лечения(баллы)

Динамика уменьшения,

(%)

Сроки подъема кривой болевой

чувствительности

О С О С О С О С

Альвеолит8,58

±0,258,73

±0,411,02

±0,312,2

±0,2888,1 75

Через 12 часов

Через 4 часа

Периостит6,27±0,4

6,68±0,4

0,16±0,14

0,4±0,17

97,4 94Через 6 часов

На 2-е сутки

Перикоронит6,73

±0,356,85

±0,321,0

±0,291,25±0,3

85,1 81,7 Не выявлен Не выявлен

Полуретенция дистопия

0,4±0,26

0,5±0,26

2,0±0,44

2,6±0,29

44% 60%Через 4 часа

и на 3сут Через 4 часа

и на 3 сут

О – основные подгруппы С – подгруппы сравнения

При оценке болевой чувствительности в ходе проводимого лечения у пациентов в исследуемых группах положительная динамика отмечалась как в основных, так и в подгруппах сравнения, но с определенными различиями.

Максимальная степень выраженности боли отмечена в группе больных альвеолитом. Причем в подгруппе сравнения пик интенсивности после проведенного лечения возни-кал спустя 4 часа, а степень выраженности болевой чувствительности у пациентов в этот период составляла 78% (7,8 по ВАШ), в то время как у лиц в основной подгруппе спу-стя 4 часа выраженность боли была достоверно ниже (P<0,0001) и не превышала 12,8% (1,28 по ВАШ). Значительная разница степени интенсивности болевой чувствительности обусловлена выраженной анальгетической активностью кеторолака трометамина, при-меняемого в первые сутки после проведенного вмешательства. К 5-м суткам лечения пациентов в основной подгруппе интенсивность болевой чувствительности уменьши-лась на 88,1%, в то время как у пациентов в подгруппе сравнения на 75%.

Таким образом, максимальная выраженность болевой чувствительности у пациен-тов в основной подгруппе, сопоставляя с подгруппой сравнения, в ходе проводимого лечения была на 65,2% меньше, а среднее значение боли к 5м суткам лечения больных в основной подгруппе стало на 11,8% меньше, чем в подгруппе сравнения (рис.10).

В группе № 2 (больные периоститом) также зарегистрированы различия динамики в основных и подгруппах сравнения. Так, через 4 часа после вмешательства у пациентов в подгруппе сравнения выраженность боли составила 44% (4,4 по ВАШ), в то время как у лиц в основной подгруппе это значение было равно 28,3% (2,83 по ВАШ). Через 6 часов в основной подгруппе отмечено незначительное увеличение кривой болевой динамики 17,2% (1,72 по ВАШ), что вероятнее всего связано со снижением в крови концентрации кеторолака троме-тамина, период полувыведения которого составляет в среднем 5,3 часа. В подгруппе срав-нения через 6 часов после вмешательства пиков болевой чувствительности не отмечалось, выраженность составляла 25% (2,5 по ВАШ), т.е. на 17,8% выше, чем в основной подгруппе (P<0,002), а незначительный подъем кривой возникал на 2е сутки после вмешательства, что объясняется отсутствием в лечении противовоспалительных препаратов и усугублению воспалительных проявлений у ряда обследуемых. К 5-м суткам лечения интенсивность бо-левой чувствительности у пациентов составила 1,6% (0,16 по ВАШ) в основной и 4% (0,4 по ВАШ) в подгруппе сравнения. Таким образом, у пациентов в основной подгруппе интенсив-ность болевого синдрома уменьшилась на 97,4%, а у лиц в подгруппе сравнения – на 94%, а разница среднего значения боли к концу лечения составила 24% (P<0,0001).

При оценке динамики болевой чувствительности в группе больных перикоронитом отмечено ее планомерное снижение, как в основной, так и в подгруппе сравнения, пиков подъема в ходе проводимой терапии не выявлено. Через 6 часов у пациентов в основной подгруппе интенсивность болевой чувствительности была ниже чем в под-группе сравнения (P<0,001) и составила 24,6% (2,46 про ВАШ), в то время как у лиц в подгруппе сравнения – 58,7% (5,87 по ВАШ). К 5-м суткам проводимого лечения выра-женность боли снижалась у пациентов в основной и подгруппе сравнения, и достиг-ла примерно равных значений: в основной – 10% (1 по ВАШ), в подгруппе сравнения 12,5% (1,25 по ВАШ) (P>0,2). В итоге интенсивность болевой чувствительности у лиц в основной подгруппе снизилась на 85%, в то время как в сравнительной – на 81%.

Для лучшего понимания динамики болевой чувствительности у пациентов в группе № 4, необходимо учитывать, что после сложного удаления нижних третьих моляров не-

38 39

ГЛАВА 5

5.2. Оценка клинических признаков воспаления у пациентов с одонтогенными воспалительными заболеваниями в основных

и подгруппах сравнения

Как было отмечено ранее, исследуемые заболевания характеризуются не только вы-раженной болевой симптоматикой, но и яркой воспалительной клиникой, которая про-является характерными признаками, такими как отек и гиперемия слизистой оболочки, реакция регионарных лимфатических узлов, наличие воспалительного экссудата, кон-трактуры жевательных мышц, гипертермия.

Эти признаки оценивались нами в день обращения до лечения и в ходе последую-щей терапии.

Данные показатели воспаления до лечения у обследуемых пациентов основных и подгрупп сравнения отражены в таблицах 6, 7.

Контроль за состоянием пациентов осуществлялся через день в течение всего курса лечения, как в основных подгруппах, получавших в комплексном лечении нимесулид, кеторолака трометамин, так и в подгруппах сравнения, лечение которых исключало указанные противовоспалительные препараты.

Все изменения исследуемых показателей регистрировались в протоколе исследова-ния.

Показатели воспаления до лечения в основных и подгруппах сравнения статисти-чески значимых различий не имели (P>0,2).

Таблица 6Показатели воспаления у пациентов с одонтогенными

воспалительными заболеваниями до лечения. Основные подгруппы

ВоспалительныеЗаболевания

Средняяплощадь

гиперемии (см2)

Наличие отека

(% случаев)

Степеньувеличения лимфоузлов(баллы 1–3)

Количествоувеличенныхлимфоузлов

Боль(баллы

0–10)

Альвеолит(n= 17 человек)

8,56 ±0,66 88,2% 1,29±0,21 1,64±0,268,58

±0,25

Периостит (n=18 человек)

13,7±0,79 100% 2,22±0,21 2,61±0,28 6,27 ±0,4

Перикоронит(n=15 человек)

4,87±0,45 100% 1,28±0,25 1,33±0,29 6,73 ±0,35

Полуретенция, дистопия

(n=12 человек)0,56±0,29 16% 0,75±0,26 0,83±0,29 0,4 ±0,26

Рис. 10. Динамика болевой чувствительности в основных и подгруппах сравнения

Альвеолит

Периостит

Перикоронит

Ретенция, дистопия

Бо

ль

по

ВА

Ш

до лечения

через 2 ч.

через 4 ч.

через 6 ч.

через 12 ч.

1-е сутки

2-е сутки

3-е сутки

4-е сутки

5-е сутки

Сроки после вмешательства. Основные подгруппы.

0

2

4

6

8

10

Альвеолит

Периостит

Перикоронит

Ретенция, дистопия

Бо

ль

по

ВА

Ш

до лечения

через 2 ч.

через 4 ч.

через 6 ч.

через 12 ч.

1-е сутки

2-е сутки

3-е сутки

4-е сутки

5-е сутки

Сроки после вмешательства. Подгруппы сравнения.

0

2

4

6

8

10

40 41

ГЛАВА 5

При оценке степени выраженности отека слизистой оболочки у больных альвеоли-том к 7 суткам проводимой терапии отмечено полное исчезновение отека у 16 пациен-тов основной подгруппы (94,1% обследуемых) и у 11 пациентов подгруппы сравнения (73,3% обследуемых) (табл.9. рис.11,12).

Рис. 11. Динамика изменения отека на этапах лечения у пациентов альвеолитом в основной подгруппе

0

5

10

15

20

Отек отсутствует

Отек слизистой оболочки

Сутки лечения

1 3 5 7

Чи

сло

об

сле

до

ва

нн

ых

Рис. 12. Динамика изменения отека на этапах лечения у пациентов с альвеолитом в подгруппе сравнения

Отек отсутствует

Отек слизистой оболочки

Сутки лечения

1 3 5 7

Чи

сло

об

сле

до

ва

нн

ых

0

3

6

9

12

15

Таблица 7 Показатели воспаления у пациентов с одонтогенными

воспалительными заболеваниями до лечения. Подгруппы сравнения

Воспалительныезаболевания

Средняяплощадь

гиперемии (см2)

Наличие отека

(% случаев)

Степеньувеличения лимфоузлов(баллы 1–3)

Количествоувеличенныхлимфоузлов

Боль(баллы

0–10)

Альвеолит(n=15 человек)

8,31±0,56 100% 1,33±0,22 1,6±0,25 8,73 ±0,41

Периостит (n=16 человек)

12,7±0,2 100% 2,06±0,24 1,94±0,29 6,68 ±0,4

Перикоронит(n=14 человек)

5,45±0,18 100% 1,28±0,27 1,21±0,34 6,85 ±0,32

Полуретенция, дистопия

(n=10 человек)0,6±0,35 10% 0,9±0,29 0,8±0,27 0,5 ±0,26

5.2.1. Результаты лечения пациентов с альвеолитом (группа № 1)

В ходе проводимого лечения отмечена положительная динамика во всех исследуе-мых подгруппах.

Проводимые лечебные мероприятия включали в себя хирургическое вмешательство и консервативную терапию (табл.8).

Таблица 8Объем проведенного лечения у пациентов с альвеолитом

Группа / подгруппы

Проведенноеоперативное

вмешательство

Проведенная медикаментознаятерапия

№ 1(Альвеолит)

(n=32)

Основная(n=17)

Кюретаж лунки(лечение

альвеолита)

местное лечение: использование р-ра хлоргексидина биглюконата 0,05%,

препарата «альвожиль»НПВС (найз: 100 мг – 2 раза в сутки, 5–7 дней)

Сравнения(n=15)

Кюретаж лунки(лечение

альвеолита)

местное лечение: использование р-ра хлоргексидина биглюконата 0,05%,

препарата «альвожиль»

Таблица 9Динамика изменения отека слизистой оболочки (% пациентов)

с альвеолитом в процессе лечения на фоне приема НПВС (основные подгруппы) и без приема НПВС (подгруппы сравнения)

Сутки заболевания 1 3 5 7

Основная подгруппа 88,2 76,4 29,4 5,8

Подгруппа сравнения 100 86,6 40 26,6

42 43

ГЛАВА 5

лимфатических узлов при лечении больных альвеолитом (группа №1) в основной под-группе к окончанию проведенного лечения достоверно снизилась на 71,3% (Р<0,001), а в подгруппе сравнения – на 54,8% (рис.15,16).

Рис. 14. Динамика изменения степени увеличения лимфатических узлов при лечении больных альвеолитом в основной и подгруппе сравнения

Основная

3 балла – значительная степень (> 1см в диаметре)2 балла – средняя степень (1 см в диаметре)1 балл – минимальная степень (от 0,5 до 1 см в диаметре)

Сравнения

Сутки лечения

1 3 5 7

Ба

лл

ы

0,0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

Количество лимфатических узлов достоверно уменьшилось на 66% в основной под-группе (P<0,001), в подгруппе сравнения количество лимфоузлов уменьшилось на 37%, но изменения носили недостоверный характер (рис17,18).

Рис. 15. Динамика изменения степени увеличения лимфатических узлов у больных альвеолитом в основной подгруппе

Минимальная степень – до 1см

Увеличение лимфо-узлов отсутствует

Значительная степень – более 1 см

Средняя степень – 1 см

Сутки лечения

1 3 5 7

Ко

лл

ич

ест

во

об

сле

до

ва

нн

ых

0

5

10

15

20

Таблица 10Динамика изменения площади гиперемии слизистой оболочки (см2)

у пациентов с альвеолитом в процессе лечения на фоне приема НПВС (основные подгруппы) и без приема НПВС (подгруппы сравнения)

Сутки заболевания 1 3 5 7

Основная подгруппа 8,56±0,66 1,53±0,35 0,29±0,16 0,06±0,08

Подгруппа сравнения 8,31±0,56 5,41±0,48 2,49±0,33 0,98±0,25

Рис. 13. Динамика изменения площади зоны гиперемии при лечении больных альвеолитом в основной и подгруппе сравнения

Основная

Сравнения

Сутки лечения

1 3 5 7

Пл

ощ

ад

ь, с

м2

0

2

4

6

8

10

Анализ изменения площади зоны гиперемии в процессе проводимой терапии не-стероидными противовоспалительными препаратами в основной подгруппе показал достоверное уменьшение площади поражения к 7 суткам на 99,2% (Р<0,0001) (рис.13, табл 10). Клинически это выражалось в отсутствии гиперемии к концу лечения у 12 че-ловек (70% обследуемых). У 5 человек гиперемия сохранялась в виде «окантовки» по краю устья лунки зуба, площадью в среднем 0,4±0,16 мм2 . В процессе традиционного лечения, проводимого пациентам подгруппы сравнения, зона гиперемии уменьшилась на 88,2%. Клинически это соответствовало полному отсутствию гиперемии к 7 суткам лечения у 8 человек (52,9% обследуемых). У 9 человек зона гиперемии сохранялась в среднем на 1,29 ±0,33мм2. Таким образом, к концу проведенного лечения показатель площади зоны гиперемии в основной подгруппе был достоверно ниже аналогичного показателя в подгруппе сравнения на 99,4% (Р<0,001).

При анализе динамики степени увеличения лимфатических узлов в основной и под-группе сравнения (рис. 14) выявлено, что ни в одной подгруппе не наблюдалась значи-тельная степень увеличения лимфатических узлов (> 1 см в диаметре). К 7 суткам лечения в основной подгруппе увеличение лимфоузлов отсутствовало у 12 пациентов (65%), в то время как в сравнительной – у 7 пациентов (41%). Таким образом, степень увеличения

44 45

ГЛАВА 5

Рис. 18. Динамика изменения количества увеличенных лимфатических узлов у больных альвеолитом в подгруппе сравнения

Один увеличенный лимфоузел

Увеличения лимфоузлов нет

Группа увеличенных лимфоузлов (более 4)

Несколько увеличенных лимфоузлов (2–3)

Сутки лечения

1 3 5 7

Ко

лл

ич

ест

во

об

сле

до

ва

нн

ых

0

3

6

9

12

15

Повышения температуры тела при лечении больных альвеолитом в основном не наблюда-лось. Гипертермия отмечалась лишь у 2 пациентов основной подгруппы в 1 и 3 сутки лечения и у 1 пациента подгруппы сравнения в первые сутки лечения и составила в среднем 37,2°С.

Ограничение открывания рта отмечено лишь у 1 пациента основной подгруппы при лечении альвеолита лунки нижнего третьего моляра, и не зарегистрировано ни у одно-го пациента подгруппы сравнения.

5.2.2. Результаты лечения пациентов с периоститом (группа № 2)

Объем манипуляций, проведенных больным периоститом, как в основной, так и в подгруппе сравнения представлен в таблице 11.

Таблица11Объем проведенного лечения пациентов с периоститом

Группа / подгруппыПроведенноеоперативное

вмешательство

Проведенная медикаментознаятерапия

№ 2(Периостит)

(n=34)

Основная(n=18)

Периостальный разрез

(периостотомия)

местное лечение: использование раствора хлоргексидина биглюконата 0,05%

НПВС (найз 100 мг 2 раза в сутки, 5 дней)

Сравнения(n=16)

Периостальный разрез

(периостотомия)

местное лечение: использование р-ра хлоргексидина биглюконата 0,05%

При анализе исследуемых показателей следует отметить положительную динамику во всех наблюдаемых подгруппах.

Так, при оценке отека в группе больных периоститом отмечено, что к 7 суткам проводи-мого лечения полное отсутствие отека наблюдалось у 17 пациентов основной подгруппы, что составило 94,4%, и у 10 пациентов (62,5%) подгруппы сравнения (рис.19,20, таб.12).

Рис. 16. Динамика изменения степени увеличения лимфатических узлов у больных альвеолитом в подгруппе сравнения

Минимальная степень – до 1см

Увеличение лимфо-узлов отсутствует

Значительная степень – более 1 см

Средняя степень – 1 см

Сутки лечения

1 3 5 7

Ко

лл

ич

ест

во

об

сле

до

ва

нн

ых

0

3

6

9

12

15

Рис. 17. Динамика изменения количества увеличенных лимфатических узлов у больных альвеолитом в основной подгруппе

Один увеличенный лимфоузел

Увеличения лимфоузлов нет

Группа увеличенных лимфоузлов (более 4)

Несколько увеличенных лимфоузлов (2–3)

Сутки лечения

1 3 5 7

Ко

лл

ич

ест

во

об

сле

до

ва

нн

ых

0

5

10

15

20

46 47

ГЛАВА 5

Таблица 13Динамика изменения площади гиперемии слизистой оболочки (см2)

у пациентов с периоститом в процессе лечения на фоне приема НПВС (основные подгруппы) и без приема НПВС (подгруппы сравнения)

Сутки заболевания 1 3 5 7

Основная подгруппа 13,7±0,79 1,97±0,39 0,42±0,22 0,05±0,08

Подгруппа сравнения 12,7±0,2 10,8±0,52 3,11±0,34 1,8±0,28

Площадь зоны гиперемии к 7 суткам проводимой терапии в основной подгруппе уменьшилась на 99,7%, в подгруппе сравнения на 85,5% (рис, 21, таб.13). Клинически это выражалось в полном отсутствии гиперемии слизистой к окончанию лечения у 14 человек основной подгруппы и у 8 человек подгруппы сравнения (82,3% и 50% обсле-дуемых соответственно). Таким образом, к 7-м суткам проведенного лечения площадь зоны гиперемии в основной подгруппе была достоверно ниже по сравнению с подгруп-пой сравнения на 97,7% (P<0,0001).

Рис. 21. Динамика изменения площади зоны гиперемии при лечении пациентов с периоститом в основной и подгруппе сравнения

Основная

Сравнения

Сутки лечения

1 3 5 7

Пл

ощ

ад

ь с

м2

0

3

6

9

12

15

При анализе динамики степени увеличения лимфатических узлов выявлено, что до лечения значительная степень увеличения лимфатических узлов (> 1 см в диаметре) на-блюдалась у 44,4% обследованных основной подгруппы и у 37,5% подгруппы сравнения. К 7 суткам назначенной терапии в основной подгруппе степень увеличения лимфатиче-ских узлов достоверно снизилась на 72,5% (P<,0,0001) а в подгруппе сравнения – лишь на 35,4% и изменения носили недостоверный характер (P<0,1) (рис. 22.). Более того, на 7-е сутки проведенного лечения степень увеличения лимфатических узлов в основной подгруппе была достоверно ниже, чем в подгруппе сравнения на 54,1% (P<0,05).

Таблица 12Динамика изменения отека слизистой оболочки (% пациентов)

с периоститом в процессе лечения на фоне приема НПВС (основные подгруппы) и без приема НПВС (подгруппы сравнения)

Сутки заболевания 1 3 5 7

Основная подгруппа 100 94,4 61,1 5,5

Подгруппа сравнения 100 100 68,7 37,5

Рис. 19. Динамика изменения отека на этапах лечения у пациентов с периоститом в основной подгруппе

Отек отсутствует

Отек слизистой оболочки

Сутки лечения

1 3 5 7

Чи

сло

об

сле

до

ва

нн

ых

0

5

10

15

20

Рис. 20. Динамика изменения отека на этапах лечения у пациентов с периоститом в подгруппе сравнения

Отек отсутствует

Отек слизистой оболочки

Сутки лечения

1 3 5 7

Чи

сло

об

сле

до

ва

нн

ых

0

5

10

15

20

48 49

ГЛАВА 5

При лечении больных периоститом гипертермия отмечалась лишь у 3 пациентов основной подгруппы в 1 сутки лечения и составила в среднем 38°С, а также у 2 пациен-тов на 3 сутки лечения, составившая в среднем 37,2°С. В подгруппе сравнения повыше-ние температуры тела отмечено у 2-х пациентов как в первые сутки, так и на 3-и сутки проводимого лечения, и составила в среднем 37,2°С.

Ограничение открывания рта зарегистрировано у 3-х пациентов в первые сутки и у 1-го пациента на 3-и сутки лечения основной подгруппы. В подгруппе сравне-ния контрактура жевательных мышц отмечена у 2-х пациентов в первые сутки ле-чения.

Воспалительный экссудат, как гнойный, серозный, так и геморрагический опре-делялся у всех обследуемых пациентов основной и подгруппы сравнения в первые сутки лечения, независимо от проводимой терапии (рис.24). К 3-м суткам лечеб-ных мероприятий в основной подгруппе пациентов экссудат выявлялся у 16,6%, в то время как в подгруппе сравнения – у 37,5% обследуемых. К 5-м же суткам лечения ни в основной подгруппе, ни в подгруппе сравнения экссудат не зареги-стрирован.

Рис. 24. Динамика изменения воспалительного экссудата при лечении пациентов с периоститом в основной и подгруппе сравнения

Основная подгруппа

Подгруппа сравнения

Чи

сло

об

сле

до

ва

ни

й

Сутки

0

5

10

15

20

5.2.3. Результаты лечения пациентов с перикоронитом (группа № 3)

Лечебные мероприятия, проводимые пациентам с диагнозом перикоронит отраже-ны в таблице 14.

При изучении группы пациентов с диагнозом перикоронит положительная динамика отмечалась как в основной подгруппе, так и в подгруппе сравнения.

Таким образом, после проведенного лечения группы №2 (пациенты с периоститом) в основной подгруппе увеличения лимфатических узлов не наблюдалось у 8 пациентов (44,4%), в то время как в подгруппе сравнения – у 5 пациентов (31,2%).

Рис. 22. Динамика изменения степени увеличения лимфатических узлов при лечении пациентов с периоститом в основной и подгруппе сравнения

Основная

3 балла – значительная степень (> 1см в диаметре)2 балла – средняя степень (1 см в диаметре)1 балл – минимальная степень (от 0,5 до 1 см в диаметре)

Сравнения

Сутки лечения

1 3 5 7

Ба

лл

ы

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Изменение количества увеличенных лимфатических узлов представлено на ри-сунке 23. После проведенного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами пациентов основной подгруппы усредненное значение количества увеличенных лимфатических узлов достоверно снизилось на 72% (P<0,0001), в то время как в подгруппе сравнения лишь на 48,4% (P<0,05).

Рис. 23. Динамика изменения количества увеличенных лимфатических узлов при лечении пациентов периоститом в основной и подгруппе сравнения

Основная

Сравнения

Сутки лечения

1 3 5 7

Ко

ли

че

ств

о у

ве

ли

че

нн

ых

л/у

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

50 51

ГЛАВА 5

Рис. 25. Динамика изменения отека на этапах лечения у пациентов с перикоронитом в основной подгруппе

Отек отсутствует

Отек слизистой оболочки

Сутки лечения

1 3 5 7

Чи

сло

об

сле

до

ва

нн

ых

0

5

10

15

20

Рис. 26. Динамика изменения отека на этапах лечения у пациентов с перикоронитом в подгруппе сравнения

Отек отсутствует

Отек слизистой оболочки

Сутки лечения

1 3 5 7

Чи

сло

об

сле

до

ва

нн

ых

0

3

6

9

12

15

Оценка показателей первого и седьмого дня наблюдений свидетельствует о досто-верном снижении площади гиперемии очага поражения на 98,7% у пациентов основ-ной подгруппы и на 82,2% в подгруппе сравнения (табл.16.). Клинически это выража-

Таблица 14Объем проведенного лечения пациентов

с перикоронитом

Группа / подгруппыПроведенноеоперативное

вмешательство

Проведенная медикаментознаятерапия

№ 3(Перикоронит)

(n=29)

Основная(n=15)

Иссечение / рассечение слизистогокапюшона

(перикоронотомия/ перикоронэктомия)

местное лечение: использование р-ра хлоргексидина биглюконат 0,05%

антибиотик широкого спектрасредства, нормализующие микрофлору

кишечникаНПВС

- кеторол 10 мг внутрь каждые 4–6 часов 1–2 сутки

- найз 100 мг 2 раза в день, 5 дней

Сравнения(n=14)

Иссечение/ рассечение

слизистого капюшона(перикоронотомия/ перикоронэктомия)

местное лечение: использование р-ра хлоргексидина биглюконат 0,05%

антибиотик широкого спектрасредства, нормализующие микрофлору

кишечника

Полное исчезновение отека слизистой оболочки в области вмешательства наблюда-лось к 7-м суткам лечения у 10 человек основной подгруппы и у 5 пациентов подгруппы сравнения, что составило 66,6 % и 35,7% соответственно (рис.25, 26,табл.15).

Таблица 15Динамика изменения отека слизистой оболочки (% пациентов)

с перикоронитом в процессе лечения на фоне приема НПВС (основные подгруппы) и без приема НПВС (подгруппы сравнения)

Сутки заболевания 1 3 5 7

Основная подгруппа 100 100 80 33,3

Подгруппа сравнения 100 100 85,7 64,2

52 53

ГЛАВА 5

Рис. 28. Динамика изменения степени увеличенных лимфатических узлов при лечении пациентов с перикоронитом в основной и подгруппе сравнения

Основная

3 балла – значительная степень (> 1см в диаметре)2 балла – средняя степень (1 см в диаметре)1 балл – минимальная степень (от 0,5 до 1 см в диаметре)

Сравнения

Сутки лечения

1 3 5 7

Ба

лл

ы

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Рис. 29. Динамика изменения степени открывания рта на этапах лечения у пациентов перикоронитом в основной подгруппе

Незначительная степень ограничения (до 3 см) – 1 балл

Ограничения нет – 0 баллов

Значительная степень ограничения (до 0,5 см) – 3 балла

Средняя степень ограничения (до 2см) – 2 балла

Сутки лечения

1 3 5 7К

ол

ли

че

ств

о о

бсл

ед

ов

ан

ны

х0

5

10

15

20

лось в полном отсутствии гиперемии слизистой оболочки к окончанию лечения у 10 человек основной подгруппы, что составило 66,6% обследуемых, и только у 1 человека подгруппы сравнения, что составило 7,1%. Гиперемия, как правило, сохранялась в виде узкой полоски вокруг коронки прорезавшегося зуба, шириной не более 2,5±0,12мм. Так-же необходимо отметить достоверное (P<0,05) увеличение площади зоны гиперемии в подгруппе сравнения на 3-и сутки после проведенного хирургического вмешательства на 37,6%, в то время как в основной подгруппе в тот же день наблюдения отмечалось достоверное снижение исследуемого показателя на 52,7% (P<0,0001) (рис.27). К 7-м же суткам проведенного лечения в подгруппе сравнения площадь зоны гиперемии была достоверно выше, чем в основной подгруппе на 93,4% (P<0,001).

Рис. 27. Динамика изменения площади зоны гиперемии при лечении пациентов с перикоронитом в основной и подгруппе сравнения

Основная

Сравнения

Сутки лечения

1 3 5 7

Пл

ощ

ад

ь, с

м2

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Таблица 16 Динамика изменения площади гиперемии слизистой оболочки (см2)

у пациентов с перикоронитом в процессе лечения на фоне приема НПВС (основные подгруппы) и без приема НПВС (подгруппы сравнения)

Сутки заболевания 1 3 5 7

Основная подгруппа 4,87±0,45 2,3±0,42 0,57±0,26 0,06±0,09

Подгруппа сравнения 5,45±0,18 7,13±0,59 3,01±0,12 0,7±0,12

Степень увеличения лимфатических узлов достоверно снижалась в основной под-группе на 63,8% (P<0,001), в подгруппе же сравнения изменения не носили достовер-ный характер, снижение зарегистрировано на 16,4% (рис.28).

54 55

ГЛАВА 5

При лечении больных перикоронитом гипертермия определялась в первые сутки у 1-го пациента основной подгруппы. В подгруппе сравнения повышение температуры тела зарегистрировано не только в первые сутки лечения (14,2% обследуемых), но так-же и на 3-й день проводимой традиционной терапии у 28,5% обследуемых пациентов, и составило в среднем 37,3°С.

5.2.4. Результаты лечения пациентов после планового удаления третьего нижнего моляра (группа № 4)

Объем лечебных мероприятий, проведенных в группе больных с диагнозом полуре-тенция, дистопия третьего моляра нижней челюсти представлен в таблице 17.

Таблица 17

Объем проведенного лечения пациентов с диагнозом полуретенция, дистопия

Группа / подгруппыПроведенноеоперативное

вмешательство

Проведенная медикаментознаятерапия

№ 4(Полуретенция,

дистопия третьего нижнего

моляра)(n=22)

Основная(n=12)

Сложное удаление третьего нижнего

моляра нижней челюсти

местное лечение: использование р-ра хлоргексидина биглюконата 0,05%

антибиотик широкого спектраНПВС

- кеторол 10 мг внутрь каждые 4–6 часов 1–2 сутки

- найз 100 мг 2 раза в день, 5 дней

средства, нормализующие микрофлору кишечника

Сравнения(n=10)

Сложное удаление третьего нижнего

моляра нижней челюсти

местное лечение: использование р-ра хлоргексидина биглюконата 0,05%

антибиотик широкого спектрасредства, нормализующие микрофлору

кишечника

Положительная динамика наблюдалась во всех обследуемых подгруппах.При оценке отека в группе пациентов после сложного удаления нижнего третьего

моляра отмечено, что к 7-м суткам наблюдения отек полностью отсутствовал у 7 паци-ентов основной подгруппы, что составило 58,3% обследуемых и у 3-х пациентов под-группы сравнения (30% обследованных) (рис. 32, 33, табл.18).

Рис. 30. Динамика изменения степени открывания рта на этапах лечения у пациентов с перикоронитом в подгруппе сравнения

Незначительная степень ограничения (до 3 см) – 1 балл

Ограничения нет – 0 баллов

Значительная степень ограничения (до 0,5 см) – 3 балла

Средняя степень ограничения (до 2см) – 2 балла

Сутки лечения

1 3 5 7

Ко

лл

ич

ест

во

об

сле

до

ва

нн

ых

0

3

6

9

12

15

При анализе динамики степени ограничения открывания рта в процессе лечения отме-чалось достоверное (P<0,05) снижение исследуемого показателя к 7-му дню наблюдения в основной подгруппе на 91,7%, в подгруппе сравнения на 86%. Клинически это соответство-вало полному отсутствию воспалительной контрактуры жевательных мышц к концу лечения у 93,3% обследованных основной подгруппы и у 85,7% подгруппы сравнения (рис. 29, 30).

Воспалительный экссудат зарегистрирован у 80% обследованных пациентов, к 3-м суткам лечения не отмечался ни у одного пациента основной подгруппы. В подгруппе сравнения в первые сутки лечения экссудат был отмечен у 57,1% пациентов, к 3-м сут-кам проводимой терапии воспалительный экссудат еще определялся, но количество пациентов уменьшилось до 28,5% (рис.31).

Рис. 31. Динамика изменения воспалительного экссудата при лечении пациентов с перикоронитом в основной и подгруппе сравнения

Чи

сло

об

сле

до

ва

ни

й

Сутки

0

2

4

6

8

10

12

Основная подгруппа

Подгруппа сравнения

56 57

ГЛАВА 5

Анализ изменения площади очага гиперемии в процессе лечения группы № 4 по-казал, что к концу проводимой терапии площадь гиперемии достоверно снижалась на 98,3% в основной подгруппе и на 86,7% в подгруппе сравнения (P<0,0001). Однако в основной подгруппе на 7-е сутки данный показатель был достоверно ниже таково-го подгруппы сравнения на 93% (P<0,001). Клинически это соответствовало полному отсутствию гиперемии на 7-й день лечения у 58,3% пациентов основной подгруппы и лишь у 10% подгруппы сравнения (рис.34, табл.19).

Рис. 34. Динамика изменения площади зоны гиперемии на этапах лечения после сложного удаления третьего нижнего моляра

Основная

Сравнения

Сутки лечения

До лечения 1 3 5 7

Пл

ощ

ад

ь, с

м2

0

2

4

6

8

10

Таблица 19Динамика изменения площади гиперемии слизистой оболочки (см2)

у пациентов после планового удаления третьего нижнего моляра в процессе лечения на фоне приема НПВС (основные подгруппы)

и без приема НПВС (подгруппы сравнения)

Сутки заболевания 1 3 5 7

Основная подгруппа 4,97±0,48 2,4±0,49 0,65±0,3 0,08±0,11

Подгруппа сравнения 8,7±0,68 4,7±0,56 3,62±0.43 1,15±0,3

При изучении количества увеличенных лимфатических узлов в группе № 4 отмечено достоверное снижение исследуемого показателя в основной подгруппе на 74% (P<0,05). В подгруппе сравнения отмечены недостоверные изменения (рис.35).

Рис. 32. Динамика изменения отека на этапах лечения у пациентов после сложного удаления полуретенированного дистопированного третьего моляра

нижней челюсти в основной подгруппе

Отек отсутствует

Отек слизистой оболочки

Сутки лечения

До лечения 1 3 5 7

Чи

сло

об

сле

до

ва

нн

ых

0

3

6

9

12

15

Рис. 33. Динамика изменения отека на этапах лечения у пациентов после сложного удаления полуретенированного дистопированного третьего моляра

нижней челюсти в подгруппе сравнения

Отек отсутствует

Отек слизистой оболочки

Сутки лечения

До лечения 1 3 5 7

Чи

сло

об

сле

до

ва

нн

ых

0

2

4

6

8

10

12

Таблица 18Динамика изменения отека слизистой оболочки (% пациентов)

после планового удаления третьего нижнего моляра в процессе лечения на фоне приема НПВС (основные подгруппы) и без приема НПВС (подгруппы сравнения)

Сутки заболевания 1 3 5 7

Основная подгруппа 66,6 100 75 41,6

Подгруппа сравнения 60 100 100 70

58 59

ГЛАВА 6

К 7-м суткам лечения в основной подгруппе экссудат отсутствовал у 100% обследуе-мых пациентов, в то время как в подгруппе сравнения отмечалось его наличие у 10% обследуемых (рис.37).

При лечении пациентов группы №4 гипертермия зарегистрирована у 3-х пациен-тов подгруппы сравнения в первые сутки после вмешательства и составила в среднем 37,4°C. В основной подгруппе повышения температуры тела в послеоперационном пе-риоде не наблюдалось ни у одного пациента.

Рис. 37. Динамика изменения воспалительного экссудата после сложного удаления третьего нижнего моляра в основной и подгруппе сравнения

Чи

сло

об

сле

до

ва

ни

й

Сутки

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Основная подгруппа

Подгруппа сравнения

ГЛАВА 6

Иммунологическая оценка эффективности применения

нестероидных противовоспалительных препаратов

при лечении одонтогенных воспалительных заболеваний

6.1. Иммунологические аспекты колонизационной резистентности организма

Резистентность организма это интегральный показатель, характеризующий общее состояние организма, степень его отклонения от физиологической нормы (сугубо ин-дивидуальной) и способность переносить неблагоприятные и необычные воздействия. Резистентность организма во многом определяет способность быстро адаптироваться к новым условиям и переносить неблагоприятные и необычные воздействия такие, как стресс, травмы, инфекция, агрессивная окружающая среда, необычная пища, новые ле-карства. Заболеваемость и тяжесть течения болезни напрямую связаны с резистентно-стью организма. Три барьера формируют колонизационную резистентность организма: микрофлора, покровные ткани, врожденный и приобретенный иммунитет.

Рис. 35. Динамика изменения количества увеличенных лимфатических узлов на этапах лечения после сложного удаления третьего нижнего моляра

Основная

Сравнения

Сутки лечения

До лечения 1 3 5 7

Ко

ли

че

ств

о у

ве

ли

че

нн

ых

л/у

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Анализируя степень ограничения открывания рта у пациентов после сложного удале-ния третьего нижнего моляра нижней челюсти, выявлено достоверное снижение иссле-дуемого показателя в основной подгруппе на 80,7% к 7-м суткам проводимого лечения (P<0,05). Кроме того, в конце лечения в основной подгруппе пациентов степень ограниче-ния открывания рта была достоверно ниже, чем в сравнительной на 79,2% (P<0,05). В под-группе сравнения изменения носили недостоверный характер, но отмечалась тенденция к увеличению контрактуры жевательных мышц к концу проводимой терапии, что свиде-тельствует о неэффективности проводимого традиционного лечения (рис.36).

Рис. 36. Динамика изменения степени ограничения открывания рта на этапах лечения после сложного удаления третьего нижнего моляра

Основная

3 балла - значительная степень (до 0,5 см)2 балла - средняя степень (до 2 см)1 балл - минимальная степень (до 3 см)

Сравнения

Сутки лечения

1 3 5 7

Сте

пе

нь

(б

ал

лы

)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

60 61

ГЛАВА 6

Главной особенностью состояния экологической системы человек-микроорганизмы является периодическое накопление в ней потенциала патогенности. Этот процесс выра-жается в активации условно-патогенного компонента, представители которого численно накапливаются в системе, осваивают различные ниши обитания, проявляют экспансию, внедряясь в микробиоценозы открытых биотопов, ранее свободных от микроорганизмов, обладающих патогенными свойствами. Показано, что в результате длительного орбиталь-ного полета у космонавтов существенно нарушался состав орального микробиоценоза как качественно, так и количественно, что выражалось в появлении ряда парадонтопатогенных видов, способных поддерживать воспалительный процесс (В.К.Ильин и соавт., 2005). Избы-точная интенсивность стрессовых нагрузок влечет за собой истощение регуляторных меха-низмов, в первую очередь иммунной системы. Способность противостоять повреждающим воздействиям зависит от многих условий, характеризующих состояние организма.

Воспаление слизистой оболочки полости рта регулируется клеточными и молеку-лярными факторами. Слизистая оболочка способна к экспрессии большого количества медиаторов воспаления, способных атаковать раздражающие факторы и минимизиро-вать их вредное воздействие.

Воспалительный процесс представляет собой очень тонко регулируемый баланс между про- и противовоспалительными медиаторами, которые обеспечивают нейтра-лизацию вредоносных эффектов раздражения и минимизацию повреждения собствен-ных тканей.

Цитокины – это белково-пептидные факторы, осуществляющие короткодистантную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий в процессе воспаления, ак-тивизируют, управляют или стимулируют другие клетки или ткани. Их действие может быть аутокринным (саморегулируемым), паракринным или эндокринным. Большинство цитокинов, которые представлены в воспалительном процессе производятся воспали-тельными клетками, такими как моноциты/макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы, но мо-гут быть воспроизведены некоторыми не воспалительными клетками – фибробластами, эндотелиальными клетками.

Секреция цитокинов – это короткий самоограниченный процесс, который иници-ируется определенными геннодетерминированными рецепторами. Существует две основные классификации цитокинов:

структурная классификация – основанная на молекулярной структуре и типах • клеток, которые продуцируют цитокины.

Например, I тип цитокинов продуцируется Т-хелперами (Th1) – это в основном ИЛ-2, yИНФ,ФНО-ß, ГМ-КСФ. Путем активации макрофагов они усиливают воспалительный процесс, что способствует уничтожению внутриклеточных патогенов.

II класс цитокинов продуцируют Тh2 лимфоциты – приемущественно ИЛ-4, ИЛ-5 (а так же ИЛ-3,ИЛ-6,ИЛ-7,ИЛ-8,ИЛ-9,ИЛ-10,ИЛ-14) и стимулируют В лимфоциты к образованию антител (Г.-Р.Бурместер, А.Пецутто,2007).

функциональная классификация. Выделяют цитокины про- и противовоспали-• тельные.

Таким образом, два типа Т-хелперов участвуют в иммунном ответе организма, при этом Th1 опосредуют защиту организма от внутриклеточных инфекций и участвуют в аутоиммунных патологиях, а Th2 защищают организм от внеклеточных патогенов и ини-циируют аллергический иммунный ответ.

Факторы внешней и внутренней среды организма действуют на ту или иную структу-ру не непосредственно, а всегда через сложную систему регуляторных механизмов и, в первую очередь, механизмов нейрогуморальной природы. Адаптивно-компенсаторные реакции регулируются этими механизмами даже при локальном повреждении функ-циональных систем на любом уровне организма (Д.С.Саркисов, 1977). Адаптационная подготовка систем организма состоит в активации адаптационных механизмов, соот-ветствующих данной экстремальной ситуации.

Регуляционные процессы обеспечивают гомеостаз внутренней функциональной среды организма и равновесие системы организм – окружающая среда. Эффективность адаптационной защиты организма при нагрузках зависит от многих факторов, cреди которых первостепенное значение имеют конституция лимфоидной ткани, определяю-щая тип реагирования, микрофлора, а также гуморальный фактор первой линии защи-ты – секреторный иммуноглобулин А (sIgA).

Секреторный иммуноглобулин был открыт в 1965 г. Т.Tomasi и соавт. Было установле-но, что sIgA продуцируется плазматическими клетками слизистой оболочки. Секретор-ный IgA защищает слизистую оболочку от чужеродных агентов антигенной природы, обладает способностью препятствовать адгезии микроорганизмов, их токсинов, пище-вых и бактериальных аллергенов на слизистой оболочке, что блокирует их проникнове-ние во внутреннюю среду организма.

У здоровых людей имеются два изотипа иммуноглобулина А – IgA1и IgA2. В сы-воротке основным подклассом является IgA1, а в секретах – преимущественно IgA2. Установлено, что в слюне дефицит IgA2 бывает гораздо чаще, чем дефицит IgA1. У пожилых людей (старше 90 лет) в слюне снижается уровень как IgA1, так IgA2 по срав-нению с популяцией молодых людей, при том, что показатели сывороточного IgA1 у этих групп лиц сохраняются одинаковыми. (Виха Г.В. с соавт.,2003). Этот факт ещё раз доказывает независимость систем циркуляции и секреции, т.е. слизистая оболочка полости рта, контактирующая с внешней средой, имеет собственные защитные ме-ханизмы.

Уровень sIgA в значительной мере отражает активность секреторных механизмов си-стемы иммунитета слизистых оболочек. Секреторный IgA является биологическим мар-кером, который выявляет изменения системы регуляции организма в ответ на агрессив-ные факторы внешней среды (Г.В.Виха, 2003, 2004; В.К.Ильин и соавт., 2005).

Полость рта обладает не только общим иммунитетом, одинаково защищающим все органы и ткани организма, но и собственным местным иммунитетом, играющим основ-ную роль в защите от инфекции. Эффективность защиты зависит от многих факторов, таких как целостность слизистой оболочки, состояние лимфоидной системы, измене-ния конституции лимфоидной ткани, формирующие переходные состояния и предрас-положенность к ряду заболеваний и патологических состояний, содержания защитных факторов (секреторные иммуноглобулины, лизоцим, лактоферин др.)

Состояние местного иммунитета зависит от длительности и характера течения вос-палительного процесса в полости рта. В начале заболевания у больных с небольшим сроком заболевания наблюдается гиперергический тип реагирования в слизистых и на-пряжение компенсаторных механизмов. При длительно текущих воспалительных про-цессах с тенденцией к атрофии чаще выявляется гипоергический (дезадаптационный) тип реагирования.

62 63

ГЛАВА 6

Таким образом, можно рассматривать слизистую оболочку полости рта в качестве «иммунокомпетентного органа», и через содержание в смешанной слюне показателей иммунной защиты, таких как иммуноглобулины, интерлейкины оценивать состояние слизистой оболочки, её иммунное здоровье, которое имеет свою генетическую детер-минированность у каждого человека.

Исходя их вышеизложенного в настоящем исследовании для оценки показателей местного иммунитета полости рта изучали динамику изменения содержания в смешан-ной слюне таких показателей местной иммунной защиты как – секреторный иммуногло-булин А, общий белок, интерлейкины 1β, ИЛ-4.

6.2. Материал и методы иммунологических исследований

Лабораторные иммунологические исследования проводились на базе института диагностики и профилактики социально-значимых заболеваний – ООО «Прогрессив-ные Био-Медицинские Технологии», и были проанализированы с позиций сравнения усредненных показателей у всех пациентов, принимавших НПВС нимесулид и кеторо-лака трометамин (основные подгруппы) с пациентами подгрупп сравнения, лечение которых исключало прием исследуемых препаратов.

Забор ротовой жидкости осуществляли до проводимого вмешательства, без стиму-ляции после ополаскивания полости рта водой в пробирку объемом 2 мм3 в течение 5–6 минут. Пробирки с ротовой жидкостью хранили при температуре: –18°С до момента проведения анализа.

Повторный забор производили по окончанию проводимых лечебных мероприятий (прием нестероидных противовоспалительных препаратов), в среднем на 7-е сутки, а также через 30 дней от начала заболевания.

Аналогичные исследования проводились у пациентов в подгруппах сравнения, по-лучавших традиционное местное лечение.

Заборы слюны собирали в течение месяца с интервалом 7–10 дней.Для анализа и оценки полученных иммунологических результатов исследования у

пациентов с одонтогенными воспалительными заболеваниями нами была сформирова-на группа «чистого контроля», состоявшая из здоровых добровольцев в количестве 18 человек в возрасте от 20 до 26 лет (7 мужчин и 9 женщин). Средний возраст обследуе-мых добровольцев составил 23,2 ± 0,53.

Добровольцы на момент обследования не имели стоматологическую и сома-тическую патологию, полость рта была санирована, все наблюдаемые регулярно проходили обследование у врача-стоматолога. При осмотре полости рта опреде-лялась бледно-розовая, нормально увлажненная слизистая оболочка, регионар-ные лимфатические узлы не увеличены, подвижны, безболезненны, целостность зубных рядов не нарушена, ортогнатический прикус. Также было отмечено хоро-шее гигиеническое состояние. Индекс гигиены OHI-S по Greene – Vermillion соот-ветствовал категории «удовлетворительно» по шкале качественных его характе-ристик (1,3–3,0) (Э.М.Кузьмина, 2001). Патологии со стороны тканей пародонта вы-явлено не было.

У здоровых добровольцев, составивших группу «контроля», также собирали смешан-ную слюну, соблюдая единую методику.

Th1 и Th2 отличаются между собой набором синтезируемых цитокинов. Цитокины определяют выживаемость клеток, стимуляцию и ингибирование их роста, дифферен-цировку, функциональную активацию и апоптоз клеток. Способность ингибировать ука-занные функции обусловлена тем, что после взаимодействия цитокинов с комплемен-тарными рецепторами на поверхности клеток, сигнал через элементы внутриклеточной трансдукции передается в ядро, где активируются соответствующие гены. Белки, про-дукты активированных цитокинами генов, синтезируются клетками и регулируют пере-численные процессы (А.Н.Маянский и соавт., 2004).

Цитокины ИЛ-1β и ИЛ-4 – пептидные медиаторы, участвуют в формировании и регу-ляции защитных функций организма и поддержания гомеостаза. Они вовлечены во все звенья гуморального и клеточного ответа. Они являются локальными медиаторами, поэтому их целесообразно измерять в естественных жидкостях – секретах организма.

Диагностическое значение определения цитокинов значительно возрастает при их исследовании непосредственно в очаге воспалительного процесса (М.Л.Маренкова с соавт.2007). С этой целью используется определение цитокинов непосредственно че-рез жидкости в полостях, т.е. в смешанной слюне полости рта. Содержание цитокинов в ротовой жидкости не коррелирует с их уровнем в крови, что ещё раз доказывает авто-номность местного иммунитета полости рта.

Интерлейкин ИЛ-1, является лимфоцитактивирующим фактором, эндогенным пироге-ном, эндогенным медиатором лейкоцитов. Существует в 2-х изоформах: ИЛ-1α и ИЛ-1β.

ИЛ-1 производится в основном макрофагами/моноцитами, а так же фиробласта-ми, эдотелиальными, дендритными клетками, естественными клетками – киллерами, В-клетками. ИЛ-1 вызывает ряд системных эффектов, таких как жар и синтез острофаз-ных белков, простагландинов, стимулирует гипералгезию.

Местно ИЛ-1 активирует Т- клетки и стимулируют их к производству ИЛ-2 и проста-гландинов.

ИЛ-1 и фактор некроза опухолей (ФНО) также активируют эндотелиальные клетки и индуцируют экспрессию адгезивных молекул на их мембране, тем самым помогая к при-влечению клеток воспаления к месту воспаления.

Биологическое действие ИЛ-1β проявляется в активизации лимфоцитов и макрофа-гов, усилении клеточной адгезии и в развитии острой фазы воспаления.

Интерлейкин ИЛ-1β вместе с другими провоспалительными цитокинами участвует в деградации внеклеточного матрикса, способствует разрушению тканей слизистой и развитию самоподдерживающегося воспалительного процесса.

Цитокины II типа – противовоспалительные. Они регулируют активность провоспа-лительных цитокинов.

Th2 цитокины в большей степени участвуют в гуморальном иммунитете, т.е в продук-ции антител, иммунолобулина Е и активации эозинофилов, кроме того они имеют важную функцию ингибирования большинства провоспалительных функций, вызванных другими цитокинами и играют важную роль в гемостазе. Таким образом, Th2 – цитокины регулиру-ют иммунный ответ. Эта функция в основном осуществляется за счет ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13.

Интерлейкин ИЛ-4 является фактором стимуляции В-клеток. Источником продукции ИЛ-4 являются тучные клетки, Т-клетки. Причем в основном синтез ИЛ-4 связывают с клетками субпопуляции Тh (Т-хелперов) типа Тh2. Клетками – мишенями для ИЛ-4 явля-ются Т-, В-клетки, моноциты, эндотелиальные клетки, фибробласты.

64 65

ГЛАВА 6

Реакцию останавливают добавлением стоп-реагента и измеряют оптическую плот-ность растворов в лунках при 450 нм на фотометре вертикального сканирования. Чувствительность определения 1 пг/мл.

Для определения содержания ИЛ-4 на первой стадии анализа исследуемые и кон-трольные образцы инкубируют в лунках планшета с иммобилизованными монокло-нальными антителами к ИЛ-4 человека. Имеющийся в образцах ИЛ-4 связывается с иммобилизованными антителами. Несвязавшийся материал удаляется отмывкой. Свя-завшийся с лунками планшета ИЛ-4 выявляется при инкубации с конъюгатом антител к ИЛ-4 человека с перксидазой хрена. После второй отмывки количество связавшегося конъюгата определяют цветной реакцией с использованием субстрата пероксидазы хрена- перекиси водорода и хромогена- тетраметилбензидина. Реакцию останавлива-ют добавлением стоп-реагента и измеряют оптическую плотность растворов в лунках при длине волны 450 нм на фотометре вертикального сканирования. Чувствительность определения – 2 пг/мл.

Всего было изучено 157 образцов смешанной слюны.Результаты проведенных исследований обработаны методами вариационной стати-

стики. Вычислялись: среднее арифметическое значение (М), среднеквадратичное от-клонение (σ), средняя квадратичная ошибка среднего значения (m). При оценке досто-верности различий (р) между признаками с нормальным распределением применялся коэффициент Стьюдента (t). Различия результатов считали статистически достоверны-ми при уровне значимости р < 0.05 (95%). Математическая обработка проведена с ис-пользованием программ Microsoft Exсel 2000 XP.

6.3. Оценка динамики иммунологических показателей у пациентов с одонтогенными воспалительными заболеваниями

и здоровых добровольцев

Результаты иммунологических исследований пациентов до-, в процессе и после проведенного лечения одонтогенных воспалительных заболеваний нестероидными противовоспалительными препаратами нимесулид и кеторолак (основные подгруп-пы) и на фоне традиционной терапии (подгруппы сравнения) представлены в табли-цах 20, 21.

Таблица 20Мониторинг иммунологических усредненных показателей ротовой жидкости

у пациентов на фоне приема кеторола и найза (основные подгруппы)

Сроки леченияИсследуемые параметры

До леченияЧерез 7 дней

леченияЧерез 30 дней после лечения

Белок мг/мл 1,16 ± 0,14 1,15 ± 0,12 1,04 ± 0,35

sIgA мкг/мл 133,93 ± 0,02 114,2 ± 1,84 76,0 ± 0,15

IL-4 пкг/мл 2,56 ± 0,3 2,3 ± 0,31 2,02 ± 0,6

IL-1β пкг/мл 353,02 ± 3,21 330,65 ± 3,09 158,8 ± 5,93

Каждой пробирке был присвоен индивидуальный код, и в закодированном виде про-бирки направлялись в лабораторию. Перед проведением анализа слюну разморажива-ли и центрифугировали при 3000 об/мин.

В супернатанте определяли:содержание sIgA с помощью набора реагентов для одностадийного количествен-• ного иммуноферментного определения sIgA в секретах человека, производимого ООО «Прогрессивные Био-Медицинские Технологии», Москвасодержание белка по методу Бредфорда с использованием набора реагентов фир-• мы Sigma (США – Bradford reagent кат. № В 6916)содержание ИЛ-1β, ИЛ-4 с помощью наборов реагентов для количественного им-• муноферментного анализа ИЛ-4-ИФА-БЕСТ и ИЛ-1бета-ИФА-БЕСТ, фирмы «Вектор-Бест», Новосибирск.

Определение содержания секреторного иммуноглобулина А в смешанной слюне основано на принципе одностадийного иммуноферментного «сэндвич» анализа: sIgA, содержащийся в исследуемом образце, специфически связывается с сорбированным на твердой фазе (лунки полистироловых планшетов) мышиными моноклональными антителами к sIgA человека и одновременно с другими мышиными моноклональ-ными антителами к sIgA человека, конъюгированными с пероксидазой хрена. По-сле отмывки от несвязавшихся компонентов проводилась ферментативная реакция для определения активности пероксидазы, сорбировавшейся в результате на лунках планшета. Результат оценивался фотометрически при длине волны 450 нм на фото-метре вертикального сканирования. Интенсивность окраски прямо пропорциональ-на концентрации sIgA в анализируемом образце. Концентрацию sIgA в исследуемых образцах определяли по калибровочному графику зависимости оптической плотно-сти от содержания sIgA в калибровочных пробах. Чувствительность определения – 0,2мкг/мл.

Определение белка в ротовой жидкости проводилось по методу Брэдфорда, осно-ванного на построении калибровочной кривой зависимости оптической плотности от концентрации белка. (Bradford M.M., 1976). В пробирки с оптическим пробегом 1см на-ливали по 1 мл реактива Брэдфорда и добавляли по 20 мкл анализируемых образцов слюны. Параллельно строился калибровочный график по бычьему сывороточному аль-бумину с концентрациями в диапазоне 0,1– 0,6 мг/мл. Оптическую плотность измеряли при длине волны 595 нм на фотометре горизонтального сканирования.

Метод определения уровней интерлейкинов в пкг/мл ИЛ-4 и ИЛ- основан на твердофазном «сэндвич» варианте иммуноферментного анализа. Для определения содержания ИЛ-1β на первой стадии исследуемые и контрольные образцы инку-бируют в лунках планшета с иммобилизованными моноклональными антителами к ИЛ-1β Имеющийся в образцах ИЛ-1β связывается с иммобилизованными монокло-нальными антителами. Несвязавшийся материал удаляется отмывкой. На второй стадии связавшийся с лунками планшета ИЛ-1β инкубируют с конъюгатом антител к ИЛ-1β человека и биотина. Несвязавшийся конъюгат удаляется отмывкой. На тре-тьей стадии – инкубация связавшегося с лунками планшета «сэндвича» с конъюгатом стрептавидина и пероксидазы хрена. После отмывки количество оставшегося конъ-гата стрептавидина с пероксидазой определяют цветной реакцией с использовани-ем субстрата пероксидазы-перекиси водорода и хромогена –тетраметилбезидина.

66 67

ГЛАВА 6

По результатам лабораторных исследований, уровень ИЛ-1β в слюне пациентов основных групп снижался на 7-ой день лечения на 6,3%, а через 30 дней после лече-ния – на 55,1%. У пациентов групп сравнения уровень ИЛ-1β в слюне снижался на 7-ой день лечения на 7,3%, а через 30 дней после лечения на 32,2%.

Противовоспалительный цитокин ИЛ-4, измеренный до начала лечения в слюне па-циентов основных подгрупп и подгрупп сравнения (2,56 ± 0,3 пкг/мл и 2,42 ± 0,48 пкг/мл, соответственно), был выше этого показателя в слюне здоровых добровольцев (2,08 ± 0,27 пкг/мл.) (P>0,05). На 7-ой день уровень ИЛ-4 в слюне пациентов основных групп был снижен на 10,2%, а через 30 дней после лечения (отдаленный результат) зафикси-ровано снижение на 21,1%.

У пациентов групп сравнения на 7-ой день лечения зафиксировано повышение уров-ня ИЛ-4 в слюне на 17,7%, а через 30 дней после лечения уровень ИЛ-4 в слюне пони-зился на на 33,1%. Эти данные свидетельствуют о положительной динамике снижения воспалительного процесса.

Уровни белка в слюне пациентов основной и подгруппы сравнения (1,16 ± 0,14 мг/мл и 1,14 ± 0,2 мг/мл, соответственно) были выше, чем у группы здоровых доброволь-цев (0,70 ± 0,07 мг/мл) (P<0,05). Через 7 дней лечения и через 30 дней после лечения в слюне пациентов основной подгруппы уровень белка практически не изменялся, а в слюне пациентов подгруппы сравнения отмечено незначительное повышение (на 7% и 15%, соответственно через 7 и через 30 дней после лечения). Повышенное содержание уровня белка в слюне пациентов основной подгруппы и подгруппы сравнения можно объяснить некоторым нарушением целостности слизистой оболочки ротовой полости в результате воспалительных процессов.

В связи с тем, что существуют различия между индивидуумами в скорости потока слюны и ее объема при сравнительных исследованиях уровень белка в слюне рассма-тривается как параметр стандартизации.

Таким образом, положительная динамика симптомов и данные сравнительного анализа параметров местного иммунитета при проведении лечения одонтогенных воспалительных заболеваний позволяют сделать вывод об эффективности применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов нимесулид и кеторолака трометамин в комплексном лечении больных одонтогенными воспалительными заболеваниями. Введение оценки адаптации организма к новой схеме лечения одонтогенных воспалительных заболеваний предполагает совершенствование специализированной помощи населению.

6.3.1. Сравнительные исследования иммунологических показателей у пациентов с одонтогенными воспалительными заболеваниями

и здоровых добровольцев

При анализе изменения показателей уровня общего белка на этапах лечения пациен-тов до лечения определялось повышенное содержание белка, по сравнению с показате-лями определенной нормы во всех исследуемых группах, как основных, так и подгрупп сравнения. Исключение составляет лишь группа больных с диагнозом полуретенция, дистопия, где показатели уровня общего белка были приближены к показателям нор-мы, так как до лечения пациенты находились в стадии ремиссии заболевания. В про-цессе же лечения выявлялась тенденция к снижению исследуемого показателя во всех

Таблица 21Мониторинг иммунологических усредненных показателей ротовой

жидкости у пациентов в подгруппах сравнения

Сроки леченияИсследуемые параметры

До леченияЧерез 7 дней

леченияЧерез 30 дней после лечения

Белок мг/мл 1,14 ± 0,2 1,22 ± 0,25 1,31 ± 0,38

sIgA мкг/мл 161,3 ± 4,17 162,3 ± 4,46 74,0 ± 2,24

IL-4 пкг/мл 2,42 ± 0,48 2,85 ± 0,63 1,62 ± 0,51

IL-1β пкг/мл 276,4 ± 3,75 228,7 ± 3,25 187,5 ± 5,49

В таблице 22 представлены параметры местного иммунитета здоровых доброволь-цев.

Таблица 22 Результаты иммунологических показателей ротовой жидкости

практически здоровых добровольцев

Белок мг/мл sIgA мкг/мл IL-4 пкг/мл IL-1β пкг/мл

0,7 ± 0,07 115,2 ± 1,47 2,08 ± 0,27 206,8 ± 1,8

У пациентов с воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области (альвео-лит, периостит, перикоронит, полуретенция зубов) наблюдался повышенный уровень sIgA (133,9 ± 0,02 мкг/ мл для основных подгрупп и 161,3 ± 4,17 мкг/ мл для подгрупп сравнения) при сравнении с этим показателем у здоровых добровольцев (115,2 ± 1,47 мкг/ мл) (P<0,001). Это свидетельствует о существовании дисбаланса в местной защите слизистых оболочек, напряженности местного иммунитета и компенсаторном повыше-нии уровня sIgA при этих патологиях челюстно-лицевой области.

Иммунная система сложна по своей природе и обладает способностью компенси-ровать возникающий в ней дисбаланс. На 7-ой день после курса лечения у пациентов основной подгруппы уровень sIgA в слюне снижался на 14,8%, а через 30 дней после лечения – на 43,3%. На 7-ой день после курса лечения у пациентов подгруппы сравне-ния уровень sIgA в слюне практически не изменялся, а через 30 дней после лечения снижался на 54,2%. Эти данные свидетельствуют о нормализации показателей местного иммунитета в обеих подгруппах, при некотором отставании в подгруппе сравнения.

На молекулярном уровне непосредственная связь воспалительной и иммунной реак-ций определяется наличием у них общих медиаторов иммунитета и воспаления, таких, как провоспалительный цитокин ИЛ-1β. При указанных патологиях челюстно-лицевой области отмечалось повышение уровней ИЛ-1β до 353,02 ± 3,21 пкг/мл в основной под-группе (P<0,0001) и 276,4 ± 3,75 пкг/мл в подгруппе сравнения (P<0,001), в то время как в группе здоровых добровольцев этот показатель составляет 206,8 ± 1,8 пкг/мл.

По клиническим показателям альвеолит, периостит, перикоронит, полуретенция, дистопия зубов характеризуются яркой воспалительной симптоматикой, которая про-является местной гиперемией, наличием отека, увеличением лимфатических узлов. Как в основных подгруппах, получавших в комплексном лечении кеторолака трометамин и нимесулид, так и в подгруппах сравнения отмечена положительная динамика в измене-ниях признаков воспаления.

68 69

ГЛАВА 6

Рис. 39. Динамика изменения уровня секреторного Ig А (мкг/мл) до-, в процессе и после проведенной терапии в основных и подгруппе сравнения

Подгруппа сравнения

Альвеолит

Периостит

Перикоронит

Полуретенция, дистопия

До лечения Через 7 дней Через 30 дней Норма0

50

100

150

200

Снижение sIgA к окончанию проводимого лечения в основных подгруппах вероятно обусловлено иммуносупрессивным действием НПВС, что также можно расценивать как эффективность применяемых препаратов, так как способствует снижению гиперэрги-ческой воспалительной реакции в ответ на оперативное вмешательство.

Изучая изменения цитокинов, важно отметить, что уровень интерлейкина-1β до лечения был значительно повышен в группах больных альвеолитом, периоститом, перикоронитом, как в основных, так и в подгруппах сравнения. Повышенная продукция IL-1β обусловлена присутствием бактериальной инфекции, действием микробных токсинов, бактериальных агентов во всех случаях (Dinarello C., 1993). В подгруппе пациентов с диагнозом полуретен-ция, дистопия до лечения повышения уровня интерлейкина-1β, напротив не зарегистри-ровано, а показатели приближены к значениям нормы, что связано со стадией ремиссии, в которую проводилось хирургическое вмешательство при данном заболевании.

Рис. 40. Динамика изменения уровня интерлейкина-1β (пкг/мл) до-, в процессе и после проведенной терапии в основных и подгруппе сравнения

Подгруппа сравнения

Альвеолит

Периостит

Перикоронит

Полуретенция, дистопия

До лечения Через 7 дней Через 30 дней Норма0

100

200

300

400

500

основных подгруппах, в отличие от подгруппы сравнения, где отмечалась тенденция к повышению уровня общего белка (рис.38). Изменения уровня общего белка трактуются нами как тенденция в связи с тем, что в процессе анализа они являлись недостоверны-ми (P>0,05).

При изучении уровня секреторного иммуноглобулина А смешанной слюны до лечения необходимо отметить повышенный уровень исследуемого показателя в группах пациен-тов с диагнозом периостит и перикоронит в основных подгруппах, а также в подгруппе сравнения. Увеличения sIgA не отмечалось в группе № 1 и № 4, причем в последней данная особенность обусловлена отсутствием острого воспаления на момент проведения опера-ции, а, следовательно, и отсутствием его проявлений в иммунологическом пейзаже.

Рис. 38. Динамика изменения уровня общего белка (мг/мл) до-, в процессе и после проведенной терапии в основных и подгруппе сравнения

Подгруппа сравнения

Альвеолит

Периостит

Перикоронит

Полуретенция, дистопия

До лечения Через 7 дней Через 30 дней Норма0,0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

Анализируя динамику изменения уровня sIgA в процессе лечения нестероидными противовоспалительными препаратами, можно отметить значительное достоверное сни-жение исследуемого показателя в группах пациентов с периоститом и перикоронитом на 37,5% и 18,6% соответственно (P<0,0001) (рис.39). В группе больных альвеолитом от-мечалось достоверное снижение sIgA/белок (P<0,05). В группе больных после сложного удаления третьего нижнего моляра нижней челюсти отмечалась тенденция к повышению sIgA, что связано с развитием воспалительного процесса травматического генеза после проведенного хирургического вмешательства. У пациентов подгруппы сравнения, лече-ние которых не включало прием НПВС, уровень sIgA незначительно повышался (P>0,05).

Характеризуя общую тенденцию динамики уровня секреторного иммуноглобулина A, можно отметить достоверное снижение исследуемого параметра к 7-му дню наблю-дения на 14,7 % на фоне приема НПВС в основных подгруппах, в то время как в подгруп-пах сравнения отмечено незначительное повышение его уровня на 0,62%. Через месяц, т.е. к моменту полного выздоровления и в основных подгруппах и в подгруппе сравне-ния значения sIgA достоверно снизились на 43,2% и 54,1% соответственно, и достигли в среднем одинаковых цифр (рис.39).

70 71

ГЛАВА 6

Рис. 41. Динамика изменения уровня интерлейкина-4 (пкг/мл) до-, в процессе и после проведенной терапии в основных и подгруппе сравнения

Подгруппа сравнения

Альвеолит

Периостит

Перикоронит

Полуретенция, дистопия

До лечения Через 7 дней Через 30 дней Норма0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

Подавление синтеза интерлейкинов может быть спровоцировано приёмом НПВС, ко-торые одновременно с торможением синтеза простагландинов оказывают существен-ное влияние и на каскад интерлейкинов, что и определяет их основное клиническое предназначение. Снижение уровня IL-4 четко отображается в описанной выше иммуно-логической динамике у пациентов, принимавших НПВС в комплексном лечении и не за-регистрировано у пациентов подгрупп сравнения, лечение которых исключало прием указанных препаратов.

ЗаключениеПроблема боли в медицине, и в частности стоматологии является одной из основных

проблем и для врача, и для пациента, так как болевые ощущения являются характер-ным признаком любого острого воспалительного заболевания и могут сопровождать пациента на каждом этапе лечения: как в момент проведения стоматологического вме-шательства, так и после его проведения.

Важно отметить, что челюстно-лицевая область богато иннервируется, а, следова-тельно, болевая и воспалительная симптоматика при стоматологических заболеваниях проявляется ярко и выражено.

Следовательно, одной из задач, открывающихся перед стоматологом при лечении сто-матологических заболеваний, является не только борьба с выраженным болевым синдро-мом, но и борьба с воспалением, которое, как правило, обуславливает развитие боли.

Одними из основных лекарственных препаратов для купирования болевых ощуще-ний остаются нестероидные противовоспалительные средства. Многочисленные уче-ные исследуют их в разных областях медицины, создают более новые и совершенные препараты, которые отличаются меньшим числом побочных эффектов и более выра-женным обезболивающим и противовоспалительным действием.

К окончанию лечения уровень интерлейкина-1β в основных подгруппах достовер-но снизился на 29,5% в группе №1, на 8% в группе №2, на 32,8% в группе №3 (P<0,0001), в то время как в подгруппах сравнения процент снижения составил 17,2%. У пациен-тов основной подгруппы после сложного удаления третьего нижнего моляра к окон-чанию лечения отмечен рост уровня IL-1β на 29,3%, но изменения носили недостовер-ный характер. Данную динамику также можно расценивать как ответ на оперативную травму.

Через 30 дней после проведенного лечения уровень интерлейкина-1β в группах № 1 и № 4 нормализовался, как в основных подгруппах, так и в подгруппе сравнения. В груп-пах № 2 и № 3 значения исследуемого показателя определялись ниже установленной нормы (рис.40).

Снижение IL-1β, как основного провоспалительного цитокина, у пациентов основ-ных подгрупп свидетельствует о выраженном терапевтическом эффекте применяе-мых нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинически это проявля-лось в первую очередь, как снижение выраженной болевой реакции у пациентов, так как, стимулируя стадию экссудации, интерлейкин-1β усиливает и боль в зоне воспа-ления.

Динамика интерлейкина-4 у лиц, принимавших и не принимавших НПВС нимесулид и кеторолак в комплексном лечении, менялась различно. До лечения зарегистрированы повышенные показатели IL-4, как в подгруппе сравнения, так и во всех основных под-группах, за исключением основной подгруппы пациентов с диагнозом альвеолит. В про-цессе лечения в основных подгруппах отмечалась тенденция к снижению изучаемого параметра, в то время как в подгруппах сравнения тенденция была направлена в сторо-ну увеличения (рис.41).

Так, в основной подгруппе пациентов с диагнозом перикоронит отмечено значитель-ное достоверное снижение уровня IL-4 на 73,7% (P<0,05) к концу проведенного лече-ния.

У пациентов основных подгрупп с диагнозом альвеолит к 7-м суткам отмечено сни-жение интерлейкина-4 на 10,5%, у пациентов с периоститом снижение уровня IL-4 соста-вило 28,6%. У пациентов основной подгруппы после сложного удаления ретенирован-ного дистопированного третьего нижнего моляра отмечалось снижение исследуемого показателя на 23,5%.

В основных подгруппах пациентов с диагнозом альвеолит, периостит, полуретенция дистопия третьего нижнего моляра снижение уровня IL-4 носило недостоверный харак-тер, что было нами расценено как тенденция.

К концу назначаемой традиционной терапии в подгруппе сравнения зарегистриро-вано увеличение уровня интерлейкина-4 на 17,7%, но изменения носили недостовер-ный характер, что также расценено нами как тенденция.

72 73

Список использованной литературы

Алексеев В.В., Подчуфарова Е.В. Целебрекс в комплексном лечении хронических голов-1. ных болей напряжения. Боль. – 2004. – № 2 (3).

Атрушкевич В.Г., Пихлак У.А.// Эффективность и безопасность нестероидных проти-2. вовоспалительных препаратов Кеторол и Найз в пародонтологической практике.-Клиническая стоматология. – 2005. – С.34-36

Багдасарова И.В. Значение ПГЕ2 И ПГF2альфа в патогенезе воспалительных заболева-3. ний пародонта и обоснование использования ингибиторов ПГ в комплексной тера-пии гингивита и пародонтита: Дисс…к.м.н./ Московский государственный медико-стоматологический университет. – 2004. – 31с.

Базикян Э.А., Оценка эффективности кеторола и найза в клинической практике хи-4. рургической стоматологии // Стоматология.- 2005.- Т. 84, №3. – С. 49-50.

Балабанова Р. М., Белов Б. С., Чичасова Н.В. Эффективность нимесила при ревмато-5. идном артрите // Клиническая медицина. – 2002. – Т. 80. – N 6. – С. 49-52.

6. Барскова В. Г., Елисеев М. С., Кудаева Ф. М. Нимесулид. // Терапевтический архив. – 2007. – Т. 79. – № 8. – С. 92-96

7. Бекетова Т., Возможности применения ингибитора ЦОГ-2 Нимесулида в симптома-тическом лечении ревматоидного артрита. // Врач. – 2008. – № 4. – С. 52-55

8. Беляева Е.И., Герчиков Л.Н., Демина Л.М., Зидра С.И. Использование обезболивающего препарата «Кеторол» в комплексном лечении пульпита и периодонтита // Стома-тология. – 1995. Т. 74. – № 1. – С. 29.

9. Брагина Г.И., Виноградова Л.А., Горшков Ю.М., Ерохин В.В., Литвинова Д.О., Сивкова С.К., Стремоухов А.А.. Болевой синдром в поликлинической практике: кеторол // Вестник семейной медицины. – №2. – 2006 Бровкин С.В. Нимесил в комплексном лечении патологии опорно-двигательной си-10. стемы // Клиническое исследование лекарственных средств в России. – 2002. – № 1. – С. 11-15 11. Бурместер Г.-Р., Пецутто А.,с участием Улрихса Т., Айхер А. Наглядная иммунология. – М.Бином,. – 2007 Верткин А.Л., Тополянский А.В., Вовк Е.И., Наумов А.В. Место кето-ролака в терапии 12. острых болевых синдромов на догоспитальном эта пе. Consilium-medicum. – 2006. – Т.8, № 2. Верткин А.Л. с соавт. Дифференциро ванное назначение современных лекар ственных 13. препаратов для терапии ос трой боли на догоспитальном этапе // Врач Скорой по-мощи. – 2006. – № 6. 14. Верткин А.Л. Международный опыт применения кеторолака // Врач скорой помо-щи. – 2006. – №6. 15. Виха Г.В. Молекулярный маркер адаптационной защиты организма и диагно-стический набор для его определения в секретах. // Сб. Нетрадиционные при-родные ресурсы, инновационные технологии и продукты. – 2003. – М. – вып.10. С.144-155. 16. ВихаГ.В. Молекулярный маркер адаптации организма и диагностический набор для его измерения в секретах. //Сб. 1 Международной конференции. Молекулярная меди-цина и биобезопасность. – 2004. – М. – С.46-49.

Проведено открытое рандомизированное исследование по изучению эффективно-

сти применения нестероидных противовоспалительных препаратов последнего поко-

ления таких как кеторол и найз в послеоперационном периоде пациентов с острыми

воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области – альвеолит, периостит,

перикоронит, полуретенция и дистопия зубов. Разработана схема применения нестеро-

идных противовоспалительных препаратов кеторола и найза с учетом их фармакологи-

ческих особенностей, позволяющая сделать акцент на преимущественно анальгетиче-

ском действии кеторола и противовоспалительном действии найза, а, следовательно,

повысить эффективность лечения одонтогенных воспалительных заболеваний.

Проведенное исследование доказывает, что данные препараты при использовании

по разработанной нами схеме оказывают у пациентов обезболивающий и противовос-

палительный эффект, достоверно превышающий таковой после традиционного лече-

ния. Это подтверждают клинические наблюдения, проведенные в динамике послео-

перационного периода – уменьшение гиперемии на 95,8%, отека на 78,3%, реакцию

лимфатических узлов на 70,2%, а также достоверное сокращение болевой реакции и

уменьшение её интенсивности на 78,6%.

Реабилитация пациентов после проведенного стоматологического вмешательства, в

комплекс лекарственных назначений которых входили нестероидные противовоспали-

тельные препараты кеторол и найз, отличалась более легким течением. Интенсивность

болевой чувствительности была незначительной, основной пик болевых ощущений

наступал через 4 часа после вмешательства, после чего отмечалось его планомерное

снижение и раннее стремление к нулевой отметке. К 3-м суткам послеоперационного

периода интенсивность болевой чувствительности не превышала 1,65 баллов (из 10-ти

возможных баллов по ВАШ).

Проведенный мониторинг иммунологических показателей ротовой жидкости (секре-

торный иммуноглобулин А, интерлейкины -1ß,4, общий белок) выявил динамику сни-

жения повышенных значений иммунологических данных на фоне терапии нимесулид

и кеторолака трометамин до показателей у здоровых добровольцев. Так, достоверное

снижение уровня секреторного иммуноглобулина А у пациентов, лечение которых вклю-

чало нестероидные противовоспалительные препараты кеторол и найз свидетельствует

об эффективности применяемых препаратов, так как способствует снижению гиперэрги-

ческого течения воспалительной реакции в ответ на оперативное вмешательство. Сни-

жение ИЛ-1β, как основного провоспалительного цитокина, который усиливает боль и

воспалительную реакцию, у пациентов принимавших нимесулид и кеторолака тромета-

мин свидетельствует о выраженном терапевтическом эффекте применяемых нестероид-

ных противовоспалительных препаратов. Снижение уровня ИЛ-4 выявлено у пациентов,

принимавших НПВС в комплексном лечении, и не зарегистрировано у пациентов, лече-

ние которых исключало прием указанных препаратов.

Таким образом, использование нестероидных противовоспалительных препаратов

последнего поколения кеторола и найза при лечении одонтогенных воспалительных

заболеваний, снимая болевой синдром и уменьшая признаки воспаления, ускоряет и

облегчает течение воспалительного заболевания, снижают вероятность развития по-

стоперационых осложнений, что положительно отражается на качестве жизни пациен-

тов, на их работоспособности и психологическом состоянии.

74 75

34. Капранов М.И., Шабалова Л.А.. Использование нимесулида в лечении больных муковис-цидозом. // Пульмонология. – №3.- 2001. – С.46-50. 35. Кирюхин А.В., Парфенова Н.А., Максимова Т.А. и др. Оптимизация лечения часто и дли-тельно болеющих детей: иммунокоррекция ликопидом. Иммунология (2003), №1, с.47-50. 36. Кудаева Ф.М. Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспа-лительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при по-дагрическом артрите // Терапевтический архив. – 2007. – Т. 79. № 5. – С. № 35-40 37. Кузьмина. Э.М., Цветкова Л.А., Косюга С.Ю. Программы профилактики основных сто-матологических заболеваний для детского населения Нижнего Новгорода // Россий-ский стоматологический журнал. – 2001. – N 6. – С. 28-31. 38. Кузьмина Э.М., Клинические проявления плоского лишая на слизистой оболочке поло-сти рта и схема комплексного лечения // Dental Forum/-2005. – №3 (15). – С.59-64. 39. Куприянов И.А., Куприянова О.Н., Михеев А.П. и др. Лечение синдрома болевой дисфунк-ции височно-нижнечелюстного сустава у больных с дисплазией соединительной ткани // Российский стоматологический журнал. – 2007. – N 1 . – С. 27-29. 40. Лучихин Л.А., Господарь М.А., Кононова Н.А., Аксенова О.В. Применение кеторола в ЛОР-практике // Вестник оториноларингологии. – 2004. – N 5 . – С. 42-45 41. Мастернак Ю.А., Лусс Л.В. Влияние полиоксидония на показатели иммунного стату-са лиц пожилого возраста. // Иммунология. – 2002. – №6. – С.343-346. 42. Махмудов Х.Н., Лобачева Г.В., Харькин А.В., Рахимов А.А.. Лечение послеоперационной боли // Анналы хирургии. – 2007. – №2. – С.29-32 43. Мачарадзе Д.Ш. Дифференциальная диагностика тяжелой бронхиальной астмы у де-тей. // Лечащий врач. – 2002. – №9. – С.20-24. 44. Маянский А.Н., Маянская И.В. Реактивность и медиаторные функции интестиналь-ных эпителиоцитов в системе мукозального гомеостаза. // Иммунология. – 2004. – №3. – с.185-192. 45. Меладзе З.А., Гунько В.И., Бутров А.В. Применение НПВП в амбулаторной хирургиче-ской стоматологии. Сборник тезисов конференции «Клинические и теоретические аспекты боли». – Москва. – 2001 46. Методические рекомендации Медицинского центра Управления делами президента РФ, «Комплексная диагностика, лечение и профилактика дисбактериоза кишечника в клинике внутренних болезней». 47. Мешков В.В. Сравнение кеторолака и морфина при внутривенном введении. Клиниче-ские и фармакологические аспекты. // Фарматека. – 2001. – № 1. – С. 44-45. 48. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы при-менения в медицине). – М. – 2000, 262с. 49. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспали-тельного препарата Нимесулид. Новые данные // Русский медицинский журнал.- 2001. – Т9.-№ 15.- С. 636-639. 50. Насонов Е.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспек-ты применения мелоксикама (Мовалиса) // Научно-практическая ревматология. – 2003. – № 4. – С. 68. 51. Неймарк М.И., Хаустова С.А. Выбор метода анестезии при гинекологических лапаро-скопических операциях по поводу бесплодия // Клиническая анестезиология и реани-матологоия 2005г. – Т.2. – №1.

Вовк Е.И., Горулева Е.И., Лукашов М.И. Внегоспитальная фармакотерапия ос трых бо-17. левых синдромов. // Неотложная терапия, № 3—4 (22—23), 2005. 18. Воложин А.И. Патогенез острого воспалительного процесса. – М. – 1984. – 66 с. 19. Гайнова И.Г., Уварова Е.В., Ткаченко Н.М., Кудрякова Т.А. «Найз» в лечении дисменореи у девушек.-2000 //Материалы II Российского форума «Мать и дитя», Москва.- 2000.- С.197-198. 20. Галушко Е. А., Зоткин Е. Г., Салихов И. Г., Эрдес Ш. Клиническая эффективность и пере-носимость различных НПВП при остеоартрозе с выраженным болевым синдромом // Лечащий врач . – 2008. – N 4 . – С. 82-85. 21. Гаркави А., Семевский А., Силин Л. Купирование острого болевого синдрома у пациен-тов с патологией опорно-двигательной системы в раннем посттравматическом и послеоперационном периодах. // Врач. Фармакология. 2006. – №13.- С.40-44. 22. Горшкова Ю.М., Комлев А.Ф., Стремоухов А.А.. Антипиретическая эффективность нимесулида при острых респираторных вирусных инфекциях // Вестник семейной медицины № 4. – 2006. – С. 1-6. 23. Грачев Ю.В, Шмырев В.И. Височно-нижнечелюстная (миофасциальная и артрогенная) лицевая боль // Боль : научно-практический журнал. – 2007. – N 1 . – С. 2-12. 24. Грибова Н.П. Забелин А. С., Сотникова М. В. Диагностика и лечение синдрома болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустава: Материалы 14 Российской научно-практической конференции «Невропатическая боль» // Вертеброневрология. – 2008. – Т. 15. – N 1/2 . – С. 77. 25. Грудянов А.И. Биохимические исследования различных биологических сред и тканей при воспалительных заболеваниях пародонта. // Пародонтология. – 1997. – Т.4, №6. – С. 3–13. 26. Демина Л.М., Анальгетическое действие кеторола в клинике челюстно-лицевой хи-рургии // Стоматология.- 1995.- Т.74.- №6.- С.35 27. Джаппуев М. – Применение кеторола в послеоперационном периоде у хирургических больных // Врач. – 2008. – № 4. – С. 40-42 28. Евсеев М.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и пищеваритель-ный тракт. – 2008. – Москва 29. Зайко Н.Н., Ю. В. Быць, А. В. Атаман и др. Патологическая физиология. -К.: «Логос», 1996 30. Зорян Е.В., Рабинович С.А., Антонова Н.А., Зорян А.В., Ушаков А.И., Киргизова Е.С. Несте-роидные противовоспалительные средства: фармакодинамика и использование в стоматологии.- 2002.- Москва 31. Иванникова Т.В. Возможности применения препарата «Нурофен для детей» в ком-плексном лечении дисбактериозов кишечника у детей раннего возраста // Мать и дитя. Педиатрия. – 2007. – Т.15, № 1. – С. 28-31. 32. Ильин А.А., Карсанов В.Т., Куприянов И.А., Попова Т. Ф. Морфо-функциональные показа-тели и соматотип больных с внутренними нарушениями височно-нижнечелюстного сустава. Раздел II. Клиника и методы лечения. Функциональная и инструментальная диагностика. Новые лекарственные формы // Вестник новых медицинских техноло-гий. – 2004. – Т. 11. – N 3 . – С. 70-72. 33. Ильин В.К., Воложин А.И., Виха Г.В. Колонизационная резистентность организма в из-мененных условиях обитания. –2005. -М.,«Наука». 272 с.

76 77

лечении дисбиотических нарушений кишечника у детей. // Поликлиника. – 2003. – № 1. – С.16-17. 71. Цветкова А.А. Иммунокоррегирующая терапия заболеваний слизистой оболочки по-лости рта: Дисс…к.м.н./ московский государственный медико-стоматологический университет. – 2008. – 94с. 72. Чеснокова Н.П., Михайлов А.В., Понукалина Е.В., Моррисон В.В., Брилль Г.Е., Самсыгина Г.А., Морозов Д.А., Невважай Т.А., Берсудский С.О., Афанасьева Г.А., Филиппов Ю.В., Кудин Г.Б., Морозова О.Л., Моррисон А.В., Лаврова Д.Б., Коляченко Е.С., Гасанова Т.А.. Инфекци-онный процесс. Издательство «Академия Естествознания», 2006 73. Ширшов В. Оптимизация анальгетической и противовоспалительной терапии в травматологической практике. – 2006. – Врач. –№ 13.- С. 58-61. 74. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г., Аксенова А.В., Шеметов Д.А.. Возможности оптимизации анальгетической и противовоспалительной терапии у больных с острым болевым синдромом в спине // Русский медицинский журнал. – Т. 14. – № 8. – 2006. – С. 610-613. 75. Шостак Н.А., Аксенова А.В., Правдюк Н.Г.. Оптимизация комплексной терапии вну-тренних органов с использованием кеторола //Лечащий врач, июль-август 2006, № 6.Энциклопедический словарь медицинских терминов76. 77. Эпштейн С.Л., Николаев И.В. Нестероидный противовоспалительный препарат Ке-танов в послеоперационный период – разумная альтернатива опиоидам // Вестник интенсивной терапии.-1999.-№4.-с.51-53.

Иностранная литература:

Arbex ST, Wassal T, Nunes EL An assessment of nimesulide by comparison with naproxen in the 78. treatment of pain following oral surgery (in Portuguese). Rev Bras Odontol. 1992; 1: 15-18. Aurilio C., Tidona P.,Massimo F. et al. Pain Updated Review.-Seattie, 1996, p.14479. Bannenberg GL, Chiang N, Ariel A, Arita M, Tjonahen E, Gotlinger KH, Hong S, Serhan CN. 80. Molecular circuits of resolution: formation and actions of resolvins and protectins. J Immunol, 174(7):4345-55 Bejarano P. Management of Infl ammatory Pain with Selective COX-2 Inhibitors: Promises and 81. Facts. Current Review of Pain 1999, 3:432–439. Bennett A., Villa G. Nimesulide: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and has various 82. unique pharmacological activities. Exp. Opin. Pharmacother. 2000; 1(2): 277-286 Bianchi Porro G., Montrone F., Petrillo M. et al. Gastroduodenal tolerability of nabumetone 83. versus naproxen in the treatment of rheumatic patients. Am. J. Gastroenetrol., 1995; 90: 1485-1488. Bianco S, Robuschi M, Petrigni G et al. Effi cacy and tolerability of nimesulide in asthmatic 84. patients intolerant to aspirin. Drugs, 1993; 46 (suppl.1); 115-120. Bjarnason I, Thojdleifsson B. Gastrointestinal toxicity of NSAIDs. The eff ect of nimesulide 85. compared to naproxen on the human gastrointestinal tract. Rheumatology, 1999, 38 (suppl.1): 24-32. Bradford M.M.Anal.Biochem.,1976, v. 56, 248-25286. Bradwell A.R. IgG and IgA Subclasses in Disease. (1995). The Binding Site, Birmingham, 148 p.87. Burk C., Arber N., Phikkips R.K. et al. Exisulind continues to prevent colonic adenoma 88. formation in familial adenomatous polyposis (FAP) patients treated for 18 months. Program

52. Никишина И.П, Кузьмина И.И. Применение нимесулида в пелиатрической практике: за и против. // Лечащий врач.- 2005.- №8. –С.92-94. 53. Овечкин А.М. Послеоперационный болевой синдром: клинико-пато физиологическое значение и перспективные направления терапии // Consilium Medicum. – 2005. – Т.7. – №6.- с. 486-490 54. Овечкин А.М. Обезболивание и управляемая седация в послеоперационный период: реалии и возможности // Вестник интенсивной терапии. – 2001. – №4. – С.47-60. 55. Осипова Н.А., Береснев В.А., Ветшева Н.С., Долгополова Т.В. Кетопрофен (кетонал) средство профилактики и лечения послеоперационной боли // Анестезиология и реаниматология. – 1999. -№ 6. 56. Пасечников В.Д. Доказательства Н-pylori-ассоциированного желудочного канцероге-неза и разработка стратегий профилактики рака желудка. //Российский журнал га-строэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – Т. 16. – № 5. – С.82-90 57. Пасечников В.Д. Компоненты воспалительного и иммунного ответа в слизистой оболочке желудка пациентов с хроническим гастритом с учетом генетических и фенотипических особенностей штаммов Н. pylory. // Педиатрия. 2002. – № 2 прил. С.92-94 58. Першин Б.Б., Кузьмин С.Н., Кочкуркин В.Н. и др. Реакции местного иммунитета у плов-цов сборной страны. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 1996. – №1. – С.53-57. 59. Пихлак А.Э., Осадчих А.И., Шестопалов Н.П., Посошкова О.И. Качество жизни пожилого москвича: социальные и медицинские аспекты остеоартроза. – Москва. -2009Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. М. – 1977.60. 61. Силин Л.Л. Анальгетическая и противовоспалительная терапия в раннем по-слеоперационном периоде у пациентов с повреждениями и заболеваниями опорно-двигательной системы //Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. – 2005. – № 1. – С. 46-51 62. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. – №1. – 2002г. 63. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России // Справочник. – М. Астра Фарм Сервис, 2008. – 1504 с. 64. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. – Смоленская Государственная Медицинская Академия, 1997. – 72 с. 65. Тимофеев А.А. Руководство по челюстно-лицевой и хирургической стоматологии. – К. – 2002. – 1022с. 66. Трещинский А.И. Нестероидные обезболивающие противовоспалительные сред-ства. – 1996г. – Киев 67. Федотова Т.А., Михайленко А.А., Сергеева С.Ф. и др. Роль дизбактериоза кишечника в формировании иммунной недостаточности у детей. // Иммунология. – 2001. – № 3, С.41–45. 68. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей. СПб., 1998. – 113 с. 69. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. – 1995 – «ВНИРО», М., 218 с. 70. Холодова И.Н.,Ильенко Л.И., Демин В.Ф., Султанова О.А. Перспективы в диагностике и

78 79

Jan M.A The use of medication in low back pain. Best Practice & Research Clinical 108. Rheumatology. -Volume 19. – Issue 4. – August 2005. – P. 609-621. Joslyn G., Carlson M., Thilveris A. Identifi cation of deletion mutations and three new genes at 109. the familial polyposis locus // Cell 2001; 66: 601-613. Kimmel S.E., Berlin J.T., Kinman J.L. et al. Parenteral ketorolac and risk of myocardial infarction. 110. Pharm. Drag Saf., 2002, 11, 113-119 Lanza F.L. A review of gastric ulcer and gastroduodenal injury in normal volunteers receiving 111. aspirin and other non-steroidal anti-infl ammatory drugs. Scand. J. Gastroenterol., 1988; 24 (Suppl. 163): 24-31. Li JY, Wang XZ, Chen FL, et al. Nimesulide inhibits proliferation via induction of apoptosis and 112. cell cycle arrest in human gastric adenocarcinoma cell line. World J Gastroenterol 2003; 9(5): 915-920. Li XH, Li XK, Cai SH, et al. Synergistic eff ects of nimesulide and 5-fl uorouracil on tumor growth 113. and apoptosis in the implanted hepatoma in mice. World J Gastroenterol 2003; 9(5): 936-940. Lizko N.N.Stress and intestinal microfl ora//Nahrung.1987.Vol.5-6. P.443-447.114. Malmstrom K., Danyels S., Kotey P., Seidenberg B.C., Desjardins P.J. Comperison of rofecoxib 115. and celecoxib, two cyclooxygenase-2 inhibitors, in postoperative dental pain: a randomized, placebo-and active- comparator- controlled clinical trial. Clin. Ther. 1999, Oct; 21 (10): 1653-63 Morrow B.C., Bunting H., Milligan K.R. A comparison of diclofenac and ketorolac for 116. postoperative analgesia following day-case arthroscopy of the knee joint. Anesthesia, 1993, 48, 585-587 Olmedo M.V., Galvez R., Vallecillo M. Double-blind parallel comparison of multiple doses of 117. ketorolac, ketoprofen and placebo administered orally to patients with postoperative dental pain. Pain. 2001, 90, 135-141 Ottonello L., Dapino P., Pastorino G. et al. Nimesulide as downregulator of the activity of the 118. neutrophil myeloperoxidase pathway: focus on the hystoprotective potential of the drug during infl ammatory processes. Drug, 1993; 46 (suppl. 1): 29-33. Pelletier J.-P., Martel-Pelletier J. Eff ects of Nimesulide and Naproxen on the degranulation 119. and metalloprotease synthesis of human osteoarthritic cartilage. Drugs, 1993, 46, suppl. 1, 34-39. Price M.O., Price F.W. Effi cacy of topical ketorolac tromethamine 0.4% for control of pain or 120. discomfort associated with cataract surgery. Curr. Med. Res. Opin. 2004, 20, 2015 – 2019 (abstract) Ragot J.P., Giorgi N., Marinoni N. et al. Acute activity of nimesulid in the treatment of pain 121. after oral surgery-double blind, placebo and mefenamic acid controlled study. Eur. J. Clin.Res., 1994, 5 39-50 Rainer T.H. Cost eff ectiveness analysis of intravenous ketorolac and morphine for treating 122. pain after limb injury: double blind randomised controlled trial. BMJ,2000, 321, 1247-1251. Rainsford KD. The comparative gastric ulcerogenic activities of non-steroid anti-infl ammatory 123. drugs. Agents Actions 1977; 7: 573–7. Ramella G, Costagli V, Vetera M, et al. Comparison of nimesulide and diclofenac in prevention 124. and treatment of painful infl ammatory postoperative complications of general surgery. Drugs, 1993; 46 [Suppl 1]: 159-161. Serhan CN, Brain SD, Buckley CD, Gilroy DW, Haslett C, O’Neill LA, Perretti M, Rossi AG, Wallace JL. 125. Resolution of infl ammation: state of the art, defi nitions and terms. FASEB J. 2007, 21: 325-32.

and abstracts of Digestive Desease Week 2000; May 21-24, 2000; Sun Diego, California. Abstract 3605. Ceserani R, Casciarri I, Cavaletti E, Cazzulani P. Action of nimesulide on rat gastric prostaglandins 89. and renal function. Drug Invest 1991; 3 (Suppl 2):14–21. Ceserani R, Carboni L, Germini L, et al. Antipyretic and platelet antiaggregating eff ects of 90. nimesulide. Drugs, 1993; 46, Suppl.1: 48-51. Clemett D., Goa K.L. Celecoxib: a review of its use in osteoartrits, rheumatoid artrits and acute 91. pain. Drugs, 2000, Apr; 59 (4): 957-80 Clinical Guide to Laboratory tests. (Ed. Tietz N.W.) 3d issue. W.B.Saunders Company (USA), 92. 1995, p.354. Corli O., Cozzolino A., Scaricabarozzi I. Nimesulide and diclofenac in the control of cancer-93. related pain. Comparison between oral and rectal administration. Drugs 1993; 46 [Suppl 1]: 152-155. Cullen L, Kelly L, Forde R, Fitzgerald D. Selective suppression of COX-2 during chronic 94. administration of nimesulide in man. In: William Harvey Research Conferences (1997). Vol. 11. Abstract book of the symposium Selective COX-2 Inhibitors: Pharmacology, clinical eff ects and therapeutic potential; 1997 March 20–21, Cannes (France), 1996: 27, P3. Cunietti E, Monti M, Vigano A, et al. Nimesulide in the treatment of the hyperpyrexia in the aged. 95. Double-blind comparison with paracetamol. Arzneimittel Forschung 1993; 43: 160-162. Dallegri F., Patrone F. , Ballestero A. et al. Inactivation of the neutrophil-actived hypochlorous 96. acid by nimesulide: a potential mechanism for the tissue protection during infl ammation/ Intern. J. of Tissue Reactions, 1990, 12, 107-111. Dieppe, P.A., Frankel, S.J. and Toth, В., «Is research into the treatment of osteoarthritis with 97. non-steroidal anti-infl ammatory drugs misdirected?», Lancet, Vol 341, 6 Feb 1993, pp353-4. Dinarello C., Wolff S. The role of interleukin-1 in disease // N. Engl. J. Med., 1993, v. 328, P. 106-98. 115. Famaey J. P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 99. inhibition by nimesulide: An overview. Infl amm. res. 1997; 46: 437–446.

Ferrari Paravita G, Zanetti U, Scalvini F, et al A controlled clinical study of the effi cacy and 100. tolerability of nimesulide versus naproxen in maxillofacial surgery. Drugs, 1993; 46 [suppl 1]: 171-173. Ferreira S.H. The role of interleukines and nitric oxide in the mediation of infl ammatory pain 101. and its control by peripheral analgesics. Drugs, 1993, 46, suppl.1, 1-9. Forrest J.B.,Camu F., Greer I.A. Ketorolac, diclofenac, and ketoprofen are equally safe for pain 102. relief after major surgery. British J. Anaesth., 2002, 88, 227-233 Gilroy DW, Lawrence T, Perretti M, Rossi AG. Infl ammatory resolution: new opportunities for 103. drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2004, 3(5): 401-16 Gilroy D. The role of aspirin-triggered lipoxins in the mechanism of action of aspirin. 104. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005, 73(3-4):203-10 Gregory R.I., Kim D.E., Kindle et al. Immunoglobulin-degrading enzymes in localized juvenile 105. periodontitis. J.Periodont.Res. (1992), v.27, p.176-183. Grossman C.J., Wiseman J., Lucas F.L. et al. Inhibition of constitutive and inducible cyclo-106. oxygenase activity in human platelets and mononuclear cells. Infl amm. Res. 1995; 44: 253-257. Gupta A., Daggett C., Drant S. et al. Prospective randomized trial of ketorolac after congenital 107. heart surgery. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2005,18, 454-457

Serhan CN, Savill J. Resolution of infl ammation: the beginning programs the end. Nat 126. Immunol. 2005, 6(12): 1191-7 Serhan CN. Resolution Phases of Infl ammation: Novel Endogenous Anti-Infl ammatory and 127. Proresolving Lipid Mediators and Pathways. Annu Rev Immunol. 2007, 25: 101-37 Steinbach. G., Lynch P.,Phillips R. The eff ects of celecoxib, a ciclooxigenase-2 inhibitor, in 128. familial adenomatous polyposis // N Eng J Med 2000; 342: 1946-1952. Tanaka K, Shimotori S, Makino S. et al. Pharmacological studies of the new anti-infl ammatory 129. agent 3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopy-ran-4-one. First communication: Anti-infl ammatory, analgesic and other related properties. Arzneim Forsch/Drug Res 1992; 42:935–44. Taniguchi Y., Ikesue A., Yokoyama A. et al. Selective inhibition by nimesulide, a novel non-130. steroidal anti-infl ammatory drug with prostaglandin endoperoxide synthase-2 activity in vitro. Pharm. Sci. 1995; 1: 173-175. Tavares I.A., Bishai P.M., Bennett A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclo-131. oxygenases. Arzneim.-Forsh/Drug Res. 1995; 45: 1093-1096. The Cytokine Handbook /Ed.A.W.Thomson and M.T.Lotze.London, San Diego: «Academic 132. Press»,2003. Tofanetti O, Casciarri I, Cipolla PV, et al. Eff ect of nimesulide on cyclooxygenase activity in rat 133. gastric mucosa and infl ammatory exudate.Med Sci Res 1989; 17:745–6. Vickers E.R., Cousins M.J. Neuropathic orofacial pain part 1-prevalence and pathophysiology//134. Aust. Endod.J.-2000.- No 26(1). – P.19-26 Ventura M.T. Evaluation of IgA1-IgA2 levels in serum and saliva of young and elderly people. 135. Allergol.Immunopathol. (Madr.) (1991), v.19 (5), p.183-185. Vikha G.V., Lizko N.N. Das sekret sIgA – ein stress-marker// in «Stressmanagement 136. katastrophenmedizin regulationsmedizin pravention», PABST, 1999, p.106-108. Vikha G.V., Lizko N.N. Secrttory IgA is the diagnostic indicator of the disbacteriosis// Clinical 137. microbiology and infection, 1999, v.5, p. 271. Vincent С., Revillard J.-P. Sandwich-type ELISA for free and bound secretory component in 138. human biological fl uids. J.Immun.Meth. 1988, v.106, p. 153-160. Wallace J.L. Selective COX-2 inhibitors: is the water becoming muddy? Trends Pharmacol. Sci., 139. 1999; 20: 4-6.

Издано при поддержке компании «Д-р Редди’c Лабораторис Лтд».

115035, г. Москва, Овчинниковская наб., д. 20, стр. 1 Тел.: (495) 795-39-39, факс: (495) 795-39-08.

www.drreddys.ru, www.drreddys.com E-mail: inforus@drreddys.com

Информация для медицинских и фармацевтических работников