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Nutrição, estresse e o
sistema imunológico
Gabriel de Carvalho
Nutricionista Funcional
Farmacêutico Bioquímico
Diretor do Instituto de Nutrição Avançada
Professor do Curso de Extensão em Nutrição Funcional desde 1999
Presidente de Honra do Centro Brasileiro de Nutrição Funcional
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Lesão cerebral e imunosupressão Nat Med ;(7):808-13,1998.
Estresse psicológico e suscetibilidade ao resfriado NEJM 325(9):606-12,1991.
Estresse e tuberculose Ann Inter Med 124(7):673-80, 1996.
Estresse = + gravidade e incidência de infecções virais Glaser, R. Am J Med 105(3A):35S-42S,1998.
Cohen, S. et al. Psychossom Med 66(4);553-8, 2004.
Cohen, S et al. Psychossom Med 65(4);652-7, 2003.
Estresse e Condições Clínicas
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Repercussões do estresse
Estresse e úlcera péptica: além da Helicobacter pylori. BMJ 316(7130):538-41, 1998.
Estresse e produção de anticorpos após vacina
Glaser, R. et al. Psychosom Med. 54(1);22-9, 1992.
Cicatrização retardada
Kiecolt-Glaser JK, McGuire L, Robles TF, Glaser R. Psychosom Med.
2002 Jan-Feb;64(1):15-28.
Excesso de Cortisol = perdas urinárias de
vitaminas hidrossolúveis e utilização de
amionoácidos Bradley J.A. Laboratory Evaluations in Molecular Medicine. 2001.
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RELAXADOALTA
ESTIMULAÇÃO
PASSIVO
Dr. Esther Sternberg, MD. The Stress and Health Connection. 12th International
Symposium on Functional Medicine. www.functionalmedicine.org
Exigência
Co
ntr
ole
ESTRESSADO
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Estresse Crônico
APC Th1Th2
APC
Cortisol, Catecolaminas
Imunidade HumoralImunidade Celular
IL-12
TNF-alfa
IL-1
IFN-gamma
IL-4
IL-10IL-10
NK
IFN-
gamma
+ resfriados
+ influenza
+ infecções virais
+ herpes simplex
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Subpopulações de Linfócitos Th
(helper = auxiliares) e suas citocinas
Th0
Th1
Th2
Th3/TR1
IL-1 IL-2
TNF- e
IFN- IL-12
IL-4 IL-5
IL-6 IL-9
IL-10 IL-13
IL-10
TGF-beta
Doenças auto-imunes
Resposta Celular
Pró-inflamatórias
Hipersensibilidades
Resposta Humoral
Anti-inflamatórias
Tolerância
IL-12
IL-10
IL-4
www.endotext.com
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Cortisol,
EPI, NE, D3
Cortisol, E2, D3
Progest, Testo
Hipotálamo
CRH, TRH
Hipófise
TSH
Tireóide
T4, T3
Supra Renal
ACTH
Órgãos e Células Imunológicas
Epinefrina, Cortisol
APC Th1 Th2APC
Cortisol, EPI, NE,
D3, E2, ProgestEPI, NE
IL-12
TNF-alfa
IL-1
IFN-gamma IL-4
IL-10
IL-10
Doenças auto-imunes
Pró-inflamatórias
Hipersensibilidades
Resposta Humoral
Reação de
Alarme!!!
S.N.Simpático
Norepinefrina
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Devlin, T.M. Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas.
Tradução da 5a. Edição Americana. Edgard Blucher, 2003
BH4 + ascorbato
+ NADH + B6
SAMe
Mg++
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“Estresse é um
conceito científico que
sofreu a benção mista
de ser muito
conhecido e pouco
compreendido”
- Hans Selye
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Tecidos Linfóides
Primários: Medula óssea e Timo
Secundários:
Linfonodos,
Tecidos linfóides associados ás mucosas,
GALT – T.L.A. ao Intestino
NALT – T.L.A. ao Nariz
BALT – T.L.A aos Brônquios
LALT - T.L.A. à Laringe
CALT - T.L.A. à Conjuntiva
e nas glândulas salivares, mamárias, ouvido médio e trato geniturinário
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“a circulação de linfócitos entre
diferentes mucosas é um dos
componentes mais importante
do sist. imune comum às
mucosas, pois permite que as
respostas locais sejam
integradas em rede”Elia, Celeste. Imunologia da Mucosa Intestinal: da bancada ao
leito. Atheneu: São Paulo, 2001.
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Modulação Nutricional
do Sistema Imunológico
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Probióticos: moduladores
imunológicos - Th1/Th2
Probioticos na gestação e amamentação = proteção
da atopia na criança
Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E. J Allergy Clin Immunol. 109(1):119-21, 2002
Ação dos probióticos na imunologia da mucosa
intestinal
Rautava S. Kalliomaki M, Isolauri E. J Allergy Clin Immunol;116:31-7, 2005
Microflora em DII: Perspectiva da pediatria
J Clin Gastroenterol. 2004;38:S91-3
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Cúrcuma: curcumina“açafrão da terra”
Atividade inibidora sobre o sistema Th1
Inibe: NF-kB, MAPK, IL-1, IL-6 e TNF-
Kim GY, et al. Curcumin inhibits immunostimulatory function of dendritic cells:
MAPKs and translocation of NF-kappa B as potential targets. J Immunol. 2005
Jun 15;174(12):8116-24.
Kang, BY et al. Curcumin inhibits Th1 cytokine profile in CD4+ T cells by
suppressing interleukin-12 production in macrophages British Journal of
Pharmacology (1999) 128, 380 ± 384
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Combustível para o sistema imune: Linfócitos,
células polimorfonucleares e macrófagos
após o exercício extenuante
= Depleção celular de GLN
= imunodepressão transitória
HISCOCK N. PEDERSEN BK. Exercise-induced immunodepression - plasma glutamine is not the link. J Appl Physiol, 93(3): 813-22, 2002 .
GLUTAMINA
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60% de todos os aminoácidos livres no corpo
Estoque muscular é facilmente depletado
durante estados hipercatabólicos - infecção,
trauma, acidose, overtrainning
HISCOCK N. PEDERSEN BK. Exercise-induced immunodepression- plasma glutamine is not
the link. J Appl Physiol, 93(3): 813-22, 2002.
GLUTAMINA
Cérebro e pulmão: produtores
Fígado: produtor e consumidor
Músculo: produz, armazena e consome
Intestino, rins e sistema imune: consumidores
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• Gama–glutamil –
cisteinil-glicina
• sua biodisponibilidade oral é pequena
•Aminoácido limitante: cisteína
GSH
Cisteína – vêm como cistina nas proteínas, e precisa ser liberada durante a digestão pela ação da...
pepsina e a tripsina
GLUTATIONA
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Funções da Glutationa na
Célula Imunológica
“Mesmo um moderado aumento no
fornecimento celular de cisteína, os níveis do
Glutationa intracelular (GSH), potencializando
as funções imunológicas dos linfócitos in vitro”
Dröge W. et al. FASEB,(8):1132,1994
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Funções da Glutationa na Célula
Imunológica
“A conversão de metionina em cisteína está
reduzida em estados de estresse metabólico”
Santangelo F. The regulation of sulphurated amino acid junctions:
fact or fiction in the field of inflammation? Amino Acids. 23(4):359-
65, 2002
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Glutationa
1. Defesa Antioxidante - reciclagem de antioxidantes
2. Detoxificação de Xenobióticos
3. Modulação da transdução de sinal (modula potencial redox)
4. Depósito e transporte de cisteína
5. Regulagem do ciclo de proliferação celular
6. Síntese de desoxirribonucleotídeos
7. Regulação da resposta imune - Proliferação de
linfócitos, citotoxicidade celular, resposta por
anticorpos, protege os linfócitos contra a ação do
superóxido;
8. Regulação do metabolismo de LTs e PGs
JAHOOR F. JACKSON A. GAZZARD B. et al. Am J Physiol, 276:E205–E211, 1999.DRÖGE, W. et al. FASEB, (8): 1132, 1994
Santangelo F. Amino Acids. 23(4):359-65, 2002
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Glutationa em HIV
“Pacientes HIV + tendem a ter níveis
subnormais de glutationa no:
plasma
no fluido pulmonar
nas células mononuclares periféricas
em linfócitos T CD4
em outras células sangüíneas”
HERZENBERG L.A. et al. Glutathione deficiency is associated with impaired
survival in HIV disease.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94:1967–1972, 1997.
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Replicação do HIVPrincipais efeitos bioquímicos
Selênio
Cisteína (GSH)
Glutamina
Triptofano
GSH peroxidase
Colapso do sistema imune
> Susceptibilidade a câncer e infarto
Perda muscular
Diarréia
Psicose e demência
FOSTER HD. How HIV-1 causes AIDS: implications for prevention and treatment. Med Hypotheses, 62(4):
549-53, 2004.
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Glutationa em HIV
Estudos in vitro mostraram que
GSH intracelular leva a
tempo de vida celular
Alteração da função da célula T
replicação do HIV
Ativação do NF-kB
HERZENBERG L.A. et al. Glutathione deficiency is associated with impaired
survival in HIV diseaseProc. Natl. Acad. Sci. USA. 94:1967–1972, 1997.
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Glutationa em HIV
“Os estudos clínicos mostram que a
deficiência da GSH está diretamente
ligada a menor sobrevivência neste
pacientes”
HERZENBERG L.A. et al. Glutathione deficiency is associated with impaired
survival in HIV diseaseProc. Natl. Acad. Sci. USA. 94:1967–1972, 1997.
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Glutationa em HIV
“Probabilidade de um paciente HIV +
morrer em 2-3 anos é naqueles
com níveis de GSH intracelular”
HERZENBERG L.A. et al. Glutathione deficiency is associated with impaired
survival in HIV diseaseProc. Natl. Acad. Sci. USA. 94:1967–1972, 1997.
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Glutationa em HIV
Administração oral de N-acetilcisteína (NAC) –
3,2 a 8g/dia reduziu a progressão da doença e
aumentou o tempo de vida”
HERZENBERG L.A. et al. Glutathione deficiency is associated with impaired
survival in HIV diseaseProc. Natl. Acad. Sci. USA. 94:1967–1972, 1997.
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Fontes de Polissacarídeos
Bactérias
Fungos -glucan
Algas marrons “fucoidan”
Aloe vera: “aloe mannans”, como glucomanan e acemanan;
Plantas fotossintéticas Pectina
Leung MY, Liu C, Koon JC, Fung KP. Polysaccharide biological response modifiers. Imunol Lett. 2006 Jun 15;105(2):101-14. Epub 2006 Mar 3. Review.
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Aloe Vera
Esteróis – ação antiinflamatória sistêmica
Campesterol, lupeol e sitosterol
Metilcromona
“Tem ação tópica equivalente a da
hidrocortisona”
Aloísio Fernandes Costa. Farmacognosia, - II
Vol. %a. Ed. 2002.
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Fujita K et al. Bradikinase activity in aloe extract. Biochem Pharmacol 1976;25:205.
Penneys N. Inhibition of Arachidonic acid oxidation in vitro by vehicle components. Acta Dermatovener 1982;62:59-61
Davis RH et al. Aloe vera and the Inflamed Synovial pouch model. J Am Pediatr Med Assoc 1992;82(3):140-148 & J Am Pediatr Med Assoc 1991;81(1):Jan 1-9.
Vazquez B. et al. Anti-inflammatory activity of extracts from Aloe vera gel. J Ethnopharmacol 1996;55:69-75
Aloe Vera, ação anti inflamatória:
“têm ação degradadora da bradicinina - esta
permeabilidade vascular e estimula inflamação”
“contém ácido salicílico”
“tem atividade anti-histamínica”
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Gabriel de Carvalho www.funcional.ntr.br 32
Aloe vera
“Aloína causou redução na proporção de
células em mitose, através da:
indução da apoptose,
expressão da proteína topo II alfa, e
expressão da proteína cyclina B1 em linhagem de
células MCF-7” Esmat AY, et al. Cytotoxicity of a natural anthraquinone (Aloin) against human breast cancer cell lines with and
without ErbB-2: topoisomerase IIalpha coamplification. Cancer Biol Ther. 2006 Jan;5(1):97-103. Epub 2006 Jan 22.
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Gabriel de Carvalho www.funcional.ntr.br 33
Aloe vera
O acemannan tem atividade antitumoral
intensa:
Ativa macrófagos a produzirem IL-6, (TNF-α) e NO
sua ação fagocitária e candidicida
hematopoiese
induz maturação das cel. dendríticas
Curou completamente os tumores ou muito (em
animais) Im, S.-A et al. Identification of optimal molecular size of modified Aloe polysaccharides with maximum
immunomodulatory activity. International Immunopharmacology. Vol. 5(2), Feb 2005, 271-9.
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Gabriel de Carvalho www.funcional.ntr.br 34
Melatonina + Aloe vera 50 pacientes, cânceres avançados intratáveis
Pulmão, gastrintestinais, mama ou glioblastoma cerebral
tratados com: MLT (20 mg/dia) ou MLT mais Aloe vera;
Resultados:
Pacientes com doença estabilizada:
Grupo MLT = 7 de 26;
Grupo MLT + Aloe = 14 de 24, p < 0.05.
Pacientes sobrevivendo após 1 ano:
Grupo MLT = 4 de 26
Grupo MLT + Aloe 9 de 24, p < 0.05 Lissoni P.,Giania L., Zerbinib S. et al.. Biotherapy with the Pineal Immunomodulating Hormone Melatonin versus
Melatonin plus Aloe vera in Untreatable Advanced Solid Neoplasms. Nat Immunity 1998;16(1):27-33.
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Gabriel de Carvalho www.funcional.ntr.br 35
N=240, tumores sólidos com metástases
Quimioterapia com ou sem Aloe
Ca’s: Pulmão, colorectal, gástrico e pancreático
Aloe arborescens oral, 3x/dia
“O percentual de regressão de tumor, controle da
doença e sobrevivência (3 anos após) foi muito
superior nos pacientes tratados com Aloe +
quimioterapia do que somente quimioterapia” Lissoni, P et al. in vivo 23: 171-176 (2009)
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CogumelosMaitake, Royal Agaricus, Reishi,
Coriolus versicolor
Contém Beta-glucanas - polissacarídeos
Ergosteróis, Triterpenos, e outros
Aumentam atividade de células NK,
macrófagos e Linfócitos T citotóxicos
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Gabriel de Carvalho www.funcional.ntr.br 37
N = 265, carcinoma gástrico
Cirurgia e quimio.
+ placebo ou
+ 3g/dia de polissacarídeo, PSK (Coriolus versicolor)
Uso por 4 semanas, repouso de 1 sem.
Grupo tratado: sobrevivência por cinco
anos e na taxa de sobrevida geral. Nakazato H, et al. Lancet. 1994;343:1122-26. in Fortes RC. et al. Revista Brasileira de
Cancerologia 2006; 52(4): 363-371.
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Nutrientes e seus
efeitos sobre o sistema
imunológico
Ácidos Graxos
Vitamina E
Vitamina A
Vitamina D
Vitamina C
Zinco
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Ômegas e a resposta Th1/2
Dieta rica em ômega 6: pequena atividade
fagocitária (com alta dose de vitamina E associada);
Dieta rica em omega 3: citocinas Th1, e
potencial oxidativo das cél. imunológicas; Albers R et al. Effects of dietary lipids on immune function in a murine sensitisation
model. Br J Nutr. 2002 Sep;88(3):291-9.
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Ômega 3 e imunidade
Dieta pobre em gordura, rica em peixe
= 121-188 g peixe/dia
1.23 g/d EPA e DHA
Resposta mitogênica ( 24%),
hipersensibilidade tardia ( 40%)(cutânea)
IL-1- ( 45%), TNF ( 35%), e IL-6 ( 34% -
cél. mononucleares)
Meydani SN, et al. Immunologic effects of national cholesterol education panel step-2 diets with and
without fish-derived N-3 fatty acid enrichment. J Clin Invest.;92(1):105-13,1993
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Vitamina E e Imunidade
“Suplementação de Vitamina E em idosos
saudáveis melhora significativamente o
funcionamento das células T, in vivo e in
vitro” Meydani S.N. et al. AJCN; 52:557-63,1990
Meydani S.N. et al. JAMA; 277:1380-86, 1997
Pallast et al. AJCN; 69:1273-81, 1999
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Vitamina E e Imunidade
Suplementação de Vitamina E melhorou
a resposta a vacina da Hepatite B e tb
reação mediada por células” Meydani S.N. et al. JAMA, 277:1380-86, 1997.
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Estudo: 1 ano duração, PC, DC, n= 617, > 65 anos
Tratamento: 200UI de vitamina E;
Placebo: óleo de soja 4UI de vitamina E
+ multivitamínico com ½ IDR, para os dois grupos
“A suplementação com vitamina E levou
a redução (37%) nas infecções
respiratórias, e principalmente o
resfriado comum”
(tb gripe, faringite e sinusite)
Meydani S.N. et al. JAMA, 292:828-36, 2004.
Vitamina E e Imunidade
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Vitamina E e resposta Th2:
dermatite atópica
Melhora a resposta imune mediada pelos macrófagos
liberação de PGs
níveis IgE pacientes atópicos
Tsoureli-Nikita E, Hercogova J, Lotti T, Menchini G. Int J Dermatol. 2002 Mar;
41(3):146-50
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Vitamina E e resposta Th2:
dermatite atópica
Vit.E 400UI (268mg) vs. Placebo
8 meses
50 pessoas/ grupo
34.4% na IgE com placebo
62% níveis de IgE com vit. E
40 (de 50) indivíduos melhoraram
significativamente,
7 tiveram remissão total
Tsoureli-Nikita E, Hercogova J, Lotti T, Menchini G. Int J Dermatol. 2002 Mar; 41(3):146-50
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Vitamina C e Imunidade
Aumenta a proliferação dos linfócitos T ANDRESON et al, 1990; OH e NAKANO, 1988; KENNES et al, 1983; MANZELLA
e ROBERTS, 1979; SIEGEL e MORTON, 1977
Previne os defeitos nos neutrófilos causados
pelos corticóides ROTH e KAEBERLE, 1985; OLSON e POLK, 1977 e CHERETIEN e GARAGUSI,
1973
Redução na incidência de resfriados em 70%
500mg vs. 50mg, estudo de 5 anos, com 241 pacientes
Sasazuki S, et al. Effect of vitamin C on common cold: randomized controlled
trial. Eur J Clin Nutr. Aug 24, 2005
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Vitamina C e Imunidade
“Estimula a atividade de leucócitos e a
produção de Interferon” Duarte, A. C. Semiologia Imunológica Nutricional. Axcell Books, 2003.
“Importante para
quimiotaxia de neutrófilos e fagocitose
ativação do ciclo das pentoses (regenera GSH)
regeneração da vitamina E e proteção dos tecidos
dos oxidantes gerados pela ativação imune” Cunningham-Rundles S. Nutrient Modulation of the Immune Response. Marcel Dekker, 1993.
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GLESSON & BISHOP. Int. J. Sports Med., 21: 2000
Duarte, A. C. Semiologia Imunológica Nutricional. Axcell Books, 2003.
Cunningham-Rundles S. Nutrient Modulation of the Immune Response. Marcel Dekker, 1993.
Zinco:essencial para a imunidade
Essencial para o desenvolvimento do sistema
imunológico: deficiência induz atrofia do timo
(dificiência da timulina)
Essencial na atividade da SOD
Conversão do Caroteno em Retinol
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Zinco
Produção de IL-2
algumas linfocinas
Prolif. dos Linfócitos T
GLESSON & BISHOP. Int. J. Sports Med., 21: 2000
Duarte, A. C. Semiologia Imunológica Nutricional. Axcell Books, 2003.
Cunningham-Rundles S. Nutrient Modulation of the Immune Response. Marcel Dekker, 1993.
Zinco:essencial para a imunidade
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Zinco
Deficiência de zinco: troca da resposta celular
Th1, para resposta humoral Th2
Cél. Th1IL-2
IFN-
Controle de infecções virais,
patógenos intracelulares e
células tumorais
SPRIETSMA JE. Zinc-controlled Th1/Th2 switch significantly determines development of diseases. Med
Hypotheses, 49 (1): 1-14, 1997.
KOCH J. NEAL EA. SCHLOTT MJ. et al. Zinc levels and infections in hospitalized patients with AIDS.
Nutrition, 12(7-8):515-8, 1996.
“HIV e outros vírus não se reproduzem
na presença de células Th1”
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Zinco
SPRIETSMA JE. Zinc-controlled Th1/Th2 switch significantly determines development of diseases. Med
Hypotheses, 49 (1): 1-14, 1997.
KOCH J. NEAL EA. SCHLOTT MJ. et al. Zinc levels and infections in hospitalized patients with AIDS.
Nutrition, 12(7-8):515-8, 1996.
Pacientes HIV+ com deficiência de zinco
apresentam maior incidência de bacteremia
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Vitamina A
Aumenta a incidência de infecções
Induz atrofia tec. linfóides e depleção de plasmócitos
Duarte, A. C. Semiologia Imunológica Nutricional. Axcell Books, 2003.
Papel essencial na produção do muco e na
Integridade das mucosas e do epitélio;
células inflamatórias em uma ferida,
acelerando a cicatrização
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Vitamina A
Induz atrofia do timo
Proliferação dos linfócitos
Atividade das células NK
Produção de IFN e Anticorpos
Cunningham-Rundles S. Nutrient Modulation of the Immune Response. Marcel Dekker, 1993.
CHANDRA RK. Am. J. Clin. Nutr., 53:1087-1101, 1991
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Vitamina A
Menor atividade dos macrófagos
Produção de IgA secretório (e do muco)
ligação das bactérias às celulas epiteliais
do trato respiratório
CHANDRA RK. Am. J. Clin. Nutr., 53:1087-1101, 1991
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Conclusões
Estresse
Probioticos
Curcuma
Glutamina
Glutationa
Cisteína
Aloe vera
Omega 6
Omega 3
Vitamina E
Vitamina C
Zinco
Vitamina A
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“Ver o que todos
viram, pensar o que
ninguém pensou”
Albert Szent Gyorgyi, PhD.