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Nuovi trattamenti nella SLA
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Nuovi trattamenti nella SLA
Fondazione Salvatore Maugeri, Istituto Scientifico di Milano, I.R.C.C.S
Gabriele Mora
1
Zinman, Cudkowicz. Lancet Neurol 2011
Terapie attuali
• Farmaci specifici
• Farmaci sintomatici
2
• Trattamenti riabilitativi
• Terapie di sostegno di funzioni vitali
Parametri utilizzati per la selezione dei farmaci
1) Farmacocinetica1) Farmacocinetica
2) Modello animale2) Modello animaleFase sperimentaleFase sperimentale
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3) Sicurezza nell’uomo3) Sicurezza nell’uomo
4) Efficacia nella SLA4) Efficacia nella SLA
Traynor et al, Neurology, 2006
Fase sperimentaleFase sperimentale
Possibili approcci terapeutici
Terapie farmacologiche§ Monoterapie§ Politerapie
Terapie non farmacologiche
4
Terapie non farmacologiche§ Terapia cellulare§ Terapia genica§ Terapia con vettori virali
Modelli patogenetici
Ferraiolo L. Nature 2011
Trial clinici nella SLA
6
Trial clinici nella SLA
190 studi• 97 conclusi• 53 reclutamento in corso
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• 53 reclutamento in corso• 18 attivi non reclutanti• 22 situazione sconosciuta
Farmaco Azione Risultato
Talampanel Anti-recettore AMPA neg
Memantina(2 trial)
Anti-recettore NMDA neg
ONO-2506 PO Anti glutamato e antiinfiammatorio
neg
Farmaci anti-eccitotossici
88
antiinfiammatorioTalidomide Anti proteinkinasi C
Anti TNF•neg
Ceftriaxone Reuptake glutamato ongoing
Litio Attivazione EAAT2 neg
Ceftriaxone
l Meccanismo d’azione: possibile effetto di attivazione del trasportatore gliale del glutammato (EAAT2), con conseguente azione antieccitotossica
l Metodo: multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo
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controllato con placebol Pazienti: 600l Misura primaria: progressione di malattia (ALSFRS-R)l Durata: 12 mesi (USA)l Termine: maggio 2012
The Italian ALS Study Group
Ceftriaxone in amyotrophic lateral sclerosis
The Italian ALS Study Group*
One hundred and eight patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) received ceftriaxone 2 g
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One hundred and eight patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) received ceftriaxone 2 gdaily i.v. (62) or i.m. (34) or by both routes (12), for 21-day cycles on an open basis. Baseline MRC andNorris scores were similar to those at the end of the first 21-day cycle of therapy. Seven patients showedremarkable clinical improvement, mostly segmental, which started during the first week of treatment andlasted up to 2 months after its completion. Improvement was also noted in seven out of 21 cases given asubsequent cycle of treatment. Based on these findings, the drug is supposed to act by altering theneurochemical transmission at the neuromuscular junction and/or by facilitating the presynaptic uptake ofglutamate at the synaptic junction. This hypothesis positively correlates with the results of in vitroexperiments showing that ceftriaxone increases 3H-glutamate uptake in ratspinal cord synaptosomes.
Eur J Neurol 3: 295-298, 1996
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Aggregati proteici
12
Boillee S. Neuron 2006
Farmaco Azione Risultato
Arimoclomol Anti-protein misfolding ongoing
Pirimetamina Riduce livelli di SOD1 ongoing
Farmaci attivi su aggregati proteici
1313
Arimoclomol
• Efficace nel topo SOD1 anche se usato dopo l’esordio dimalattia
• Meccanismo d’azione: sovraregolazione delle HSP(HSP70 e HSP90), attive nella degradazione delle
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(HSP70 e HSP90), attive nella degradazione delleproteine anomale
• Orale. Sicuro e ben tollerato in esseri umani. Passa laBBB.
• 2 Studi in corso negli USA in fALS SOD.
Pirimetamina
• Meccanismo d’azione: Inibizione della proteina SOD1mediante pirimetamina (farmaco antimalarico)
• Valutazione dell’efficacia in fALS SOD rispetto a controllistorici.
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storici.
• Studio in corso negli USA
Vaccinazione?
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Gli approcci farmacologici
Immunizzazione?
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Gli approcci farmacologici
Farmaco Azione Risultati
Minociclina Anche antiapoptotico neg
Creatina 5-10 g/die neg
Olesoxime Permeabilità mitocondriale concluso
Protezione mitocondriale
1818
Olesoxime (TRO19622)
Permeabilità mitocondriale concluso
Dexpramipexolo (KNS-760704)
Antiossidante ongoing
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Dexpramipexole (KNS-760704)
• Meccanismo d’azione: antiossidante, favorente lafunzione mitocondriale, neuroprotettore. Meno attivitàdopaminergica del pramipexolo, quindi tollerato a dosipiù alte.
• Metodo: fase 3, policentrico, in doppio cieco (USA-Europa).
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Europa).
• Pazienti: 400
• Misura primaria: ALSFRS-R
• Durata: 12 mesi
Farmaco Azione Risultati
BDNF, CNTF, IGF1 neg
sNN0029 (VEGF) intracerebroventricolare Attivo
Fattori di crescita
2121
sNN0029 (VEGF) intracerebroventricolare Attivono reclut
SB509 intramuscolare Attivono reclut
sNN0029 (VEGF165)Meccanismo d’azione: fattore neurotrofico.Metodo: monocentrico, in aperto (1 centro in Belgio). Inoculazione
per via intraventricolare. Pazienti: 18Misura primaria: studio di sicurezzaDurata: 3 mesi
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Meccanismo d’azione: L’SB-509 è un gene che induce laproduzione di VEGF
Metodo: policentrico, in aperto (6 centri in USA). Inoculazione pervia intramuscolare (2 iniezioni a tempo 0 e 90). Confronto frainoculazione nei muscoli del collo, degli arti superiori e di quelliinferiori e inoculazione nei soli arti inferiori.
Pazienti: 40Misura primaria: progressione di malattia (ALSFRS-R)Durata: 11 mesi
SB-509
Farmaco Azione Risultati
ACE-031 Proteina che inibisce fattori che regolano negativamente la
crescita muscolare
Fase 2 in DMD,
no ALS
Muscolo
2323
crescita muscolare no ALSCK-2017357 Attiva il complesso troponina Pilot study
Ab monoclonalianti-Nogo-A
Nogo-A inibisce crescita nervi, sprouting e rigenerazione
Fase 1 ongoing
Farmaco Azione Risultato
Acetil-L-carnitina Neuroprotettore (mitocondri) concluso
Eritropoietina (EPO) Neuroprotettore (mitocondri) ongoing
Acido tauroursodesossicolico
(TUDCA)
antiossidante, antiapoptotico, neuroprotettivo
concluso
Farmaci con varie azioni
2424
(TUDCA)Somatotropina ormone concluso
E03002 (mecobalamina)
antiossidante ongoing
Rasagilina Neuroprotettivo (fase 2) Attivono recl
Farmaco Azione Risultati
Oxepa Dieta ipercalorica iperlipidica ongoing
Ketocal Dieta chetogenica via PEG concluso
Diete
2525
Ketocal Dieta chetogenica via PEG concluso
Farmaco Azione Risultati
Creatina (30 g) + celecoxib
Neuroprotettore (mitocondri) + antiinfiammatorio
concluso
Creatina (30 g) + minociclina
Neuroprotettore (mitocondri) + antiapoptotico
concluso
Politerapie
2626
Creatina (30 g) + tamossifene
Neuroprotettore (mitocondri) + antieccitotossico
attivono recl
Pioglitazone +Transretinoina (vit A)
Antiinfiammatorio + neuroprotettivo
concluso
Terapie geniche
• Circa il 5-10% dei pazienti con SLA presenta una formagenetica
• Il 20% di questi (cioè 1 paziente SLA ogni 100) presentauna mutazione del gene SOD1
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• Il gene SOD1 mutato causa un guadagno di funzionetossica
• Pertanto, il silenziamento del gene patologico potrebbebloccare il processo neurodegenerativo
• Nuove mutazioni?
RNA processing
Van Blitterswijk M. Neurogenetics 2010
Approcci innovativi
29Boillee S. Neuron 2006
Silenziamento del gene patologico (SOD1)
30
Significativo rallentamento della progressione della riduzionedi forza nei muscoli in cui è stato inoculato il virus contenentemRNA che interferisce con la SOD1
Geni anti-apoptotici trasportati da virus
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miRNABrevi sequenze di nucleotidi che si legano a mRNA silenziandolo odegradandolo, con conseguente riduzione della produzione di proteine.
§ Possono modulare l’accumulo di proteine tossiche regolando il loro mRNA
§ Possono alterare l’espressione di proteine che promuovono o inibiscono la sopravvivenza cellulare
§ i miRNA possono promuovere l’attività di fattori (BDNF, GDNF, BCL-2) che hanno azione favorente la sopravvivenza neuronale
§ è possibile che l’accumulo di proteine tossiche interferisca con la regolazione dei miRNA di proteine che favoriscono la sopravvivenza
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Eacker S. Nature rev Neurosci 2009
proteine che favoriscono la sopravvivenza
miRNA nel muscolo
33
Williams A. Science 2009
Farmaco Azione Risultati
ISIS 333611 Nucleotide antisenso in fALSIntratecale (fase 1)
ongoing
RNA interference
3434
Possibili fonti di cellule staminali
Cellule amnioticheCellule amniotiche
Tessuto muscolareTessuto muscolare
CuteCute
35Da: Silani et al, Lancet, 2004
Problemi teorici del trattamento con staminali nella SLA
La SLA è una malattia sistemicaà lesioni diffuse in un’area moltoampia (midollo spinale e corteccia cerebrale)§ Come far giungere le cellule a tutte le aree alterate?§ Come far ripristinare i corretti circuiti neuronali?
La SLA ha un decorso clinico molto rapido à la rigenerazione
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La SLA ha un decorso clinico molto rapido à la rigenerazionedell’assone avviene a una velocità di 1 mm al giorno (quindi,occorre circa un anno perché si riesca a reinnervare i muscoli piùvicini)
§ Come si può accelerare il processo e guidare con certezzal’assone verso il bersaglio corretto?
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Risultati
• apparente sicurezza del trattamento (ma non sono state eseguite autopsie)
• non evidenti effetti clinici positivi
Autotrapianto di cellule staminali mesenchimali (2 studi successivi, 19 pz in tutto)• prelievo delle cellule dalla cresta iliaca• espansione in vitro• reinoculazione nel midollo spinale a livello dorsale
Il G-CSF ha un effetto neuroprotettivo (antiapoptotico)
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Stimolazione delle cellule staminali ematopoietiche endogene mediante G-CSF4 successivi cicli di trattamento a distanza di 3 mesiContemporaneo uso di mannitolo per favorire l’ingresso delle cellule nel sistema nervoso
ALSALS--FRSFRS--RR Tempo da Tempo da --4 a 04 a 0 Tempo da 0 a 12Tempo da 0 a 12 % variazione% variazione p (t test)p (t test)
Tutti i pazienti (24)Tutti i pazienti (24) 1,45 (0,96)1,45 (0,96) 1,15 (0,99)1,15 (0,99) -- 23,0%23,0% 0,210,21
Solo i pazienti che hanno Solo i pazienti che hanno completato il followcompletato il follow--up (18)up (18) 1,29 (0.94)1,29 (0.94) 0,76 (0,50)0,76 (0,50) -- 40,8%40,8% 0,040,04
iPS da fibroblasti
Induced Pluripotent Stem cells
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iPS
40Marchetto M. Hum Mol Gen 2010
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Zinman, Cudkowicz. Lancet Neurol 2011
THE WORLDS LARGEST CLINICAL EXPERIENCE IN EMBRYONIC STEM CELL TRANSPLANTATION FORVARIOUS DISEASES AND CONDITIONS.
Primal and secondary neurodistrophyAlzheimer's diseasePick's diseaseAbstinence syndromeParkinson's diseaseMultiple sclerosisMeningoencephalitis sequelaeNeurotraumaPostoperative period in neuro surgeryDuchenne Muscular dystrophy
Thought Provoking Quotes “Chinese scientists educated at top universities in
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“Chinese scientists educated at top universities in the United States are being drawn home by their government with the promise of funding and leadership of labs staffed with eager young researchers.”-Terri Somers - Union Tribune
Neurodegenerative Conditions (MS, ALS, Parkinson's, MD, Stroke, Autism)
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• IPLEX• Hickey Wellness Center (mercurio)
• Stowe/Morales ALS Protocol: MS, PD, SLA fisiopat. Comune (infezioni, tossine)
• Marty Murray’s Method : la SLA è reazione a stress, come perdita dei capelli
• Hospital San Jose Tecnologico de Monterrey (staminali nella corteccia frontale)
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• Marty Murray’s Method : la SLA è reazione a stress, come perdita dei capelli
• Hyperimmune goat serum (Aimspro)
• Naltrexone (farmaco per dipendenza da oppiacei e alcoolici)• Blue-green algae (Spirulina)• Luteolin and Lutimax (bioflavonoidi)• Nu Tech Mediworld ( India, stem cell iniettate nel dorso, spalle, mani)• Bee Venom• Mototab (dieta)
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Zinman, Cudkowicz. Lancet Neurol 2011
Ottimismo per il futuro
• Nuove scoperte genetiche
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• Nuovi modelli sperimentali
• Più vicina l’identificazione di un biomarker o di marker radiologici
• Nuovi disegni di studio dei clinical trial
• Nuove tecniche di trattamento e vie di somministrazione