objectivo 1 estudar os princípios subjacentes à ... · recentes teorias são baseadas em estudos...
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Objectivo 1 – Estudar os princípios subjacentes à modelização farmacocinética-farmacodinâmica
(PK/PD).
1.1. Entender a relação entre a dose e o efeito farmacológico, incluindo as representações
gráficas habituais.
Farmacodinâmica e Farmacocinética
A interacção de uma molécula de fármaco com o receptor causa o início de uma sequência de
eventos moleculares resultando numa resposta farmacológica.
Farmacodinâmica
Reflecte a relação entre a concentração do fármaco no local de acção e a resposta
farmacológica, incluindo efeitos bioquímicos e fisiológicos que influenciam a interacção do
fármaco com o receptor
Pesquisas farmacológicas demonstram que a resposta farmacodinâmica produzida pelo
fármaco é dependente da estrutura química da molécula de fármaco.
Os receptores interactuam apenas com fármacos com uma estrutura química específica
e os receptores são classificados de acordo com o tipo de resposta farmacodinâmica induzida.
Como a maioria das respostas farmacológicas são resultado de interacções não covalentes
entre o fármaco e o receptor, a natureza da interacção é geralmente assumida ser reversível e
conforme a Lei de acção das massas.
• Uma ou mais moléculas podem interagir simultaneamente com o receptor para
produzir uma resposta farmacológica.
Tipicamente, uma única molécula interage com o receptor com um único local de ligação para
produzir uma resposta:
O esquema ilustra a Teoria da Ocupação e a interacção de uma molécula de fármaco com a
molécula do receptor.
Os seguintes pressupostos são feitos para este modelo:
1. O fármaco liga-se ao receptor como uma associação bimolecular e resulta num complexo
fármaco-receptor dissociados como entidades unimoleculares.
2. A interacção do fármaco com o receptor é totalmente reversível
3. No modelo básico é assumido que um único tipo de local de ligação com um local por
molécula.
a. É também assumido que um receptor com múltiplos locais pode ser modelado após isto.
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A ocupação de um local do receptor pelo fármaco não altera a afinidade de outras moléculas
de fármacos para se complexarem em outros locais de ligação (o modelo pode não ser
adequado para fármacos com locais alostéricos de ligação com o receptor).
Quantos mais receptores estiverem ocupados por fármaco, maior resposta
farmacológica é obtida até uma resposta máxima ser alcançada.
O conceito de ocupação do receptor é aplicado para mostrar como um agente pode provocar
uma resposta farmacológica (agonista) ou produzir uma resposta farmacológica oposta
(antagonista).
Basicamente podem ocorrer 3 tipos de resposta com o receptor:
1. Fármaco interactua com um receptor e provoca uma resposta farmacológica
máximaagonista.
2. Um fármaco que provoca uma resposta parcial (abaixo da máxima) agonista parcial
3. Um agente que não provoca resposta ao ligar-se ao receptor mas inibe a interacção
com o receptor de um segundo antagonista.
Um antagonista pode prevenir a acção de um agonista por inibição competitiva (reversível) ou
não competitiva (irreversível)
Assume-se que ‘Receptores de reposição’ estão presentes no local de acção porque uma
resposta farmacológica máxima pode ser obtida quando apenas uma pequena fracção de
receptores são ocupados por moléculas de fármacos.
Concentrações equimolares de diferentes de fármacos que se ligam ao mesmo receptor
podem originar diferentes respostas farmacológicas.
Actividade intrínseca é usado para distinguir a resposta farmacológica resultante de diferentes
moléculas de fármaco que se ligam ao mesmo receptor.
Potência de um fármaco é a concentração de fármaco necessária para obter um efeito
farmacológico específico, como o EC50 .
A teoria de ocupação do receptornão é consistente com todas as observações sendo então
proposta a Teoria da Taxa
Esta hipótese afirma que a resposta farmacológica não é dependente da concentração do
complexo fármaco-receptor mas depende da taxa de associação do fármaco e do receptor. (Cada
vez que uma molécula de fármaco ‘atinge’ um receptor, uma resposta é produzida.)
A teoria prediz que:
Um agonista pode associar-se rapidamente para formar um complexo com o receptor
e dissocia-se rapidamente para produzir uma resposta.
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Um antagonista associa-se rapidamente para formar um complexo com o receptor e
dissocia-se lentamente para manter uma resposta antagonista.
Ambas as respostas são consistentes com as respostas de saturação das doses de fármaco
observadas (sigmoidal),mas nenhuma teoria é suficientemente avançada para dar uma
descrição detalhada das interacções com receptores enzimáticos do tipo ‘chave-fechadura’ ou
‘encaixe-induzido’.
Recentes teorias são baseadas em estudos in vitro em receptores de tecidos isolados e na
observação das alterações conformacionais e de ligação com diferentes fármacos.
Mostram que podem ocorrer outros tipos de interacções entre a molécula e o receptor.
A resposta farmacológica na terapia com fármacos é um produto da adaptação fisiológica a
uma resposta do fármaco e a complexidade dos eventos moleculares que desencadeiam uma
resposta farmacológica é menos difícil de descrever usando uma abordagem farmacocinética.
O entendimento da resposta do fármaco é aumentado quando as técnicas de modelagem
farmacocinética são combinadas com a farmacologia clínica resultando no desenvolvimento de
modelos farmacocinéticos-farmacodinâmicos Usa dados derivados da concentração
plasmática de fármaco versus perfil de tempo e partir do curso do tempo do efeito
farmacológico para predizer a farmacodinâmica do fármaco).
RELAÇÃO DA DOSE COM O EFEITO FARMACOLÓGICO
O início, intensidade e duração do efeito farmacológico são dependentes da
dose e da farmacocinética.
Conforme a dose aumenta, a concentração no local do receptor
aumenta e a resposta farmacológica (efeito) aumenta até ao efeito máximo.
A relação entre a dose e o efeito farmacológico é mostrada na Figura 19.1 e a
mesma curva em logaritmo é mostrada na Figura 19.2
Um gráfico do efeito farmacológico com a dose numa escala linear resulta geralmente numa
curva hiperbólica com máximo efeito no ‘plateau’ (Figura 19.1) Os mesmos dados podem ser
‘comprimidos’ e colocados no gráfico numa escala log-linear
resultando numa curva sigmóide (Figura 19.2)
Para muitos fármacos, o gráfico de log dose vs curva de
resposta mostra uma relação linear num intervalo de dose entre
20 a 80% da resposta máxima, que inclui tipicamente o
intervalo de dose terapêutica para muitos fármacos.
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Para um fármaco que segue uma farmacocinética monocompartimental, o volume de
distribuição é constante, portanto a resposta farmacológica é proporcional ao log da
concentração plasmática de fármaco dentro de um intervalo terapêutico como mostrado na
(Figura 19.3)
Matematicamente, a relação na Figura 19.3 pode ser expressa pela seguinte
equação:
(19.1)
Onde: m – declive; e – a intercepção extrapolada; E – o efeito do fármaco à
concentração C
Resolvendo em relação a log C:
(19.2)
Contudo, após uma dose IV, a concentração do fármaco no corpo num modelo
monocompartimental aberto é descrita por:
(19.3)
Através da substituição da Equação 19.2 na Equação 19.3:
(19.4)
Onde: E0 – efeito à concentração C0
A resposta farmacológica a qualquer tempo após dose IV pode ser calculada teoricamente
através da Equação 19.4 o efeito farmacológico declina com um declive de (km/2,3).
A diminuição do efeito farmacológico é afectada pela constante de eliminação k e pelo
declive m.
Fármacos com grande declive, a resposta farmacológica declina rapidamente e requer a
administração de múltiplas doses sejam dadas em pequenos intervalos para manter o efeito
farmacológico.
A Equação 19.4 prediz que o efeito farmacológico irá declinar linearmente
em relação ao tempo para um fármaco que segue um modelo
monocompartimental com log dose-resposta farmacológica linear.
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Exemplo1: A relação entre a resposta farmacocinética e farmacodinâmica pode ser
demonstrada observando a percentagem de depressão da actividade muscular após uma dose
IV de (+)-tubocuranina.
O declínio do efeito farmacológico é linear em função do tempo
Para cada resposta farmacológica, o declive de cada curva é o mesmo.
Porque os valores para cada declive incluindo km são os mesmos, é assumido que a
sensibilidade dos receptores para a (+)-tubocuranina é a mesma para cada local de acção.
Exemplo2: com a dietilamida ou LSD (Figura
19.5).
Após uma dose IV do fármaco, o log
concentração do fármaco diminui
linearmente com o tempo excepto para um
breve período de distribuição
O efeito farmacológico, medido pelo
desempenho em cada sujeito, declina linearmente com o tempo.
Como o declive é orientado em parte pela constante de eliminação, o efeito farmacológico
declina muito mais rapidamente quando a constante de eliminação é aumentada devido ao
aumento do metabolismo ou da excreção renal.
Um aumento na resposta farmacológica é experimentado entre os pacientes com fármacos
com maiores meias-vidas.
1.2. Estudar a relação entre dose e duração do efeito farmacológico após um bólus IV.
RELAÇÃO ENTRE A DOSE E DURAÇÃO DA ACTIVIDADE (teff) APÓS BÓLUS IV
A relação entre a duração do efeito farmacológico e a dose pode ser inferida a partir da
Equação 19.3.
Após uma dose IV, assumindo um modelo monocompartimental, o tempo necessário para
qualquer fármaco declinar para uma concentração C é dado pela seguinte equação, assumindo
que o fármaco tem efeito imediato:
(19.5)
Usando Ceff para representar a concentração mínima efectiva do fármaco, a duração de acção
pode ser obtida por:
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(19.6)
Aplicações práticas:
a duplicação da dose não irá resultar numa duplicação da duração da acção farmacológica
efectiva.
a duplicação do t1/2 ou a diminuição correspondente no k resulta numa diminuição proporcional
da duração de acção.
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PROBLEMA PRÁTICO
A CME (concentração eficaz mínima) de um certo AB é de 0,1 g/mL. Um fármaco segue um modelo
monocompartimental aberto e tem um volume de distribuição de 10L e uma constante de eliminação de
primeira ordem de 0,1 hr-1
.
1 – Qual é o teff para uma única dose IV de 100 mg deste AB?
O teff para uma dose de 100 mg é:
Para uma dose IV segundo um modelo monocompartimental . Assim:
2- Qual é a teff nova ou t’eff para este fármaco se a dose é aumentada 10 vezes para 1000 mg?
O t’eff para uma dose de 1000 mg é calculado por:
e
A percentagem aumentada no teff é encontrada por:
Este exemplo mostra que um aumento de 10 vezes na dose aumenta a duração de acção do fármaco (teff)
apenas em 50%
1.3. Perceber o efeito da dose e/ou da semi-vida de eliminação na duração da actividade
terapêutica.
EFEITO DA DOSE E/OU SEMI-VIDA DE ELIMINAÇÃO NA DURAÇÃO DA ACTIVIDADE
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Uma equação pode ser derivada para descrever a relação da dose (Do) e da meia-vida de
eliminação (t1/2) no tempo efectivo para a actividade terapeutica (teff):
A partir da Equação 19.8:
um aumento no t1/2 irá aumentar o teff numa proporção directa.
um aumento na dose D0 não aumenta o teff numa proporção directa
Apenas as soluções positivas da Equação 19.8 são válidas
Usando os dados gerados a partir da Equação 19.8. O aumento não-linear no teff é
observado com o aumento das doses.
EFEITO DA MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO NA DURAÇÃO DA ACTIVIDADE
A eliminação de deve-se a processos de excreção e metabolismoalterações em qualquer um
destes processos :estados de doença, alterações patológicas na função renal ou hepática irão
diminuir a eliminação do fármaco t1/2 prolongadoretenção de fármaco no corpo
aumento da duração de acção do fármaco (teff) e aumento da possibilidade de toxicidade.
Exemplo: Para melhorar a terapia AB com os AB’s penicilina e cefalosporina os clínicos
prolongaram intencionalmente a eliminação destes fármacos dando um segundo fármaco,
probenecida, que inibe competitivamente a excreção renal do AB.
Exemplo: fármaco cujo t1/2 é de 0,75 horas e que é dado a uma dose de 2 mg/kg, o teff é de 3,24
horas.
Se o t1/2 é aumentado para 1,5 horas, o teff é aumentado para 6,48 horas, um aumento de
100%.
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o efeito da duplicação da dose de 2 para 4 mg/kg (sem alteração nos
processos de eliminação) irá apenas aumentar o teff para 3,98 horas, um
aumento de 22,8%.
O efeito do prolongamento da meia-vida de eliminação é um efeito
extremamente importante no tratamento de infecções, particularmente em
doentes com alto metabolismo ou clearance do AB. Assim, os AB’s devem ser
doseados considerando o efeito da alteração do t1/2 no teff.
Consequentemente, um simples aumento proporcional na dose irá
originar concentrações sanguíneas no paciente abaixo no nível efectivo a
maioria do tempo durante a terapia.
O efeito de um teff prolongado é mostrado nas linhas a e c na Figura 19.7, e o
aumento desproporcional no teff quando a dose é aumentada 10 vezes é mostrado nas linhas a
e b.
EXEMPLO CLÍNICO
Relação farmacocinética/farmacodinâmica e eficácia dos AB’s
Mostrou-se que o tempo acima da concentração efectiva é importante na optimização da
resposta terapêutica de muitos fármacos. Este conceito foi aplicado para fármacos AB’s.
Exemplo: no tratamento AB para a otite médiausando a concentração mínima antibiótica
inibitória (CMI) para o microrganismo no soro, o tempo em
percentagem para que a concentração de fármaco AB esteja acima da
CMI foi calculado para várias classes de antibacterianos incluindo
combinações de cefalosporinas, macrólidos e cotrimoxazole.
O tempo em percentagem acima do CMI do intervalo de
dosagem durante a terapia está correlacionado à percentagem de
‘cura’ bacteriológica Quando a percentagem do tempo acima da
CMI falha, as bactérias irão crescer, prolongando o tempo para a
erradicação da infecção.
Embora a concentração de fármaco no fluido do ouvido médio (MEF)
seja importante, uma vez que o rácio (MEF/soro) é conhecido, o nível de fármaco no soro pode
ser usado para projectar os níveis MEF de fármaco.
Uma cura aproximada de 100% é mostrada na Figura 19.8 através da manutenção de 60 a 70%
do intervalo de dosagem com a concentração do fármaco acima do CMI; um aumento na cura
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de 80 a 85% é alcançado com 40 a 50% do tempo acima da CMI importância da
farmacocinética na optimização da terapia.
Noutro estudo, foi comparado a AUC/CMI, o tempo abaixo da CMI e o pico de concentração
do fármaco sobre a CMI para a cefotaxima (Figura 19-9)
Foi observada a relação entre a farmacocinética e a farmacodinâmica na eficácia da terapia de
AB’s.
A. Para alguns AB’s como os aminoglicosídeos e as fluoroquinolonas, a concentração e o intervalo
de dosagem influenciaram o efeito antibacteriano.
B. Para alguns fármacos, como os -lactâmicos, vancomicina e macrolidos, a duração de exposição
ou o tempo a que os níveis de fármaco foram mantidos acima da CMI é mais importante para a
eficácia.
Para muitos AB’s (ex: fluoroquinolonas) é definido um período de supressão do crescimento
bacteriano após pequenas exposições ao AB efeito pós-antibiótico (PAE). Outras influências
na actividade AB: presença de metabolitos activos, ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
e a penetração do AB nos tecidos.
Finalmente, a CMI para antibióticos depende do microrganismo e da sua resistência ao AB. No
caso da ciprofloxacina, uma quinolona, a percentagem de cura da infecção a várias doses é
melhor relacionada ao AUC, que é o produto da área debaixo da curva e da concentração mínima
inibitória recíproca, CMI.
Relação entre a exposição sistémica e a resposta de fármacos anti-cancerígenos.
Para alguns fármacos, as concentrações plasmáticas do fármaco são muito dispersas após uma
infusão IV devido á variabilidade da clearance do fármaco em doentes individuais.
• Não relação clara entre a resposta terapêutica e a dose de fármaco.
Exemplo: a concentração no steady-state do fármaco do fármaco anti-cancerígeno Teniposide,
dado a 3 diferentes doses (Figura 19-9A)
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• Em alguns doentes, concentrações de fármaco num ponto são variáveis e
altas, mesmo com baixas doses.
Uma análise cuidada da farmacocinética-farmacodinâmica mostrou que uma
curva de resposta gradual pode ser obtida quando são representadas
graficamente respostas vs exposição sistémica como medida pela ‘concentração
X tempo’ (Figura 19.11)
Este exemplo mostra que a resposta anti-cancerígena está melhor
correlacionada com a área total abaixo da curva de concentração do fármaco, mesmo quando
nenhuma relação dose-resposta aparente é observada.
O objectivo para a aplicação dos princípios PK/PD é o alcance da eficácia terapêutica sem que
seja desencadeada toxicidade. Esta relação é mostrada pela curva sigmóide para resposta e
toxicidade (Figura 19.11) que estão próximas e se intensificam com o aumento da concentração.
1.4. Estudar a influência da velocidade de absorção e da distribuição na resposta
farmacodinâmica/farmacológica.
VELOCIDADE DE ABSORÇÃO NA RESPOSTA FARMACODINÂMICA
A velocidade de absorção influencia a taxa na qual o fármaco se liga ao receptor e o efeito
farmacológico
Para fármacos que exercem um efeito farmacológico agudo, usualmente uma actividade
directa como agonista, absorções de fármaco extremamente rápidas podem originar um efeito
intenso e possivelmente prejudicial.
Exemplo, a niacina (ácido nicotínico) é uma vitamina dada em grandes doses para diminuir o
colesterol plasmático elevado e os triglicéridos.
Absorção sistémica rápida de niacina pode causar vasodilatação, originando rubor e hipertensão
postural quando dado comprimidos de libertação imediata.
Produtos de niacina de libertação sustentada são preferidos porque a absorção mais lenta de
niacina permite que os baroreceptores se ajustem o efeito hipotensivo do fármaco.
Equilíbrio farmacodinâmico da meia-vida
A meia-vida para o equilíbrio do fármaco foi estimado através da observação do início da
resposta.
Os factores que afectam: a perfusão do compartimento do efeito, partição sangue-
tecido, difusão do fármaco a partir dos capilares para o compartimento do efeito, ligação às
proteínas e eliminação do fármaco a partir do compartimento.
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Susceptibilidade do abuso da substância
A velocidade de absorção está associada com o potencial para o abuso de substâncias.
Fármacos dados por via oral têm menor potencial de abuso
A via de administração que fornece uma absorção mais rápida e um mais rápido início
origina um maior abuso.
INFLUÊNCIA DA DISTRIBUIÇÃO DO FÁRMACO NA RESPOSTA
Após absorção sistémica, o fármaco é transportado ao longo do corpo através da circulação
sistémica.
A maioria da dose irá alcançar de forma não intencional os tecidos-alvo, nos quais o fármaco
pode ser passivamente armazenado, produzir um efeito adverso ou ser eliminado.
Uma fracção de dose irá alcançar o tecido-alvo e estabelecer aí um equilíbrio.
O local do receptor não é conhecido na maioria das vezes, mas, cineticamente, este é
conhecido como compartimento de efeito.
O tempo de entrega ao compartimento de efeito irá determinar se o início da resposta
farmacológica é imediato ou retardado.
A entrega do fármaco ao compartimento de efeito é afectada pela taxa de fluxo sanguíneo,
difusão e propriedades de partição do fármaco e das moléculas do receptor.
No receptor, o início, duração e intensidade da resposta farmacológica é controlada pela
concentração no receptor e a concentração do fármaco e/ou dos seus metabolitos activos.
• A resposta farmacológica final pode ser dependente da natureza estereoquímica de
interacção do fármaco com o receptor e das taxas de associação e de dissociação do complexo
fármaco-receptor.
Dependendo da localização e topografia, nem todas as moléculas de receptor são ocupadas
pelo fármaco quando uma máxima resposta farmacológica é produzida. Outras variáveis: idade,
sexo, genética, nutrição e tolerância podem também modificar a resposta farmacológica,
tornando difícil relacionar a resposta com a concentração plasmática do fármaco.
Para controlar as flutuações de valores e simplificar a farmacocinética apropriada, a resposta
farmacológica é frequentemente expressada como a percentagem de resposta acima de um
patamar ou percentagem de resposta máxima.
Combinando a farmacocinética e a farmacodinâmica, alguns fármacos com respostas
farmacológicas relativamente complexas foram descritos por modelos farmacodinâmicos para o
início, intensidade e duração de acção.
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Após a farmacocinética estar caracterizada, o tempo de resposta farmacológica pode ser
predito após a administração do fármaco pode ser possível determinar a partir dos
parâmetros farmacocinéticos se uma alteração observada na resposta farmacológica é devida a
factores farmacodinâmicos, ou devido a factores farmacocinéticos.
Teoria fármaco-receptor relacionado o efeito farmacológico e a dose
Através da derivação de uma expressão cinética que relaciona a concentração de fármaco com
o efeito farmacológico Relação entre o efeito farmacológico e a dose
Este desenvolvimento teórico transformou uma relação semi-empírica dose-efeito (o perfil
hiperbólico ou log sigmóide) numa equação teórica que relaciona o efeito farmacológico com a
farmacocinética
Porque a equação foi desenvolvida para um receptor de fármaco com únicas e múltiplas
ligações de fármaco, muitos fármacos com um perfil de concentração de efeito sigmóide foram
descritos por este modelo.
O declive do perfil fornece o conhecimento para a interacção fármaco-receptor.
A equação básica mimetiza a equação cinética para a ligação às proteínas plasmáticas.
Uma ou mais moléculas de fármaco podem interagir com o receptor para formar um
complexo que por sua vez promove uma resposta farmacológica, como ilustrado na Figura
19.12:
A taxa de alteração no número de complexos fármaco-receptor é expressa como db /dt. A partir
da Figura 19-12, uma equação diferencial é obtida:
(19.9)
taxa de formação do complexo com o receptor
taxa de dissociação do complexo com o receptor.
No steady-state, , e a Equação 19.9 é reduzida a:
(19.10)
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Alguns fármacos, a resposta farmacológica (R) é proporcional ao número de receptores
ocupados: (19.11)
A resposta farmacológica (R) é relacionada com a resposta farmacológica máxima (Rmáx),
concentração do fármaco e taxa de alteração no número de complexos fármaco-receptor
ocupados:
(19.12)
Gráfico da Equação 19.12 pode ser construído a partir da percentagem de resposta
farmacológica (R/Rmáx) x 100 versus a concentração de fármaco origina a curva de resposta-
concentração (Figura 19-13)
Este tipo de desenvolvimento teórico explica a resposta farmacológica versus a curva da
dose não é completamente linear durante todo o intervalo de dosagem, como frequentemente
é observado.
A resposta farmacológica total originada por um fármaco
é difícil de quantificar em termos de intensidade e duração da
resposta de fármaco.
A resposta farmacológica integrada é medida da resposta
farmacológica total e matematicamente expressa como o
produto destes 2 factores, isto é, duração e intensidade da
acção do fármaco resumidos ao longo de um período de tempo.
Usando a Equação 19.12, uma resposta farmacológica integrada é gerada se a concentração
plasmática do fármaco – curva de tempo pode ser descrita adequadamente por um modelo
farmacocinético.
A Tabela 19.4 é baseada num fármaco hipotético que segue um modelo monocompartimental
aberto.
• O fármaco é dado IV em doses divididas.
• A resposta total integrada aumenta consideravelmente quando a dose total é dada num
grande número de doses divididas.
• Dividindo em dose única, 2 doses, 3 doses, 4 doses e 8 doses, é obtida uma resposta
integrada que varia de 100 a 138,9%, usando uma resposta de dose única como uma referência
de 100%.
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Deve ser salientado que quando a dose de bólus é dividida num pequeno número de doses, a
percentagem resposta integrada ocorrida aumenta, quando a dose de bólus é dividida em 2
doses.
Mais divisões podem causar um menor aumento, proporcionalmente.
A percentagem actual aumentada na resposta integrada depende do t1/2 do fármaco assim como
do intervalo de dosagem.
Estes valores ilustram que a resposta farmacológica é dependente do horário da dose.
Uma grande dose dada em doses divididas pode produzir uma resposta farmacológica
diferente da obtida através da administração do fármaco em dose única.
A correlação da resposta farmacológica com a farmacocinética nem sempre é possível com
todos os fármacos. Alguns passos intermediários envolvidos no mecanismo de acção do
fármaco que são mais complexos do que os assumidos pelo modelo. Exemplo, a varfarina (um
anticoagulante) produz uma resposta retardada e não existe correlação directa da actividade
anticoagulante com as concentrações plasmáticas do fármaco. O nível plasmático de varfarina é
correlacionado com a inibição da taxa de produção do complexo trombina.
Contudo, muitas das correlações do efeito farmacológico e das concentrações plasmáticas
do fármaco são formadas a partir de modelos propostos que podem ser descartados após
maiores dados serem recolhidos. O processo de modelos farmacocinéticos pode aumentar
largamente a percepção de fármacos actuando de uma forma quantitativa.
1.5. Perceber o conceito de tolerância farmacológica
O estudo da tolerância e dependência física de um fármaco é de interesse particular para
entender a acção de substâncias de abuso, como opiáceos e cocaína.
Tolerância É uma alteração quantitativa na sensibilidade do fármaco e é demonstrada pela
diminuição do efeito farmacológico após exposição repetida ao mesmo fármaco.
• O grau de tolerância pode variar muito.
• A tolerância de fármacos é bem descrita para nitratos e opióides
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Ex.: os nitratos relaxam o músculo liso vascular e são usados para a angina do peito e para a
profilaxia da angina. Estudos controlados demonstraram que foi desenvolvida tolerância aos
efeitos vasculares e anti-anginais.
A magnitude para a tolerância de um fármaco é uma função da dosagem e da frequência de
administração do fármaco.
Tolerância cruzada pode ocorrer para fármacos semelhantes que actuem nos mesmos
receptores.
A tolerância não é desenvolvida uniformemente para todas as acções farmacológicas ou tóxicas
do fármaco.
Exemplo, doentes que mostram tolerância à actividade anti-depressiva dos opiáceos a altas
doses irão continuar a exibir ‘pontadas na cabeça’ e obstipação.
Os mecanismos de tolerância a um fármaco podem ser devidos a:
1. Disposição ou tolerância farmacocinética (devida à indução enzimática na qual a clearance
hepática do fármaco é aumentada com exposições repetidas);
2. Tolerância farmacodinâmica (devido a uma alteração celular ou do receptor na qual a
resposta ao fármaco é menor do que a prevista em doentes que receberam doses
subsequentes de fármaco).
A medição das concentrações plasmáticas do fármaco pode diferenciar entre tolerância
farmacodinâmica e tolerância farmacocinética.
• A tolerância aguda ou taquifilaxia (rápido desenvolvimento de tolerância) pode ocorrer
devido a uma a uma alteração na sensibilidade do receptor ou na depleção de um cofactor após
uma única dose ou poucas doses de fármaco. A tolerância de fármacos pode ser diferenciada de
factores genéticos que contribuem para a variabilidade normal na resposta ao fármaco.
A dependência física é demonstrada pelo aparecimento de sintomas de retirada após a cessação
do fármaco. Trabalhadores expostos a nitratos orgânicos voláteis no local de trabalho podem
desenvolver inicialmente dores de cabeça e tonturas seguidas de tolerância com a exposição
contínua. Contudo, quando deixam o local de trabalho por alguns dias estes mostram sintomas
de retirada dos nitratos.
Os factores que afectam a dependência do fármaco: a dose ou a quantidade de fármaco usada
(intensidade do efeito do fármaco), a duração de uso do fármaco (meses, anos e pico de uso) e
a dose total (quantidade de fármaco x duração)
O aparecimento de sintomas de retirada pode ser abruptamente precipitados por doentes
dependentes de opióides através da administração de naloxona, um antagonista de opióides
que não tem propriedades agonistas.
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HIPERSENSIBILIDADE E RESPOSTA ADVERSA
Muitas respostas a fármacos como a hipersensibilidade e respostas alérgicas não são
completamente explicadas pela farmacocinética e farmacodinâmica. Geralmente as respostas
alérgicas não são relatadas sendo que as erupções cutâneas são sintomas comuns de alergia a
fármacos.
As reacções adversas podem ser imediatas ou retardadas e foram relacionadas com o
mecanismo da IgE.
• Na alergia a -lactâmicos ocorrem reacções imediatas em cerca de 30 a 60 minutos, mas
reacções atrasadas, ou reacções aceleradas podem ocorrer de 1 a 72 horas após a
administração.
Na prática, o clínico deve avaliar o risco de alergia a fármacos e a escolha de medicação
alternativa.
• Algumas respostas tardias mostraram que sensibilidade cruzada entre penicilinas e
cefalosporinas é devido à presença de traços de penicilinas presentes nestes produtos.
1.6. Estudar os tipos de modelos farmacodinâmicos: modelo do efeito máximo (Emax) e modelo
Emax sigmóide
MODELOS FARMACODINÂMICOS
Não estão disponíveis modelos farmacocinéticos gerais baseados na teoria do fármaco-receptor
que relacionem a resposta farmacológica com a farmacodinâmica. A maioria dos modelos
baseados no fármaco-receptor é descritiva e falta-lhes os detalhes quantitativos.
Um modelo de sucesso de resposta farmacológica foi alcançado com um pressuposto semi-
empiríco e usualmente com alguma simplificação do processo real.
Muitos dos modelos farmacodinâmicos clássicos foram desenvolvidos sem conhecimento
detalhado das interacções fármacos-receptor. Um dos poucos modelos farmacodinâmicos que
levam em conta a interacção entre o receptor e a molécula de
fármaco que originam os efeitos farmacológicos foi usado o fármaco
prednisolona como exemplo:
A prednisolona é um corticosteróide que se liga aos receptores
citosólicos dentro da célula
O complexo receptor de ligação esteróide é activado e translocado
para o núcleo da célula. Dentro da célula, o complexo fármaco-
receptor é associado com uma sequência específica de DNA e modula
a transcrição de RNA, que inicia a síntese proteica A tirosina amino
17
transferase (TAT) é uma enzima proteica que aumenta (induz) devido à acção da prednisolona.
Nas células do fígado, a concentração de prednisolona, concentração de fármaco no
receptor e a enzima TAT foram medidas com respeito ao tempo.
O modelo farmacodinâmico contribuiu para a resposta retardada da prednisolona,
característica dos corticosteróide. Neste modelo, a prednisolona liga-se a proteínas plasmáticas
e o fármaco livre pode deixar o compartimento plasmático e entrar na célula para formar um
complexo fármaco-receptor. Foi observada uma diminuição nos receptores livres ou um
aumento nos complexos receptores ligados após a administração do fármaco. As concentrações
plasmáticas de prednisolona são descritas por uma equação triexponencial e um intervalo de
tempo foi construído num modelo para ter em conta o atraso entre o aumento de TAT e a
formação do complexo fármaco-receptor-DNA (Figuras 19.15 e 19.16)
Modelo do Efeito Máximo (Emáx)
O modelo do efeito máximo é um modelo empírico que relaciona uma resposta farmacológica
com as concentrações de fármaco.
Este modelo incorpora a observação conhecida como Lei do Retorno Decrescente, que
mostra um aumento na concentração próxima da resposta farmacológica
máxima produz um pequeno aumento desproporcional na resposta
farmacológica (Figura 19.17)
O modelo Emáx descreve a acção do fármaco em termos de efeito máximo
(Emáx) e EC50, a concentração de fármaco que produz 50% do efeito farmacológico
máximo.
(19.13)
C – concentração plasmática do fármaco; E – efeito farmacológico
18
A Equação 19.13 é um processo saturável semelhante à cinética enzimática de Michaelis-
Menton.
Aumento da concentração plasmática do fármaco, C, o efeito farmacológico, E, aproxima-se
de Emáx assimptoticamente.
Um duplo gráfico recíproco da Equação 19-13 pode ser usado para linearizar a relação similar à
Equação de Lineweaver-Burke
Emáx: É o efeito farmacológico máximo que pode ser obtido pelo fármaco.
EC50 : é a concentração de fármaco que produz metade (50%) do efeito farmacológico máximo.
Neste modelo, Emáx e EC50 podem ser medidos.
Exemplo: a actividade broncodilatadora da teofilina pode ser monitorizada medindo FEV1
(volume expiratório forçado)a várias concentrações plasmáticos do
fármaco (Figura 19.18).
• Para a teofilina, um pequeno aumento gradual na FEV1 é obtido
quando as concentrações plasmáticas são aumentadas acima de 10 mg/L.
Apenas um aumento de 17% no FEV1 é observada quando a
concentração plasmática de teofilina é duplicada de 10 para 20 mg/L. O
EC50 da teofilina é de 10 mg/L.
• O Emáx é equivalente a 63% do FEV1 normal. Um grande aumento na
concentração plasmática de teofilina não irá proporcionar um aumento
no FEV1, acima de Emáx. A saturação de fármaco nos receptores ou outros
factores limitantes previnem largamente a resposta farmacológica.
O modelo Emáx descreve duas características chave da resposta farmacológica:
1. O modelo mimetiza a forma hiperbólica da resposta farmacológica versus concentração de
fármaco.
2. Existe uma resposta farmacológica máxima (Emáx) induzida por uma certa concentração de
fármaco alem qual não são obtidos grandes aumentos na resposta farmacológica.
A concentração de fármaco que proporciona 50% da resposta farmacológica máxima (EC50) é
útil como guia para alcançar concentrações de fármaco que se encontram dentro do intervalo
terapêutico.
Em muitos casos, a medida do efeito farmacológico tem algum valor quando o fármaco é
ausente (ex: pressão sanguínea, frequência cardíaca, frequência respiratória)
E0 é o efeito farmacológico medido (actividade de base) a concentrações de 0 de fármaco no
corpo.
A medida do E0 pode variar devido a diferenças inter e intra-sujeitos.
19
Usando E0 como um termo da constante do efeito linha de base. A Equação 19.13 pode ser
modificada:
Modelo Sigmóide (Emáx)
O modelo sigmóide Emáx descreve a curva de resposta farmacológica versus concentração para
muitos fármacos que aparenta ter uma forma de S e não uma forma hiperbólica como descrito
pelo modelo mais simples Emáx.
A equação do modelo sigmóide Emáx é uma extensão do modelo Emáx:
(19.15)
n – expoente que descreve o número de moléculas de fármaco que se combinam com cada molécula de
receptor
• Quando o n é igual à unidade (n=1), o modelo sigmóide Emáx, reduz-se ao modelo Emáx.
• Um valor de n > 1 influencia o declive da curva e a adequação do modelo
No modelo sigmóide o declive é influenciado pelo número de moléculas de fármaco ligadas ao
receptor.
Um valor de n muito elevado pode indicar efeitos alostéricos ou competitivos na interacção
das moléculas de fármaco com o receptor.
1.7. Estudar a modelização farmacocinética-farmacodinâmica com um compartimento de efeito.
MODELOS FARMACOCINÉTICOS-FARMACODINÂMICOS COM COMPARTIMENTO DE EFEITO
Muitos modelos farmacocinéticos descrevem a evolução de tempo para concentrações de
fármacos e metabolitos no corpo. Usando tanto o modelo sigmóide Emáx ou um dos modelos
farmacodinâmicos já descritos, a resposta farmacológica pode ser obtida a vários períodos de
tempo.
O modelo sigmoidal Emax foi usado para descrever o
efeito da tocainamida na supressão das extrassístolas
ventriculares. É mostrada a inclinação muito
acentuada da curva concentração versus resposta
requerida para n=20 para adequação do modelo.
20
Para alguns fármacos, a evolução de tempo para a resposta farmacológica pode não ser
directamente paralelo com a concentração plasmática.
• A reposta farmacológica máxima produzida pelo fármaco pode ser observada antes ou
depois do pico de concentrações plasmáticas do fármaco.
• Outros fármacos podem produzir uma resposta farmacológica retardada não relacionada
com a concentração plasmática do fármaco.
Um modelo farmacocinético/ farmacodinâmico com um compartimento de efeito é usado
para descrever a farmacocinética do fármaco no plasma e a
evolução de tempo do efeito farmacológico de um fármaco no
local de acção.
• Para explicar a farmacodinâmica de uma resposta de fármaco
retardada ou indirecta, um compartimento de efeito hipotético foi
postulado (Figura 19.20)
Este compartimento de efeito não é parte do modelo
farmacocinético mas é um compartimento farmacodinâmico hipotético que se relaciona à
concentração plasmática contendo fármaco.
O fármaco é transferido desde o compartimento plasmático ao compartimento de efeito, mas
nenhuma quantidade significativa de fármaco se move deste o compartimento de efeito para o
compartimento plasmático
Apenas o fármaco livre se irá difundir para o compartimento de efeito, e a constante de
transferência é usualmente de 1ª ordem.
A resposta farmacológica é determinada a partir da constante, ke0, e da concentração de
fármaco no compartimento de efeito (Figura 19.20)
(19.16)
De – quantidade de fármaco no compartimento de efeito;D1 – quantidade de fármaco no compartimento
central; ke1 – a constante de transferência de fármaco para movimento de fármaco do compartimento
central para o compartimento de efeito; ke0 – a constante de transferência para fora do compartimento
de efeito.
Integrando a Equação 19.16 origina a quantidade de fármaco no compartimento de efeito
De:
(19.17)
21
Dividindo a Equação 19.17 por Ve, o volume do compartimento de efeito, originando a
concentração do compartimento de efeito, Ce:
(19.18)
D0 – dose; Ve – volume do compartimento de efeito; k – constante de eliminação do compartimento de
efeito
A Equação 19.18 não é muito útil porque os parâmetros Ve e k1e são ambos desconhecidos e
não são obtidos a partir de dados de concentrações plasmáticas.
O modelo farmacodinâmico assume que mesmo que um compartimento de efeito esteja
presente em adição ao compartimento plasmático, este compartimento de efeito hipotético
contêm apenas uma quantidade negligenciável de fármaco, continuando o nível plasmático do
fármaco a seguir uma equação monocompartimental.
Após um bólus IV, a taxa de fármaco que entra e que sai do compartimento de efeito é
controlada pela constante k1e e a constante de eliminação ke0 (não há difusão do fármaco do
compartimento de efeito para o compartimento plasmático).
No steady-state, as taxas de saída e de entrada são iguais,
(19.19) Rearranjando: (19.20)
Dividindo por VD origina uma concentração plasmática de fármaco no steady-state C1
Substituindo De na Equação 19.21:
(19.23)
Cortando os termos comuns k1e:
(19.24)
No steady-state, C1 não é afectada pela k1e e é apenas controlada pela constante de eliminação
k0 e ke0.
C1 é denominado Cpss (concentração no steady-state) e foi usado com sucesso para relacionar
a farmacodinâmica de muitos fármacos incluindo alguns com equilíbrio retardado entre o
plasma e o compartimento de efeito.
22
Juntamente k e ke0 determinam o perfil farmacodinâmico do fármaco.
Apropriando o modelo farmacocinético-farmacodinâmico, a equação de bólus IV é
apropriada à concentração plasmática vs tempo para obter k e VD, enquanto Cpss ou C1 a partir
da Equação 19.24 é usado para substituir na concentração na Equação 19.15 para adequar uma
resposta farmacológica.
A característica chave deste modelo é a flexibilidade dinâmica e a adaptabilidade a modelos
farmacocinéticos que considerem a distribuição do fármaco e a resposta farmacológica.
Os efeitos agregados da eliminação do fármaco, ligação, partição e distribuição no
corpo são acomodados no modelo.
O modelo apresenta um efeito farmacológico in vivo relacionado com a concentração
plasmática do fármaco que o clínico pode monitorizar e ajustar
Embora mais informações sejam conhecidas acerca do compartimento de efeito, um modelo
PK/PD é proposto para descrever estes processos cinéticos combinando algumas das variáveis.
Uma boa adequação dos dados para o modelo é útil mas não necessária para descrever o
processo farmacodinâmico actual.
O modelo acomoda algumas dificuldades no perfil da concentração-resposta de fármaco, tal
como o perfil histerésico( hysteresis profile) de algumas respostas de fármacos (ex: resposta á
cocaína)
MODELOS FARMACODINÂMICOS USANDO UM COMPARTIMENTO DE EFEITO
O fármaco anti-arritmíco ajmalina diminui a frequência cardíaca por atrasar a despolarização do
músculo cardíaco na aurícula ou no ventrículo.
O efeito farmacológico do fármaco é observado no ECG através da medição do
prolongamento do intervalo PQ e QRS após uma infusão IV de ajamlina.
Um modelo bicompartimental com um compartimento de efeito está ligado ao compartimento
central no qual o fármaco livre se pode difundir para o compartimento de efeito.
O compartimento de efeito é necessário porque a concentração plasmática de ajmalina não
se relaciona muito bem com a alteração nos eventos do ECG.
Quando a concentração de fármaco no compartimento de efeito é usada, a actividade de
fármaco é melhor descrita pelo modelo.
23
HISTERESE DA REPOSTA FARMACOLÓGICA
Muitas respostas farmacológicas são complexas e não mostram uma relação directa entre o
efeito farmacológico e a concentração plasmática. Alguns fármacos têm uma concentração
plasmática versus resposta farmacológica que se assemelha a um ‘loop’ histerese (Figura 19.23).
Para estes fármacos, uma concentração plasmática idêntica pode resultar em diferentes
respostas farmacológicas significativas, dependendo se a curva da concentração plasmática está
na fase ascendente ou descendente do ‘loop’.
A natureza tempo-dependente da resposta farmacológica pode ser devida à tolerância,
resposta reduzida, desactivação metabólica induzida ou translocação dos receptores para o sítio
de acção.
A resposta farmacológica tempo-dependente é caracterizada pelo, sentido dos ponteiros do
relógio quando é representada graficamente a resposta
farmacológica vs a concentração plasmática de fármaco ao
longo do tempo (Figura 19.23)
Exemplo, fentanilo (um anestésico narcótico lipossolúvel) e
alfentanilo (um fármaco semelhante) mostram uma
histerese ‘horária’, devido aparentemente à rápida
partição lipídica.
Os -adrenoreceptores, como o isoproterenol, não tem
aparentemente nenhuma relação entre a resposta e a concentração plasmática, e mostram
características de histerese.
Especulou-se a diminuição da resposta farmacológica ser resultado da resposta celular e da
adaptação fisiológica à intensa estimulação do fármaco. Uma diminuição no número dos
receptores celulares assim como a translocação dos receptores foi proposta como explicação
desta observação.
A euforia causada pela cocaína também mostra um perfil ‘horário’ quando são
representadas graficamente as respostas vs a
concentração plasmática da cocaína (Figura 19-24)
Outro tipo de resposta farmacológica mostra um
perfil de histerese ‘anti-horária’ (Figura 19.25)
A resposta farmacológica aumenta com o tempo
quando a resposta farmacológica é representada
graficamente versus a concentração plasmática.
24
Exemplo de histerese ‘anti-horária’ é o fármaco anti-arritmíco ajmalina. Foi estabelecida
uma relação entre a resposta farmacológica e a concentração plasmática no nível de fármaco
no compartimento de efeito (Figura 19.22). O perfil de histerese (Figura 19.21) é resultado da
alta ligação às proteínas plasmáticas e uma difusão inicial lenta do fármaco para o
compartimento de efeito.
Para predizer a evolução da resposta do fármaco usando um modelo farmacodinâmico, uma
expressão matemática foi desenvolvida para descrever o perfil de tempo da concentração de
fármaco no local do receptor. Esta equação é usada para relacionar a concentração do
fármaco com o curso de tempo e a intensidade da resposta farmacológica.
Muitos dos modelos farmacodinâmicos, assumem que a acção farmacológica é devida à
interacção fármaco-receptor e a magnitude da resposta é quantitativamente relacionada com a
concentração de fármaco no compartimento do receptor.
• Num caso simples, o receptor de fármaco encontra-se no compartimento plasmático sendo
a resposta do fármaco proporcional ao log da concentração (Equação 19.1)
• Um modelo mais complicado envolvendo um compartimento de receptor que se encontra
fora do compartimento central.
Este modelo posterior localiza o receptor num compartimento de efeito no qual o fármaco se
equilibra com o compartimento central por uma constante de primeira-ordem k1e.
Não existe difusão do fármaco para fora do compartimento de efeito, simplificando as
equações.
Este modelo foi aplicado à monitorização dos efeitos farmacológicos da trimazosina. A
farmacocinética da trimazosina foi descrita com um modelo bicompartimental com a conversão
a um metabolito por uma constante de primeira-ordem k1m. A farmacocinética do metabolito é
descrita por um modelo monocompartimental com uma constante de eliminação de primeira-
ordem km0.
O efeito do fármaco pode ser descrito por dois modelos farmacodinâmicos, modelo A e B.
• Modelo A o efeito do fármaco no compartimento de efeito é produzido apenas pelo
fármaco
• Modelo B tanto o fármaco como o metabolito produzem o efeito do fármaco (Figura
19.26)
25
A seguinte Equação descreve a farmacocinética e a farmacodinâmica do fármaco:
(19.25)
Onde: Cp – concentração do fármaco no compartimento central,
(19.26)
Onde: Cm – concentração do metabolito no corpo; Vm – volume de distribuição do metabolito; V1 –
volume do compartimento central do corpo; k1m – é a constante de primeira-ordem da conversão do
fármaco ao metabolito; Km0 – constante de eliminação do metabolito
A e B – dois modelos bicompartimentais do fármaco; k10 – constante de eliminação do fármaco
A concentração do fármaco no compartimento de efeito é calculada assumindo que na
concentração de equilíbrio, a concentração de fármaco no compartimento de efeito e no
compartimento central são iguais:
(19.27)
Onde: Ve – volume do compartimento de efeito
Assim, a concentração no compartimento de efeito C(e,d) é calculada por:
O efeito devido à concentração é assumido ser linear:
(19.29)
Md – é o declive sensitivo do fármaco (i.e o efeito por unidade de concentração de fármaco no
compartimento de efeito)
Os parâmetros Md, i e keq são determinados pelo método dos mínimos quadrados.
26
Para o metabolito, a concentração do metabolito no compartimento de efeito C(e,m) é:
A concentração do metabolito no compartimento de efeito é relacionada com o efeito do
fármaco parental.
O efeito total produzido é:
(19.31)
A partir da Equação 19.31, os cinco parâmetros Md, Mm, i, keq, keqm podem ser estimados.
A Figura 19.27 mostra um declínio na pressão sistólica comparada
com o declínio teórico na pressão sanguínea por este modelo.
Dados adequados são conseguidos assumindo que o fármaco e o
metabólito são activos
Este exemplo ilustra que, para uma dose de fármaco, a
concentração de fármaco no compartimento de efeito e em outros
pode ser descrito por um modelo matemático.
Estas equações foram desenvolvidas para descrever a evolução do
evento farmacológico. Foi demonstrado que tanto o fármaco como o
seu metabolito podem afectar o curso de tempo da acção farmacológica do fármaco no corpo.
SIMULAÇÃO IN VITRO DO EFEITO FARMACODINÂMICO ENVOLVENDO HISTERESE
Um modelo de simulação in vitro da soma do efeito farmacológico do fármaco e do seu
metabolito activo pode explicar a observação da curva de resposta histerese in vivo.
• Num caso simples, as equações farmacocinéticas foram desenvolvidas para calcular Cp,
a concentração de fármaco e Cm, a concentração do metabolito.
Para estimar o efeito farmacológico devido tanto ao fármaco como ao metabolito activo, a
potência do fármaco é definida como P, a potência do metabolito Pm e a soma do efeito
farmacológico é mostrado abaixo
(19.32)
27
A forma da histerese simulada é dependente do Pm e kmo (constante de eliminação do
metabolito).
Se kmo origina um valor baixo, médio ou alto, o efeito na forma da histerese é alterado:
Um efeito temporal causa um ‘loop anti-horário’. No caso de o metabolito actuar como um
antagonista, o ‘loop’ da histerese é
‘horário’.
A resposta temporal de muitos fármacos
pode resultar de factores
farmacodinâmicos e farmacocinéticos
que interagem. Assim, um modelo com
um compartimento de efeito pode ser
uma grande ajuda para entender o curso
de tempo da resposta.
Objectivo 2 – Perceber a necessidade e os procedimentos requeridos para a monitorização e
individualização farmacoterapêutica na prática clínica e perceber a aplicação da monitorização
farmacocinética no contexto clínico.
O sucesso da terapêutica depende do regime de dosagem-> tenta-se alcançar uma
concentração óptima de fármaco no receptor para produzir uma resposta terapêutica com
efeitos adversos mínimos, o que se torna dificil de estabelecer devido à variação individual
farmacocinética e farmacodinâmica-> coordenação com uma
adequada avaliação clínica e monitorização.
Conceito de Monitorização
É a medição de concentração sérica optimizar a terapia.
A variabilidade interindividual deve-se a diversos factores que
influenciam a relação entre dose administrada e intensidade de
efeitos farmacológicos:
Factores farmacocinéticos: dose administrada e os processos de
absorção, distribuição e eliminação do fármaco.
Factores farmacodinâmicos: acesso do fármaco ao nível dos
receptores assim como o número e sensibilidade dos mesmos.
Outro tipo de factores: complience do doente, os erros de
medicação ou a co-administração de outros fármacos.
Nota: Para a maioria dos fármacos as diferenças interindividuais
28
Fig 17.1. Factores que condicionam a relação
entre doses prescritas e intensidade de efeitos
farmacológicos observados.
nos factores farmacocinéticos são consideráveis e explicam a maior parte das diferenças
observadas em relação à dose-efeito. Assim, em muitos casos,
estabelece-se uma melhor relação entre concentração plasmática
de fármaco e efeitos farmacológicos do que aquela entre dose e
resposta.
Há uma relação entre a concentração do fármaco no sangue e a existente a nível dos receptores
e, portanto, controlando as concentrações do fármaco na circulação sistémica dispõe-se de um
índice indirecto e fiável da resposta ao tratamento.
O objectivo final da monitorização é encontrar um balanço
entre a eficácia máxima e a toxicidade mínima mediante o
ajuste ou individualização da dose orientada pela
determinação analítica das concentrações do fármaco.
Farmacocinética clínica: Não supõe apenas a individualização
da posologia a partir das concentrações séricas, mas também
o estudo dos factores clínicos e patológicos que modificam a
absorção, distribuição e eliminação dos fármacos, incluindo
alguns tipos de investigação farmacocinética em humanos,
nos quais podem não estar implicados doentes concretos nem a individualização da terapia.
Considerações teóricas
A monitorização de concentrações séricas de fármacos tem como objectivo fundamental a
individualização da posologia e baseia-se na premissa básica de que o efeito farmacológico
depende da concentração que o fármaco alcança em vez da sua acção, e que esta, por sua vez,
possui uma relação maior com as concentrações séricas que com a dose, devido à variabilidade
interindividual nas características farmacocinéticas.
Necessidade de Monitorizar
Para determinados fármacos não é necessária a individualização da dose. Por exemplo: alguns
antibióticos (β-lactâmicos), benzodiazepinas ou vitaminas-> Embora exista a necessidade de
individualizar a posologia, não parece ser necessário recorrer à determinação das
concentrações séricas para os fármacos cujos efeitos farmacológicos e/ou eficácia terapêutica
sejam fáceis de medir ou quantificar na prática clínica. Neste caso, a utilização de critérios
clínicos definidos (por exemplo, desaparecimento de febre ou dor, efeito anestésico, etc.) ou de
determinados parâmetros ou testes alternativos (pressão arterial, diurese, glucose, etc.) podem
ser intrinsecamente melhores que os dados das concentrações séricas.
Fig 17.3. Representação esquemática do conceito de
monitorização de concentrações séricas de fármacos.
29
A monitorização, obviamente, é pouco aplicável quando as concentrações séricas do fármaco
não mostram uma relação previsível e contínua com a intensidade e duração dos efeitos
farmacológicos, o que ocorre por exemplo no caso dos fármacos cujos efeitos farmacológicos
são irreversíveis (por exemplo, citotóxicos) ou se manifestam com atraso (ex. inibidores
enzimáticos).
a) Fármacos com índice terapêutico pequeno
Quando as doses necessárias para alcançar a eficácia são muito próximas às que provocam
efeitos tóxicos, a individualização da dose em função da resposta observada é difícil, uma vez
que o aumento gradual nas mesmas até atingir o efeito pretendido compromete a segurança do
tratamento e, inclusive, a sua eficácia. Nestes casos, os dados de concentrações séricas
(especialmente se forem concordantes com a sintomatologia observada) aumentam a
segurança e ajudam a tomar de decisões tais como: aumentar ou diminuir a dose, suspender ou
retirar a medicação ou modificar o tratamento.
b) Dificuldade para valorizar clinicamente a eficácia e toxicidade
Um exemplo desta dificuldade é a utilização profiláctica de fármacos (ex. prevenção de crises
asmáticas com teofilina, prevenção de convulsões febris com fenobarbital ou profilaxia dos
transtornos bipolares por lítio) ou, quando o objectivo terapêutico é a ausência de um sintoma
(ex. deparecimento de uma crise epiléptica, sintomas de rejeição num transplante). Em ambos
os casos não existe uma medida adequada da eficácia do tratamento, até ter decorrido um
tempo considerável. Noutros casos, a valorização clínica é complexa e/ou muito lenta (ex.
insuficiência cardíaca congestiva, depressão). Por vezes, os efeitos adversos ou tóxicos do
fármaco podem ser semelhantes aos sintomas da própria doença (ex. arritmias com digoxina,
convulsões com fenitoína) ou muito inespecíficos (ex. náuseas e vómitos podem dever-se a uma
gastrite ou a uma intoxicação por teofilina e digoxina).
c) Fármacos com grande variabilidade no seu comportamento cinético
Para estes fármacos as características de
absorção, distribuição e eliminação são
muito diferentes de um indivíduo para
outro e, como tal, as concentrações
alcançadas devido à administração de uma
determinada dose são difíceis de prever,
tal como acontece na procainamida e na
fenitoína.
30
d) Existência de uma relação concentração-resposta
A determinação das concentrações séricas de um
fármaco deve ser realizada se existir uma relação
quantitativa e previsível entre as ditas
concentrações e os efeitos farmacológicos, tanto
terapêuticos como tóxicos. Quanto pior for a
relação entre a dose administrada e as
concentrações séricas alcançadas e melhor a
relação concentração-efeitos, mais útil e justificada está a monitorização de fármacos.
Justificação da monitorização
Fármacos monitorizados
Para que a monitorização de um fármaco se justifique deve existir não apenas a necessidade de
controlar o tratamento mediante a determinação das suas concentrações séricas, mas também
uns requisitos que assegurem uma correcta interpretação e uso das mesmas e que garantam a
sua utilidade na prática clínica.
31
Os fármacos que satisfazem a maioria destes critérios são os que são habitualmente
monitorizados e aparecem descritos no quadro seguinte:
Deve assinalar-se que determinas circunstâncias
podem justificar a monitorização de fármacos
que geralmente não são monitorizados (ex,
paracetamol em intoxicações, salicilatos
utilizados em doses altas, tiopental para reduzir a
morte cerebral nos traumatismos craneoencefálicos ou cafeína no tratamento da apneia
neonatal).
Indicações gerais da monitorização
De forma geral, a monitorização de concentrações séricas de fármacos tem as seguintes
indicações na prática clínica:
a) Individualização da posologia dos fármacos para os quais a monitorização parece justificada e
especialmente quando se utilizam em doentes que pelas suas características apresentam maior
risco (ex. insuficiência renal ou hepática, insuficiência cardíaca, idosos, recém-nascidos, doentes
críticos, risco de interacções, etc.).
b) Quando existe suspeita de toxicidade e/ou intoxicação aguda devido ao fármaco para confirmar
ou descartar a implicação do mesmo e decidir as medidas que se devem adoptar (diminuir
doses, suspender a terapia, etc.).
32
c) Na presença de fracasso terapêutico e/ou modificações na resposta para decidir se a dita
situação obedece a infradosificação, incumprimento da prescrição, resistência ao tratamento ou
alterações farmacocinéticas.
Desta forma, as indicações da monitorização dependem do fármaco, do doente e da sua
evolução clínica.
2.1. Entender os diversos aspectos a considerar na implementação da monitorização das
concentrações séricas de fármacos.
Monitorização terapêutica do fármaco
O intervalo terapêutico para um fármaco é aproximadamente a média da concentração
plasmática do fármaco que é segura e eficaz na maioria dos doentes.
Usualmente, o regime de dose inicial á calculado baseado no peso corporal ou na superfície
corporal após uma consideração da farmacocinética do fármaco, a condição fisiopatológica e o
historial clínico do doente.
De modo a optimizar a terapêutica e a evitar efeitos adversos existem diversos parâmetros que
devem ser considerados: selecção do fármaco, design do regime de dosagem, avaliação da
resposta do doente, determinação da necessidade de quantificação da concentração de
fármaco no soro, doseamento do fármaco, avaliar a farmacocinética dos níveis dos fármacos,
reajuste do regime de dosagem, monitorização das concentrações de fármaco no soro,
recomendar requisitos especiais.
Selecção de Fármacos
São seleccionados com base na necessidade
terapêutica, custo e equivalência terapêutica,
farmacocinética, farmacodinâmica e ainda na
história clínica, estado patofisiológico, terapêutica
concomitante, alergias conhecidas, sensibilidade
ao fármaco e interacções.
Design do regime de dosagem
Após a escolha apropriada do fármaco, devem ser considerados outros factores no regime de
dosagem:
1. Farmacocinética usual do fármaco no doente (perfil de absorção, distribuição e
eliminação). Ex.: alguns doentes possuem um metabolismo de 1ª passagem aumentado.
2. Fisiologia do doente que afecta a disposição (idade, peso, sexo e estado nutricional);
33
3. Estado patofisiológico (disfunção renal, doença hepática, falha cardíaca congestiva, e em
alguns doentes a terapêutica de longo termo ou abuso de fármacos ou drogas também é um
factor importante);
4. Estilos de vida pessoais (fumadores, alcoólicos).
Uma avaliação cuidada do doente inclui alterações na farmacocinética, tolerância, sensibilidade
cruzada ou historial de efeitos adversos incomuns-> alterar a dose ou seleccionar outro
medicamento com o mesmo objectivo terapêutico.
Farmacocinética do fármaco
Alguns parâmetros farmacocinéticos (clearence, biodisponibilidade e tempo de meia vida) estão
referenciados em listas, contudo estes são obtidos a partir de estudos clínicos pequenos, sendo
por isso difícil determinar se são adequados à população em geral-> diferenças nos estudos de
design, população de doentes e análise de dados levam muitas vezes a discrepâncias entre
valores de parâmetros farmacocinéticos.
Forma de dosagem do fármaco
Esta irá afectar a biodisponibilidade do fármaco e a sua farmacodinâmica no doente. A via de
administração e a duração de acção desejada influenciam a escolha da forma de dosagem.
Compliance do Doente
Factores que podem afectar a compliance do doente: custo do fármaco, instruções
complicadas, doses múltiplas diárias, dificuldade de deglutição e reacções adversas.
Avaliação da Resposta do doente
Se o doente não estiver a responder à terapêutica como o esperado com o regime de dosagem
inicial, o fármaco e a dose devem ser revistos.
Doseamento das concentrações de fármaco no soro
Antes de retirar amostras do doente, o profissional de saúde precisa de determinar onde a
concentração de fármaco deve ser quantificada sendo que apenas uma concentração não é útil
quando não se dispõe de outros factores. É mais proveitoso a recolha de várias amostras no
valor mínimo de concentrações em vez do Cmáx. ou Cav durante um regime de dose múltipla. Foi
sugerido que as amostras devem ser colhidas na fase pós distributiva para doses de carga e de
manutenção e no steady-state para doses de manutenção.
Após o equilíbrio de distribuição ter sido alcançado, a concentração plasmática durante a fase
pós-distributiva está melhor correlacionada com a concentração nos tecidos, e
presumivelmente com a concentração de fármaco no sítio de acção.
34
Em alguns casos, é necessária a obtenção de uma amostra precoce e que se aproxima do nível
do pico, enquanto amostras de sangue obtidas de 3 a 4 meias-vidas do fármaco se aproximam
da concentração de steady-state.
Deve ter-se ainda em conta os custos das análises, os riscos e o desconforto para o doente e
ainda a utilidade da informação adquirida.
Análise do fármaco
Uma variedade de técnicas está disponível
para análise de amostras com cromatografia
líquida de alta pressão, cromatografia gasosa,
espectrofotometria, fluorometria,
imunoensaio e radioscopia.
Os métodos usados dependem das características fisico-químicas do fármaco, gama de
concentrações para o doseamento, quantidade e natureza de amostras biológicas (soro, urina),
material disponível, custo, capacidades analíticas dos profissionais de laboratório.
Estes procedimentos devem ser avaliados quanto:
1.Especificidade
As evidências cromatográficas devem ser usados para demonstrar que o método analitico é
especifico para a detecção do fármaco. O método deve demonstrar que não há interferência
entre os metabolitos do fármaco e substâncias endógenas e exógenas.
Análises através de colorimetria e espectrofotometria são menos específicos.
2.Sensibilidade
É o nível mínimo de detecção do fármaco.
O nível mínimo quantificável (MQL) é um método estatístico para a determinação da precisão
do nível mais baixo.
3.Linearidade e intervalo dinâmico
O intervalo dinâmico refere-se à relação entre a concentração de fármaco e a resposta do
instrumento (ou sinal) usado para quantificar o fármaco.
O intervalo dinâmico é determinado usando amostras de soro que têm concentrações de
fármaco conhecidas (standard), incluindo uma amostra em branco sem fármaco.
Os imunoensaios geralmente têm um intervalo dinâmico não linear.
A extrapolação dos resultados do ensaio acima ou abaixo das concentrações do fármaco padrão
pode ser imprecisa se a relação entre a resposta do instrumento e a concentração extrapolada
da droga é desconhecida.
4.Precisão
35
Corresponde à variabilidade ou reproductibilidade dos dados. Quantificações precisas são
obtidas por replicação de várias concentrações de fármaco e replicação de curvas de
concentrações standard preparadas separadamente em dias diferentes.
5.Exactidão
Refere-se à diferença entre a média dos valores analisados e a concentração de fármaco
verdadeira ou conhecida. O controlo deve ser preparado por um técnico independente usando
técnicas para minimizar qualquer erro durante a preparação.
6.Estabilidade
As concentrações standard de fármaco devem ser mantidas sob condições de armazenamento
como as amostras desconhecidas e analisadas periodicamente. Por vezes efectuam-se estudos
para verificar o efeito do congelamento-descongelamento na estabilidade das soluções.
7.Robustez
É o grau de reproductibilidade dos resultados do teste obtidos por análise das mesmas
amostras por diferentes laboratórios analíticos.
A determinação da robustez mede a reproductibilidade dos resultados sob condições
operacionais normais de laboratório para laboratório e de analista para analista.
Avaliação farmacocinética
Depois da quantificação do fármaco-> avaliação os dados. Os dados referem-se muitas vezes à
quantidade de fármaco total no soro (fármaco livre+ligado).
Conhecer as concentrações do intervalo terapêutico da literatura, contudo esta não indica se
esses valores se referem aos dados do declinio ou do pico de concentração do fármaco. Para
além disso não revela o método a partir do qual se
obtiveram esses valores teóricos e estes podem ser
diferentes quanto à especificidade e precisão.
Os resultados obtidos devem ser considerados tendo em
conta o estado patofisiológico do doente pois existem
muitos factores a ter em conta nesta análise como
mostra o quadro seguinte:
Ajuste da dose
Idealmente,deve ser feito a partir dos parâmetros
farmacocinéticos das concentrações de fármaco no
soro do doente.
Contudo não há dados suficientes para
estabelecer um perfil farmacocinético completo, por isso o farmacocineticista deve também ser
36
capaz de obter um regime de dosagem baseado nos dados disponíveis e parâmetros
farmacocinéticos da literatura que são baseados nos valores médios populacionais.
Monitorização de concentrações de fármaco no soro
Em muitos casos, a patofisiologia dos doentes é instável, e por isso a monitorização é essencial
para assegurar uma terapêutica apropriada-> em algumas situações a determinação plasmática
pode ser substituida por métodos menos invasivos, como por exemplo a medição de pressão
sanguinea para monitorização de agentes hipotensores.
Recomendações especiais
A terapêutica pode não estar a ter sucesso devido ao facto de o doente não estar a seguir as
instruções na toma da medicação.
Individualização dos regimes de dosagem
A aproximação mais exacta pode ser o cálculo da dose baseado na farmacocinética do fármaco
no paciente. Esta aproximação não é realizável no cálculo da dose inicial. Contudo, uma vez que
o paciente foi medicado, o reajustamento da dose pode ser calculado usando parâmetros
farmacocinéticos derivados da medição dos níveis de fármaco no soro a partir dos doentes após
dose inicial. Muitos programas de dose usam a idade do paciente e o seu peso para calcular
uma dose individual baseada na clearance da creatinina e massa corporal magra.
Regimes de Dosagem baseados na média populacional
O método mais frequentemente usado para calcular o regime de dosagem é baseado na média
dos parâmetros farmacocinéticos obtidos a partir da literatura.
Este modelo pode ser baseado no modelo fixo ou adaptativo:
Modelo fixo
Assume que a média dos parâmetros farmacocinéticos da população pode ser usada
directamente para calcular o regime de dosagem para um paciente sem qualquer alteração.
Usualmente, os parâmetros farmacocinéticos, como a constante de absorção ka,
biodisponibilidade F, volume de distribuição aparente VD e constante de eliminação k são
considerados constantes.
Frequentemente é assumido que o fármaco segue uma farmacocinética monocompartimental.
Quando um regime de múltiplas doses é designado, são usadas as equações de dosagem
múltipla baseadas no princípio da sobreposição.
A dose de literatura deve ser usada e ajustada conforme o peso e idade do doente.
Modelo adaptativo
37
Usa tanto as variáveis do doente (o peso, altura, sexo, área de superfície corporal e a
patofisiologia) como também os parâmetros médios da farmacocinética da população.
Neste caso, o calculo do regime de dosagem tem em consideração qualquer alteração
patofisiológica do doente e tenta adaptar ou modificar a dose de acordo com as necessidades
do doente. Assume que os parâmetros farmacocinéticos, como a clearance, não se altera de
uma dose para a próxima.
Regimes de dose baseados em parametros farmacocinéticos parciais
Para muitos fármacos, o perfil farmacocinético inteiro é desconhecido. Assim, existe a
necessidade de fazer alguns pressupostos para calcular o regime de dosagem (baseadas na
segurança, eficácia e intervalo terapêutico do fármaco). O uso da farmacocinética da população
usa a média das características da população e apenas poucas concentrações de soro a partir do
doente.
Regimes de dosagem empírica
Em muitos casos, os médicos seleccionam um regime de dosagem para o doente sem usar
quaisquer variáveis farmacocinéticas. Nesta situação, o médico toma a decisão baseada em
dados clínicos empíricos, experiência pessoal e observação.
2.2. Entender o conceito de margem terapêutica e o seu interesse na determinação da
dosificação (determinação da dose e do intervalo posológico).
Conceito de margem terapêutica
A relação entre concentrações e efeitos farmacológicos (terapêuticos e tóxicos) pode adoptar
diversas formas, como se pode observar na fig.17.5.
Geralmente adopta a forma de uma curva sigmoide (fig.17.5b) de maneira que ao aumentar as
concentrações aumentam os efeitos terapêuticos observados até ser alcançado um limite,
acima do qual não se consegue uma maior eficácia apesar de se aumentar a concentração. A
incidência de efeitos adversos também aumenta ao aumentarem as concentrações, e o perfil
pode ser distinto para diferentes efeitos adversos.
38
Em alguns fármacos, a relação concentração-efeito adopta a forma de U invertido, de maneira
que ao aumentar as concentrações acima de um determinado valor, a eficácia terapêutica pode
diminuir ou até mesmo desaparecer (fig 17.5c).
É também possível que as concentrações que determinam a eficácia máxima suponham um
risco mínimo ou ausente de toxicidade (fig. 17.5a).
Designa-se por margem terapêutica à gama de
concentrações de um fármaco dentro da qual existe uma
elevada probabilidade de conseguir a eficácia terapêutica
com mínima toxicidade. É um critério estatístico que
representa uma combinação de curvas de probabilidade
obtidas a partir de estudos realizados em grandes
proporções de doentes.
A fig.17.7 mostra os resultados de um estudo realizado em 306 doentes tratados com
procainamida que analisa as relações existentes entre a eficácia antiarritmmica e os efeitos
tóxicos com as concentrações séricas do fármaco, permitindo
definir uma margem terapêutica entre 4.10mg/L.
Logicamente, o tamanho da amostra, os critérios de selecção
dos pacientes e de avaliação dos efeitos, condicionam a
magnitude da margem terapêutica e a sua reprodutibilidade.
Assim, alcançar concentrações dentro da margem
terapêutica não garante que 100% dos doentes atinjam o
efeito desejado ou que nenhum manifeste toxicidade,
apenas aumenta a probabilidade de conseguir esses objectivos.
A margem terapêutica não deve ser considerada em termos absolutos mas sim como estimativa
inicial que serve de referência para controlar o tratamento de cada doente em particular.
Muitos dos parâmetros farmacocinéticos estão descritos na literatura mas estes podem não ser
completos ou podem ser equívocos por isso por vezes é necessário considerar pressupostos de
acordo com a informação disponível.
Para um fármaco que é dado em doses múltiplas por um largo período de tempo, o regime de
dosagem é normalmente calculado de modo que a média dos níveis sanguíneos em steady-
state está dentro do intervalo terapêutico. A dose pode ser calculada por:
Problema prático
39
1. Os dados farmacocinéticos de clindamicina foram relatados, como mostra a seguir:
Qual é a concentração no estado estacionário após 150 mg do fármaco administrado por via oral a cada 6
horas durante uma semana? (Assume que o fármaco é 100% absorvido.)
2. A semi-vida de eliminação da tobramicina foi relatada para ser 2,15 horas e o volume de distribuição
33,5% do peso corporal.
a. Qual é a dose para um indivíduo de 80 kg, se se desejar um nível de estado estacionário de 2,5g/mL?
Suponha que o fármaco é administrado IV a cada 8 horas.
Assumindo que o fármaco é 100% biodisponível:
, A dose deve ser 173 mg a cada 8 horas.
b. O fabricante sugere que em casos normais, tobramicina deve ser dada a uma taxa de 1 mg / kg a cada
8 horas. Com este regime de dosagem, qual serio o nível de estado estacionário médio?
Determinação da dose e do intervalo de doses
Idealmente, o cálculo do regime de doses deve manter as concentrações entre C∞max e C∞
min.
Para regimes de dose múltipla IV a razão C∞max /C∞
min deve ser expressa por:
Simplificando:
Um intervalo de dose máximo (τ) pode ser calculado mantendo as concentrações entre C∞max e
C∞min. Depois de calcular o intervalo de dose, a dose pode ser calculada.
Problema prático
1. A semi-vida de um antibiótico é de 3 horas com um VD equivalente a 20% do peso corporal. A faixa
terapêutica usual para este antibiótico é entre 5 e 15 g/mL. A toxicidade adversa para este fármaco é
40
frequentemente observada em concentrações séricas superiores a 20 g/mL. Calcule a posologia (doses
múltiplas IV), que irá manter apenas as concentrações séricas do fármaco entre 5 e 15g/mL.
Solução
A partir da Eq. 20.6, é possível determinar o intervalo de dose, τ.
Tomando o logaritmo natural (ln) em ambos os lados da equação:
Em seguida, determinar a dose necessária para produzir C ∞
max a partir da Eq. 20.7 após a substituição de
C0
p = D0/VD:
Resolva para a dose Do, deixando VD = 200 mL/ kg (20% do peso corporal).
Para verificar se esta dose tem eficácia terapêutica, calcular C∞
min e C ∞
av.
Para verificar a posologia, calcular C∞
av.
Por cálculo, a dose deste antibiótico deve ser de 2 mg/kg a cada 4,76 horas para manter a concentração
sérica do fármaco entre 5 e 15 g/mL.
Na prática, ao invés de um intervalo de dosagem de 4,76 horas, a posologia e o intervalo de dosagem
deve ser feita o mais conveniente possível para o paciente, e o tamanho da dose deve levar em conta as
formulações disponíveis no mercado. Portanto, o regime de dosagem ou seja, a posologia deve ser
recalculado para ter um valor conveniente (abaixo do intervalo de dose máxima possível, 4 a 6 horas) e
do tamanho da dose ajustada em conformidade.
Para facilidade de cálculo de regimes de dosagem, muitos clínicos confiam nos nomogramas para calcular
a posologia adequada para seus pacientes.
2.3. Perceber o interesse e os procedimentos na transição entre regimes de dosificação
(conversão da infusão intravenosa para a administração oral).
41
Após administração IV é muitas vezes desejável passar para administração oral. Quando se para
a infusão IV, a concentração diminui segundo uma cinética de eliminação de 1ª ordem. Para a
maioria dos fármacos orais, o tempo para alcançar o steady state é dependente de uma
constante de eliminação de 1ªordem. Assim, se o paciente começar a dose oral ao mesmo
tempo que a infusão IV é parada, o declive exponencial dos níveis da infusão IV deve ser
compensado pelo aumento exponencial dos níveis séricos do fármaco oral.
Existem dois métodos para calcular um regime de dose oral para um paciente cuja condição foi
estabilizada por uma infusão IV do fármaco. Ambos assumem que as concentrações plasmáticas
do fármaco estão no steady-state.
Método 1
Assume que a concentração plasmática de fármaco no steady-state (Css) após infusão IV é
semelhante à desejada (C∞av) depois de múltiplas doses orais do fármaco.
, onde S é a forma salina do fármaco.
Exemplo:
Um adulto asmático do sexo masculino (55 anos, 78 kg) foi mantido com uma infusão IV de
aminofilina, a uma taxa de 34 mg/hr. No estado de equilíbrio, a concentração da teofilina era de
12 g/mL e a CLT calculada foi 3,0 L/hr. Calcule um regime de dosagem oral de teofilina adequado
para este paciente.
Solução:
A aminofilina é um sal solúvel da teofilina e contém 85% de teofilina (S = 0,85). A teofilina é
100% biodisponível (F = 1) após uma dose oral. Como Cl T = kV D, a eq. 20.2 pode ser expressa
como:
A taxa da dose, D0/τ (34 mg/h), foi calculada com base na aminofilina. No entanto, será
administrado teofilina por via oral. Para converter a teofilina oral, S e F devem ser consideradas.
A dose total diária é de 28,9 mg/hora x 24h ou 693,6 mg/dia. Existem várias posologias de
teofilina possíveis, pode ser de 700 mg/dia, 350mg a cada 12 horas, ou 175mg a cada 6 horas.
Cada um destes regimes de dosagem vão atingir a mesma C∞av mas diferentes C∞
max e C∞min, o
que deve ser calculado. A dose de 350 mg a cada 12 horas poderia ser dada em forma de
libertação prolongada para evitar a concentração excessiva de fármaco no organismo.
42
Método 2
Assume que a velocidade de infusão IV (mg/hr) é a mesma desejada na dose oral.
Exemplo:
Usando o exemplo do método 1, os cálculos seguintes podem ser usados.
Solução:
A aminofilina é administrada por infusão IV a uma taxa de 34 mg/hr. A dose diária total de
aminofilina é de 34 mg/hr x 24 hr = 816 mg. A dose diária equivalente em termos de teofilina é
816x0,85=693,6 mg. Assim, o paciente deve receber cerca de 700 mg de teofilina por dia ou
350mg de libertação controlada de teofilina a cada 12 horas.
O uso de determinadas vias de administração está impedido por vários factores fisiológicos e de
segurança.
2.4 Perceber as alterações nos parâmetros cinéticos mediante modificações no regime de
dosificação (dose e intervalo de posológico).
Efeito da mudança da dose e do intervalo de dosagem no C∞max, C
∞min e C∞
av
O C∞av é usado muitas vezes para o cálculo da dose, mas quando não pode ser determinado
directamente é obtido pelo AUC/τ durante regimes de dose múltiplos-> não é a média
aritmética entre C∞max e C∞
min porque as concentrações diminuem exponencialmente. Em
contraste a Css pode ser usada para monitorizar as concentrações no soro de steady state depois
de infusão intravenosa.
Quando se considera a monitorização das concentrações de fármaco em regimes de dose
múltipla, a C∞min deve ser usada para validar o regime de dosagem.
A vantagem de usar C∞av como indicador para decidir os níveis sanguíneos terapêuticos é que
este é determinado sobre um conjunto de pontos e é geralmente menos flutuante que o C∞max
e C∞min. Para além disso quando o intervalo da dose é alterado, a dose é proporcionalmente
aumentada para manter o C∞av constante. Em geral, se um fármaco tem um índice terapêutico
relativamente largo e um tempo de meia vida de eliminação relativamente longo, há boa
flexibilidade em mudar a dose ou dosear o intervalo usando o C∞av como indicador. Mas quando
o fármaco tem um índice terapêutico apertado, C∞max e C∞
min devem ser monitorizados para
assegurar a segurança e a eficácia.
De acordo com o tamanho da dose ou intervalos da dose, C∞av é o mesmo, mas o pico de
steady-state, C∞max, a C∞
min são alterados. Um aumento no tamanho da dose dada num
intervalo maior dose irá causar um aumento na C∞max e uma diminuição na C∞
min. Neste caso o
C∞max pode estar muito próximo ou acima da concentração de fármaco tóxica mínima. No
43
entanto, o C∞min pode ser inferior à concentração de fármaco eficaz mínima. Neste último caso,
o baixo C∞min pode ser subterapêutico e perigoso para o paciente, dependendo da natureza do
fármaco.
Determinação da frequência da administração de fármacos
O tamanho da dose está relacionado com a frequência da administração: quanto mais
frequente é a administração de um fármaco, menor deve ser a dose para obter a mesma C∞av
(dose de 250mg de 3 em 3 horas = dose de 500mg de 6 em 6 horas). Contudo, à medida que os
intervalos da dose ficam maiores, o tamanho da dose requerido para manter a concentração
plasmática aumenta proporcionalmente podendo resultar em picos de concentrações
plasmáticas acima da concentração tóxica, embora C∞av se mantenha igual.
Em geral, o intervalo de dosagem para muitos fármacos é determinado pelo tempo de meia
vida de eliminação. Fármacos como a penicilina, que têm relativamente baixa toxicidade,
podem ser dados em intervalos muito mais longos (ie com doses mais elevadas) do que o
tempo de semi-vida sem quaisquer problemas de toxicidade. Enquanto que fármacos com
índice terapêutico baixo devem ser minimizados os picos e vales nos níveis sanguíneos.
2.5 Entender a influência dos factores fisiopatológicos e clínicos na farmacocinética e os
aspectos a considerar na administração de fármacos em populações especiais (recém-nascidos,
crianças, grávidas, idosos, obesos, indivíduos com insuficiência hepática, cardíaca e renal, e outras
populações: fumadores, alcoólicos,…).
Administração de fármacos a recém-nascidos e crianças
O esvaziamento gástrico encontra-se aumentado nas crianças recém-nascidas e nos neonatais e
estes apresentam uma reduzida secreção biliar o que dificulta a absorção de substâncias
lipossolúveis como a vitamina E.
As variações na composição do corpo e a maturidade do fígado e rins são potenciais fontes de
diferenciação. Geralmente, a função hepática completa só é atingida à 3ª semana de vida – os
processos oxidativos estão bem desenvolvidos mas as enzimas de conjugação são deficientes –
além disso, muitos fármacos têm ligação reduzida às proteínas plasmáticas.
As crianças recém-nascidas apresentam
um aumento da água corporal total e na
água extracelular acompanhado de uma
diminuição da água intracelular -> Isto
supõe um aumento do volume aparente
44
de distribuição, especialmente para os fármacos hidrossolúveis. Por outro lado, as crianças
recém-nascidas caracterizam-se por uma redução da percentagem de albumina que,
juntamente com uma maior presença de substâncias como a bilirrubina ou os ácidos gordos
livres, justifica uma redução na percentagem de união a proteínas de alguns fármacos como o
consequente aumento no volume aparente de distribuição.
A excreção renal encontra-se também diminuída em crianças recém-nascidas devido à fallta de
maturação da filtração glomerular e na secreção tubular.
Problema prático
1. A semi-vida da penicilina G é de 0,5 horas em adultos e 3,2 horas em recém-nascidos (0-7 dias).
Assumindo que a dose de adulto normal de penicilina G é de 4 mg / kg a cada 4 horas, calcular a dose de
penicilina G para um bebé de 11kg.
Alternativamente, 10 mg a cada 12 horas atingiria a mesma C∞
av.
Administração de fármacos a idosos
Os idosos fazem uma terapia com múltiplos fármacos que, associado a uma diminuição das
funções cognitivas, pode resultar numa má complience - diminuição da eficácia, interacções e
intoxicações medicamentosas.
O fluxo renal plasmático, a filtração glomerular, o output cardíaco e a capacidade respiratória
pode diminuir – a sensibilidade aos fármacos pode aumentar nos idosos devido a mudanças na
farmacocinética e farmacodinâmica-> a idade causa alterações na quantidade e qualidade dos
receptores para os fármacos, levando a um aumento da resposta. Quantitativamente, o número
de receptores diminui, enquanto qualitativamente, pode ocorrer uma mudança na afinidade.
Embora, a creatinina sérica apenas se encontre aumentada, a redução na excreção renal da
creatinina está compensada por uma diminuição na sua produção, devido à perda de massa
muscular que os idosos apresentam.O aumento dos efeitos adversos é devido a mudanças
fisiológicas na absorção, distribuição e eliminação (incluindo excreção renal e clearance
hepática). As reacções metabólicas pré-sistémicas, ou de Fase I, enontram-se mais afectadas do
que as reacções de conjugação, ou de Fase II.
45
Nos idosos as alterações podem ser:
Diminuição do fluxo de sangue no baço
Alteração na motilidade gastro-intestinal
Aumento do pH gástrico
Alteração na superfície gastro-intestinal absortiva
Diminuição da ligação às proteínas plasmáticas (devido à diminuição da concentração de
albumina)
Alteração do volume de distribuição (devido à diminuição de massa muscular e aumento de
tecido adiposo)
Diminuição da excreção renal (devido à diminuição da taxa de filtração glomerular e/ou
secreção tubular activa)
Diminuição da clearance hepática (diminuição das enzimas responsáveis pela biotransformação)
Embora se tenham proposto algumas fórmulas gerais que permitem a correcção posológica
dependendo da idade do doente, não existem critéiros específicos de dosagem em doentes
geriátricos.
Problema prático
1. Um aminoglicosídeo tem tempo de semi-vida normal de 107 minutos em adultos jovens. Em doentes
com 70 a 90 anos de idade, a semi-vida do aminoglicosídeo é 282 minutos. A dose normal do
aminoglicosídeo é de 15 mg / kg por dia dividido em duas doses. Qual é a dose para um paciente de 75
anos de idade, assumindo que o peso do volume de distribuição por órgão não é alterada pela idade do
paciente?
A boa correlação inversa foi obtida da meia vida de eliminação do aminoglicosídeo e da clearance de
creatinina. Para manter a mesma concentração média dos aminoglicosídeos em idosos como em jovens
adultos, a dose pode ser reduzida.
2. A clearance do lítio foi determinada a 41,5 mL/min num grupo de pacientes com idade média de 25 anos.
Num grupo de pacientes idosos com idade média de 63 anos, a clearance do lítio foi de 7,7 mL/min. Qual
a percentagem da dose normal de lítio deve ser dada a um paciente de 65 anos?
46
Exemplo clínico
A hipertensão arterial é comum em pacientes idosos. A farmacocinética do felodipine (Plendil), um
antagonista dos canais de cálcio para a hipertensão, foi estudada em indivíduos jovens e idosos. Após
uma dose de 5 mg de felodipine oral, a AUC e Cmax nos pacientes idosos (67-79 anos de idade, peso médio
de 71 kg) foram três vezes maior do que os indivíduos jovens (20-34 anos de idade, peso médio de 75 kg).
Os efeitos colaterais da felodipine em pacientes idosos, tais como rubor, foram relatados em 9 dos 11
indivíduos, e palpitações em 3 dos 11 indivíduos, enquanto que apenas 1 de 12 dos indivíduos jovens
relataram efeitos colaterais. A clearance sistémica em idosos foi de 248 ± 108 L/h, comparado a 619 ±
214 L/ h em indivíduos jovens. A biodisponibilidade da felodipine foi relatada em cerca de 15,5% nos
idosos e 15,3% nos indivíduos jovens.
a. Qual é a principal causa para a diferença na AUC observada entre os idosos e indivíduos jovens?
b. Qual seria o nível de estado estacionário de felodipine no idoso, se a dose e o intervalo entre as doses
não forem alteradas?
c. A felodipine pode ser administrada com segurança em pacientes idosos?
Solução
a. A maior AUC nos idosos em comparação com os jovens adultos é devido à diminuição da eliminação do
fármaco nos indivíduos mais velhos.
b. Os idosos têm mais efeitos colaterais com felodipina em comparação com adultos jovens. Factores que
podem contribuir são: redução do fluxo sanguíneo hepático, perda de potássio no organismo, maior
biodisponibilidade, clearance reduzida.
c.
Se D0 , F e τ são iguais, a concentração no steady-state vai ser inversamente proporcional à clearance:
Administração de fármacos a pessoas obesas
Os obesos têm uma maior acumulação de tecido adiposo do que o necessário para as funções
normais do organismo. Têm menos proporção de água comparado com o tecido muscular – o
que pode afectar o volume de distribuição. Paralelamente estes indivíduos apresentam um
47
aumento no tamanho dos órgãos, no débito cardíaco e no volume total de sangue, na filtração
glomerular e na actividade enzimática dos hepatócitos-> Tudo isto traduz-se num aumento da
clearence renal e hepática de diversos fármacos.
A união a proteínas em obesos não se modifica em fármacos que se unem preferencialmente à
albumina, embora aumente em fármacos que se unem à α1-glucoproteína ácida, devido à
maior concentração desta proteína em indivíduos obesos.
Fármacos como a digoxina e a gentamicina são muito polares e tendem a distribuir-se mais na
água do que nos lípidos – o que pode conduzir a uma sobredosagem, uma vez que se acumulam
nos líquidos extracelulares.
Nestes fármacos recorre-se à utilização de um peso alternativo na previsão do volume aprente
de distribuição designado por “peso de dosagem”. Nos outros fármacos mais apolares como a
vancomicina, o aumento no volume aparente de distribuição é proporcional ao peso corporal
total, e em fármacos altamente lipossolúveis como o diazepam, varapamilo ou lidocaína, o
aumento no volume aparente de distribuição é notavelmente superior ao aumento de peso.
A clearence renal de aminoglicosídeos e cimetidina aumenta significativamente.
A clearence metabólica de fármacos que sofrem acções de biotransformação de fase I como
antipirina, fenitoína ou cafeína não se modifica em obesos, e aumenta para fármacos como
ibuprofeno ou prednisolona.
Em fármacos como o lorazepam, que sofre reacções de fase II como a glucoronidação, não
aumenta a sua clearence metabólica em obesos, o oxazepam, que também sofre reacções de
glucoronidação, aumenta a sua clearence hepática. Em fármacos como o propranolol a
clearence de eliminação está reduzida em pacientes obesos.
A dosagem para a maioria dos fármacos é feita para pessoas com peso ideal. Pode-se estimar o
lean body weight (LBW), particularmente para ajustar a dose em doentes com insuficiência
renal:
Exemplo
a. Calcule o LBW para um paciente adulto do sexo masculino que é 5 ft 9 de altura (175,3
centímetros) e pesa 264 lb (120 kg).
48
Para alguns fármacos polares como antibióticos aminoglicosidicos ou teofilina, recorre-se à
utilização do designado “peso de dosagem” (PD) que toma como base o peso corporal ideal do
indivíduo (PCI) e utiliza um factor de correcção designado por “Factor adiposo” (FA).
O peso de dosagem calcula-se com base na seguinte expressão:
Sendo PCT o peso corporal total do indivíduo.
Gravidez
A informação farmacocinética disponível durante a gravidez é limitada, devido à dificuldade de
realizar estudos nesta população.
Durante a gravidez produzem-se trocas fisiológicas que modificam a farmacocinética. Estas
trocas podem condicionar a dosagem, não só na mãe mas também a nível fetal. Durante a
gravidez produz-se um aumento no peso e percentagem de tecido adiposo, também ocorre um
aumento do volume plasmático e da água corporal total. Paralelamente produz-se uma redução
no conteúdo de albumina e um aumento dos ácidos gordos livres-> Todas estas modificações
levam a um aumento no volume aparente de distribuição, tanto de fármacos hidrossolúveis
como lipossolúveis. Por outro lado, produz-se um aumento no débito cardíaco, no fluxo
sanguíneo renal e na filtração glomerular que conduz a um aumento da clearence renal.
Factores genéticos
O polimorfismo nas enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos, regulado geneticamente,
constitui um dos factores que contribuem para a variabilidade interindividual na
farmacocinética. Os fenómenos de polimorfismo genético condicionam a existência de
indivíduos “metabolizadores rápidos” e “metabolizadores lentos” cuja proporção varia para os
vários grupos étnicos-> importantes implicações posológicas.
Fármacos como a imipramina, nortriptilina, codeína, varfarina, fenitoína ou isoniazida, entre
outros, apresentam polimorfismo genético no seu metabolismo, com possíveis implicações
terapêuticas.
FATORES PATOLÓGICOS
Insuficiência hepática
A insuficiência hepática produz-se por diversas causas como hepatite, intoxicações ou
alcoolismo, produzindo-se dano celular, resposta inflamatória e desorganização da estrutura
hepática, que podem afetar as numerosas funções do fígado e muito especialmente a sua
capacidade de biotransformação.
A perda de função do fígado pode ser avaliada através do uso de marcadores hepáticos.
Assim, marcadores de elevada extração hepática como a galactose refletem trocas no fluxo
49
sanguíneo. Marcadores de baixa extração hepática como a antipirina refletem trocas na
atividade enzimática dos hepatócitos e marcadores específicos como o paracetamol refletem
trocas nos mecanismos de conjugação.
Cirrose Redução do esvaziamento gástrico e colestase biliar com diminuição na secreção
biliar, afetando negativamente a absorção de fármacos lipossolúveis.
Insuficiência hepática Aumento na biodisponibilidade oral de alguns fármacos, por
diminuição do efeito de primeira passagem devido ao défice na atividade enzimática ou à
redução do fluxo portal.
Distribuição de fármacos Geralmente aumentada em pacientes com insuficiência hepática,
especialmente em fármacos que se ligam muito a proteínas plasmáticas, devido à redução da
albumina e da α1-glucoproteína ácida que aparece neste tipo de doentes.
Doentes que desenvolvem ascite Aumento no volume de distribuição aparente de
numerosos fármacos por aumento do fluido extracelular.
Insuficiência hepática Alteração do fluxo sanguíneo hepático, da atividade enzimática e das
ligações a proteínas, que são os três fatores que incidem na clearance hepática dos fármacos,
embora a influência de cada um destes fatores na clearance esteja condicionada pelo grau de
extração hepática do fármaco.
Considerando que em pacientes com insuficiência hepática existe uma tendência para o
aumento no volume de distribuição e para uma redução na sua clearance, a meia vida de
muitos fármacos aumenta.
É difícil dosificar com carácter geral os fármacos nestes doentes devido à variabilidade
interindividual, embora existam algumas normas de correção da posologia. Assim, por exemplo,
em fármacos com elevada extração hepática há que reduzir as doses entre 10 e 50%,
dependendo da via de administração. A clearance da teofilina reduz-se em 50% dos doentes
com cirrose hepática em comparação com adultos com função hepática normal. Como
consequência, neste tipo de doentes as doses iniciais de teofilina reduzem-se em 50%.
Insuficiência cardíaca
A insuficiência cardíaca constitui um síndrome caracterizado por sintomas de débito
cardíaco reduzido e elevada congestão do coração, como consequência, a circulação não é
suficiente para libertar oxigénio e nutrientes a uma velocidade compatível com os
requerimentos tecidulares. Entre as causas que a provocam merecem destacar-se o infarto e
cardiopatias diversas, constituindo um síndrome relativamente frequente em pacientes
geriátricos.
50
Redução do débito cardíaco Diminuição na perfusão sanguínea de diferentes órgãos e
tecidos, com importantes implicações farmacocinéticas.
Insuficiência Diminuição do esvaziamento gástrico, congestão e edema intestinal que
reduzem a absorção oral de alguns fármacos.
A absorção intramuscular também se encontra afetada nestes doentes por redução do fluxo
sanguíneo local.
Hipoperfusão hepática Aumento a biodisponibilidade de fármacos com alta extração
hepática por redução no efeito de primeira passagem.
Devido à vasoconstrição periférica Redução no volume de distribuição do compartimento
vascular aumentando o volume de distribuição aparente do compartimento periférico devido a
um aumento do fluido intersticial. Assim, por exemplo, o volume aparente de distribuição do
compartimento central de lidocaína reduz-se em 40 a 50% em doentes com insuficiência
cardíaca.
A clearance hepática e renal de fármacos reduz-se nestes doentes devido à hipoperfusão do
fígado e do rim.
Redução da clearance hepática e renal, assim com a redução da clearance de eliminação
Redução da dose de alguns fármacos neste tipo de doentes. Assim, por exemplo, para alcançar
concentrações terapêuticas, a velocidade de infusão de lidocaína deve ser reduzida
significativamente em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
Insuficiência renal
O rim constitui um órgão fundamental na regulação dos fluidos corporais e no balanço
eletrolítico, assim como na eliminação de substâncias endógenas e exógenas. A perda da função
renal, ou insuficiência renal, deve-se a diversas causas: hipertensão, pielonefrite ou diabetes
mellitus, substâncias nefrotóxicas como alguns fármacos, hipovolémia ou certas reações de
hipersensibilidade com base imunológica.
A insuficiência renal constitui uma das patologias que melhor se podem quantificar
avaliando a taxa de filtração glomerular através da clearance da creatinina, que constitui uma
forma habitual de avaliar o grau de funcionamento renal. O inconveniente deste método está
relacionado com muitas doenças renais, perda da capacidade de filtração glomerular e da
excreção renal não são proporcionais.
Embora clearance da creatinina possa ser medida experimentalmente, na prática estima-se a
partir do valor da creatinina sérica e de determinadas variáveis demográficas como a idade,
peso ou superfície corporal, utilizando diversas fórmulas, sendo a mais difundida a de Cockroft e
Gault.
51
Dependendo do valor que adota a clearance da creatinina estabelece-se diferentes graus de
função renal: normal (> 80ml/min), ligeiramente reduzida (50-80ml/min), intermédia (30-
50ml/min), moderada (10-30ml/min), severa ou terminal (< 10ml/min).
Insuficiência renal Aumento no pH e diminuição do tempo de esvaziamento gástrico que
podem afetar a absorção de eletrólitos débeis.
Também se tem descrito uma redução dos sistemas transportadores. Fármacos como o
propranolol aumentam a sua biodisponibilidade neste tipo de doentes por diminuição no efeito
de primeira passagem.
As trocas na distribuição de fármacos produzidos pela insuficiência renal devem-se à
formação de edemas e a fenómenos de deslocamento na ligação a proteínas plasmáticas. Estes
pacientes experimentam uma redução na quantidade de albumina que, associado ao aumento
da concentração de substâncias deslocadoras como os ácidos gordos que contribuem para um
aumento na concentração livre de alguns fármacos, com trocas no volume aparente de
distribuição. Na prática o volume de distribuição altera-se para muitos fármacos. No entanto,
muitos métodos de correção de posologia neste tipo de doentes não consideram estas
alterações no volume de distribuição.
Os processos de biotransformação podem alterar-se nestes doentes já que alguns
metabolitos endógenos como a ureia podem produzir inibição de diversos sistemas
metabólicos. Por outro lado, os metabolitos polares produzidos acumulam-se durante a
insuficiência renal, o que em alguns casos pode justificar uma potencial toxicidade.
A insuficiência renal afeta diretamente a função do nefrónio, modificando tanto a filtração
glomerular como a secreção tubular.
Diminuição da excreção renal dos fármacos Proporcional à diminuição da função renal
expressa pela clearance da creatinina.
Para muitos fármacos com excreção total ou parcial através do rim, como os
aminoglucosídeos, digoxina, etc., estabeleceram-se correlações, geralmente lineares, entre a
sua clearance plasmática e a funcionalidade renal expressa mediante a clearance da creatinina.
Este tipo de correlações permite prever a alteração na eliminação do fármaco com base na
funcionalidade renal do doente e são muito úteis para programar e corrigir a posologia neste
tipo de doentes.
Outras patologias
Existem diversas patologias que, em maior ou menor grau, podem afetar a farmacocinética
de diversos fármacos modificando processos de absorção, distribuição ou eliminação, entre as
quais se podem destacar os processos neoplásicos e a fibrose cística.
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1. Os doentes neoplásicos incluem tanto os afetados por tumores sólidos em fases avançadas,
como os que sofrem neoplasias hematológicas. Em ambos os tipos de doentes tem-se descrito
modificações na farmacocinética que afetam fundamentalmente o volume aparente de
distribuição, embora também tenham sido descritas alterações na clearance de eliminação.
Muitos destes doentes sofrem hipoproteinémia que justifica a formação de edemas, assim
como alterações na ligação a proteínas que provocam um aumento no volume aparente de
distribuição.
Exemplo, em doentes com neoplasias hematológicas tratados com amicacina foram descritos
aumentos no volume aparente de distribuição, especialmente em doentes com
hipoalbuminémia e aumento na clearance de eliminação em doentes com leucemia
mieloblástica aguda.
2. A fibrose cística constitui uma doença de origem genética que supõe como causa principal
doenças respiratórias em crianças. Estes doentes caracterizam-se por um estado
hipermetabólico que origina alterações na distribuição e eliminação dos fármacos. Assim,
fármacos como os aminoglucosídeos ou a teofilina, experimentam alterações na sua
farmacocinética neste tipo de doentes.
Os doentes críticos, como os internados nos cuidados intensivos ou em unidades de
queimados, experimentam alterações fisiológicas muito rápidas no tempo que induzem
modificações muito significativas na farmacocinética de numerosos fármacos. Estas alterações
farmacocinéticas estão submetidas por sua vez a uma grande variabilidade inter e
intraindividual.
FATORES CLÍNICOS
As técnicas depurativas extra e intracorporais como a hemodiálise, a diálise peritoneal
contínua ambulatória, a hemodiafiltração ou a hemoperfusão, utilizadas tanto para o
tratamento da insuficiência renal como em situações de intoxicação, aumenta a eliminação de
fármacos. Estas situações complicam os esquemas posológicos, ao coexistir de forma
intermitente períodos interdialíticos, de onde o comportamento cinético corresponde à
situação fisiopatológica do doente (ex. insuficiência renal) e períodos de diálise, onde a
eliminação forçada contribui para alterações nos níveis de fármaco no organismo.
Outras situações clínicas: cirurgias, a ventilação mecânica, politerapia,…; são causas
frequentes de variabilidade farmacocinética.
As interações de fármacos constituem um dos fatores clínicos com maior implicação na
farmacocinética pela frequência a que se recorre à politerapia, especialmente em certas
populações de doentes como geriátricos ou doentes hospitalizados. As interações com base
53
farmacocinética são muito numerosas e afetam os diferentes processos de ADME, tendo em
muitos casos uma grande importância clínica. Pode destacar-se a interação entre a digoxina e
antiarrítmicos como a quinidina que se traduz por um aumento de 2 a 3 vezes dos níveis séricos
de digoxina, a diminuição da clearance metabólica de teofilina na presença de cimetidina, ou o
aumento nas concentrações plasmáticas de fenobarbital na presença de outros antiepiléticos
como o valproato ou a fenitoína devido a um mecanismo de inibição enzimática.
Determinados hábitos de vida: alcool, alcoolismo crónico, o exercício, o tabaco; podem
afetar a farmacocinética. Exemplo: os indivíduos fumadores caracterizam-se por um aumento
significativo da clearance de teofilina que supõe o aumento da dose de teofilina para alcançar
níveis séricos do fármaco dentro da margem terapêutica.
2.6. Conhecer os diferentes tipos de interações farmacológicas e as suas implicações
farmacocinéticas e terapêuticas.
Os doentes comummente recebem dois ou mais fármacos ao mesmo tempo; de facto,
doentes internados em média recebem cinco fármacos durante a hospitalização.
As razões para terapia múltipla são:
As combinações de fármacos são benéficas no tratamento de algumas condições, incluindo uma
variedade de doenças cardiovasculares, infeções e cancro.
Os doentes frequentemente sofrem de várias doenças ou condições comuns e podem requerer
o uso de um ou mais fármacos para cada tipo de doença. Além disso, fármacos são prescritos
por diferentes clínicos e cada um deles pode desconhecer o uso de outras terapêuticas.
A terapia farmacológica múltipla pode originar interação farmacológica. Uma interação
farmacológica ocorre quando ou a farmacocinética ou a farmacodinâmica de um fármaco é
alterada por outro. As interações são uma preocupação porque, ocasionalmente, o resultado da
administração de um outro fármaco é a diminuição da eficácia terapêutica ou o aumento da
toxicidade de um ou mais dos fármacos administrados.
As consequências indesejáveis podem surgir de uma falta de entendimento, ou uma falha de
relembrar, do modo de ação e farmacocinética de cada fármaco; muitas das interações
indesejáveis são assim potencialmente evitáveis.
As possibilidades de interação entre fármacos dentro do organismo são quase ilimitadas. Porém
algumas dessas interações são de um tipo ou de magnitude suficiente para serem clinicamente
importantes. Muitas interações entre fármacos dentro do organismo ocorrem sem afetar a
concentração de fármaco não ligado ou a atividade terapêutica dos fármacos envolvidos. Além
disso, a dosagem necessária de muitos fármacos para demonstrar uma interação farmacológica
54
clinicamente significante pode exceder a dose letal média. Muitos dos processos e vias de
eliminação afetadas são demasiado pequenas para haver preocupação.
Implícito na definição de interação farmacológica está o conceito de que, como todas as
respostas essenciais do corpo, são graduadas/classificadas. O grau de interação depende da
concentração de espécies interativas e, portanto, da dose e tempo. Uma determinada
combinação de medicamentos não garante a ocorrência de uma interação clinicamente
significativa é ilustrada pelos dados na tabela:
Exemplo: O hidrato de cloral (sedativo hipnótico) é pensado que potencie temporariamente os
efeitos anticoagulantes da varfarina. Apesar disso, apenas em 22 de 237 doentes, que foram
estudados prospectivamente e que receberam hidrato de cloral durante a terapia com
varfarina, ocorreu potencialização do efeito da mesma inequivocamente demonstrada. As
razões para essas diferenças na resposta são: diferenças individuais no regime de dosagem e
duração da administração de cada fármaco, em sequência da administração do fármaco e na
compliance do paciente. Diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas devido a genética,
estados de doença concorrentes e muitos outros fatores também contribuíram. Assim, as
circunstâncias associadas a uma interação farmacológica clínica significativa num indivíduo
devem ser sempre cuidadosamente documentadas.
Uma interação farmacológica é provável de ser detetada apenas quando o fármaco que está
a interagir é iniciado ou retirado. Por exemplo, dado o usual elevado grau de variabilidade na
resposta dos doentes a um fármaco, não é provável que uma interação farmacológica seja
detetada se o fármaco é administrado a um paciente estabilizado no fármaco que causa a
interação.
Certamente, o regime de dosagem do fármaco afetado deve ser diferente no doente
em questão do que noutro caso, mas o regime resultante pode estar ainda dentro do intervalo
normal. Neste caso, apenas se offending drug é retirado primeiro, quando o doente é
estabilizado na combinação de fármacos, é que a interação pode ser vista. A interação pode
também ser detetada se o fármaco que interage foi administrado ao doente já estabilizado no
fármaco original.
CLASSIFICAÇÃO
55
O sistema para classificar as interações farmacológicas baseia-se na resposta aumentada ou
diminuída do fármaco é.
Apesar de clinicamente útil, esta classificação não ajuda a definir o mecanismo de
interação. Aqui, as interações são classificadas com base na alteração da farmacocinética ou
farmacodinâmica; ocasionalmente estão ambas alteradas. A distinção entre as duas é feita ao
relacionar a resposta à concentração plasmática não ligada das espécies farmacologicamente
ativas.
Nenhuma alteração na curva concentração não ligada – resposta Interação
farmacocinética, que pode ocorrer devido a interação física, como competição por sítios de
ligação a proteínas ou devido à fisiologia alterada, como o fluxo sanguíneo alterado no local de
absorção. O resultado de uma mudança em um ou mais parâmetros farmacocinéticos
primários, Ka, F, V, CLB, CLH, que por sua vez afetam os parâmetros farmacocinéticos
secundários.
A interação entre dois fármacos, A e B, tem de ser denotada por A↔B. Um exemplo é a
competição entre dois fármacos por um sítio de ligação comum na albumina: Um dos fármacos
é deslocado pelo outro.
Geralmente, o termo interação é interpretado mais amplamente para indicar qualquer
situação em que um fármaco afete o outro. Por exemplo, o fenobarbital reduz aparentemente a
absorção do diurético furosemida, mas a clearance renal de fenobarbital é aumentada pela
diurese produzida pela furosemida. Isto pode ser considerado como interação bidirecional e
deve ser denotada por A B. Claramente, no caso de interações mútuas e bidirecionais, a
resposta medida de um fármaco não pode ser considerada sem definir também o nível do
outro.
Quando administrado em quantidades suficientes, dois fármacos quase sempre se afetam
um ao outro; tal não pode ser o caso das concentrações alcançadas em terapia. Exemplo, o
antibiótico enoxacina inibe o metabolismo da teofilina, mas a teofilina, nas doses dadas
normalmente, não afeta a resposta ou a farmacocinética da enoxacina. Esta interação é
unidirecional (A B).
Numa interação unidirecional, o fármaco não afetado (A, enoxacina) pode ser considerado
independentemente, mas a alteração naresposta no fármaco afetado (B, teofilina), não pode
ser definida adequadamente sem se considerar a curva concentração-resposta do efeito do
fármaco A no fármaco B.
56
ABSORÇÃO ALTERADA
Quanto mais rápido o processo de absorção mais alto e mais cedo é o pico de concentração
plasmática. Nem a AUC total após uma dose única nem a AUC num intervalo de dosagem no
plateau após dosagem crónica mudam a menos que a biodisponibilidade do fármaco seja
afetada.
Situações nas quais a biodisponibilidade é alterada, com ênfase nas mudanças na concentração
plasmática média com o tempo uma velocidade de absorção altera apenas o grau de
flutuação à volta do valor médio. Essas situações são comuns em terapia farmacológica crónica.
A figura A demonstra a situação em
que um doente está estabilizado no
fármaco A, recebe o fármaco B, o que
reduz a biodisponibilidade do fármaco
Ase não forem tomadas medidas para
mudar a velocidade de dosagem do
fármaco A, a sua concentração desce para
um plateau inferior, sendo o tempo
determinado pela semivida de eliminação
do fármaco.
Suponha-se que o doente não está a
57
ser tratado efetivamente com o fármaco A e que, tendo reconhecido o problema, o fármaco
causador da interação é retirado.
A concentração do fármaco A irá retornar ao plateau prévio em 3,3 t1/2. O controlo terapêutico
pode ser restaurado.
Alternativamente, em antecipação do problema mas desejando dar os dois fármacos juntos, a
taxa de dosagem do fármaco A é aumentada apropriadamente no tempo em que o fármaco B é
introduzido. Enquanto o fármaco B continuar a ser administrado, o controlo terapêutico é
satisfatório. Um problema surge, no entanto, se o fármaco B é subsequentemente retirado, mas
a taxa de dosagem do fármaco A não é reduzida correspondentemente. Assim, em 3,3 t1/2, a
concentração do fármaco A alcança um plateau superior, onde é provável que ocorra
toxicidade.
Outra situação em que o fármaco A é adicionado ao regime de um paciente estabilizado no
fármaco B (figura B). Aqui, como anteriormente, a terapia ótima com o fármaco A na presença
do fármaco B é alcançada apenas se a taxa de dosagem do fármaco A é apropriadamente
aumentada. No entanto, existe o risco da concentração do fármaco A ser aumentada
demasiado, se esta não for reajustada quando o fármaco B é retirado.
Estas situações enfatizam a dependência da escala do tempo de eventos na meia vida do
fármaco afetado. Assim, para fármacos afetados com tempos de meia vida muito grandes,
como o fenobarbital (4 dias), as mudanças na resposta são insidiosas e o clínico pode não
associar a interação com o fármaco causador, quer tenha sido iniciado ou parado previamente.
DISTRIBUIÇÃO ALTERADA
A explicação mais comum para uma distribuição alterada é a interação farmacológica no
deslocamento a redução da ligação do fármaco a uma macromolécula causada por
competição de outro fármaco, o deslocante, por locais de ligação comuns.
O resultado é um aumento na fração do fármaco não ligado no plasma, tecido ou
ambos.
Às vezes, a ligação é diminuída por efeito alostéricoO segundo fármaco, ligado noutro local,
induz uma mudança conformacional na proteína, reduzindo a afinidade do primeiro fármaco
para a mesma. Ocasional, um efeito alostérico causa uma afinidade aumentada entre o fármaco
e a proteína; a ligação do fármaco é então aumentada.
Condições que favorecem o deslocamento
Duas condições têm de ser conhecidas antes do deslocamento ocorrer.
58
Primeiro, na ausência do deslocante, o fármaco tem de estar ligado maioritariamente a uma
proteína, isto é, o seu fu tem de ser baixo. Obviamente, se um fármaco não está ligado não pode
ser deslocado.
Segundo, o deslocante tem de ocupar a maioria dos locais de ligação, descendo
substancialmente o número de locais disponíveis para a ligação do fármaco.
A tabela lista dois grupos de fármacos
que se ligam à albumina. Nem todos os
fármacos se ligam e competem pelo
mesmo local primário de ligação à
albumina. A albumina e outras proteínas
têm vários locais de ligação, cada um
exibindo um grau de especificidade;
possuindo uma função acídica não é
critério suficiente para prever a habilidade
de um fármaco acídico deslocar outro.
Apesar de se pensar que quase todos os fármacos que competem para o mesmo local
possuem uma elevada afinidade para a albumina, apenas alguns são geralmente listados como
deslocantes, como o ácido salicílico, ácido valpróico e fenilbutazona. Esta lista é limitada porque
a concentração plasmática atingida durante a terapia deve se aproximar ou exceder 0,6 mM, a
concentração molar da albumina no plasma.
Para uma substância com peso molecular de 250, esta concentração corresponde a 150
mg/L. Esta concentração é aproximada durante a terapia com ácido salicílico e ácido valpróico,
porque estes fármacos são dados comummente em doses aproximando 1 g e porque possuem
volumes de distribuição relativamente pequenos, 10L e 15L. Com a fenilbutazona a
concentração plasmática alcançada com a dose usual, 100 mg (V=10L), é apenas de 10 mg/L
mas porque a sua clearance é baixa e a meia vida é longa (3 dias), a concentração plateau
atingida ultimamente é maior quando o regime usual de manutenção passa de 100 para 300 mg
por dia.
Os deslocantes partilham uma propriedade esperada: o seu valor de fu muda com a
concentração plasmática. Com a maioria dos locais ocupados pelo deslocante, a fração não
ocupada é sensível à mudança na concentração do mesmo. Assim, os deslocantes devem
mostrar cinética de disposição dependente da concentração (dose).
A classificação entre fármaco deslocante e fármaco deslocado é arbitrária. A fenilbutazona é
indicada por deslocar a varfarina da albumina, mas apenas porque a concentração plasmática
59
da fenilbutazona (100 mg/L; 0,3 mM) se aproxima da concentração molar da albumina (0,6
mM), enquanto que a da varfarina (1 a 4 mg/L; 0,003 a 0,01 mM) não se aproxima. Ambos os
fármacos têm afinidades similares para o mesmo local da albumina e se as concentrações forem
revertidas, a varfarina pode ser chamada de deslocante.
As conclusões tiradas das interações entre fármacos acídicos e albumina são geralmente
aplicáveis a todas as interações fármaco-proteína, mantendo em mente as concentrações
molares largamente diferentes das várias proteínas de ligação no plasma. Por exemplo, a
concentração molar da glicoproteína α1-ácida, que se liga avidamente a muitos fármacos
básicos, é baixa (9-23 μM) e as interações de deslocamento podem ocorrer a concentrações
plasmáticas muito mais baixas que as requeridas para o deslocamento de fármacos acídicos da
albumina (600 μM).
Implicações Terapêuticas
As interações de deslocamento têm sido estudadas in vitro. O potencial deslocante é
adicionado a uma amostra de plasma que contem o fármaco e as mudanças na sua ligação são
medidas. No entanto este pode ser de poucas consequências terapêuticas. Depende se os
eventos são agudos ou se ocorrem no plateau durante terapia crónica.
Eventos Agudos.
Duas situações podem ser previstas:
1. Administração de uma dose de carga de um fármaco a um doente já estabilizado num
deslocante;
2. Envolve a administração de uma dose de deslocante a um doente já estabilizado num fármaco.
Em ambas as situações, a questão de alterar a dose usual de fármaco surge apenas se a
concentração não ligada aumenta acima do intervalo terapêutico, na presença do deslocante.
De forma diferente, está o volume de distribuição não ligado (Vu) diminuído significativamente?
Uma diminuição no Vu ocorre apenas se, na ausência do deslocante, o fármaco é
substancialmente ligado no organismo e o deslocante causa um deslocamento significante do
fármaco da maioria dos locais de ligação. Exemplo, a concentração não ligada aumenta se o
deslocamento ocorre dos locais de uma proteína plasmática para fármacos com pequeno
volume de distribuição, por volta de 10 L/70 kg ou se o deslocamento ocorre dos locais de
ligação do tecido para um fármaco com volume de distribuição elevado.
Exemplo da 1ª situação é o deslocamento da varfarina dos locais de ligação da albumina pelo
naproxeno. Exemplo da última situação é o deslocamento da digoxina dos locais de ligação dos
tecidos pela quinidina. Essas situações são relativamente incomuns.
60
O deslocamento mais comum é de um fármaco com volume de distribuição elevado. Uma vez
que apenas fármacos pequenos residem no plasma uma mudança mínima na concentração não
ligada ocorre até quando todo o fármaco nas proteínas está deslocado. Exemplo, se o volume
de distribuição é 100 L e 99% do fármaco no plasma está ligado (fu=0,01), apenas 3% (100 x (1-
fu) x (volume plasmático) /V) do mesmo está ligado no plasma. Mesmo com o deslocamento
completo, a pequena quantidade afetada vai-se redistribuir pelo resto do corpo e assim apenas
aumenta marginalmente a pool corporal não ligada e também a concentração não ligada no
plasma e no tecido.
De um modo concebível, se o deslocante for injetado rapidamente, a concentração não
ligada no plasma irá subir apreciavelmente, mas apenas momentaneamente, porque o fármaco
deslocado irá descer rapidamente para o novo gradiente de concentração não ligada para o
maior tecido aquoso. Na prática, esta última situação é improvável de acontecer por causa das
reações adversas experimentadas quando o fármaco é injetado demasiado rápido.
Voltando aos dois exemplos acima: Com a digoxina, quinidina causa uma diminuição grande
no Vu para garantir a consideração de uma redução na dose de carga da digoxina na presença
de quinidina. Com a varfarina, uma vez que a resposta clínica (tempo de protrombina) é tão
atrasada e insensível a mudanças agudas na concentração de varfarina, nenhum ajustamento
na dosagem deste anticoagulante oral é contemplado no evento agudo de deslocamento. Uma
consideração mais importante para ambos os fármacos e muitos outros é o efeito do
deslocamento nos eventos no plateau, já que a maioria dos fármacos, incluindo deslocantes, é
administrada cronicamente.
Eventos no Plateau. A influência do deslocamento na concentração não ligado no steady-
state (Cuss) depende da taxa de extração e da via de administração do fármaco afetado.
Considerando um fármaco com uma taxa de extração baixa. Relembre-se que a clearance
depende de fu, mas a clearance de fármaco não ligado (CLu) não depende.
Quando o fármaco é infundido a uma velocidade constante, R0, e o steady-state é alcançado,
No entanto, uma vez que a clearance de fármaco não ligado não é afetada pelo deslocamento,
o mesmo é verdade para o valor de Cuss. Assim, apesar do deslocamento por aumentar fu
também aumentar a clearance (o que causa a descida da concentração plasmática total),
61
nenhuma mudança na resposta e na taxa de dosagem é antecipada no steady-state. Nem
nenhuma mudança é antecipada na Cuss,av em dosagem crónica oral.
Considerando agora um fármaco com taxa de extração elevada. Uma vez que a clearance
não é afetada pelo deslocamento, a concentração no sangue no steady-state também não é
afetada a seguir a uma infusão IV a velocidade constante. No entanto, à medida que a ligação
diminui, Cuss e a resposta ao fármaco aumenta. A dose de manutenção do fármaco pode
precisar de ser reduzida.
A previsão do resultado quando um fármaco com taxa de extração elevada é administrado
oralmente e quando a eliminação ocorre predominantemente no fígado é difícil. Na presença
do deslocante, tanto a clearance de fármaco não ligado como a biodisponibilidade oral
diminuem. O efeito do deslocamento na
concentração de fármaco não ligado no plateau
é relativamente pequeno independentemente
de qualquer efeito do deslocamento, no
entanto, a concentração de fármaco não ligado
no plateau é mais baixa do que a alcançada
após uma infusão IV equivalente.
Os eventos preditos no plateau antes e
depois do deslocamento de fármacos com
extração lenta e rápida estão mostrados na figura:
Na figura abaixo estão mostradas as concentrações plasmáticas totais e não ligadas no
plateau do antiepilético fenitoína em doentes antes e depois de receberem ácido valpróico que
desloca a fenitoína dos locais de ligação da albumina.
Como predito para um fármaco com taxa de
extração baixa, a concentração não ligada está
inalterada, enquanto a concentração plasmática
total está diminuída. Concordantemente, não há
necessidade de alterar a taxa de dosagem da
fenitoína em doentes que recebem ácido
valpróico.
Características Cinéticas: Consequências
cinéticas do deslocamento na aproximação ao plateau na condição usual em que ambos os
fármacos (o fármaco e o deslocante) são administrados cronicamente. Considere-se as
mudanças esperadas na cinética de disposição de um fármaco que é deslocado.
62
Cinética da Disposição:
Uma vez que a clearance de um fármaco com taxa de extração elevada não é afetada pelo
deslocamento, o tempo de meia vida muda com o volume de distribuição. Em contraste, para
um fármaco com taxa de extração baixa, uma vez que a clearance de fármaco não ligado não
muda, o tempo de meia vida ou se mantém constante
(quando Vu não muda) ou diminui (se Vu diminui) com o
deslocamento das proteínas plasmáticas.
Perfil Concentração-Tempo no Plasma:
Apesar de existirem várias combinações de eventos
possíveis, apenas uma situação comum é considerada.
Figura 17-4: Neste caso o deslocante, que tem um t1/2 maior
que o do fármaco, é adicionado ao regime de um paciente
estabilizado num fármaco de taxa de extração baixa. Tanto o
fármaco como o deslocante são administrados por infusão a velocidade constante e é assumido
que ambos estão sempre em equilíbrio de distribuição. Apesar destas condições serem
restritivas, a situação ilustra a importância tanto da cinética como do modo de administração na
resposta terapêutica desejada.
Note-se na figura que a acumulação lenta e a eliminação lenta do deslocante resulta em
mudanças insignificantes na concentração de fármaco não ligado e na resposta. Esta é uma
consequência da cinética do deslocante ser mais lenta que a do fármaco.
A concentração do deslocante muda tão lentamente em relação à do fármaco que em todos
os tempos o fármaco está no steady-state virtual, com a velocidade de eliminação (CLu x Cuss) a
igualar a velocidade de administração.
Isto é, apesar de haver uma tendência para a concentração não ligada aumentar
acima da concentração do steady-state durante a acumulação do deslocante, existe uma
tendência oposta para a concentração não ligada descer porque a velocidade de eliminação
(CLu x Cu) vai exceder a velocidade de administração (CLu x Cuss).
As tendências reversas ocorrem quando se para o deslocante, mas mais uma vez eles
equilibram-se um com o outro. Concordantemente, apesar da concentração não ligada se
manter essencialmente inalterada, a concentração plasmática total do fármaco muda
inversamente com a do deslocante, refletindo a mudança no grau de deslocamento. Uma
mudança temporária na concentração não ligada pode ocorrer se a cinética do fármaco, em vez
da do deslocante, fosse mais lenta. No entanto, esta situação é relativamente incomum.
63
Neste caso, nenhuma mudança no efeito e no regime de dosagem do fármaco é antecipada
apesar do deslocamento ocorrer. De facto, se apenas a resposta for monitorizada, pode não
haver suspeita de deslocamento.
CLEARANCE DE FÁRMACO NÃO LIGADO DIMINUÍDA
Uma redução na clearance de fármaco não ligado é o tipo de interação farmacológica
potencialmente mais perigosa. A concentração de fármaco não ligado pode aumentar para um
nível tóxico, a não ser que se faça um ajustamento na dose. Consequentemente é
extremamente importante ser capaz de identificar, caracterizar e, quando possível, evitar este
tipo de interação. A inibição do metabolismo do fármaco é a maior causa de diminuição na
clearance de fármaco não ligado.
Estudo de um Caso
Alguns pacientes que recebem teofilina desenvolvem náusea quando a enoxacina, uma
quinolina anti-infeciosa, é adicionada ao regime da teofilina.
A naúsea é associada com uma elevada concentração de teofilina causada pela inibição do seu
metabolismo pela enoxacina
O aumento dramático na concentração plasmática de teofilina quando a enoxacina é
adicionada ao regime e o retorno ao valor pré-enoxacina quando a enoxacina é retirada está
ilustrado na figura 17-5. Note-se que demora aproximadamente 4 dias de administração de
enoxacina para a concentração de teofilina aumentar para um novo plateau e um tempo similar
para retornar ao valor pré-enoxacina após a sua retirada.
Uma imagem mais quantitativa dos eventos
pode ser obtida a partir de duas equações. Uma
define a concentração média do fármaco no
plateau:
A outra equação define o novo (e maior)
tempo de meia vida da teofilina (t1/2 inhibited) em
relação ao tempo de meia-vida normal (t1/2
normal):
64
onde CLnormal e CLinhibited são as clearances de teofilina na ausência e presença do inibidor,
respetivamente. A equação 4 vem da equação K=CL/V e do conhecimento que a enoxacina não
afeta o volume de distribuição da teofilina, um fármaco com ligação fraca no plasma e tecido.
O tempo de meia vida da teofilina na ausência de enoxacina é de 8,8h, estimado pelo
declínio da concentração quando a administração de teofilina pra (dia 13). Como esperado, com
um tempo de meia vida curto, a concentração de plateau (Css, av), aproximadamente 4 mg/L, é
alcançada em cerca de 2 dias após o começo do regime de teofilina.
A enoxacina é rapidamente absorvida e imediatamente inibe o metabolismo da teofilina
quando administrada no quinto dia do regime. Com administração contínua do mesmo regime
de dosagem de teofilina, a sua concentração plasmática sobe para um novo plateau,
aproximadamente 9 mg/L, determinado pelo novo, e mais baixo, valor de clearance (CLinhibited).
De acordo, por referência à equação 3:
Substituindo 4 mg/L e 9 mg/L por Css, av, normal e Css, av, inhibited obtém-se CLinhibited=0,44 CLnormal. Isto
é, a enoxacina reduz a clearance da teofilina em 56%. Este cálculo é baseado na suposição de
que a biodisponibilidade da teofilina, que é usualmente bem absorvida, não é afetada pela
enoxacina.
O novo tempo de meia vida da teofilina na presença do inibidor pode agora ser calculado por
substituir apropriadamente na equação 4; 22 horas (8,8L x 1/0,44). Este tempo de meia vida
mais longo explica porque se demora 4 dias, ao invés dos normais 2 dias, para alcançar o novo
plateau. É também consistente com a observação que a concentração plasmática de teofilina
média (6,5 mg/L) entre o plateau anterior e o novo ocorre um dia após a administração de
enoxacina.
O retorno lento à concentração plasmática de teofilina ao valor pré-enoxacina quando esta é
retirada permanece não explicado. Apesar de retirada, a concentração de enoxacina no plasma
persiste um num valor suficientemente alto para continuar a inibir o metabolismo da teofilina
por um período considerável de tempo. Assim, o tempo de meia vida da teofilina, que controla
o retorno da teofilina para a sua concentração pré-enoxacina, mantém-se elevado por algum
tempo. Se a inibição tivesse cessado imediatamente após se retirar a enoxacina, o tempo de
meia-vida da teofilina teria revertido para o valor de controlo, 8,8h e o retorno da concentração
de teofilina para o valor pré-enoxacina teria sido muito mais rápido.
65
Efeito Graduado
A inibição da teofilina pela enoxacina não é uma resposta “all-or-none”, mas uma resposta
graduada. O grau de inibição varia com a
concentração plasmática, e assim com a dose,
de enoxacina.
Na figura estão mostrados tanto os perfis
concentração plasmática-tempo e a AUC da
teofilina a seguir a uma dose única de teofilina
tomada sozinha e no steady state durante
regimes de 25, 100 e 400 mg de enoxacina
dada a cada 12h.
Como esperado para um fármaco com uma
clearance baixa, tanto a AUC como o tempo de
meia vida da teofilina aumentam com a inibição. Note-se que a inibição é evidente mesmo com
o regime de 25mg de enoxacina e aumenta, tendendo a aproximar um limite superior com o
regime de 400mg. Apesar da concentração de enoxacina decrescer após uma dose de 400mg, a
inibição persiste, em vários graus, por algum tempo depois. Claramente, quanto maior o tempo
de meia vida do inibidor, mais persistente é a inibição depois de o retirar.
Para se apreciar melhor a natureza gradual da inibição do metabolismo, considere-se:
onde a concentração de fármaco não ligado, Cu, está abaixo da constante de Michaelis-Menten,
Km. Ou, expressando em termos de clearance de fármaco não ligado associada com formação
de metabolitos, CLuf.
onde fm é a fração da dose do fármaco que é convertida ao metabolito. A inibição diminui a
CLuf do metabolito. Um modelo comum para descrever este efeito é:
onde CuI é a concentração não ligada do inibidor e KI é a constante de inibição, dada pela
concentração não ligada do inibidor que diminui CLuf por duas vezes. Claramente quanto menor
o KI mais potente é o inibidor.
66
Duas conclusões principais podem ser retiradas da equação 8.
1. O grau de inibição de uma via particular depende da concentração de inibidor não ligado
relativamente ao seu KI.
Muitos compostos têm mostrado inibir o metabolismo do fármaco in vitro mas falham ao faze-
lo in vivo, porque as concentrações não ligadas associadas com os regimes terapêuticos de
inibição estão bem abaixo do valor de KI.
2. O impacto da inibição na eliminação do fármaco depende de fm. A inibição tem o efeito mais
profundo quando a via afetada é obrigatória para a eliminação do fármaco quando fm≈1.
Muitas vezes existe vias múltiplas. Até mesmo na maior dose, a enoxacina apenas é capaz de
reduzir a clearance total de teofilina em aproximadamente duas vezes com uma duplicação
correspondente do tempo de meia vida da teofilina.
O antidepressivo desipramina, metabolizado pelo CYP2D6 é outro exemplo. Quinidina, um
potente inibidor do CYP2D6, converte efetivamente os metabolizadores extensos da
desipramina, nos quais esta via é a maior, em metabolizadores fracos, com uma redução
pronunciada na clearance de aproximadamente quatro vezes e o correspondente
prolongamento do tempo de meia vida.
Nestes casos, as consequências clínicas da interação dependem das contribuições relativas
do fármaco e do metabolito na eficácia e toxicidade. Com a desipramina, a dose nos
metabolizadores extensivos deve ser reduzida para evitar toxicidade, se a quinidina for
coadministrada. Como esperado, a quinidina tem pouco efeito na farmacocinética da
desipramina em metabolizadores fracos (CYP2D6) porque a via afetada é menor.
Interação Multifacetada
Apesar do fármaco anti-inflamatório fenilbutazona não ser amplamente usado, a sua
interação com a varfarina está bem documentada. Esta interação causou
episódios de sangramento sérios. A varfarina está altamente ligada à
albumina no plasma. Fenilbutazona, desprovida de atividade
anticoagulante, desloca a varfarina. Consequentemente, o deslocamento
foi indicado como o mecanismo primário para a interação.
A figura mostra os efeitos temporais da administração de
fenilbutazona na concentração plasmática e não ligada da varfarina num
indivíduo que ingere 10 mg de varfarina diariamente.
O tempo de meia vida da varfarina é de aproximadamente 2 dias e o
steady-state é alcançado dentro dos primeiros 12 dias, quando a varfarina
67
é administrada sozinha. A este tempo, a concentração de varfarina no plasma é
aproximadamente 4 mg/L e apenas 0,5% (0,02 mg/L) está livre, i.e., fu=0,005.
A varfarina é completamente absorvida e a sua clearance, estimada por dividir a dose diária
pela concentração plasmática no steady-state, é 0,1 L/h. Assim, a varfarina é um fármaco
altamente ligado às proteínas com uma taxa de extração baixa.
A fenilbutazona é também pobremente extraída, é altamente ligada (fu=0,004 a 0,010) e
tem um tempo de meia vida (3 dias) maior que o da varfarina. Concordantemente, no dia 13 o
indivíduo começa a tomar o regime de dosagem recomendado de fenilbutazona, 100 mg três
vezes ao dia, a concentração plasmática do fármaco sobe e eventualmente alcança um plateau
de aproximadamente 100 mg/L, após aproximadamente 10 dias. Durante este período, a
varfarina plasmática decresce estabilizando na metade, para 2 mg/L e o valor de fu de varfarina
sobe aproximadamente três vezes.
Neste ponto, os eventos no plasma parecem ser marcadamente similares aos demonstrados
na fig. 17-4 para uma interação de deslocamento pura. No entanto, há uma diferença
importante. A concentração não ligada de varfarina aumenta e mantém-se elevada durante a
administração de fenilbutazona. Uma vez que o efeito da varfarina está relacionado com a sua
concentração livre, esta elevação sustentada está de acordo com o aumento sustentado do
efeito observado enquanto a fenilbutazona é administrada. Um exame da equação 2 indica que
para ter em conta os valores elevados do fármaco não ligado, tanto a taxa de entrada do
fármaco no corpo está aumentada ou o valor de CLu está diminuído. Como o regime de
dosagem de varfarina não foi alterado e a varfarina está completamente biodisponível, a CLu
diminui.
A varfarina é quase exclusivamente metabolizada no fígado para metabolitos fracamente
ativos ou inativos. Assim, um valor baixo de CLu implica uma diminuição na capacidade do
fígado de metabolizar a varfarina. A análise de vários metabolitos da varfarina tanto no plasma
como na urina confirmou que a fenilbutazona inibe a eliminação de varfarina e que é a sua
inibição e não o deslocamento que leva ao quadro clínico.
A interação entre fenilbutazona e varfarina é mais complexa do que descrito acima. A
varfarina comercializada é um racemato e o isómero S é cinco vezes mais potente que o
isómero R. A fenilbutazona inibe primariamente a formação de 7-(S)-hidroxivarfarina, o maior
metabolito do isómero mais ativo. As interações farmacológicas podem ser complexas e são
requeridas observações cuidadosas para esclarecer os factos.
Outras Causas de Clearance Diminuída
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A clearance hepática baixa da lidocaína quando administrada com propranolol é um exemplo
duma interação farmacocinética mediada fisiologicamente. O propranolol diminui o output
cardíaco e também o fluxo sanguíneo hepático, que, por sua vez, reduz a clearance da lidocaína,
um fármaco altamente extraído pelo fígado. Presumivelmente, uma vez que o grau do bloqueio
β-adrenérgico é uma resposta gradual, a interação com a lidocaína é dependente da
concentração plasmática de propranolol.
Interações Benéficas
A terapia combinada penicilina-probenecide interação farmacológica. Ambos os fármacos
acídicos são excretados renalmente por um sistema de transporte aniónico. O probenecide
inibe competitivamente a secreção renal de penicilina reduzindo substancialmente a sua
clearance renal (maior componente da clearance total) na presença de probenecide, são
alcançadas concentrações plasmáticas de penicilina maiores que o habitual.
De notar é a falta de efeito maior da penicilina na eliminação do probenecide. Apesar do
probenecide ser ativamente secretado para o túbulo renal, ao contrário da penicilina, é
lipofilico e maioritariamente reabsorvido. Consequentemente, a clearance
renal do probenecide é baixa, sendo o metabolismo a sua maior via de
eliminação.
Outro exemplo: a cilastatina e o imipenemo. O imipenemo é
metabolizado extensivamente no rim por uma dehidropeptidase,
localizado no bordo em escova das células do túbulo proximal.
Consequentemente, a excreção renal do imipenemo intacto é baixa e
muitas vezes insuficiente para garantir o tratamento efetivo de infeções do
trato urinário. Para melhorar a eficácia do imipenemo, é comercializado em combinação com
cilastatina, um inibidor da dehidropeptidase, que aumenta marcadamente a excreção urinária
do imipenemo inalterado.
CLEARANCE DE FÁRMACO NÃO LIGADO AUMENTADA
Aumentar o pH da urina ao administrar acetazolamida ou bicarbonato de sódio aumenta a
clearance renal de ácido salicílico e outros ácidos cuja clearance renal é sensível ao pH.
A administração de cloreto de amónio ou ácido ascórbico para fazer a urina mais ácida
aumenta a clearance renal de fármacos básicos sensíveis ao pH.
Alguns fármacos aumentam a clearance metabólica de outros fármacos. Fazem-no
comummente por induzir as enzimas metabolizadoras do fármaco, mas também podem ativar
enzimas ou retardar a degradação pelas mesmas. Ocasionalmente, como o glucagon,
69
aumentam o fluxo sanguíneo hepático, aumentando assim a clearance hepática de fármacos
que são altamente extraídos pelo fígado.
Geralmente, um ajuste no regime de dosagem é requerido apenas quando a clearance da via
afetada é ou irá ser uma fração importante da clearance total do fármaco. Assim, a necessidade
de mudar a dose é antecipada se a clearance associada com uma via em particular, sendo
previamente 20% da clearance total, aumenta seis vezes, porque a clearance total é duplicada.
Não é antecipada nenhuma mudança na dose, mesmo se a clearance associada com a da via
aumente 20 vezes, se a clearance contribui apenas 1% para a clearance total. Uma exceção
surge quando o metabolito formado é a espécie ativa ou tóxica, porque a sua concentração
plasmática pode ser muito aumentada.
Os eventos demonstrados na figura ilustram as consequências do aumento
da clearance.
Um paciente estabilizado no fármaco A recebe um fármaco B que duplica
a clearance do fármaco A. Se a taxa de dosagem do fármaco A não for
mudada, a concentração desce para metade, numa velocidade determinada
pelo tempo de meia vida do fármaco na presença do fármaco B (caso I).
A descida na concentração pode ser evitada ao duplicar a taxa de
administração do fármaco A enquanto o fármaco B é administrado (caso II).
No entanto, o problema da acumulação excessiva do fármaco A existe se a
taxa elevada de dosagem é mantida quando o fármaco B é retirado. Uma vez que o tempo de
meia vida do fármaco A é geralmente maior quando administrado sozinho, especialmente para
um fármaco com taxa de extração baixa, o tempo preciso para atingir o plateau é maior na
ausência do que na presença do fármaco B.
Duas grandes suposições foram feitas:
1. o efeito do fármaco B é alcançado instantaneamente e mantém-se constante enquanto este é
administrado;
2. o efeito desaparece imediatamente após a sua retirada.
Na prática, ambas as suposições são inválidas.
A indução enzimática foi mencionada como a causa primária do aumento da clearance
metabólica. No entanto, uma mudança na clearance é uma medida indireta do efeito de um
indutor; o efeito direto é um aumento na velocidade de síntese de enzimas metabolizadoras do
fármaco.
De acordo, existe um atraso entre o efeito direto e o seu reflexo na resposta medida. Assim,
mesmo se a concentração plasmática do indutor seja atingida instantaneamente e mantida
70
constante, a clearance do fármaco afetado irá aumentar com o tempo à medida que o nível de
enzima aumenta de um valor de plateau para outro. Similarmente existe um atraso na
diminuição da clearance do fármaco afetado ao remover o indutor. O atraso depende, como
outros sistemas no corpo, da cinética dos fármacos e da enzima envolvida.
Quando a eliminação da enzima é o processo mais lento, as mudanças na clearance do
fármaco podem continuar a ocorrer mesmo quando a concentração do indutor é relativamente
constante.
Quando a eliminação do indutor é um processo lento, as mudanças na concentração do
indutor são refletidas quase instantaneamente por mudanças na quantidade de enzima e
clearance do fármaco afetado. Esta última possibilidade pode explicar o efeito do fenobarbital
nas mudanças temporais na concentração plasmática do dicumarol e no tempo de protrombina,
uma medida do seu efeito anticoagulante num doente a receber dicumarol cronicamente.
Tanto a diminuição na concentração e no efeito
deste fármaco a seguir ao tratamento com
fenobarbital têm sido atribuídos ao facto dos
barbituratos induzirem as enzimas responsáveis pelo
metabolismo do dicumarol.3 a 4 semanas para o
dicumarol plasmático para diminuir para o mínimo
durante a administração de fenobarbital como a
retornar ao valor prébarbiturato após a
descontinuação de fenobarbital. O fenobarbital
(tempo 1/2 = 4 dias) demora também
aproximadamente o mesmo período de tempo para atingir o plateau no corpo e para ser
eliminado.
As observações são compatíveis com a hipótese de que o sistema de enzimas induzido
responde relativamente rápido a mudanças na concentração plasmática de fenobarbital.
Os dados também sugerem que um tempo de protrombina pode ser mantido ao valor pré-
barbiturato ao aumentar a dose de dicumarol durante a administração de fenobarbital. Um
risco aumentado surge se a dose de anticoagulante não é reduzida quando o fenobarbital é
descontinuado. A concentração plasmática de dicumarol então aumenta insidiosamente, à
medida que o fenobarbital é lentamente eliminado e pode manter-se escondida por várias
semanas após a descontinuação do barbiturato até, talvez, ocorrer uma crise hemorrágica.
FARMACOCINÉTICA DAS INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS
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A interação farmacológica modificação da resposta do fármaco esperada no doente,
devido à exposição do doente a outro fármaco.
As interações farmacológicas podem incluir:
Interações fármaco-fármaco;
Interações fármaco-alimentos;
Interações fármaco-químicos (como as interações com o álcool e o tabaco);
Interações fármaco-laboratório (são interações em que um resultado de um teste é alterado
por um medicamento).
Os fatores de risco para uma interação aumentam com:
Terapia farmacológica múltipla (deve ser feito um screening para verificar as interações);
Múltiplos médicos a prescreverem;
Baixa compliance;
Fatores de risco do doente – doenças predispostas (diabetes, hipertensão, etc.);
Idade avançada.
A probabilidade de haver uma interação deve ser classificada:
Interação farmacológica estabelecida;
Interação farmacológica provável;
Interação farmacológica possível;
Interação farmacológica pouco provável.
Deve também ser considerado a dose, a duração da terapia, o seu início (rápido ou lento) e a
severidade (maior ou menor) do potencial de interação e a extrapolação para fármacos
relacionados.
Em geral, se a resposta terapêutica é previsível pelas concentrações séricas de fármaco,
administrar o fármaco a intervalos regulares pode ser baseado na equação da concentração de
steady-state:
Quando a meia vida de eliminação é alterada devido a interações, o intervalo entre as doses
pode ser extendido ou a dose reduzida de acordo com:
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Fármacos com intermediários reativos, metabolitos ativos e/ou metabolitos com tempos de
meia-vida maiores que o fármaco mãe devem ser considerados com precaução se existir
potencial para interações entre fármacos;
Metabolitos polares podem-se distribuir num volume de fluido pequeno, levando a grandes
concentrações nalguns tecidos;
As interações envolvendo o metabolismo podem ser temporais, e só serem observadas ao
fim de algum tempo (este tipo de interações são as mais difíceis de diagnosticar).
INIBIÇÃO DO METABOLISMO DOS FÁRMACOS
Mudanças no metabolismo podem resultar em reações adversas. Exemplo, um doente com
comprometimento hepático pode desenvolver reações adversas severas quando toma uma
dose segura de paracetamol. Em alguns pacientes com doenças cardiovasculares, o fluxo
sanguíneo pode estar diminuído resultando numa absorção e distribuição do fármaco atrasada.
Exemplos:
1. A fluvoxamine duplica a meia-vida do diazepam. Dados sugerem que a fluvoxamine inibe a
biotransformação do diazepam e do seu metabolito ativo N-desmetilado.
Neste exemplo, o intervalo de dosagem, pode ser aumentado para o dobro para dar conta da
73
duplicação da semi-vida de forma a manter a concentração média no estado estacionário
inalterada com base na equação:
2. A quinidina inibe o metabolismo da nifedipine e de outros canais de cálcio-bloqueadores. A
interação entre a nifedipine e quinidina suporta a participação de um comum do citocromo P-
450 (P450 3A4) no metabolismo dos dois fármacos.
INIBIÇÃO DA EXCREÇÃO BILIAR
A interação entre a digoxina e verapamil foi estudada em seis doentes (idade média de 61 ±
5 anos) com fibrilação auricular crónica. Os efeitos da adição de verapamil (240 mg / dia) sobre
as concentrações de estado estacionário do plasma de digoxina foram estudados. O verapamil
induziu um aumento de 44% em concentrações plasmáticas no estado estacionário da digoxina.
A clearance biliar da digoxina foi determinada por uma técnica de perfusão duodenal. A
clearance biliar da digoxina diminuiu 43%, enquanto a clearance renal não foi significativamente
diferente.
INDUÇÃO DO METABOLISMO DOS FÁRMACOS
As isoenzimas do citocromo P450 estão muitas vezes envolvidas na oxidação metabólica de
muitos fármacos. Muitos fármacos podem estimular a produção de enzimas hepáticas.
A estimulação enzimática pode diminuir a meia vida de eliminação.
Exemplos de fármacos indutores:
Fenobarbital;
Carbamazepina;
Rimfapina;
Acido valpróico;
Fenitoína.
ALTERAÇÕES NA REABSORÇÃO RENAL DEVIDO A MUDANÇAS NO PH URINÁRIO
O pH urinário de um adulto normal situa-se entre 4,8 e 7,5 mas pode aumentar com o uso
crónico de antiácidos. Esta mudança afeta a ionização e a reabsorção de eletrólitos fracos. Um
aumento da ionização do salicilato devido a um aumento do pH da urina reduz a reabsorção de
salicilato nos túbulos renais, resultando num aumento da excreção renal.
INIBIÇÃO DA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Vários fármacos e suplementos dietéticos podem diminuir a absorção de fármacos do trato
gastrointestinal. Antiácidos contendo hidróxido de magnésio ou alumínio podem interferir com
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a absorção de muitos fármacos, por formarem quelatos (diminuindo os níveis plasmáticos de
fármaco).
EFEITO DOS ALIMENTOS NA DISPOSIÇÃO DE FÁRMACOS
Interação entre a dieta e a teofilina
A disposição da teofilina é influenciada pela dieta, uma vez que uma dieta rica em proteínas
aumenta a clearance da teofilina.
Interação entre a toranja e os fármacos
O sumo de toranja inibe o metabolismo do CYP3A4 (uma isoforma do CYP P450).
INTERAÇÕES ENTRE FÁRMACOS E VÍRUS
Alguns estudos apontam que algumas interações de vírus e fármacos podem predispor os
indivíduos a certas doenças. Por exemplo, o síndrome de Reye´s tem sido observado em
crianças que tomaram aspirina e estiveram expostas a certos vírus como vírus do Influenza B e o
vírus da varicela-zoster.