OBAT DISLIPEDIMIA DAN DERIVAT ASAM FIBRAT

OBAT DISLIPEDIMIA

STATIN

Statin merupakan hipolipidemik yang paling efektif dan aman. Obat ini terutama efektif untuk menurunkan kolesterol. Pada dosis tinggi, statin juga dapat menurunkan trigliserida yang disebabkan oleh peningggian VLDL.

FARMAKODINAMIK

Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati dengan menghambat enzim HMDCoA reduktase. Akibat penurunan sintesis kolesterol ini masa SREBP yang terdaoat pada membrane dipecah oleh protease lalu diangkut ke nucleus. Factor-faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL sehingga terjadi peningatan sintesis reseptor LDL. Peningkatan jumlah reseptor LDL pada membrane sel hepatosit akan menurunkan kadar kolesterol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL dan IDL juga menurun, sedangkan HDL meningkat.

FARMAKOKINETIK

Semua statin selain lovastatin dan cinfastatin berada dalam bentuk asam β hidroksi. Kedua statin disebuta diatas merupakan prodrug dalam bentuk lakton dan harus dihidrolisis lebih dahulu menjadi bentuk aktif asam β hidroksit. Statin di absorbs sekitar 40-75% kecuali fluvastatin yang diabsorbsi hamper sempurna. Semua obat mengalami metabolism lintas pertama dihati berkisar antara 1- 3 jam kecuali atorvastatin (14 jam) dan rosuvastatin (19 jam). Obat-obat ini terikat protein plasma dan sebagian besar di eksresi oeh hati kedalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat ginjal

20 – 25 % 26 – 30 % 31 – 35 % 36 -40 % 41 – 50 % 51 – 55 %Atorvastatin - - 10 20 40 80Fluvastatin 20 40 80 - - -Lovastatin 10 20 40 80 - -Pravastatin 10 20 40 - - -Rosurvastatin - - - 5 10 20, 40Simvastatin - 10 20 40 80 -

EFEK SAMPING DAN INTERAKSI OBAT

Umumnya statin di toleransi bak oleh paisen. Efek samping statin yang potensial berbahaya adalah miopati dan rabdomiolisis. Inseden miopati rendah kurang dari 1% tetapi meningkat bila diberikan bersama obat-obat tertentu seperti fibrat dan asam nikotinat dan mmepengaruhi metabolism statin.

Losartan simfastatin dan serifastin terutama di metabolism oleh CYP3A4, sdangkan flufastatin dan rosufastatin lewat CYP2C9. Pravastatin di metabolisme lewat car lai termasuk reaksi enzimatik dan non enzimatik dalam saluran cerna dan hati. Golongan statin yang metabolisasi lewat CYP3A4 akan berkumulasi dalam plasma bila diberikan bersama obat yang menghambat atau berkompetisi untuk CYP3A4 seperti antibiotic makrolit, siklosporin, keptokonazol, penghambat protease HIV takrolimus, fibrat, dan lain-lain. Peningkatan resiko miositis juga terjadi bila digunaan bersama amiodaron atau serapamil. Obat-bat yang menstimuliasi, CYP3A4 seperti fenitoin barbiturate, griseofulvin, dan rifampin akan mengurangi kadar plasma statin. Hal serua terjadi pada penghambat CYP2C9 seperti keptokonazol, metronodazol, sulfinpirazon, amiodaron, akan meningkatkan kadar plasma fluvastatin dan rosufastatin bila diberikan secara bersamaan.

POSOLOGI DAN INDIKASI

Statin, kecuali atorfastatin dan prosufastatin sebaiknya diberikan pada malam hari. Absorbsi lofastatin meningkat bila disrtai makanan. Pemberian statin sebaiknya dimulai dari dosis kecil lalu ditingkatkan hingga ke dosis tinggi hingga didapatkan efek yang diinginkan.

DERIVAT ASAM FIBRAT

Klofibrat sebagai hipolipidemik digunakan di Amerika Serikat tahun 1967. Tetapi penggunaannya menurun secara dramatis dan tidak digunakan lagi karena studi WHO 1978 menunjukkan bahwa walaupun terjadi penurunan kolesterol, obat ini tidak menurunkan kejadian kardiovaskular fatal, walaupun infark non fatal berkurang. Derivat asam fibrat yang masih digunakan saat ini adalah gemfibrozil fenofibrat dan bezafibrat.

FARMAKODINAMIK

Sebagai hiplipidemik obat-obat ini di duga bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor peroxisome proliferator – activated receptors (PPARs), yang mengatur transkripsi gen. Akibat interaksi obat ini dengan PPAR isotipe α (PPAR α) maka terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis LPL dan penurunan ekspresi apo C- III. Peninggian kadar LPL meningkatkan klirens lipoprotein yang kaya trigliserida. Penurunana produksi apo C- III hati akan menurunkan VLDL, HDL meningkat secara moderat karena peningkatan ekspresi Apo A-I dan Apo-II. Penurunan LDL diduga disebabkan karena meningkatnya afinitas LDL terhadap reseptor LDL dan meningkatnya jumlah resepor LDL karena peningkatan produksi SREBP-1 (Sterol Regulatory Element Binding Proteins-1) hati diinduksi oleh PPARα.

FARMAKOKINETIK

Semua derivate asam fibrat diabsorbsi lewat usus secara cepat dan lengkap(>90%), terutama bila diberikan bersama makanan. Pemecahan ikatan ester terjadi sewaktu diabsorpsi dan kadar puncak

plasma tercapai dalam 1-4 jam. Lebih dari 95 % oba t terikat pada protein , terutama albumin. Waktu paruh fibrat bervariasi : gemfibrozil 1,1 jam dan fenofibrat 20 jam. Gemfibrozil dapat menembus sawar plasenta. Hasil metabolisme asam fibrat disekresi dalam urin (60%)dalam bentuk glukuroniddan 25% lewat tinja . Pengggunaaan obat ini dikontraindikasikan pada pasien gagal ginjal.

EFEK SAMPING

Golongan asam fibrat umumnya ditoleransi secara baik.Efek samping yang paling sering ditemukan adalah gangguan saluran cerna ( mual, mencret, perut kembung, dll) yang terjadi pada 10 % pasien Gangguan umumnya berkurang setelah beberapa waktu. Efek samping lainnya adalah ruam kulit, alopesia impotensi leukopenia, anemia, berat badan bertambah, gangguan irama jantung , dll. Derivat asam fibrat kadang – kadang menyebabkan peningkatan CPK dan transaminase dapa juga menungkat tanpa gejala miositis. Klofibrat dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati dan ginjal, pada wanita hamil dan pada masa menyusui.

POSOLOGI DAN INDIKASI

Fibrat merupakan obat pilihan utama pada pasien penderita hiperlipoproteinemia tipe III dan hipertrigliseridemia berat ( adar trigliseridemia >1000 mg/dL). Klofibrat tersedia sebagai kapsul 500 mg. Diberikan 2- 4 kali sehari dengan dosis total sampai dengan 2 g. Obat ini sudah jarang digunakan , tetapi mungkin bergua pada pasien yang tidak dapat menerima gemfibrozil atau fenofibrat. Dosis obat harus dikurangi pada pasien hemodialisis. Fenofibrat diberikan tunggal 200-400 mg/hari.Gemfibrozilbiasanya diberikan 600 mg 2 x sehari ½ jam sebelum makan pagi dan makan malam. Obat inimtidak efektif untuk pasien hiperkilomikronemia karena defisiensi lipoprotein lipase familial.