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Alma Mater Studiorum – Università di Bologna

FACOLTA’ DI FARMACIA Corso di Laurea in Farmacia

NUOVE PROSPETTIVE DI UTILIZZO

ED IMPATTO SANITARIO

DEI FARMACI CANNABINOIDI NELLA

REGIONE MARCHE

Tesi di Laurea pratico-professionale in Farmacovigilanza

Presentata da: Relatore: VALERIA FABBRI Chiar.mo Prof. LUIGI PATREGNANI

Sessione I

Anno Accademico 2008-2009

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INTRODUZIONE ....................................................................................6

1. DALLA CANNABIS AL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE..........7

1.1. LA CANNABIS: UN APPROCCIO BOTANICO.................................7

1.1.1. Classificazione tassonomica............................................................8 

1.2. CANNABINOIDI NATURALI E SINTETICI.....................................10

1.2.1  Principi attivi.................................................................................10 

1.2.2. Derivati sintetici.............................................................................12 

1.3. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE..............................................15 

1.3.1.  I recettori cannabinoidi.................................................................15 

1.3.2.  Il segnale endocannabinoide.........................................................18 

1.3.3. Gli endocannabinoidi.....................................................................22

2. NORMATIVA SULL’USO DI CANNABIS E DERIVATI...............26 

2.1. CENNI DI STORIA MODERNA DELLA CANNABIS.......................26 

2.2. LA REALTA’ ATTUALE: PAESI A CONFRONTO..........................29 

2.2.1. Canada...........................................................................................29 

2.2.2. Stati Uniti.......................................................................................30 

2.2.3. Olanda............................................................................................32 

2.2.4. Spagna............................................................................................35 

2.2.5. Germania.......................................................................................36 

2.2.6. Regno Unito...................................................................................37 

2.3. LA SITUAZIONE LEGISLATIVA ITALIANA....................................38 

2.3.1. La normativa internazionale..........................................................38 

2.3.2. La normativa nazionale.................................................................38 

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2.3.3. Appelli, mozioni e proposte di legge..............................................40 

2.3.4. L’importazione dall’Estero............................................................44 

3. LA DELIBERA DELLA REGIONE MARCHE................................48 

3.1. IL DOCUMENTO ISTRUTTORIO....................................................49 

3.2. IL PROTOCOLLO INTEGRATIVO..................................................53

4. RUOLO FISIOPATOLOGICO ED IMPLICAZIONI

TERAPEUTICHE DEI CANNABINOIDI......................................57 

4.1. INDICAZIONI TERAPEUTICHE ESAMINATE DALLA DELIBERA.........................................................................................58 

4.1.1. Dolore............................................................................................58 

4.1.2. Neuroinfiammazione e sclerosi multipla........................................69 

4.1.3. Nausea ed emesi.............................................................................84 

4.1.4. Stimolazione dell’appetito..............................................................88

4.1.5. Glaucoma ed altre patologie oculari.............................................95 

4.2. NUOVE PROSPETTIVE DI APPLICAZIONE ...............................100

4.2.1. Patologie del sistema nervoso centrale........................................100 

4.2.2. Osteoporosi .................................................................................104 

4.2.3. Patologie gastrointestinali...........................................................105

4.2.4. Patologie cardiovascolari...........................................................105 

4.3. TOSSICITA’....................................................................................108

4.3.1. Interazioni farmacologiche..........................................................110

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5. FARMACI AUTORIZZATI: USO CLINICO E REAZIONI AVVERSE.......................................................................................113 

5.1. SATIVEX®........................................................................................114

5.1.1. Descrizione...................................................................................116 

5.1.2. Studi clinici..................................................................................118 

5.1.3. Posologia......................................................................................120 

5.1.4. Reazioni avverse...........................................................................121

5.2. DRONABINOL E MARINOL®........................................................128

5.2.1. Descrizione..................................................................................128 

5.2.2. Studi clinici..................................................................................129 

5.2.3. Posologia......................................................................................131 

5.2.4. Reazioni avverse...........................................................................132

5.3. NABILONE E CESAMET® .............................................................135

5.3.1. Descrizione...................................................................................135 

5.3.2. Studi clinici..................................................................................136 

5.3.3. Posologia......................................................................................138 

5.3.4. Reazioni avverse...........................................................................138

5.4. ADR (ADVERSE DRUG REACTION): SEGNALAZIONI DI FARMACOVIGILANZA...................................................................140

6. L’IMPATTO SANITARIO DELLA DELIBERA 470/2008 NELLA

REGIONE MARCHE.....................................................................151 

6.1. MATERIALI E METODI.................................................................151

6.2. ANALISI DEI DATI: I 3 CASI CLINICI DELLA Z.T.1 DI PESARO...........................................................................................157

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6.2.1. Analisi del caso N.1.....................................................................157 

6.2.2. Analisi del caso N.2.....................................................................158 

6.2.3. Analisi del caso N.3......................................................................159

6.3. RISULTATI......................................................................................161 

6.4. DISCUSSIONE................................................................................164 

CONCLUSIONI....................................................................................168

BIBLIOGRAFIA..............................................................................172

LINKS.............................................................................................206

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INTRODUZIONE Questo lavoro è un invito alla curiosità e alla scoperta.

Di una pianta. Il cui uso medico affonda le radici nella Cina del III millennio a.C., che già la includeva nella più antica Farmacopea conosciuta.

Dei suoi principi attivi. Il cui isolamento intorno alla metà del XX secolo ha segnato una svolta da un approccio empirico ad un approccio sperimentale.

Del sistema endocannabinoide. Di un sistema ampiamente espresso all’interno del nostro organismo ed intimamente correlato alle nostre funzioni fisiologiche.

Del potenziale d’applicazione dei cannabinoidi. Verso cui la ricerca sta dedicando molte forze, ottenendo risultati promettenti e di sempre più ampio respiro.

Dei farmaci cannabinoidi autorizzati. Con uno sguardo attento alle loro indicazioni e critico verso i loro effetti collaterali.

Della loro regolamentazione. Partendo da un’analisi all’interno della storia moderna, per approfondire la situazione contemporanea.

Dello stato normativo Italiano. Tra gli ostacoli che la cannabis ed i farmaci incontrano in una realtà non ancora allineata al livello degli altri Paesi.

Una discussione sicuramente sfaccettata, come sfaccettato è il contesto in cui si colloca l’uso di questi farmaci. Tanto approfondita, quanto doverosa.

Per inquadrare il senso della Delibera Regionale che ha facilitato l’accesso alle terapie a base di cannabinoidi e nel suo primo anno sta offrendo interessanti prospettive di crescita.

E per fornire spunti di riflessione su una questione ancora troppo silenziosa e poco conosciuta.

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1. DALLA CANNABIS AL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

1.1. LA CANNABIS: UN APPROCCIO BOTANICO

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La canapa è una pianta erbacea a ciclo annuale. L'altezza varia tra 1,5 - 2 m, ma in sottospecie coltivate può arrivare fino a 5 metri. Presenta una lunga radice a fittone e un fusto, eretto o ramificato, con escrescenze resinose, angolate, a volte cave, specialmente al di sopra del primo paio di foglie. Le foglie sono picciolate e provviste di stipole; ciascuna è palmata, composta da 5-13 foglioline lanceolate, a margine dentato-seghettato, con punte acuminate fino a 10 cm di lunghezza ed 1,5 cm di larghezza; nella parte bassa del fusto le foglie si presentano opposte, nella parte alta invece tendono a crescere alternate, soprattutto dopo il nono/decimo nodo della pianta, ovvero a maturazione sessuale avvenuta. Salvo rari casi di ermafroditismo, le piante di canapa sono dioiche e i fiori unisessuali crescono su individui di sesso diverso. I fiori maschili (staminiferi) sono riuniti in pannocchie alle ascelle delle foglie e ciascuno presenta 5 tepali fusi alla base e 5 stami. I fiori femminili (pistilliferi) sono riuniti in gruppi di 2-6 alla base di brattee formanti corte spighe. La pianta germina in primavera e fiorisce in estate inoltrata. L'impollinazione è anemofila (trasporto tramite il vento). In autunno compaiono i frutti, degli acheni duri e globosi, ciascuno trattenente un seme con un endosperma carnoso ed embrione curvo.

1.1.1. Classificazione tassonomica

Sull'esatta tassonomia del genere Cannabis (fam. Cannabaceae) vi sono opinioni diverse a seconda si consideri la specie monotipica o politipica. La nomenclatura binomiale (Linneo, 1735) considera tale genere come monotipico, con l’unica specie denominata Cannabis sativa L. Nel 1785 il biologo Lamarck descrisse una seconda specie di Cannabis, che denominò Cannabis indica Lam.: questa specie, di minor importanza rispetto alla C. sativa come pianta da fibra, mostra un effetto più consistente nell’uso voluttuario. Con il nome di Cannabis indica è entrata a far parte della Farmacopea di numerosi paesi, indicando pertanto la specie designata per le preparazioni medicinali.

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Nel 1924 il botanico russo Janichevsky introdusse nella nomenclatura la canapa ruderale, definendola sia una varietà della C. sativa, sia una specie separata: C. sativa L. var. ruderalis Janisch. e Cannabis ruderalis Janisch. Nel 1976 Small e Cronquist nella loro revisione tassonomica definirono una singola specie di Cannabis, con due sottospecie: C. sativa L. subsp. sativa, and C. sativa L. subsp. indica (Lam.) Small & Cronq. L’ipotesi era che le due sottospecie si differenziassero sostanzialmente come risultato della selezione dell’uomo: la C. sativa subsp. Sativa era stata selezionata per la produzione di fibra o semi, mentre C. sativa subsp. Indica era stata selezionata a scopo medico e voluttuario. Studi tassonomici condotti negli stessi anni condussero il botanico Schultes ad individuare, sulla base di differenze morfologiche, almeno tre specie, C. sativa, C. indica, and C. ruderalis, rigettando così le teorie monotipiche.

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1.2. CANNABINOIDI NATURALI E SINTETICI

1.2.1. Principi attivi

La cannabis contiene almeno 483 composti chimici, alcuni dei quali, tipici di questa specie, sono stati denominati cannabinoidi, o fitocannabinoidi. Altri composti presenti nella Cannabis, comunque ampiamente diffusi nel regno vegetale, sono i terpeni (il gruppo più abbondante, costituito da almeno 140 molecole tra cui il beta-mircene, il beta-cariofillene, il d-limonene e il linalolo) e i flavonoidi di cui si possono ricordare l’apigenina, la quercetina e la canna flavina.

I fitocannabinoidi sono composti di natura terpenofenolica a 21 atomi di carbonio. A differenza della maggior parte dei composti con azione sul SNC, incluso gli oppiacei, la cocaina, la nicotina e la caffeina, essi non contengono nitrogeni e quindi non sono alcaloidi. In passato si pensava che i fitocannabinoidi fossero presenti esclusivamente nella pianta di cannabis (Cannabis sativa L.), ma recentemente alcuni bibenzili simili ai cannabinoidi sono stati trovati in alcune briofite (Radula perrottetii e Radula marginata).

I cannabinoidi derivano da una reazione di addizione tra fenoli e terpeni, sono apolari e caratterizzati da una bassa solubilità in acqua. La loro struttura chimica può essere descritta come quella di un terpene unito ad un resorcinolo a sostituzione alchilica, oppure come quella di un sistema ad anello benzopiranico. Le due descrizioni implicano anche una nomenclatura differente: con la prima il principale cannabinoide viene definito come delta-1-tetraidrocannabinolo (delta-1-THC), mentre con la seconda diventa delta-9-THC (fig.1.1).

Fig.1.1: Numerazione secondo il sistema monoterpenoide (delta-1-THC) e secondo il sistema dibenzopiranico (delta-9-THC).

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Sono stati finora identificati 66 cannabinoidi, la maggior parte dei quali può essere classificata all’interno di 10 sottoclassi:

• tipo cannabigerolo (CBG); • tipo cannabicromene (CBC); • tipo cannabidiolo (CBD;); • tipo delta-9-THC (Δ9-THC: vi appartengono un totale di 9

molecole, con catene laterali di 1, 3, 4, 5 atomi di carbonio); • tipo delta-8-THC (Δ8-THC); • tipo cannabinolo (CBN); • tipo cannabinodiolo (CBDL) ; • tipo cannabiciclolo (CBL); • tipo cannabielsoino (CBE); • tipo cannabitriolo (CBTL); • tetraidrocannabivarina (THCV).

I composti quantitativamente più importanti sono gli acidi del delta-9-THC, del cannabidiolo, del cannabicromene, del cannabigerolo e del cannabinolo (fig.1.2). La composizione varia nei differenti ceppi di cannabis ed in genere solo tre o quattro cannabinoidi si trovano in una pianta in concentrazioni superiori allo 0.1%. Gli acidi cannabinoidi del THC sono privi di azione psicotropa, e devono essere decarbossilati a fenoli per essere attivi e produrre gli effetti tipici della marijuana. Il rapporto tra acido e fenolo per il delta-9-THC varia tra 2:1 e >20:1 nelle foglie e nelle infiorescenze della Cannabis sativa.

Fig.1.2: I principali cannabinoidi della Cannabis sativa.

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I cannabinoidi si trovano soprattutto nella resina che viene prodotta dai peli ghiandolari (tricomi) localizzati per lo più nei calici dei fiori femminili e nelle foglioline intorno.

Fig.1.3: Infiorescenze femminili a Fig.1.4: Tricomi secernenti resina. maturazione.

1.2.2. Derivati sintetici

Il capostipite dei fitocannabinoidi, cui sono attribuiti i principali effetti e le proprietà psicoattive della cannabis, è il delta-9-THC. Il suo prodotto naturale di ossidazione è il cannabinolo che, insieme al cannabidiolo (caratteristica molecola priva di attività psicotropa), è stato identificato negli anni Quaranta (Hawks, 1982). Tuttavia il delta-9-THC non è stato identificato prima del 1964, anno in cui Gaoni e Mechoulam lo isolarono e sintetizzarono (Gaoni, 1964), e, studiandone la stereochimica, chiarirono che le proprietà biologiche risiedono nello stereoisomero L (Mechoulam, 1967).

Queste scoperte condussero negli anni Settanta allo sviluppo di un ampio numero di analoghi sintetici, che includevano non solo i composti strutturalmente simili ai fitocannabinoidi, ma anche composti con strutture chimiche differenti, inclusi i cannabinoidi classici, non-classici e gli amminoalchilindoli.

I cannabinoidi classici includono strutture tricicliche di tipo dibenzopiranico, tra cui possono essere ricordati (fig.1.5):

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⋅ Acido ajulemico (HU-239); ⋅ Dexanabinolo (HU-211); ⋅ JWH-051; ⋅ JWH-133; ⋅ Nabilone.

I cannabinoidi “non-classici” comprendono strutture bicicliche e tricicliche, analoghe del delta-9-THC, tra cui (fig.1.6):

⋅ CP-55,940; ⋅ HU-308.

Tra gli amminoalchilindoli (fig.1.7): ⋅ WIN 55,212-2.

Acido ajulemico CP-55,940

Dexanabinol (HU-211) HU-308 Fig.1.6: Cannabinoidi “non-classici”

JWH-051

JWH-133 WIN 55,212-2 Fig.1.7: Amminoalchilindoli

Nabilone Fig.1.5: Cannabinoidi classici

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Gli studi farmacologici si sono concentrati anche sulla sintesi di antagonisti al recettore (fig.1.8):

⋅ AM 251; ⋅ AM281; ⋅ AM630 ⋅ SR 144528; ⋅ Rimonabant (SR141716A); ⋅ Surinabant (SR147778).

Tali composti sono considerati degli agonisti inversi, piuttosto che degli antagonisti puri: anziché bloccare la risposta indotta dall’agonista, attivano una via del segnale opposta a quella dell’agonista.

AM251 AM281 AM630

SR 144528 SR141716A Surinabant

Fig.1.8: Antagonisti cannabinoidi.

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1.3. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

1.3.1. I recettori cannabinoidi

Le prime indicazioni dell’esistenza dei recettori cannabinoidi sono derivate dal fatto che l’attività farmacologica dei cannabinoidi è significativamente influenzata dalla struttura chimica e che i cannabinoidi con i centri chirali mostrano stereoselettività: l’attività farmacologica dell’isomero (-)-trans-delta-9-THC è 6-100 volte maggiore rispetto all’isomero (+)-trans (Dewey, 1984) (fig.1.9).

Fig.1.9: I due stereoisomeri del delta-9-THC.

Dopo la dimostrazione negli anni Ottanta che un agonista radiomarcato possedeva dei siti leganti ad alta affinità, saturabili, stereospecifici (Devane, 1988), si tentò di identificare e clonare le strutture recettoriali coinvolte. I tessuti dei mammiferi esprimono almeno 2 recettori per i cannabinoidi: il primo, denominato CB1, è stato identificato nel 1990 (Matsuda, 1990); il secondo, denominato CB2, è stato descritto nel 1993 (Munro, 1993).

Il recettore CB1, di cui sono stati individuati i due sottotipi CB1A (Shire, 1995) e CB1B (Ryberg, 2005), è localizzato prevalentemente a livello del sistema nervoso centrale. Studi autoradiografici e immunoistochimici hanno rilevato le seguenti localizzazioni e funzioni (fig.1.10):

⋅ gangli basali, con coinvolgimento nelle funzioni motorie, cognitive e nell’apprendimento;

⋅ cervelletto, in cui sono implicati nella coordinazione della funzione motoria, della postura e dell’equilibrio;

⋅ corteccia, sede delle attività cognitive superiori;

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⋅ ippocampo, con un ruolo nei processi di apprendimento, di memoria e di stress;

⋅ ipotalamo in cui presiedono alla regolazione della temperatura, dell’attività neuroendocrina, dell’appetito;

⋅ amigdala, in cui integrano la dimensione emozionale-affettiva delle percezioni;

⋅ midollo spinale dove sembrano prevalentemente coinvolti nell’effetto antinocicettivo;

⋅ tronco encefalico, da cui presiedono al controllo di nausea e vomito, dell’appetito e della nocicezione;

⋅ nucleo del tratto solitario, in cui sono coinvolti nelle percezioni viscerali e nei meccanismi di nausea e vomito;

⋅ sostanza grigia periacqueduttale, da cui presiedono ai meccanismi dell’analgesia.

Fig.1.10: Localizzazione dei recettori CB1 a livello del sistema nervoso centrale. In rosso le regioni a maggior densità, in nero le regioni con una minor espressione recettoriale.

La localizzazione prevalentemente centrale dei recettori CB1 non esclude la loro presenza nelle cellule e nei tessuti periferici, dove si ritrovano a concentrazioni più ridotte.

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I recettori CB2 sono espressi prevalentemente a livello periferico, nelle cellule del sistema immunitario ed ematopoietico, ma più recentemente la loro presenza è stata rilevata a livello cerebrale (Van Sickle, 2005; Gong, 2006), incluse le cellule gliali, nelle cellule non-parenchimatiche di fegato cirrotico (Julien, 2005), nel pancreas endocrino (Juan-Pico, 2005), nell’osso (Karsak, 2004; Idris, 2005) e nei cheratinociti (Ibrahim, 2005).

Nuovi recettori cannabinoidi non-CB1 e non-CB2

Studi più recenti hanno supportato l’esistenza di nuovi recettori, non ancora clonati, sulla base di azioni cannabinoidi rilevate in topi CB1 e CB2-knockout. Se ne possono menzionare almeno quattro:

1. Recettore centrale putativo TRPV-1. Appartenente alla famiglia dei canali ionici di tipo TRP (Transient Receptor Potential), il recettore vanilloide di tipo 1 è un canale non-selettivo per gli ioni calcio, magnesio, e sodio di natura eccitatoria, attivato da molecole con nucleo vanilloide quali capsaicina e analoghi. E’ implicato nell’integrazione degli stimoli nocicettivi;

2. Recettore putativo non-CB1 e non-CB2 per l’abnormal cannabidiol (Abn-CBD). Sensibile al regioisomero sintetico del cannabidiolo, il recettore è accoppiato alle proteine Gi/o (Offertaler, 2003), e media delle risposte ipotensive e di vasodilatazione mesenterica (Jarai, 1999);

3. Recettore putativo non-CB1 e non-CB2. Denominato “recettore per la palmitoiletanolamide”, quando attivato riduce il dolore associato ad uno stato infiammatorio; il recettore implicato sembra appartenere alla superfamiglia dei recettori nucleari PPAR, e precisamente PPAR-α (i cui ligandi naturali sono gli acidi grassi saturi ed insaturi, quali l’acido oleico, palmitico, linoleico, arachidonico) (Lo Verme, 2005). Esistono comunque numerose altre evidenze a supporto degli effetti dei cannabinoidi sui recettori PPAR-α, PPAR-β, e PPAR-γ (Sun, 2007).

4. “Recettore WIN”: a livello di questo recettore si è notato che l’endocannabinoide anandamide e l’aminoalchilindolo WIN55212-2 sono in grado di promuovere il legame del GTPγS. Questo

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recettore esibisce una diversa farmacologia rispetto ai recettori CB1

e CB2, dal momento che non risulta attivato né dal delta-9-THC, né dagli agonisti cannabinoidi classici.

1.3.2. Il segnale endocannabinoide

La stimolazione dei recettori CB1 e CB2 attiva un gran numero di vie di trasduzione del segnale, attraverso il sottotipo Gi/o della famiglia delle proteine G. Entrambi i recettori presentano infatti un’architettura a sette domini transmembranari, accoppiati alle proteine eterotrimeriche G (fig1.11).

Il legame degli agonisti conduce ad una riduzione della produzione di AMP ciclico per inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi, generalmente correlato alla subunità Gα libera.

Altri effetti sono invece mediati dal dimero libero Gβγ. Tra questi:

l’attivazione di tutti i membri delle tre famiglie di chinasi delle proteine attivate dal mitogeno (MAPK): chinasi p44/42 MAP, chinasi p38, chinasi JUN-terminale (Wartmann, 1995; Derkinderen, 2001; Rueda, 2000);

l’attivazione della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K) (Gómez Del Pulgar, 2002);

l’aumento del legame del GTPγS (Guanosin trifosfato-gamma-tio) non idrolizzabile (Sim, 1996);

la regolazione dell’attività di alcuni tipi di canali del calcio (principalmente del tipo N) e del potassio (Mackie, 1992; Mackie, 1995).

I cannabinoidi possono anche regolare l’attività delle fosfatasi: ne sono un esempio la regolazione CB1-mediata della calcineurina (protein-fosfatasi 2b) (Cannich, 2004), e l’attivazione della fosfatasi-1 della chinasi della proteina attivata dal mitogeno, che gioca un ruolo

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importante nelle proprietà anti-infiammatorie dei cannabinoidi (Eljaschewitsch, 2006).

Fig.1.11: Struttura dei recettori CB1 e CB2 a sette domini transmembranari. L’omologia dei due recettori è di circa il 44% (fino all’82% nei domini transmembrana).

Effetti dei cannabinoidi sulla neurotrasmissione: i recettori CB1 pre-sinaptici I recettori cannabinoidi CB1 sono presenti anche a livello pre-sinaptico: questa collocazione suggerisce un effetto modulatorio dei composti cannabinoidi sulla neurotrasmissione, fenomeno definito come plasticità sinaptica mediata dagli endocannabinoidi. A conferma di questo sono i dati sperimentali che dimostrano l’inibizione del rilascio di numerosi mediatori tra cui: L-glutammato, GABA, noradrenalina, dopamina, serotonina e acetilcolina. I meccanismi cellulari implicati nel processo di inibizione sembrano essere correlati all’effetto diretto di blocco dei canali del calcio di tipo N, operato dall’attivazione del recettore CB1 (Caulfield, 1992; Mackie, 1992). In alcuni casi gli studi hanno evidenziato l’esistenza di meccanismi indipendenti dal calcio, proponendo ad esempio l’implicazione dei canali del potassio. L’effetto inibitorio sull’adenilato ciclasi causa una ridotta fosforilazione dei canali del potassio di tipo A ad opera della chinasi A cAMP-dipendente: questo si traduce in

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un’attivazione dei canali con un accorciamento della durata del potenziale d’azione.

Nuove prospettive sul ruolo fisiologico dei cannabinoidi sono emerse con la scoperta dei meccanismi della soppressione dell’inibizione indotta dalla depolarizzazione (DSI) e della soppressione dell’eccitazione indotta dalla depolarizzazione (DSE) (fig.1.12). La DSI, nota già da diversi anni (Alger, 1995), coinvolge i neuroni GABAergici (di tipo inibitorio), ed è particolarmente prominente nell’ippocampo e nel cervelletto, mentre la DSE, descritta solo più recentemente (Kreitzer, 2001), coinvolge la neurotrasmissione glutammatergica (di tipo eccitatorio).

Il meccanismo è legato ad un messaggero cannabinoide che, rilasciato dal neurone post-sinaptico, si lega agli eterocettori del neurone pre-sinaptico, modulandone il rilascio del neurotrasmettitore: il cannabinoide funziona pertanto come un messaggero retrogrado. Solo nel 2001 si scoprì l’implicazione dei cannabinoidi in questa forma di feedback, mentre prima era supposto l’intervento del glutammato: tale affermazione risulta avvallata dalla dimostrazione che l’antagonista CB1

AM251, già alle basse dosi, è in grado di bloccare la DSI, in contrasto con il debole e scarsamente specifico blocco ottenuto con gli antagonisti del glutammato (Wilson, 2001).

Questi meccanismi di inibizione, che persistono per alcuni secondi, sono noti come forme di plasticità sinaptica a breve termine, indotte da un aumento della concentrazione di calcio nel neurone post-sinaptico, che induce il rilascio degli endocannabinoidi.

Tali meccanismi giocano un ruolo fondamentale nel controllo dei circuiti neuronali, in particolare cerebellari ed ippocampali; è stato inoltre suggerito per la DSE un effetto neuroprotettivo legato alla riduzione dell’eccitotossicità e della morte neuronale causate da uno sbilanciamento del segnale glutammatergico.

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DSI e DSE non sono però le uniche forme note di plasticità sinaptica mediata dagli endocannabinoidi: si possono citare ad esempio (Mackie, 2005):

⋅ soppressione metabotropica dell’inibizione o dell’eccitazione (MSI/MSE). In questo meccanismo sono coinvolti l’acetilcolina ed il glutammato rilasciati dalle cellule adiacenti: questi mediatori, legandosi rispettivamente ai recettori muscarinici M1,M3 ed ai recettori metabotropici del glutammato del gruppo I, attivano la produzione degli endocannabinoidi. Gli endocannabinoidi, una volta rilasciati, diffondono attraverso lo spazio sinaptico e si legano ai recettori CB1 pre-sinaptici, producendo una inibizione transitoria della neurotrasmissione.

⋅ Depressione a lungo termine (LTD). In questo meccanismo la stimolazione ripetuta a bassa frequenza della trasmissione glutammatergica conduce ad una prolungata attivazione dei

Fig.1.12: Meccanismo della DSI (soppressione della inibizione indotta dalla depolarizzazione).

L’aumento di calcio a livello della cellula post-sinaptica depolarizzata induce la sintesi e la liberazione di cannabinoidi. I cannabinoidi agendo come messaggeri retrogradi, causano una iperpolarizzazione del terminale pre-sinaptico, che riduce l’ulteriore rilascio del neuromediatore.

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recettori metabotropici del gruppo I e ad un’elevata produzione di endocannabinoidi. La prolungata attivazione dei recettori CB1 che ne deriva conduce ad una inibizione a lungo termine della trasmissione glutammatergica che permane anche dopo la produzione di endocannabinoidi.

1.3.3. Gli endocannabinoidi

L’esistenza di specifici recettori nelle cellule dei mammiferi in grado di legare i fitocannabinoidi ha sollevato l’idea della presenza di ligandi endogeni. Le prime conferme giunsero nel 1992, con l’isolamento dal cervello di maiale del lipide arachidonoiletanolammide (AEA), amide dell’acido arachidonico con l’etanolammina (Devane, 1992). Tale molecola, denominata anandamide, secondo una parola sanscrita che significa “stato di grazia”, mostrava un’alta affinità recettoriale, mimando le proprietà del THC. L’anandamide è un agonista parziale o pieno dei recettori CB1, in base al tessuto e all’azione biologica considerata, mentre, pur legandosi ai recettori CB2, mostra verso di essi una minor affinità e un’azione antagonista.

Tre anni più tardi la scoperta dell’anandamide fu identificato, ad opera di due gruppi indipendenti (Mechoulam, 1995; Sugiura, 1995), un secondo endocannabinoide, il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Questo composto mostra un’affinità per i due recettori simile a quella dell’anandamide, ma un’attività superiore.

ANANDAMIDE 2-ARACHIDONOILGLICEROLO

Fig.13: I primi 2 endocannabinoidi identificati: anandamide e 2-arachidonoilglicerolo.

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Più recentemente sono stati identificati altri 5 endocannabinoidi:

• Noladin etere, che mostra una buona affinità per il recettore CB1 ed una debole capacità legante per il CB2;

• Virodamina, agonista parziale dei recettori CB1 (con attività antagonista in vivo) e agonista pieno dei recettori CB2;

• N-arachidonoildopamina (NADA); • Dihomo-γ-linoleoiletanolammide (HEA), con affinità CB1; • Docosotetraenoiletanolammide (DEA), con affinità CB1.

Biosintesi e metabolismo degli endocannabinoidi L’anandamide, come tutti gli endocannabinoidi, non viene immagazzinata, ma viene sintetizzata al momento, in risposta all’innalzamento dei livelli intracellulari di calcio. Questo comportamento, diverso rispetto alla maggior parte dei neurotrasmettitori, sembra legato alla natura lipofila che caratterizza questi ligandi: infatti le molecole fosfolipidiche di membrana servono per essi sia da precursori, sia da forma di deposito.

In particolare il precursore dell’anandamide è l’N-arachidonoilfosfatidiletanolammina (NAPE), che subisce conversione ad opera della fosfolipasi D. L’anandamide è rimossa dai siti d’azione tramite processi di ricaptazione cellulare che coinvolgono: proteine carrier transmembranarie, proteine leganti associate alla membrana, e/o diffusione semplice. Subisce metabolizzazione intracellulare ad acido arachidonico ed etanolammina, catalizzata dall’idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (FAAH), enzima che nei neuroni centrali è situato prevalentemente nelle superfici citosoliche delle cisterne del reticolo endoplasmatico liscio e nei mitocondri. L’anandamide è metabolizzata anche ad opera di altri enzimi: PAA (palmitoylethanolamide-preferring Acid Amidase), ciclossigenasi-2, lipossigenasi e citocromo P450.

Il 2-arachidonoilglicerolo viene sintetizzato a partire dal diacilglicerolo, per azione della diacilglicerolo (DAG) lipasi. Analogamente all’anandamide, il 2-AG viene rimosso dai siti d’azione attraverso dei

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meccanismi di ricaptazione cellulare e metabolizzato a livello intracellulare: nonostante sia rapidamente idrolizzato dalla FAAH, dalla ciclossigenasi-2, dalla lipossigenasi, la principale via di degradazione sembra essere quella della monoacilglicerolo (MAG) lipasi, che produce acido arachidonico e glicerolo.

Ruolo fisiologico del sistema endocannabinoide Il sistema endocannabinoide, con i suoi specifici recettori, ligandi ed enzimi inattivanti svolge dunque un ruolo neuromodulatorio, andando ad influenzare l’attività degli altri sistemi di neurotrasmissione.

I cannabinoidi e la concomitante attivazione dei recettori CB1 sono coinvolti nell’effetto antinocicettivo, nel controllo del movimento e nell’inibizione della memoria a breve termine.

Il sistema endocannabinoide ha poi un ruolo fondamentale nella regolazione della secrezione di ormoni, non solo attraverso un’azione sull’ipotalamo, ma anche attraverso un’azione diretta sulla ghiandola pituitaria. Sono state recentemente descritte l’espressione dei recettori CB1 e la sintesi degli endocannabinoidi a livello delle cellule ipofisarie, la capacità di queste molecole di inibire la secrezione della prolattina e dell’ormone della crescita, nonché di aumentare la produzione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) (Pagotto, 2001).

La modulazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ad opera dei cannabinoidi, ed il coinvolgimento nelle risposte su base di stress sono supportate dalla dimostrazione che gli agonisti cannabinoidi sono in grado di produrre effetti ansiolitici.

Inoltre il sistema endocannabinoide è in grado di modulare le risposte immunitarie ed infiammatorie e varie funzioni fisiologiche, tra cui quelle cardiovascolari (inducendo vasodilatazione e variazioni nella frequenza e nella gittata cardiaca), quelle respiratorie (provocando iper- o ipo-ventilazione e broncodilatazione), quelle riproduttive (inibendo la secrezione di testosterone, provocando anovulazione, rilassamento uterino) e quelle oculari (riducendo la pressione endoculare). Un’altra

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prospettiva estremamente interessante è quella legata alle proprietà antitumorali.

Da aggiungere è infine il ruolo neuroprotettivo sostenuto da questa classe di composti, particolarmente utile nel danno ipossico e traumatico.

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2. NORMATIVA SULL’USO DI CANNABIS E DERIVATI

2.1. CENNI DI STORIA MODERNA DELLA CANNABIS

La cannabis, come tutte le altre sostanze dotate di potenziale d’abuso, è da tempo oggetto di numerose dispute che vedono contrapporsi le spinte proibizioniste e quelle antiproibizioniste. Il dibattito in particolare si è acceso nei primi anni del Novecento, interessando il panorama internazionale a partire dal primo trattato riguardante il controllo delle sostanze d’abuso, l’International Opium Convention del 1912, sottoscritto da dodici potenze tra cui l’Italia, avente come obiettivo il controllo della produzione, della distribuzione, della vendita, dell’importazione di morfina e cocaina. La Convenzione entrò in vigore a livello mondiale nel 1919 con l’inclusione nel Trattato di Versailles. La seconda conferenza ebbe luogo nel 1924, ed istituì un organismo internazionale di controllo, il Permanent Central Opium Board. In questa sede l’Egitto, con l’appoggio della Cina e degli Stati Uniti, richiese l’introduzione dell’hashish nella Convenzione. La cannabis fu inserita, al pari di morfina e cocaina, tra le sostanze narcotiche con la decisione di stabilire un controllo che impedisse il traffico illecito della Cannabis indica. Furono dichiarate legittime la manifattura, l’importazione, la vendita, la distribuzione, l’esportazione e l’uso al solo scopo medico-scientifico delle preparazioni galeniche (estratto e tintura) della Cannabis indica. In seguito a questa convenzione, sulla base degli effetti psicotropi ritenuti dannosi, numerosi stati la dichiararono illegale.

Negli stessi anni però, gli studi su questa pianta cominciavano a portare timidamente alla luce, in maniera empirica, gli effetti benefici dell’azione euforizzante e stimolante dell’appetito negli stati depressivi e ansiosi, il potenziale nel trattamento della sindrome astinenziale da morfina, le azioni positive su pazienti epilettici, l’attività antibatterica.

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Nel 1961 la Single Convention on Narcotic Drugs, resa effettiva nel 1964, e ratificata da 40 paesi, si propose di allargare il controllo, riservato dai primi accordi solo a oppio, coca e loro derivati, anche alla cannabis e ai composti con effetti simili. Codificò tutti i trattati multilaterali già esistenti sul controllo delle droghe, e il principale obiettivo fu di limitare il possesso, l’uso, il commercio, l’importazione, l’esportazione e la produzione delle sostanze stupefacenti esclusivamente a scopi medici e scientifici. La convenzione istituì anche la International Narcotics Control Board, che incorporava gli organismi Permanent Central Board e Drug Supervisory Board.

Negli stessi anni gli studi sulla cannabis si intensificarono e portarono a scoperte sempre più interessanti, a cominciare dal 1964, anno in cui il Dr Raphael Mechoulam della Hebrew University of Jerusalem per primo identificò nel Delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) il composto più attivo della pianta (Gaoni, 1964). A partire dal 1971 si cominciò a valutare il potenziale terapeutico della cannabis anche nel trattamento del glaucoma, in virtù della sua capacità di ridurre la pressione endoculare.

Nel 1971 si tenne a Vienna la Convention on Psycotropic Substances, che introdusse nuove regole per limitare l’uso delle sostanze stupefacenti agli interessi medici e scientifici. Le sostanze furono riorganizzate in quattro Programmi: la cannabis fu inserita nel Programma I, il più restrittivo, tra i composti ad alto rischio di abuso, e senza approvazioni terapeutiche riconosciute. Anche il THC, con il termine di “Tetrahydrocannabinols, all isomers” fu introdotto nel programma I, accanto a LSD, DMT, MDMA.

Numerose furono le richieste di riclassificazione del THC, a lungo respinte dalla Commission on Narcotic Drugs, fino al 1991, anno in cui il delta-9-tetraidrocannabinolo e le sue varianti stereochimiche, tra cui il (-)-trans-delta-9-tetraidrocannabinolo, furono trasferite nel Programma II, tra le sostanze a limitato valore terapeutico, lasciando nel Programma I gli altri composti riferiti come tetrahydrocannabinol, the following

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isomers: Δ6a(10a), Δ6a(7), Δ7, Δ8, Δ10, Δ9(11), and their stereochemical variants.

Negli anni successivi studi sempre più specifici portarono alla caratterizzazione dei numerosi principi attivi contenuti nella cannabis, contemporaneamente all’identificazione del sistema endocannabinoide, dei suoi recettori e dei suoi ligandi endogeni, e alla chiarificazione del ruolo fisio-patologico di tali molecole.

Il potenziale terapeutico messo in evidenza in un’ampia e variegata serie di quadri clinici ha condotto l’industria farmaceutica ad elaborare e studiare numerosi cannabinoidi sintetici, alcuni dei quali, superate le fasi di ricerca pre-clinica e clinica, sono stati messi in commercio. In particolare vanno ricordati il Marinol®, variante stereochimica sintetica del delta-9-THC, ed il suo generico dronabinol; Cesamet®, a base di nabilone, miscela racemica ed analogo sintetico del THC. Un terzo farmaco di cui è stata autorizzata l’immissione in commercio è il Sativex®, miscela di THC:CBD, l’unico contenente principi attivi direttamente derivati dalla pianta.

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2.2. LA REALTA’ ATTUALE: PAESI A CONFRONTO

2.2.1. Canada

In Canada, primo paese al mondo, dal 2001 è consentito possedere, coltivare e fare uso di marijuana per scopi medici, e dalla fine dello stesso anno è stato reso disponibile il primo raccolto di marijuana legale ad opera della Praire Plant System. Tali pratiche sono disciplinate dal 30 luglio 2001 dal Marihuana Medical Access Regulations, che si propone di facilitare l’utilizzo di marijuana a scopo terapeutico distinguendo tre categorie di pazienti:

• Prima categoria: malati terminali con un’attesa di vita non superiore ai 12 mesi. Per questi pazienti è sufficiente la dichiarazione di un medico che attesti che sono state tentate o prese in considerazione altre forme di trattamento.

• Seconda categoria: malati che soffrono di particolari patologie, quali la sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale, cancro, AIDS/Hiv, epilessia o gravi forme di artrite, a cui sono associati sintomi specifici quali nausea, anoressia e deperimento, spasmi muscolari, convulsioni, dolore cronico. Per questi pazienti è necessaria la dichiarazione di un medico che attesti che i trattamenti convenzionali previsti per queste patologie sono stati provati e che sono risultati inefficaci.

• Terza categoria: malati che soffrono di patologie diverse da quelle elencate nelle due precedenti categorie, per le quali i trattamenti convenzionali previsti sono risultati inefficaci. Per questi pazienti è necessaria la dichiarazione di due medici.

Le ultime statistiche, riferite a luglio 2008, indicano 2812 persone autorizzate a possedere marijuana essiccata, e 2017 persone autorizzate a coltivare/produrre marijuana per scopi medici (Fonte: www.hc-sc.gc.ca). Negli anni Novanta cominciano a formarsi i compassion clubs, organizzazioni no-profit che si occupano dell’assistenza medica e legale ai malati e, dopo l’introduzione del Marihuana Medical Access Regulation, della distribuzione della cannabis ai pazienti in possesso

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dell’autorizzazione prevista. Gli ospedali di Edmonton e Calgary hanno messo a punto un progetto per consentire ai pazienti, in possesso di regolare permesso, di curarsi con la marijuana anche in ospedale. Dal 23 ottobre 2004, ispirandosi al modello olandese vigente dal 2003, il governo ha anche ammesso la distribuzione della marijuana medica attraverso la rete delle farmacie.

Per quanto riguarda i farmaci a base di cannabis, il Cesamet® ha ricevuto l’autorizzazione nel 1981 ed il Marinol® nel 1988. Il Canada è il primo paese ad aver autorizzato, nell’aprile del 2005, il farmaco a base di cannabis Sativex®, concedendo l’approvazione alla ditta produttrice GW Pharmaceuticals a sei anni di distanza dall’inizio del programma sperimentale sul farmaco. L’indicazione clinica per l’uso del farmaco è il dolore neuropatico negli adulti con sclerosi multipla, a cui nell’agosto 2007 è seguita l’approvazione come analgesico nel dolore neoplastico dell’adulto in fase avanzata.

2.2.2. Stati Uniti

Per quanto riguarda gli Stati Uniti, la situazione e la legislazione sono state e sono tuttora, estremamente complesse. Nel 1937 fu introdotto il Marijuana Tax Act (Atto sull’Imposta sulla Marijuana). Designato a prevenire l’uso non medicinale della cannabis, la legge ne rese talmente difficile l’ottenimento a scopi terapeutici, che nel 1941 fu rimossa dalla Farmacopea. Dal 1970 lo US Controlled Substances Act (CSA, l’atto statunitense che ha integrato il trattato internazionale Single Convention on Narcotic Drugs) ha abolito l’Atto sull’Imposta e ha inserito la marijuana e le sue parti nel Programma I, tra i prodotti con il più alto potenziale d’abuso, senza un utilizzo terapeutico approvato. Nel tempo si sono succeduti numerosi tentativi di riclassificazione, ma nessuno di questi ha avuto successo. L’uso della cannabis fu giustificato alla fine del 1978 attraverso il Compassionate Investigational New Drug (IND) Program, istituito dalla Food and Drug Administration (FDA). Il programma rappresentava un’esenzione dalla legge, attraverso cui alcuni pazienti poterono ricevere la cannabis attraverso il National Institute on Drug Abuse (NIDA), sotto

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la supervisione del personale medico. Il programma fu però sospeso nel 1991 a fronte delle sempre crescenti richieste, che avrebbero costretto a rivedere la classificazione della marijuana. Le uniche persone che poterono continuare a fruire del trattamento furono i pazienti in cura al momento della sospensione del programma.

La situazione è piuttosto articolata anche per quanto riguarda la legislazione di ogni stato. Il primo che nel 1996 approvò, tramite un referendum, l’uso terapeutico della cannabis è stata la California, seguita dall’Arizona: questa politica condusse però a dei conflitti legali con il governo federale. Solo nel novembre 1998 si ebbe una battuta d’arresto dell’‘oltranzismo proibizionista’, quando con un referendum altri 6 stati si pronunciarono a favore dell’uso terapeutico della marijuana per malati di tumore e di AIDS. Una seconda tornata elettorale nel novembre 2000 allargò il numero degli stati che si pronunciarono in materia. Attualmente sono tredici gli stati che approvano la marijuana per fini terapeutici: Alaska, California, Colorado, Hawaii, Maine, Michigan, Montana, Nevada, New Mexico, Oregon, Rhode Island, Vermont, e Washington. Tre sono invece gli stati, Arizona, Massachussetts , e Maryland in cui sono state approvate leggi a favore. Negli stati che non legalizzano la Marijuana a fini terapeutici, numerosi esperti si battono a favore della riapertura dei programmi IND (Russo, 2002).

Riguardo i farmaci derivati della cannabis, la FDA ha approvato il Marinol® nel maggio 1985 per il trattamento di nausea e vomito in corso di chemioterapia antitumorale resistente ad altri trattamenti e nel dicembre 1992 per il trattamento dell’anoressia e della perdita di peso nei pazienti malati di AIDS. Il farmaco è inserito nel Programma III del CSA, tra le sostanze con un potenziale d’abuso inferiore alle classi I e II e con indicazioni

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terapeutiche riconosciute. Diversamente dalla cannabis, nel corso degli anni il Marinol® ha ottenuto una riclassificazione all’interno del CSA: nel 1986 è stato trasferito dal Programma I al Programma II tra le sostanze a forte potenziale d’abuso ma con indicazioni terapeutiche riconosciute, e nel 1999 al Programma III. I costi della terapia sono assai elevati, con un prezzo medio per capsula, dalle farmacie online, di: $5.65 per la capsula da 2.5 mg; $11.59 per quella da 5 mg; e $21.64 per quella da 10 mg. Per la stessa indicazione la FDA ha approvato, sempre nel dicembre 1985, il Cesamet®. Il farmaco è stato però ritirato dal mercato per ragioni economiche e solo nel 2006 è stato nuovamente autorizzato dalla FDA. Il Cesamet® è inserito nel Programma II del CSA: la prescrizione è limitata a 30 giorni ed è non ripetibile. Il prezzo medio di una capsula di Cesamet® da 1 mg è di $20. Il Sativex®, spray oromucosale, rimane inserito nel Programma I, pertanto negli USA il suo possesso è illegale, ad eccezione dei pazienti arruolati negli studi clinici per il dolore oncologico, approvati dall’FDA.

2.2.3. Olanda

In Olanda è stata legalizzata la cannabis per fini terapeutici. Dietro questa svolta vi sono una serie di disposizioni internazionali e nazionali. A livello internazionale l’art. 28 della Single Convention on Narcotic Drugs del 1961 stabilisce che se un paese autorizza la coltivazione della cannabis, ciò deve avvenire sotto la supervisione di un organo governativo. In Olanda tale organo è l’Office of Medical Cannabis (OMC), facente capo al Ministry of Health, Welfare and Sports. Il controllo dell’attività di queste agenzie a livello internazionale spetta all’International Narcotics Control Board (INCB). Sul piano nazionale esiste il Dutch Opium Act, approvato nel 1919 e modificato nel 1976. Il documento ha come aspetto saliente la distinzione tra le hard drugs, i cui rischi sono ritenuti inaccettabili, e le soft drugs, di cui fanno parte anche la cannabis e suoi derivati, con un minore margine di pericolosità. Una delle conseguenze immediate delle modifiche apportate nel 1976 è stata l’apertura dei coffee shop in cui è possibile per i maggiorenni acquistare e consumare hashish e marijuana.

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Un’ulteriore modifica al documento, apportata nel marzo 2003, autorizza i medici a prescrivere a fini terapeutici e le farmacie a vendere marijuana ai pazienti in possesso della prescrizione del proprio medico. La legge olandese è simile a quella già approvata in Canada, ma ne semplifica alcuni aspetti perché elimina anche le procedure previste dal ministero canadese per ottenere l'autorizzazione. In Olanda è vietato coltivare cannabis, ma il Ministero rilascia l’autorizzazione alla produzione della cannabis da destinare alle farmacie. E’ legale distribuire cannabis alle farmacie ed è legale per le farmacie dispensare cannabis ai pazienti (solo su prescrizione medica). In aggiunta è possibile disporre di cannabis standardizzata a scopo scientifico. La coltivazione della cannabis a fini terapeutici segue le linee guida stabilite dall’European Medicines Evaluation Agency (EMEA) nel documento Good Agricultural Practice of the Working Group on Herbal Medicine Products.

L’Olanda ha reso disponibili dal 1 settembre 2003 presso le farmacie, due specialità medicinali a base di infiorescenze di Cannabis sativa: Bedrocan® e SIMM 18®. Il Bedrocan® (Cannabis Flos var. Bedrocan®) ha un contenuto di THC di circa il 18% e di CBD di circa lo 0,8%. Cannabis Flos var. Bedrocan® secondo la legge olandese e` considerato un medicinale di base (galenico in Italia). Il SIMM 18® ha un contenuto di THC del 13% e di CBD dello 0,7%. Nel febbraio 2005 l’Office of Medical Cannabis (OMC) ha introdotto una nuova varietà di cannabis medicinale, che è andata a sostituire la varietà SIMM 18 precedentemente ritirata: si tratta del Bedrobinol® (Cannabis Flos var. Bedrobinol®), il cui contenuto di THC è circa il 12% e di CBD circa lo 0,2% Più recentemente, nel marzo 2007, è stato reso disponibile il Bediol® (Cannabis Flos var. Bediol® granulato), con concentrazione di THC del 6% e di CBD del 7%. Il Bediol® si trova sul mercato in forma granulare: questo significa che la pianta essiccata viene triturata in parti di dimensioni massime di 5 mm, ed in questo modo è più facile dosare la quantità di prodotto.

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Fig.2.1: Bedrocan®, Bedrobinol®, Bediol®

L’azienda che cura la coltivazione e la produzione delle infiorescenze della cannabis è la Bedrocan BV, su richiesta dell’ufficio della Cannabis Medicinale del Ministero di Salute, Sanità e Sport. L’uso della cannabis mediante il fumo è sconsigliato a causa della tossicità dei prodotti di combustione, e se ne consiglia la somministrazione avviene mediante inalazione con vaporizzatore. Uno studio condotto su 18 pazienti (Abrams et al., 2007) ha comparato la somministrazione tramite fumo di sigaretta con la somministrazione tramite vaporizzatore Vulcano®, e ha messo in luce la sicurezza e l’efficacia di questa nuova tecnologia. Altra via di somministrazione è l’infusione in acqua. La ditta farmaceutica olandese Echo Pharmaceuticals sta sperimentando, per il trattamento del dolore e della spasticità nella sclerosi multipla, una pastiglia a base di infiorescenza di cannabis, varietà Bedrocan® per uso sublinguale. Questo prodotto si chiama Namisol® e contiene come sostanza attiva solo il THC: già da diverso tempo ci sono sul mercato prodotti che contengono solo il THC, ma questo è sempre di origine sintetica. Namisol® ha l’importante vantaggio di essere assunto per via sublinguale: l’efficacia può risultare incrementata tramite un pronto assorbimento, limitando al tempo stesso la metabolizzazione attraverso il tratto digerente. L’efficacia di questo metodo si è dimostrata quasi identica all’assunzione per inalazione .

Fig.2.2: Avanzamento della sperimentazione del Namisol (fonte: www.echo-pharma.com)

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Un ulteriore approccio e sensibilizzazione da parte dell’Olanda a questa tematica si sono avuti nel febbraio 2008, data di fondazione della Nederlandse Associatie voor legale Cannabis en haar Stoffen als Medicatie (NCSM), associazione olandese per la cannabis legale ed i suoi componenti come medicina: si tratta di un’organizzazione indipendente senza scopo di lucro che si propone con approccio scientifico di diffondere informazioni sull’uso terapeutico della cannabis.

2.2.4. Spagna

In Spagna, la cannabis è inclusa nella lista di piante il cui impiego è limitato dal loro potenziale tossico. La vendita e la coltivazione della cannabis sono proibite (articolo 368 PC). E’ però permessa la coltivazione a scopo di ricerca, insegnamento e terapia, secondo il Protocolo de 1972 de modificación de la Convención Única de 1961 sobre Estupefacientes (B.O.E. de 4 de noviembre de 1981). Riguardo agli usi terapeutici della cannabis, le autorità spagnole hanno riconosciuto i suoi benefici per alcune patologie. Il rapporto del 2007 del Plan Nacional sobre Drogas, istituzione del Ministerio de Sanidad y Politica Social, afferma che vi sono prove scientifiche in merito all’uso terapeutico in caso di: nausea e vomito secondari a chemioterapia, perdita di appetito in AIDS e cancro terminale, e dolore neuropatico associato alla sclerosi multipla.

I farmaci cannabinoidi autorizzati alla prescrizione medica sono: il Cesamet® (nabilone) per il trattamento di nausea e vomito correlati alla chemioterapia in pazienti non responsivi ai trattamenti antiemetici convenzionali; e il Sativex® per il dolore neuropatico dovuto alla sclerosi multipla. Non essendo registrati in questo paese, entrambi seguono il protocollo dei medicinali stranieri. Va precisato che il Sativex® può essere prescritto per “uso compassionevole” per il dolore cronico neuropatico e l’anoressia dovuta ad AIDS o cancro.

Nel panorama spagnolo, è poi interessante menzionare il progetto pilota che ha coinvolto la Catalogna derivante da un accordo tra il Dipartimento della Salute della regione e l’azienda produttrice GW Pharmaceuticals per la somministrazione di Sativex®, allo scopo di valutare i parametri di

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sicurezza, tollerabilità e impatto sulla qualità della vita. Questo programma ha rappresentato il primo impiego del farmaco in Spagna e il primo accesso da parte dei pazienti europei al di fuori dei trials clinici. Il programma è cominciato nel gennaio 2006 ed è terminato nel dicembre 2007, ha coinvolto quaranta medici in sei ospedali dell’area di Barcellona. Nel progetto sono stati inclusi 207 pazienti con le seguenti indicazioni terapeutiche: 32 con dolore neuropatico legato a sclerosi multipla, 54 con spasticità dovuta a sclerosi multipla, 47 con dolore neuropatico dovuto a varie condizioni mediche diverse da SM, 41 con diagnosi di sindrome anoressia-cachessia dovuta a tumore-AIDS, 33 con nausea e vomito dovuti a trattamento chemioterapico. I risultati si sono dimostrati di una certa rilevanza: il medicinale pare essersi dimostrato efficace in un terzo dei soggetti, agendo soprattutto sui dolori e sulla nausea. I pazienti affetti da sclerosi multipla passati da dolori intollerabili a dolori tollerabili è sceso dal 66% al 35%. Si è evidenziato un recupero dell’appetito nel 53% dei malati di cancro o AIDS con anoressia.

2.2.5. Germania

In Germania la cannabis è inserita nella lista I del Betäubungsmittelgesetz (legge sulle sostanze stupefacenti), tra le sostanze come mescalina, eroina, LSD (dietilammide dell’acido lisergico), metossiamfetamina, PCP (fenciclidina), psilocibina, che non possono essere prescritte, né commerciate. L’unico utilizzo permesso per questi composti è per scopi scientifici e di pubblico interesse. Alcuni pazienti hanno ricevuto dal Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), organismo tecnico-scientifico del Ministero della Salute tedesco, un’esenzione dalla legge per l’utilizzo a fini terapeutici: la prima risale all’agosto 2007, per un caso di sclerosi multipla. Allo stato attuale, a partire dal 7 febbraio 2009, 34 pazienti hanno ricevuto l’esenzione per l’utilizzo di cannabis proveniente dall’Olanda a scopo terapeutico per patologie quali dolore cronico, sclerosi multipla, sindrome di Tourette.

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I farmaci cannabinoidi nabilone e dronabinol, rispettivamente dal 1983 e dal 1998, sono inseriti nell’allegato III tra le sostanze stupefacenti con prescrizione speciale. Il nabilone e il dronabinol non sono però registrati in Germania. Il dronabinol reperibile nelle farmacie può essere importato come specialità medicinale Marinol® dagli Stati Uniti, o può essere disponibile in forma di preparazione galenica in capsule o soluzione (oleosa o alcoolica) con il dronabinol fornito da due aziende tedesche (THC Pharm, Bionorica Ethics). Un milligrammo di dronabinol costa circa 0.80€, equivalente ad una spesa mensile per il paziente di circa 250-500€ secondo la dose giornaliera. Un milligrammo di Marinol® costa 3-5€ a seconda del dosaggio.

2.2.6. Regno Unito

Nel Regno Unito la cannabis in qualsiasi sua parte (foglie, gemme, resina, etc.) è inserita nella Tabella I, tra i farmaci non ammessi per uso medicinale. Il Sativex® è autorizzato all’uso negli studi clinici; non è registrato nel paese e può essere prescritto solo per alcuni pazienti come farmaco di Tabella IV. Il nabilone è autorizzato all’uso nel vomito e nausea indotti da chemioterapia ed è iscritto in Tabella IV. E’ ampiamente utilizzato anche nel trattamento del dolore e della spasticità. Il dronabinol non è invece disponibile. Tutti i cannabinoidi sono comunque autorizzati nei progetti di ricerca.

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2.3. LA SITUAZIONE LEGISLATIVA ITALIANA

2.3.1. La normativa internazionale

La normativa nazionale ha recepito le convenzioni sottoscritte e ratificate dai vari paesi a partire dal 1961.

La Convenzione Unica sugli Stupefacenti è stata ratificata dall’Italia con la Legge 412/1974, mentre la Convenzione sulle Sostanze Psicotrope è stata ratificata con la Legge 385/1981.

La normativa internazionale, ratificata nel nostro paese in ogni sua parte, legittima pertanto l’uso a scopo terapeutico delle sostanze stupefacenti e psicotrope a scopo terapeutico, inclusa la cannabis.

2.3.2. La normativa nazionale

La cannabis ha da sempre fatto parte della Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana. Nell’edizione attuale (XII Ed, decreto 3 dicembre 2008), è collocata all’interno della tabella 7 contenente l’elenco delle sostanze stupefacenti e psicotrope, sottotabella I, punto 6.

La cannabis è assoggettata alla disciplina delle sostanze stupefacenti secondo il T.U. delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, DPR 309/1990. La Legge n.49 del 21/02/2006, avente come oggetto le modifiche al Testo Unico, pubblicata nella G.U. del 27/02/2006, inserisce nella Tabella I la Cannabis indica, i prodotti da essa ottenuti, i tetraidrocannabinoli, i loro analoghi naturali, le sostanze ottenute per sintesi o semisintesi che siano ad essi riconducibili per struttura chimica o effetto farmacologico. La legge di fatto individua in questi composti il solo potenziale stupefacente, psicotropo e suscettibile di abuso, senza riconoscere alcun impiego clinico.

Il DM 18 aprile 2007, avente come oggetto l’aggiornamento ed il completamento delle tabelle delle sostanze stupefacenti e psicotrope,

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stabilisce con l’Art.2 che nella tabella II, sezione B di cui all'art. 14 del Testo Unico sono aggiunte, secondo l'ordine alfabetico, le seguenti sostanze: due farmaci derivati della cannabis, il delta-9-tetraidrocannabinolo e il trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (dronabinol), ed un farmaco cannabinoide di sintesi, il nabilone. Il Decreto riconosce l’attività farmacologica delle tre sostanze e rende perciò possibile il loro utilizzo in terapia (quali adiuvanti del dolore e della sclerosi multipla), creando inoltre le basi normative per l’autorizzazione all’immissione in commercio nel mercato italiano ad opera dell’AIFA. L’origine di questo decreto risiede nel DdL Turco, varato dal Consiglio dei Ministri il 18 ottobre 2006, nato dall’esigenza di favorire una sensibilizzazione verso la questione della terapia del dolore severo, cronico e in malati terminali e di garantire una semplificazione delle procedure amministrative e burocratiche. Secondo dati Istat, infatti, l’ Italia è all’ultimo posto tra i Paesi sviluppati per l’attenzione alla terapia del dolore. Secondo altri recenti dati Cybermed, in Italia sono solo 3,6 i centri del dolore ogni milione di abitanti: un dato bassissimo se confrontato con il resto dell’Europa. Tra i farmaci approvati rientrano anche i derivati della cannabis, già venduti in farmacia dietro presentazione di ricetta medica in paesi come Germania, Gran Bretagna, Olanda, Belgio, Svizzera, Danimarca, Canada, Usa, Israele e Sudafrica.

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2.3.3. Appelli, mozioni e proposte di legge

Nel corso di questi ultimi anni non sono mancate le richieste ufficiali volte a valorizzare l’uso terapeutico della cannabis e a semplificare l’iter legislativo per il diritto di accesso a tali cure.

Risale al 28 novembre 2000 il Disegno di Legge n. 4899 della XIII Legislatura d’iniziativa del Sen. Manconi, avente come oggetto la semplificazione della prescrizione a fini terapeutici dei derivati naturali e sintetici della pianta Cannabis indica.

Anche la proposta di Legge presentata alla Camera dei Deputati durante la XIV Legislatura, elaborata dall’Associazione per la Cannabis Terapeutica, si esprime a favore dell’agevolazione dell’utilizzo a fini terapeutici dei farmaci contenenti derivati naturali e sintetici della cannabis. I sette articoli di cui si compone possono essere così riassunti:

⋅ L’articolo 1 promuove, attraverso il Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza, una specifica attività di informazione, rivolta agli operatori sanitari, con l’obiettivo di far conoscere l’impiego appropriato dei medicinali contenenti i principi attivi della pianta Cannabis indica. Esso inoltre disciplina le modalità di prescrizione dei farmaci contenenti i derivati naturali e sintetici della pianta stessa, semplificando le procedure per l'ottenimento dei farmaci.

⋅ L'articolo 2 abroga il reato di cui all'articolo 83 (Prescrizioni abusive).

⋅ L’articolo 3 rende concretamente disponibili preparazioni medicinali a base di Cannabis indica per i soggetti bisognosi attraverso l’emanazione di un decreto volto alla creazione di aree coltivabili per far fronte al fabbisogno nazionale.

⋅ L’articolo 4 istituisce una commissione di esperti incaricata di stilare un rapporto sullo stato delle conoscenze medico-scientifiche relative ai cannabinoidi naturali e di sintesi.

⋅ L’articolo 5 sancisce il principio dello “stato di necessità medica” secondo cui nel caso un soggetto si sia procurato della Cannabis indica per esclusivo uso terapeutico non possa essere soggetto a sanzioni.

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⋅ L’articolo 6 inserisce una precisazione all’attuale formulazione dell’articolo 26, per cui i soggetti che possono ricevere l’autorizzazione alla coltivazione dal Ministro della Salute possano essere anche enti od imprese.

⋅ L’articolo 7 inserisce nella attuale Farmacopea Ufficiale i derivati della cannabis dronabinol e nabilone contenuti in farmaci acquistabili in numerosi Paesi europei ed extra-europei.

Negli stessi anni numerosi Consigli Regionali, Provinciali e Comunali, hanno approvato mozioni e ordini del giorno indirizzati al Parlamento a favore di una regolamentazione dell’uso medico della cannabis. Ricordiamo nell’ordine:

⋅ 15 aprile 2002: Consiglio provinciale di Teramo; ⋅ 30 aprile 2002: Consiglio regionale della Lombardia; ⋅ 22 maggio 2002: Consiglio regionale della Basilicata; ⋅ Maggio 2002: Consiglio provinciale di Napoli; ⋅ 27 giugno 2002: Consiglio regionale del Friuli Venezia Giulia; ⋅ 9 luglio 2002 Consiglio regionale della Toscana; ⋅ 10 luglio 2002 Consiglio provinciale di Ferrara; ⋅ 18 luglio 2002 Consiglio provinciale di Udine; ⋅ 24 luglio 2002 Consiglio regionale dell’Umbria; ⋅ 26 luglio 2002 Consiglio regionale della Sardegna; ⋅ 14 marzo 2003: Consiglio provinciale di Gorizia; ⋅ 15 dicembre 2003: Consiglio regionale dell’Emilia Romagna; ⋅ 28 giugno 2006: Consiglio regionale del Lazio; ⋅ 11 agosto 2006: Consiglio regionale della Liguria.

In particolare le mozioni approvate dalle regioni Lazio e Liguria promuovono azioni tese a favorire l’utilizzazione del farmaco Bedrocan®.

Tra gli obiettivi approvati con tali atti si ritrovano:

⋅ la promozione di una forte azione istituzionale verso il Parlamento ed il Ministero della Salute, anche con accordi di programma o

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protocolli d’intesa tra Regione e Stato per agevolare le procedure di importazione e di distribuzione dei farmaci cannabinoidi;

⋅ la formalizzazione di un percorso di ricerca e di sperimentazione come già attuato in molti altri Paesi Europei, volta a raccogliere casi clinici ed evidenze scientifiche sull’uso terapeutico di cannabis e derivati;

⋅ la sollecitazione a favorire nelle realtà regionali e provinciali, presso medici di base, ASL, ed altre strutture, la diffusione di informazioni e competenze per una più corretta e celere applicazione delle normative in materia.

A promuovere il valore terapeutico della cannabis dopo la battuta d’arresto segnata dalla Legge 49/2006 si è inserita la Proposta di Legge presentata alla Camera dei Deputati il 3 maggio 2006, su iniziativa di 26 deputati, avente come oggetto le modifiche al DPR n.309/90, in materia di utilizzo a fini terapeutici di farmaci contenenti derivati naturali e sintetici della pianta Cannabis indica.

Analogamente, con un appello inviato al Ministro della Salute il 30 giugno 2006 da parte di un gruppo di scienziati e medici si richiedeva:

1) un’immediata iniziativa ministeriale per inserire la cannabis e i suoi derivati - al pari degli oppioidi – nella tabella II;

2) un impegno del Ministro della Salute a garantire nuovamente le importazioni di nabilone, Marinol®, Sativex®, Bedrocan®, in passato regolarmente autorizzate dal Ministero in base al decreto ministeriale 11 febbraio 1997, e messe in dubbio dalla nuova legge;

3) un impegno del Ministro della Salute a fare quanto nelle sue prerogative per rimuovere gli ostacoli e stimolare la ricerca su endocannabinoidi, cannabinoidi naturali e di sintesi.

Successivamente con l’Atto di Sindacato Ispettivo n.4-01788, pubblicato il 18 aprile 2007 sulla ricerca relativa all’impiego in medicina della cannabis e dei suoi derivati, diretto al Ministro della Salute, si è richiesto di sapere se non si ritenesse necessario:

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⋅ un aggiornamento continuo dell'elenco dei farmaci utilizzati nella terapia contro il dolore;

⋅ consentire l'accesso all'acquisto di tali farmaci direttamente nelle farmacie italiane, attraverso le opportune modalità, così come avviene già oggi in altri Paesi dell'Unione Europea;

⋅ una semplificazione delle procedure sui mezzi di importazione dei farmaci e soprattutto l'introduzione di principi di snellimento, come nel caso di patologie croniche: una volta ottenuta la prima autorizzazione all'importazione, le successive si intendano tacitamente rinnovate almeno per la durata di un anno, prevedendo procedure semplificate per le richieste nei periodi successivi;

⋅ attrezzare al meglio, attraverso una profonda riforma dello stato attuale delle cose, l'ufficio di competenza del Ministero della Salute, per un'opera di informazione completa e dettagliata verso medici e pazienti, per la facilitazione dell’accesso ai farmaci, e per il supporto tecnico ai medici;

⋅ affrontare e risolvere il problema dei costi eccessivi, non delegando alla sensibilità delle singole Aziende sanitarie locali, ma introducendo norme generali che consentano a tutti i pazienti affetti da patologie gravi di accedere all'uso dei farmaci a base di cannabis nelle terapie del dolore, indipendentemente dai loro livelli di reddito.

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2.3.4. L’importazione dall’estero

In Italia l’uso medico dei derivati della cannabis è reso particolarmente difficoltoso dall’assenza sul mercato italiano di prodotti registrati e di fonti legali di approvvigionamento.

La prescrizione e l’impiego di farmaci cannabinoidi sono regolamentati dal DM 11 febbraio 1997 “Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero”, pubblicato sulla G.U. n.72 del 27/03/1997.

Tecnicamente si rende possibile l’importazione di derivati della cannabis sotto due forme diverse: come preparato officinale e come specialità medicinale. L’importazione in forma di preparato officinale richiede la prescrizione redatta dal medico conformemente all’Art.5 della Legge 94/1998 sulle “Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria”. Ottenuta l’autorizzazione, che deve essere richiesta al Ministero della Salute, Ufficio Centrale per gli Stupefacenti ai sensi dell’Art.17 del T.U. 309/1990, si può procedere a contattare l’azienda rivenditrice per effettuare l’ordine. Tale procedura è comunque riservata alle sole farmacie che possono acquistare all’ingrosso per poi preparare le capsule dosate ai mg richiesti dalla prescrizione medica.

Per quanto riguarda l’importazione di specialità medicinali l’Ordinanza del Ministro della Salute del 18 luglio 2006, pubblicata sulla G.U. n.183 del 8/8/2006 stabilisce che l'Ufficio Centrale Stupefacenti del Ministero della Salute può autorizzare l'importazione di medicinali a base di delta-9-tetraidrocannabinolo o trans-delta-9-tetraidrocannabinolo per la somministrazione, a scopo terapeutico, in mancanza di alternative terapeutiche, a pazienti che necessitano di tali medicinali.

In forza di tale ordinanza, la Circolare del Ministero della Salute del 3 ottobre 2006, avente come oggetto l’importazione dei medicinali a base di Delta-9-tetraidrocannabinolo e Trans-delta-9-tetraidrocannabinolo,

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dichiara che possono essere importati i medicinali sia di sintesi che di origine vegetale contenenti i principi attivi in oggetto (THC), iscritti nella tabella I ma non nella tabella II del D.P.R. n. 309/1990, se regolarmente registrati all’estero.

Per quanto riguarda le modalità prescrittive, la circolare chiarifica che tali farmaci seguono le previsioni del DM 11 febbraio 1997 con cui si regolamenta l’importazione di specialità medicinali registrate all’estero e quindi non rientrano nella previsione di utilizzo del ricettario in triplice copia di cui all’art. 43 del D.P.R. n.309/1990, ma è sufficiente l’istanza compilata dal medico curante (pubblico o privato). In merito alle modalità di registrazione, ai fini della tracciabilità del medicinale importato, è necessario che lo stesso sia iscritto nel registro di entrata e uscita della farmacia o in quello di carico e scarico in uso ai direttori sanitari (case di cura prive di farmacia interna). Come documento giustificativo dell’uscita del medicinale, è sufficiente conservare nel registro di entrata e uscita copia del modulo compilato e sottoscritto dal medico proscrittore, già utilizzato ai fini della richiesta al Ministero del permesso di importazione.

La richiesta all’importazione viene compilata dal medico curante, giustificata dall’assenza di alternative terapeutiche disponibili in Italia . Il modulo, che può essere reperito nel sito ministeriale, deve in ogni caso riportare le seguenti informazioni:

– generalità professionali del medico e anagrafiche del paziente; – denominazione della struttura sanitaria che procede

all’importazione; – denominazione ed indirizzo della ditta estera presso la quale il

medicinale è acquistato; – dogana d’ingresso del medicinale nel territorio nazionale; – denominazione del medicinale (posologia, indicazione terapeutica,

principio attivo) e quantitativo di cui si chiede l'importazione nel territorio nazionale, con la precisazione che lo stesso corrisponde a un trattamento terapeutico non superiore a novanta giorni (non più a trenta giorni, ai sensi della modifica apportata dal Decreto Ministeriale del 20 aprile 2005).

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La richiesta del medico, unitamente al consenso informato del paziente, viene inoltrata attraverso la farmacia ospedaliera o la Asl di competenza al Ministero della Salute – Ufficio Centrale Stupefacenti, che deve rilasciare un ‘nulla osta’ ai sensi dell’art.3 del DM 11 febbraio 1997. Ottenuta l’autorizzazione, la farmacia contatta direttamente la ditta estera e ordina il farmaco, che viene sottoposto a tutte le procedure di controllo ed autorizzazione all’esportazione da parte del paese in cui viene regolarmente utilizzato.

E’ previsto il rimborso del farmaco ai sensi dall’Art.5 del DM 11 febbraio 1997: “l’onere della spesa per l’acquisto non deve essere imputata ai fondi attribuiti dallo Stato alle regioni e province autonome per l’assistenza farmaceutica, tranne il caso in cui l’acquisto medesimo venga richiesto da una struttura ospedaliera per l’utilizzo in ambiente ospedaliero. In quest’ultimo caso, fatti salvi i vincoli di bilancio e quelli eventualmente posti dalla normativa regionale, l’azienda ospedaliera potrà far gravare la relativa spesa nel proprio bilancio al pari dei farmaci in commercio in Italia”.

Nuove prospettive in termini di approvvigionamento e fornitura di farmaci cannabinoidi sono state offerte dalla Provincia Autonoma di Bolzano e dalla Regione Marche.

Il 27 marzo 2007 la Provincia Autonoma di Bolzano ha approvato la fornitura di Sativex® a carico del Servizio Sanitario pubblico in regime di day-hospital a pazienti affetti da sclerosi multipla.

Accanto all’Asl di Bolzano solo le Asl di Trento, l’Asl di Crotone (Asl 5Kr) e quelle di Roma (Asl RmA e RmE) si fanno carico della spesa per quanto riguarda i cannabinoidi e il primo caso di fornitura a carico della ASL risale al marzo 2002 quando il Tribunale di Venezia ha ordinato all’Azienda di San Donà di Piave di fornire gratuitamente e provvisoriamente i farmaci ad una paziente con neoplasia in fase terminale resistente agli antidolorifici convenzionali.

Nell’aprile 2008, infine, con delibera 470/2008, la Regione Marche ha approvato le tre specialità Marinol®, Cesamet®, Sativex® (ma non Bedrocan®, Bedrobinol®, Bediol®) con indicazioni terapeutiche quali la

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spasticità secondaria a malattie neurologiche, la nausea e il vomito indotti da chemioterapia o radioterapia, e il dolore cronico neuropatico, non sufficientemente controllati dalle terapie convenzionali.

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3. LA DELIBERA DELLA REGIONE MARCHE

Nella seduta del 1 aprile 2008, la Giunta Regionale della Regione Marche ha deliberato di autorizzare i Servizi di Farmacia delle Aziende Ospedaliere, dell’INRCA e delle Zone territoriali/ASUR a garantire l’erogazione dei cannabinoidi a carico del Servizio Sanitario Regionale nelle modalità di cui all’atto istruttorio del presente atto.

Le Zone territoriali dell’ASUR coinvolte sono:

⋅ Z.T. 1 – Pesaro;

⋅ Z.T. 2 – Urbino;

⋅ Z.T. 3 – Fano;

⋅ Z.T. 4 – Senigallia;

⋅ Z.T. 5 – Jesi;

⋅ Z.T. 6 – Fabriano;

⋅ Z.T. 7 – Ancona;

⋅ Z.T. 8 – Civitanova Marche;

⋅ Z.T. 9 – Macerata;

⋅ Z.T. 10 – Camerino;

⋅ Z.T. 11 – Fermo;

⋅ Z.T. 12 – S. Benedetto del Tronto;

⋅ Z.T. 13 – Ascoli Piceno.

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Le Aziende Ospedaliere sono:

⋅ Azienda Ospedaliero - universitaria “Ospedali Riuniti Umberto I – G.M. Lancisi – G. Salesi”, Ancona;

⋅ Azienda Ospedaliera San Salvatore, Pesaro;

⋅ Istituto di ricovero e cura a carattere scientifico – INRCA, Ancona;

3.1. IL DOCUMENTO ISTRUTTORIO

Premessa

Il Ministero della Salute con DM 18.04.2007 ha approvato una nuova classificazione delle sostanze stupefacenti e psicotrope, ed ha posto nella nuova Tabella II, alla sezione B, alcuni derivati naturali o di sintesi dei cannabinoidi. La motivazione dell’inserimento in tale tabella, in cui sono presenti tutte le sostanze stupefacenti utilizzate prevalentemente a scopo terapeutico, sta nella volontà di voler metter a disposizione del paziente, affetto da patologia cronica o da malattia in fase terminale, un ulteriore strumento terapeutico per la cura palliativa del dolore o di altre forme di disabilità fisica e mentale.

In effetti in letteratura si trova una vasta documentazione dell’uso anche terapeutico della cannabis. La difficoltà di utilizzo sicuro per finalità terapeutiche dei principi attivi contenuti nella pianta nasce essenzialmente dalla numerosità delle sostanze provviste di attività, presenti in concentrazioni non standardizzate, con effetti sinergici in alcuni organi e funzioni e contrastanti in altri, con pochi studi controllati verso placebo o altri farmaci e spesso con formulazioni non confrontabili.

Con l’isolamento dei singoli principi attivi e con la produzione di derivati di sintesi si è compiuto un passo avanti decisivo per la valutazione dell’impiego clinico dei cannabinoidi. In particolare è stata riconosciuta l’efficacia del Δ9-THC nella cura del glaucoma, del nabilone e del dronabinolo nella prevenzione dell’emesi, nel controllo di alcune spasticità croniche e come adiuvante nel controllo del dolore cronico neuropatico associato a sclerosi multipla.

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Prescrivibilità

Poiché i cannabinoidi di cui all’oggetto sono posti dal DM 18.04.2007 nella Tabella II, sezione B dello stesso decreto, essi possono essere dispensati al pubblico, sia sottoforma di preparati galenici magistrali che di specialità medicinali, da soli o in associazione con altri farmaci non stupefacenti, dietro presentazione di ricetta medica da rinnovarsi di volta in volta.

Reperibilità

Alla data attuale non sono disponibili in Italia formulazioni commerciali registrate. I farmaci sono disponibili unicamente in alcuni paesi europei e nord-americani, in Israele e Sud-Africa: contengono i principi attivi in forma pura e standardizzata il Marinol® (dronabinolo), il Cesamet® (nabilone), il Sativex® (Δ9-THC associato).

I pazienti che hanno necessità di curarsi con tali farmaci possono, allo stato attuale, unicamente acquistarli presso le farmacie extraterritoriali del nostro paese (San Marino, Vaticano, Svizzera, ecc.). Tuttavia la collocazione in tabella IIB consente l’importazione dei medicinali da un paese estero dove siano regolarmente registrati in applicazione del DM 11.2.1997 e successive modificazioni ed integrazioni.

Pertanto alle farmacie ospedaliere è consentita l’importazione di tali medicinali, come per gli altri stupefacenti e psicotropi iscritti nella sezione B della tabella II, in caso di carenza sul mercato italiano, purché abbiano acquisito:

• la prescrizione medica;

• l’assunzione di responsabilità del medico e la dichiarazione di cui al DM 11.2.1997;

• l’autorizzazione all’importazione concessa dall’Ufficio Centrale Stupefacenti del Ministero della Salute.

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Indicazioni terapeutiche approvate

Nei paesi in cui i farmaci sono registrati vi sono cinque indicazioni per le quali ne è consigliato l’uso:

1. nausea severa e vomito associato a chemioterapia o altre cause (quando l’efficacia di altri farmaci si sia dimostrata inadeguata);

2. anoressia e grave perdita di peso in pazienti con patologie gravi;

3. spasticità secondaria a malattie neurologiche, quali la sclerosi multipla;

4. coadiuvante nel dolore neuropatico acuto e cronico;

5. glaucoma.

L’FDA ha approvato negli USA unicamente le indicazioni 1 (nabilone e dronabinolo) e 2 (dronabinolo). Al riguardo si può osservare che gli studi hanno dimostrato una maggiore efficacia dei cannabinoidi nel trattamento della nausea e del vomito se paragonati con metoclopramide e procloperazina, ma non se confrontati con farmaci anti-5HT3 (ondansetron, granisetron, tropisetron). Anche per il trattamento del glaucoma e del dolore acuto esistono in commercio farmaci dotati di maggior efficacia e di documentata sicurezza. Gli studi che hanno valutato l’aumento di appetito ed il guadagno di peso nei pazienti con grave calo ponderale non sono conclusivi.

Pertanto, poiché il DM 11.2.1997 consente l’acquisto all’estero solo in carenza di “valide alternative terapeutiche”, allo stato attuale se ne deduce che le specialità medicinali a base di cannabinoidi possono essere importate in Italia solo nei casi in cui i farmaci già disponibili si siano dimostrati inefficaci o abbiano dimostrato un’efficacia inadeguata al bisogno terapeutico del paziente, condizioni che possono verificarsi nella spasticità secondaria a malattie neurologiche, nella nausea e vomito non sufficientemente controllati indotte da chemioterapia o radioterapia, nel dolore cronico neuropatico non responsivo ai farmaci disponibili sul mercato.

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Rimborsabilità

Allo stato attuale non è consentito porre a carico del SSN/SSR l’onere per la spesa dovuto ai farmaci importati dall’estero, tranne nei casi in cui la corrispondente specialità medicinale, autorizzata ed esente dal pagamento, non sia reperibile in Italia. I farmaci importati in applicazione del DM 11.2.1997 sono a carico del SSR qualora il medico richiedente sia alle dipendenze di strutture pubbliche e se il paziente è trattato in regime di ricovero o Day Hospital. In questi casi sarà la farmacia ospedaliera a trasmettere la richiesta di importazione all’Ufficio Centrale Stupefacenti e l’ordine al fornitore estero. Nel momento in cui il paziente viene dimesso, la fornitura può essere sempre a carico del SSR se si ravvisa un’esigenza di continuità terapeutica con il ricorso al farmaco estero iniziato in ambito ospedaliero (parere Ministero della Salute, Prot. F8003.IMP.AG.506/1375 del 13.2.2000).

Percorso terapeutico proposto

Al fine di agevolare il ricorso ai farmaci di cui all’oggetto nei casi rientranti tra le tipologie sopra riportate si propone che:

1. il nabilone, dronabinolo e Δ9-THC, sottoforma di specialità medicinali o di preparati galenici magistrali possano essere prescritti dal medico specialista in neurologia o in oncologia nei casi in cui altri farmaci disponibili si siano dimostrati inefficaci o inadeguati al bisogno terapeutico. La certificazione ha una validità di sei mesi e la prescrizione (ricetta non ripetibile) di trenta giorni;

2. la fase di inizio del trattamento possa essere effettuata in ambito ospedaliero poiché gli effetti terapeutici attesi sono condizionati dalla risposta individuale. In tal caso i farmaci di cui al precedente punto 1 possono essere acquistati dalla Farmacia Ospedaliera e posti a carico del SSR;

3. la Farmacia Ospedaliera che riceve la prescrizione del medico specialista provvede a trasmettere al Ministero della Salute, Ufficio Centrale Stupefacenti, la richiesta di importazione, redigendo il modulo previsto;

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4. ottenuto il permesso di importazione, la farmacia emetta ordine di acquisto per la durata della terapia prevista per un fabbisogno comunque non superiore a sei mesi di terapia. La ricezione della terapia, registrazione, detenzione e distribuzione dei farmaci seguono le norme previste per i farmaci stupefacenti;

5. il paziente in trattamento cronico possa proseguire il trattamento domiciliare presentando alla farmacia ospedaliera coinvolta ogni mese nuova ricetta redatta dallo specialista;

6. considerata la variabilità individuale dell’efficacia terapeutica, il rinnovo della prescrizione e/o della certificazione è subordinato ad una valutazione positiva di efficacia e sicurezza da parte del prescrittore.

Disposizioni finali

In considerazione della scarsa numerosità dei casi (stimati intorno a poche decine) che possono rientrare nelle condizioni sopra descritte e della sussistenza dei presupposti normativi, si propone di attivare il percorso terapeutico descritto al paragrafo precedente e si invitano i soggetti coinvolti ad attivare le procedure necessarie per la sua realizzazione.

3.2. IL PROTOCOLLO INTEGRATIVO

Il Prot. 427895/S04/OBB/CMM del 6.8.2008 ha come oggetto l’integrazione esplicativa sulle modalità di erogazione dei farmaci cannabinoidi a carico del Servizio Sanitario Regionale.

Per quanto riguarda i pazienti residenti nelle altre Regioni si conferma che nel caso di pazienti di altre Regioni seguiti da centri specialistici della Regione Marche, gli stessi possono usufruire gratuitamente dei farmaci alle condizioni stabilite dalla Delibera, qualora l’ASL di residenza si faccia carico dell’onere economico. In termini operativi il Centro specialistico dovrà certificare l’esigenza terapeutica e trasmetterne copia alla Farmacia Ospedaliera di pertinenza

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del Centro stesso, la quale provvederà a richiedere il permesso di importazione al Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali. La Farmacia Ospedaliera consegnerà al paziente/familiare copia della presente circolare ed il modulo (fig.3.1) per la richiesta dell’autorizzazione a cedere per conto (fig.3.1) che lo stesso utente provvederà a recapitare alla propria ASL per la presa in carico dell’onere economico del trattamento. L’acquisto potrà avvenire solo successivamente all’ottenimento del permesso di importazione e dell’autorizzazione dell’ASL di residenza del paziente.

Al termine/interruzione del trattamento e comunque ogni tre mesi la Farmacia Ospedaliera inoltrerà ai propri uffici contabili richiesta di emettere fattura per la spesa sostenuta.

E’ inoltre predisposta una scheda utilizzabile a livello Zonale/Aziendale per la programmazione degli acquisti e la registrazione dei relativi dati (fig.3.2).

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Fig.3.1

RICHIESTA DI ASSISTENZA FARMACEUTICA PER FARMACI CANNABINOIDI

Al Direttore Generale dell’ASL n.___ di_______________________________

il/la sottoscritto/a, _________________________________________________

nato/a il ________________ a_______________________________________

residente a _______________________________________________________

in via ___________________________________________________________

sulla base della certificazione allegata:

EVENTUALE AUTORIZZAZIONE O PARERE FAVOREVOLE DEL DIRETTORE SANITARIO O DEL SOGGETTO COMPETENTE INCARICATO DALLA ASL DI COMPETENZA DELL’ALTRA REGIONE.

cod. fiscale:

chiede che vengano concessi a totale carico del S.S.N. i farmaci prescritti, indispensabili per evitare gravi effetti collaterali alla chemio/radioterapia e/o per evitare il peggioramento della patologia in atto.

Il sottoscritto ha espresso il proprio consenso informato al trattamento (ove richiesto) ed esprime la propria disponibilità a ritirare i farmaci presso il Servizio Farmaceutico Territoriale o presso la Farmacia Ospedaliera di _________________________.

Lì_____________________________ data

____________________

In fede:_____________________________________ (firma del richiedente)

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Fig3.2

Data

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !

SCHEDA DI SEGNALAZIONE RELATIVA ALLA PRESCRIZIONE DI CANNABINOIDI A CARICO DEL SSR

Cognome e Nome dell’assistito

Codice Fiscale ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !

Indirizzo Città

Zona/Asl – n° Regione

A

DIAGNOSI:

B

Farmaco Prescritto (Specialità)

POSOLOGIA

Durata prevista per il trattamento Max 6 mesi

PIANO TERAPEUTICO C

Prima prescrizione Prosecuzione della cura

Timbro della Struttura Sanitaria Timbro, Firma e

Codice Fiscale del prescrittore

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4. RUOLO FISIOPATOLOGICO ED IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEI

CANNABINOIDI

La crescente attenzione rivolta al sistema degli endocannabinoidi è testimoniata dal numero sempre maggiore di studi ad esso rivolti: una ricerca con i termini “cannabis, 1996” riporta soltanto 258 pubblicazioni nella letteratura scientifica, mentre la stessa ricerca per l’anno 2008 ne rivela oltre 2100.

Il rinnovato interesse non deriva solo dalla scoperta del sistema modulatore cannabinoide, ma anche dalle numerose, incoraggianti testimonianze di pazienti e medici sull’uso medico della canapa.

La ricerca attuale, piuttosto che sull’intera pianta, si sta focalizzando sui singoli cannabinoidi: naturali, come tetraidrocannabinolo o cannabidiolo e agonisti sintetici come dronabinol o WIN55,212-2.

Esistono al giorno d’oggi oltre 17000 pubblicazioni nella letteratura scientifica, e mentre le prime ricerche hanno tentato di dimostrare la capacità della cannabis di alleviare temporaneamente la sintomatologia di alcune patologie, le ricerche più recenti stanno esplorando il vero e proprio potenziale terapeutico di questa classe di composti. Attraverso riferimenti fisiopatologici e dati sperimentali e clinici che ne chiarificano il razionale, qui di seguito si propone un’analisi delle principali applicazioni dei farmaci cannabinoidi, rivolgendo una particolare attenzione a quelle suggerite dalla delibera.

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4.1. INDICAZIONI TERAPEUTICHE ESAMINATE DALLA DELIBERA

Con la delibera 470/2008 si prendono in considerazione le cinque indicazioni che rappresentano al momento i principali campi di applicazione clinica per questi farmaci, alcune delle quali in alcuni Paesi hanno ricevuto l’autorizzazione all’uso:

⋅ coadiuvante nel dolore neuropatico acuto e cronico;

⋅ spasticità secondaria a malattie neurologiche, quali la sclerosi multipla;

⋅ nausea severa e vomito associato a chemioterapia o altre cause;

⋅ anoressia e grave perdita di peso in pazienti con patologie gravi;

⋅ glaucoma.

La Delibera Regionale approva le prime tre indicazioni.

4.1.1. Dolore

Il dolore è una complessa esperienza sensoriale e psicologica, la cui manifestazione si esplica lungo il SNC attraverso numerosi percorsi ascendenti e discendenti: nonostante siano state identificate le strutture coinvolte, non sono stati ancora completamente chiariti i meccanismi che ne sottendono la percezione e la modulazione. Si distinguono due tipi principali di dolore, acuto e cronico. Il dolore acuto è una manifestazione protettiva dell’organismo che mette in evidenza l’esistenza o la possibilità di un danno sottostante. Il dolore cronico ha una natura più articolata e rappresenta uno dei principali problemi di salute a livello mondiale. E’ correlato a numerose patologie di origine neurologica, infiammatoria, immunitaria. Possiamo ad esempio citare il dolore correlato alla sclerosi multipla, alla fibromialgia, all’emicrania, il dolore neuropatico, il dolore neoplastico.

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Uno dei primi usi della cannabis è stato proprio legato al trattamento del dolore. Documenti ne rivelano l’utilizzo nell’antica Cina per l’anestesia chirurgica e in Israele, Grecia, Roma, e India per alleviare il dolore di varia origine. I primi studi hanno dimostrato effetti benefici nei modelli animali di dolore: in particolare nel dolore acuto l’anandamide, il THC, il cannabidiolo, e i cannabinoidi sintetici CP55,940 e WIN 55,212-2 si sono dimostrati efficaci contro stimoli algogeni di natura chimica (Sofia, 1973; Formukong, 1988; Calignano, 1998), di natura meccanica (Sofia, 1973; Martin, 1996; Smith, 1998) e di natura termica (Buxbaum, 1972; Bloom, 1977).

Il sistema endocannabinoide esercita la propria azione analgesica attraverso complessi meccanismi che modulano le informazioni sopraspinali, spinali, e periferiche sensoriali: in virtù del loro articolato meccanismo d’azione è proposto per i cannabinoidi un ruolo nel trattamento di tutti i tipi di dolore: acuto, post-operatorio, cronico, sia di origine neuropatica (Bridges, 2001), sia di origine infiammatoria (Richardson, 1998).

Quando si esaminano gli effetti dei composti cannabinoidi è pertanto necessario sviluppare studi sperimentali specifici, che consentano di focalizzare il livello in cui tali effetti si sviluppano. Ad esempio l’Hot Plate Test1 rivela un meccanismo centrale nella percezione del dolore. La seconda fase dello stimolo doloroso indotto dall’iniezione intraplantare di formalina2 riflette invece un dolore infiammatorio periferico causato dal rilascio locale di mediatori

1 Hot Plate Test: è un test che prevede la determinazione del riflesso termico della zampa in seguito al riscaldamento a 50-55°C della piastra su cui è posto l’animale. 2 Il test dell’iniezione intraplantare di formalina consiste nell’iniettare formalina al 5% nella zampa posteriore del topo così da indurre un comportamento nocifensivo che porta l’animale a leccarsi la zampa sottoposta al trattamento. Il test della formalina consta di due distinte fasi. La prima, di tipo sensoriale, ha inizio immediatamente dopo l’iniezione di formalina ed è caratterizzata proprio dall’attivazione delle fibre sensoriali C ed Aδ; la seconda fase del test viene definita di tipo infiammatorio in quanto associata alla liberazione dei mediatori dell’infiammazione ed ad una sensibilizzazione centrale.

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infiammatori. Il Tail Flick Assay3 è utilizzato per valutare il riflesso spinale. Meccanismi endocannabinoidi di modulazione del dolore I cannabinoidi modulano i segnali nocicettivi attraverso l’interazione con numerosi sistemi di neurotrasmissione: vi sono evidenze della localizzazione dei recettori CB1 nei neuroni serotoninergici (Haring, 2007), nei neuroni noradrenergici (Oropeza, 2007), dopaminergici (Rodriguez De Fonseca, 2001) e colinergici (Nyiri, 2005): numerosi studi con agonisti ed antagonisti riportano un’interferenza di tali composti sull’attività neuronale, sul firing e sul rilascio dei neurotrasmettitori dai neuroni colinergici e monoaminergici. E’ ancora poco chiaro il meccanismo di tali interazioni a livello delle percezioni nocicettive, soprattutto nella regione sopraspinale. Al momento risultano meglio chiarite gli effetti modulatori esercitati ad opera del sistema cannabinoide sul sistema GABAergico, e sul sistema glutammatergico, attraverso i già citati meccanismi di plasticità sinaptica. Modulazione sopraspinale. Una prova diretta del coinvolgimento sopraspinale dei cannabinoidi nella modulazione del dolore è derivata da numerosi studi che hanno sfruttato l’iniezione intracerebrale in modelli di dolore acuto, infiammatorio e neuropatico degli agonisti recettoriali WIN55,212-2, delta-9-THC, HU-210 e CP55,940; dell’antagonista rimonabant, degli inibitori della degradazione degli endocannabinoidi URB597, URB602, MAFP e AA-5-HT. Gli agonisti hanno mostrato un effetto antinocicettivo, il rimonabant un effetto pronocicettivo, gli inibitori della degradazione un effetto tendenzialmente antinocicettivo.

Siti di modulazione della risposta nocicettiva Si è già accennato al coinvolgimento del sistema endocannabinoide nei circuiti del dolore sia a livello centrale, sopraspinale e spinale, sia a livello periferico (fig.4.1). Nei siti sopraspinali è possibile includere: 3 Il Tail Flick Assay è un test che determina il tempo di reazione dopo stimolazione della coda con raggi infrarossi.

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⋅ Le aree corticali e limbiche, siti di modulazione della dimensione affettivo-motivazionale del dolore. Studi di ibridizzazione e di immunoistochimica hanno evidenziato una bassa percentuale di cellule corticali positive per i recettori CB1 nel cervello di ratto. Tali recettori sono presenti soprattutto a livello degli interneuroni GABAergici (Matsuda, 1993). L’amigdala è invece un sito fondamentale per la mediazione cannabinoide degli stimoli nocicettivi: lesioni bilaterali a questo livello annullano gli effetti antinocicettivi nel Tail Flick Test dell’agonista WIN55,212-2 somministrato sistemicamente in scimmie Rhesus (Manning, 2001) e studi più recenti evidenziano la presenza dei recettori a livello dei terminali presinaptici glutammatergici (Katona, 2006).

⋅ Il talamo, sito di modulazione della dimensione sensoriale del dolore. Gli studi hanno riportato una bassa espressione di mRNA per il recettore CB1 (Mailleux, 1992) ma alcuni nuclei mostrano un certo livello di espressione di tali recettori: il nucleo anteriore dorsale, il nucleo abenulare, e i nuclei della formazione reticolare (Tsou, 1998). La maggioranza dei neuroni talamici sono GABAergici.

⋅ L’ipotalamo, area coinvolta nelle funzioni neuroendocrine e componente della via inibitoria discendente del dolore. I recettori CB1 a questo livello appaiono modulare l’attività glutammatergica, come rivelato dalla loro co-localizzazione con la calretinina, marker per i nuclei glutammatergici (Marsicano,1999), mentre non vi sono prove dirette della localizzazione dei recettori nei neuroni GABAergici.

⋅ La sostanza grigia periacqueduttale, struttura tubulare longitudinale organizzata in quattro colonne, l’attivazione di ciascuna delle quali produce specifici effetti comportamentali. Nonostante si conosca la presenza a questo livello di neuroni GABAergici, glutammatergici e di recettori CB1, esistono solo prove funzionali della localizzazione dei recettori in questi tipi di neuroni: l’agonista WIN55,212-2 ha mostrato di ridurre l’ampiezza delle correnti postsinaptiche glutamatergiche e GABAergiche (Vaughan, 2000).

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⋅ Il midollo rostro-ventrale, componente critico della via inibitoria discendente. Gli studi autoradiografici (Herkenham, 1991) hanno dato prova dell’esistenza di recettori CB1, nonostante la loro collocazione anatomica sui neuroni GABAergici e glutammatergici non sia stata ancora confermata.

A livello spinale è evidente un coinvolgimento dei neuroni delle corna dorsali: la loro principale collocazione è a livello dei neuroni GABAergici delle lamine superficiali (Jennings, 2001), e si è anche notato che a seguito di uno stimolo doloroso gli agonisti cannabinoidi riducono la stimolazione nelle lamine profonde (Hohmann, 1998), mentre un azione antagonista facilita la risposta nocicettiva (Chapman, 1999) è stato riconosciuto agli endocannabinoidi un ruolo nel mediare gli effetti antinocicettivi degli agonisti GABAergici (Naderi, 2005). E’ stata inoltre dimostrata un’interazione tra i recettori cannabinoidi e glutammatergici (Hama, 2004). Un’altra azione riconosciuta al sistema endocannabinoide è il blocco dell’espressione del c-fos e delle risposte elettrofisiologiche a livello dei neuroni spinali: tale fattore è un buon indicatore per l’attività nocicettiva spinale, dal momento che gli stimoli algogeni ne aumentano l’espressione a livello delle lamine riceventi le fibre afferenti primarie (Pertwee, 2001).

L’effetto analgesico esplicato dai cannabinoidi a livello periferico è sostanzialmente dovuto al legame ai recettori CB1 espressi dai neuroni afferenti primari. Scoperte più recenti suggeriscono comunque che i recettori CB1 sono presenti anche a livello dei mastociti e la loro attivazione riduce il processo di degranulazione (Small-Howard, 2005).

Non tutti gli effetti antinocicettivi sono mediati dai recettori CB1: questo è emerso dallo studio su topi CB1-knockout in cui, nonostante l’assenza di tali recettori, la somministrazione di agonisti cannabinoidi genera un effetto antinocicettivo nell’Hot Plate Test o nel test della formalina (Zimmer, 1999). Anche i recettori CB2, tradizionalmente correlati agli effetti periferici dei cannabinoidi, possono contribuire all’effetto antinocicettivo mediante l’inibizione del rilascio di fattori pro-infiammatori da cellule non nervose localizzate in prossimità delle terminazioni nervose: la loro attivazione

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può pertanto generare una risposta analgesica in situazioni di iperalgesia infiammatoria e di dolore neuropatico (Ibrahim, 2003; Valenzano, 2005). I meccanismi supposti per l’azione mediata da questo sottotipo recettoriale sono: l’attenuazione della degranulazione dei mastociti indotta dal fattore di crescita neuronale (NGF) e dell’accumulo di neutrofili. Per i recettori CB2 è stato proposto anche un meccanismo centrale correlato alla loro presenza nella microglia attivata (v. par. 4.1.4.), che può implicarne un coinvolgimento nell’analgesia durante i processi infiammatori. E’ stata inoltre proposta un’implicazione dei recettori vanilloidi di tipo 1 (TPRV1): mentre le basse dosi di anandamide inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori dai neuroni sensitivi primari attraverso un meccanismo CB1-dipendente, le alte dosi di anandamide aumentano la frequenza delle piccole correnti eccitatorie post-sinaptiche glutammatergiche attraverso un meccanismo VR1-mediato a livello della sostanza gelatinosa delle corna dorsali spinali. Si è inoltre notato che i neuroni sensitivi primari co-esprimono recettori CB1 e VR1: questo rappresenta un’ulteriore prova di un ruolo complementare di questi recettori (Ahluwalia, 2000).

Fig.4.1: Rappresentazione schematica della distribuzione dei recettori cannabinoidi. A: I recettori sono presenti sia a livello periferico, che a livello centrale (spinale e sopraspinale). B: I recettori CB1 sono distribuiti in regioni del cervello e del tronco encefalico coinvolte nella percezione del dolore: talamo, amigdala, e sostanza grigia periacqueduttale. C: A livello spinale la maggior concentrazione di recettori CB1 è a livello del funicolo dorsolaterale, nella zona intorno al canale centrale e nelle corna dorsali superficiali. D: I recettori CB1 sono presenti anche a livello delle terminazioni nervose sensoriali, e sia i recettori CB1 che i CB2 sono presenti in cellule non-neuronali che partecipano alle reazioni immunitarie ed infiammatorie in prossimità delle terminazioni dei neuroni afferenti primari.

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Sinergismi nell’analgesia tra sistema cannabinoide ed oppioide Il sistema oppioide è uno dei più esplorati per l’interazione con il sistema cannabinoide. Analisi elettrofisiologiche a livello del midollo rostro-ventrale rivelano che i cannabinoidi esercitano effetti simili alla morfina (Meng, 1998). I recettori cannabinoidi ed oppioidi esistono entrambi a vari livelli dei circuiti dolorifici e questi sistemi operano in maniera sinergica: il THC e la morfina agiscono potenziando mutualmente i propri effetti antinocicettivi. Questo emerge sia in modelli di dolore acuto (Fuentes, 1999), sia in modelli di dolore cronico (Welch, 1992; Smith, 1998). Il potenziamento di tale azione risulta bloccato sia dall’antagonista cannabinoide rimonabant, sia dall’antagonista oppioide naloxone.

Efficacia analgesica dei cannabinoidi sull’uomo La letteratura scientifica riporta numerosi esempi sugli effetti benefici della cannabis e dei derivati sintetici del delta-9-THC nel dolore associato a: sclerosi multipla, cancro, neuropatie ed infezione da HIV. Tutti gli studi condotti fino al 1999 sugli effetti dei cannabinoidi sintetici somministrati oralmente per il trattamento del dolore di varia origine (post-operatorio, post-traumatico, neoplastico, spastico) sono stati oggetto di una meta-analisi (Campbell, 2001). Nonostante modelli animali di dolore acuto e cronico neuropatico abbiano messo in evidenza che gli agonisti cannabinoidi siano anche 10 volte più potenti della morfina (Fox, 2001), l’efficacia analgesica clinica non si è dimostrata altrettanto promettente: i risultati hanno evidenziato che i cannabinoidi non sono più efficaci della codeina nel controllo della sintomatologia e che il loro uso è associato all’incidenza di numerosi effetti indesiderati. La ragione di tale discrepanza risiede probabilmente nella notevole riduzione del dosaggio sull’uomo per ridurre gli effetti avversi, soprattutto di carattere psicotropo.

Indagini cliniche più recenti hanno messo in evidenza dei risultati spesso contrastanti tra loro. Ad esempio in uno studio randomizzato doppio cieco, controllato con placebo su 48 pazienti con dolore neuropatico da avulsione del plesso brachiale, il THC e il Sativex® somministrati per via oromucosale si sono dimostrati inefficaci nel ridurre il punteggio sulla severità del dolore

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(Berman, 2004). Analogamente, il THC (dronabinol) per via orale non ha migliorato il dolore postoperatorio (Buggy, 2003) e neuropatico (Attal, 2004) in studi con un ridotto numero di pazienti.

Al contrario, ottimizzando gli studi clinici, con adeguati dosaggi e modalità di somministrazione, si sono ottenuti esiti più favorevoli: THC e Sativex® hanno ridotto il dolore neuropatico in studi doppio cieco, controllati con placebo, randomizzati, crossover su pazienti con sclerosi multipla o lesione nervosa da trauma (Wade, 2003; Notcutt, 2004). Seppur modesti, effetti analgesici clinicamente rilevanti sono emersi in uno studio randomizzato, controllato su 21 pazienti malati di sclerosi multipla, trattati con dronabinol (Svendsen, 2004). E’ stata riportata un’effettiva riduzione del dolore con THC od un estratto di cannabis anche nello studio multicentrico, randomizzato, controllato, che ha coinvolto 611 pazienti con sclerosi multipla (Zajicek, 2003). Inoltre, il Sativex® si è mostrato in grado di alleviare il dolore neuropatico centrale (Rog, 2005). Sono stati riportati dei benefici significativi del Sativex® rispetto ad un placebo anche nel trattamento del dolore neuropatico periferico caratterizzato da allodinia, del dolore centrale associato alla sclerosi multipla, e del dolore neoplastico resistente agli oppioidi (Russo, 2006). Il THC (Marinol®) si è dimostrato efficace nel sopprimere il prurito da patologia colestatica altrimenti intrattabile (Neff, 2002). L’analisi dei questionari sul dolore a cui sono stati sottoposti 523 con infezione da HIV trattati con cannabis ha rivelato dei miglioramenti nel dolore muscolare e neuropatico (Woolridge, 2005).

Effetto analgesico: nuovi campi d’applicazione e nuovi composti L’azione analgesica dei cannabinoidi è stato recentemente valutata anche per altre patologie. E’ possibile menzionare:

• nevralgia del trigemino, patologia derivante da un danno o da una compressione al nervo trigemino e caratterizzata da dolore e iperalgesia, che in circa la metà dei casi risulta resistente ai farmaci antiepilettici convenzionalmente utilizzati (Liang, 2004);

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• cefalea, poiché si è notato che l’anandamide è in grado di potenziare i recettori 5-HT1A ed inibire i recettori 5-HT2A, manifestando un’efficacia terapeutica nel trattamento in acuto e nella prevenzione della cefalea. Inoltre i cannabinoidi hanno dimostrato un effetto di blocco dopaminergico e un’azione antiinfiammatoria, a cui si aggiunge che l’anandamide ha un ruolo tonico a livello della sostanza grigia periacqueduttale, regione di generazione degli impulsi cefalgici (Russo, 2004);

• fibromialgia, sindrome cronica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da un diffuso dolore muscolare e rigidità. Uno studio pilota condotto con THC orale su nove pazienti ha dimostrato che dei quattro pazienti che hanno completato i tre mesi di terapia, il dolore si è ridotto del 67% in media. Tale riduzione emergeva con un dosaggio quotidiano di THC di 10-15mg, valori che hanno costretto cinque dei nove pazienti a sospendere la terapia per la comparsa di effetti collaterali, soprattutto sedazione, vertigini e sensazione di fatica. Lo studio ha messo in evidenza solo la riduzione del dolore indotto con impulsi elettrici, ma non dell’eritema del riflesso assonale, perciò invita alla prudenza sulla generalizzazione dell’azione analgesica, anche se non può esser trascurata la sottopopolazione che ha ottenuto benefici clinici dalla monoterapia con THC.

Altri 2 studi sulla fibromialgia sono stati condotti con il nabilone. Il primo studio, ha riportato dei decrementi significativi nelle misurazioni di dolore ed ansia, non rilevate dal gruppo trattato con placebo (Skrabek, 2008). Anche il secondo studio, che prevedeva anch’esso un trattamento di 4 settimane a dosi crescenti di farmaco, ha dimostrato significativi miglioramenti nel dolore clinico, valutato tramite diverse scale di misurazione. Dopo un periodo di sospensione di quattro settimane i benefici si sono annullati, con un ritorno ai livelli base di dolore e qualità della vita (Staud, 2008). La terapia, che si è dimostrata in entrambi i casi ben tollerata, (riportando tra gli effetti avversi sonnolenza, secchezza delle fauci,

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vertigini ed atassia) offre prospettive interessanti per il trattamento sintomatico aggiuntivo del dolore nella fibromialgia.

• artrite reumatoide, malattia infiammatoria cronica autoimmunitaria che danneggia la membrana sinoviale delle articolazioni, fino a coinvolgere l’osso ed altri organi, provocando dolore, gonfiore, rigidità, deformità e perdita dell’uso degli arti. L’uso di cannabis nel trattamento dei sintomi è ormai diffuso da tempo, e ad oggi i pochi studi ancora a disposizione ne supportano il razionale. L’unico studio clinico controllato sulla patologia, riguarda l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza dell’estratto di cannabis Sativex® (Blake, 2006). La somministrazione per un periodo di cinque settimane ha prodotto dei miglioramenti statisticamente significativi nel dolore, sia durante il movimento che durante il riposo, nella qualità del sonno, nell’infiammazione e nell’intensità del dolore, in rapporto al placebo. Il 71% dei pazienti (27 su 58) ha riportato almeno un effetto avverso, di intensità leggera o moderata. Non sono stati rilevati effetti avversi di seria entità. Risultati simili erano stati riportati in uno studio clinico di fase II, sull’uso di estratti di cannabis per via orale per i sintomi dell’artrite reumatoide (No author, 2003). I dati preclinici su modelli animali indicano per i cannabinoidi (acido ajulemico, cannabidiolo, HU-320) anche la potenzialità di rallentare la progressione dell’artrite reumatoide, grazie alle azioni immunosoppressiva ed antiinfiammatoria, ed allargano le prospettive di impiego verso altre patologie di natura autoimmune, come il lupus eritematoso sistemico, la vasculite autoimmune, la sindrome di Sjögren, e la spondilite anchilosante.

Negli studi di analgesia sono stati introdotti anche altri cannabinoidi. Un’attenzione particolare è stata rivolta all’acido ajulemico, uno dei principali metaboliti del THC con un’attività CB1-agonista: sono stati condotti alcuni studi preclinici (Burstein, 1998; 2000; 2004; 2005; Dyson, 2005; Mitchell, 2005; Salim, 2005), ed un recente studio clinico su 24 pazienti con dolore di varia eziologia ha dimostrato l’efficacia del composto nel mitigare il dolore, senza altresì causare gli effetti avversi

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centrali imputati ai cannabinoidi: questo rappresenta la prima prova della separabilità degli effetti analgesico e psicotropico di un analogo del THC nell’uomo (Karst, 2003). Altri cannabinoidi analizzati sono il levonantradolo ed il cannabidiolo. Il levonantradolo, analogo sintetico del THC somministrato per via intramuscolare, è stato utilizzato negli studi clinici come palliativo del dolore postoperatorio o del dolore traumatico: ha rivelato un’efficacia analgesica superiore al placebo (Jain, 1981). Tuttavia, pur non considerati seri, sono stati riportati effetti avversi con una frequenza maggiore rispetto al THC. Il cannabidiolo possiede le stesse proprietà analgesiche ed anti-infiammatorie del THC ma con un diverso profilo farmacologico. Gli studi condotti con derivati del cannabidiolo hanno rivelato l’assenza di effetti sul sistema nervoso centrale e questo costituisce un fattore promettente nello sviluppo di farmaci analgesici e anti-infiammatori. Un altro composto saggiato per il trattamento del dolore è il Cannador® (IKF-Berlin): si tratta di un estratto di cannabis formulato in capsule per via orale, con un rapporto THC:CBD approssimativamente di 2:1. Lo studio CAMS (Zajicek, 2003) lo ha impiegato per la spasticità associata a sclerosi multipla, senza rilevare un miglioramento nelle scale oggettive di misurazione, sebbene abbia mostrato dei benefici nel dolore spastico, riportati con misurazioni soggettive. Anche nello studio a lungo termine seguito al CAMS ha evidenziato assieme al Marinol® una riduzione nel punteggio del dolore (Zajicek, 2005). Non è stato invece osservato alcun beneficio clinico nel trattamento della nevralgia post-herpetica in 65 pazienti (Ernst, 2005), mentre nel trattamento del dolore postoperatorio senza oppioidi in 30 pazienti sono stati osservati, per un aumento della dose, dei timidi benefici, ma un’importante sequela di effetti psicotropi (Holdcroft, 2006).

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4.1.2. Neuroinfiammazione e sclerosi multipla

NEUROINFIAMMAZIONE

L’infiammazione è una reazione attiva di difesa verso stimoli nocivi di varia eziologia, necessaria a rimuovere o inattivare l’agente causale. Può tuttavia trasformarsi in un danno per i tessuti coinvolti e sfociare in una patologia. La neuroinfiammazione, risposta del tessuto nervoso al danno, è stata recentemente riclassificata con il termine di gliosi reattiva, sottolinenando un diretto coinvolgimento delle popolazioni cellulari della glia con: attivazione della microglia e degli astrociti, elaborazione di citochine e di chemochine, di proteine del complemento, di proteine della fase acuta e di tutta la cascata di eventi molecolari ad esse correlate. Accade frequentemente che nel processo neuroinfiammatorio si assista ad un coinvolgimento delle cellule immunitarie periferiche. Questi eventi hanno effetti deleteri sulle funzioni neuronali, implicando un danno neuronale, con ulteriore attivazione gliale e, infine, una vera e propria neurodegenerazione. La neuroinfiammazione è un fenomeno tipico di patologie degenerative della mielina, quale la sclerosi multipla e di patologie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la malattia Huntington, l’encefalite virale, l’ischemia e il trauma cranico. Il rilascio di mediatori pro-infiammatori e neurotossici (IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-6, eicosanoidi, ossido nitrico e specie reattive dell’ossigeno) sono in grado di indurre o aggravare il danno neuronale: tali fattori sono prodotti dalle cellule gliali e invadono le popolazioni immunitarie (prevalentemente la microglia reattiva), risultando deleteri per le cellule nervose.

Il sistema endocannabinoide risulta estesamente coinvolto nel processo neuroinfiammatorio, verso il quale media un’azione inibitoria e neuroprotettiva (fig.4.2): l’azione può esercitarsi a livello periferico, sulle cellule immunitarie plasmatiche e tissutali, oppure può esercitarsi a livello centrale sulle cellule immunitarie gliali.

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Inoltre l’azione può essere anche indiretta: la stimolazione del sistema neuroendocrino e l’aumento del rilascio di ormoni gonadici, leptina, glucocorticoidi operato dai cannabinoidi gioca un importante ruolo nell’inibizione della risposta infiammatoria.

Fig.4.2: Regolazione della risposta immunitaria ad opera dei cannabinoidi. I cannabinoidi endogeni o somministrati esogenamente possono inibire la risposta immunitaria sia in periferia (a, b) sia nel sistema nervoso centrale (c). Possono esplicare sia un’azione diretta sui leucociti o sulle cellule gliali (a, c) o indiretta, mediata dal sistema neuroendocrino (b).

Si pensava inizialmente che in tali effetti inibitori e neuroprotettivi fossero principalmente coinvolti i recettori CB1, dato il loro alto livello di espressione nel SNC e l’azione protettiva da essi esercitata sulla morte neuronale. Recentemente però sono emersi degli effetti protettivi non mediati dai recettori CB1, rivalutando il ruolo dei recettori CB2, le azioni antiossidanti e l’antagonismo al recettore NMDA.

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I primi studi hanno dimostrato la presenza dei recettori CB2 esclusivamente a livello delle cellule e dei tessuti del sistema immunitario a livello periferico. Contrariamente alla presenza costitutiva dei recettori CB1, recenti studi hanno confermato la natura inducibile dei recettori CB2 in altri tessuti ed organi, compreso il SNC, sebbene anche il sottotipo 1 risulti sovraespresso nelle condizioni patologiche. Numerosi studi addizionali hanno sottolineato il ruolo chiave dei recettori CB2 nelle funzioni dei macrofagi e della microglia.

Cellule gliali e sistema cannabinoide Nonostante il ruolo dei recettori CB2 a livello neuronale sia ancora da definire, più chiaro è il loro coinvolgimento nelle sottopopolazioni della glia: microglia, astrociti ed oligodendrociti.

Le cellule della microglia, i macrofagi del SNC, quando stimolati con antigeni, frequentemente alterano il livello di espressione genica ed esprimono nuovi prodotti genici. Nei modelli di dolore cronico associati a danno nervoso periferico, si evidenzia l’induzione dell’espressione dei recettori CB2 nel midollo spinale in coincidenza con la formazione di cellule microgliali attivate (Zhang, 2003). Le cellule della microglia sono tra le prime popolazioni a rispondere al danno neuroinfiammatorio: mediante la retrazione dei loro processi migrano nel sito del danno. Studi su colture cellulari primarie di microglia di topo mostrano l’espressione dei recettori CB2 a livello dei processi (lamellipodia e microspikes), suggerendo pertanto un ruolo nella motilità e nel reclutamento della microglia (Walter, 2003a): l’endocannabinoide 2-AG induce la migrazione cellulare, e l’effetto è revertito dall’antagonista SR144528. Anche la microglia umana esprime mRNA codificante per tale sottotipo (Klegeris, 2001).

Meno chiara è invece l’implicazione del sistema cannabinoide nelle funzioni di astrociti ed oligodendrociti.

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Per quanto riguarda gli astrociti, la popolazione gliale maggiormente espressa, deputata a funzioni trofiche e di connessione con il sistema vascolare e con ogni probabilità coinvolta nella patogenesi della sclerosi multipla, i risultati sono discordanti: mentre alcuni studi hanno rilevato l’espressione dei recettori CB1, altri studi non ne hanno dato prova. Tali risultati indicano la variazione dell’espressione recettoriale in questa popolazione, legata alle diverse condizioni sperimentali. Non è stata rilevata la presenza di recettori CB2 (Walter, 2003b). Alcuni studi su modelli animali hanno provato che negli astrociti l’endocannabinoide anandamide promuove il rilascio di IL-6 (citochina ad azione generalmente anti-infiammatoria) (Molina-Holgado, 1998), e inibisce il rilascio di ossido nitrico e TNFα (ad azione pro-infiammatoria) (Molina-Holgado, 1997), effetti revertiti dall’esposizione all’antagonista SR141716A. Gli oligodendrociti, che vanno incontro anch’essi ad una degenerazione nella sclerosi multipla, esprimono recettori CB1 e CB2 (Molina-Holgado, 2002). In queste cellule gli agonisti ACEA, HU-210 e WIN55212-2 migliorano la sopravvivenza cellulare (Molina-Holgado, 2002a). Mentre è noto che le citochine nella microglia modulano l’espressione dei recettori cannabinoidi (Carlisle, 2002), non è chiaro se tale modulazione sia presente anche negli astrociti e negli oligodendrociti.

Cellule immunitarie periferiche e sistema cannabinoide Anche le cellule immunitarie periferiche partecipano alla risposta infiammatoria attraverso il sistema cannabinoide. L’mRNA per il recettore CB2 è espresso nell’uomo, in ordine decrescente da: cellule B, cellule NK, monociti, neutrofili, cellule T, a livelli 10-100 volte superiori rispetto al recettore CB1. L’ordine decrescente di espressione di mRNA per il recettore CB1 risulta essere invece: cellule B, cellule NK, neutrofili, cellule CD8+, monociti, cellule CD4+ (Galiegue, 1995). L’attivazione dei recettori cannabinoidi determina effetti inibitori sulla funzione immunitaria sia attraverso la riduzione della proliferazione e l’induzione dell’apoptosi (Schwarz, 1994; Zhu, 1998) nei macrofagi e nei linfociti T e B, sia attraverso l’inibizione della produzione di citochine pro-infiammatorie.

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Le cellule T-helper regolano la risposta cellulo-mediata (TH1) e la risposta umorale (TH2). E’ stato notato che uno spostamento verso il fenotipo TH1 è associato ad una progressione della patologia neurodegenerativa, mentre lo spostamento verso il fenotipo TH2 produce dei benefici terapeutici. Il THC sopprime l’immunità TH1, inibendo la produzione dell’IFN-γ, della citochina pro-infiammatoria IL-12 e l’espressione dei recettori per IL-12, mentre potenzia l’espressione della citochina IL-4 delle cellule TH2 (Newton, 1994; Klein, 2000; Yuan, 1998). Nei monociti gli endocannabinoidi inibiscono la produzione del TNF-α pro-infiammatorio, dei recettori solubili delle citochine, di IL-6 e IL-8 (Berdyshev, 1997). Nei macrofagi gli endocannabinoidi riducono la produzione del TNF-α (Gallily, 2000).

Nonostante tutti questi risultati esprimano un effetto anti-infiammatorio, in alcuni casi i cannabinoidi sembrano esercitare un’azione pro-infiammatoria: ad esempio il THC aumenta il rilascio di IL-1β dai macrofagi (Zhu, 1998); gli endocannabinoidi stimolano la produzione di ossido nitrico (Stefano, 1996, 1998) nei monociti e nei macrofagi, nonostante i cannabinoidi naturali e sintetici la inibiscano. E anche la stimolazione del rilascio di acido arachidonico suggerisce un’influenza pro-infiammatoria sulle cellule immunitarie periferiche (Berdyshev, 1997; Hunter, 1997). SCLEROSI MULTIPLA

La sclerosi multipla è una patologia infiammatoria, demielinizzante che colpisce il SNC: si presenta inizialmente con una serie di episodi relapsing-remitting (recidivante-remittente) di deficit neuronale. Questa fase evolve quindi verso una forma cronica, progressiva, senza fasi di remissione, con un costante aumento della disabilità. La degenerazione assonale cronica alla base degli episodi attivi e della progressione ha condotto a classificare la sclerosi multipla come una patologia neurodegenerativa.

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Il tempo per la conversione verso il fenotipo secondario progressivo è estremamente variabile, tuttavia, una voglia raggiunta la soglia, la progressione della malattia è evidentemente uniforme. E’ stabilito che la forma relapsing-remitting (recidivante-remittente) è legata alla distruzione immuno-mediata della mielina con un blocco della conduzione, a cui segue una risoluzione delle lesioni con una limitata riparazione della guaina. Meno chiaro invece è il meccanismo che sottende la conversione verso la fase cronica secondaria e lo sviluppo della sclerosi multipla primaria progressiva (che generalmente esprime un minor carattere infiammatorio): poiché il danno non è esclusivamente localizzato sugli oligodendrociti, ma si estende ai nervi stessi (Compston, 2002), viene a crearsi un microambiente di assoni demielinizzati e mediatori neuroinfiammatori che si ritiene vadano ad auto-alimentare la progressione della patologia, con meccanismi indipendenti dalle reazioni autoimmuni.

La patologia assonale è stata recentemente riesaminata ed è emerso che l’atrofia centrale e la perdita assonale sono correlate alla formazione di lesioni infiammatorie mediate da una reazione autoimmunitaria, inizialmente corrette da un rimodellamento dei circuiti neuronali (plasticità neuronale). La progressione della patologia comporta il raggiungimento della soglia per la quale si instaurano un danno permanente e una invalidità crescente. I markers istologici della fase attiva sono rappresentati dall’infiltrazione di linfociti T, macrofagi, linfociti B, degradazione della mielina e, in misura minore, degli assoni, e modificazioni reattive degli astrociti e della microglia. Alla neurodegenerazione si accompagna lo sviluppo di sintomi dolorosi e disabilitanti quali dolore, spasticità, spasmi muscolari, atassia, incontinenza, costipazione, difficoltà di parola, rallentamento delle funzioni cognitive, tremore agli arti, nistagmo, che hanno un impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti. Nelle malattie neurodegenerative la comparsa della sintomatologia è correlata alla perdita del controllo omeostatico della neurotrasmissione: si verifica un danneggiamento dei circuiti inibitori con conseguente sbilanciamento verso la trasmissione eccitatoria.

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Nonostante le forme iniziali siano ancora controllabili, la conversione e la fase progressiva sono ampiamente refrattarie alle terapie attualmente disponibili, terapie prevalentemente orientate alla modulazione della risposta immunitaria: è chiaro comunque le nuove linee terapeutiche dovrebbero focalizzarsi sulla protezione dal danno delle cellule neuronali.

Cannabinoidi e sclerosi multipla: studi sperimentali I dati clinici e aneddotici che i cannabinoidi migliorano significativamente le disfunzioni e i sintomi della sclerosi multipla sono supportati dai risultati ottenuti negli esperimenti sui modelli animali. L’encefalomielite sperimentale autoimmune (EAE) è un modello animale di sclerosi multipla ampiamente utilizzato, in cui l’iniziazione ed il mantenimento derivano dalla sensibilizzazione dei linfociti T alle proteine della mielina che provoca una risposta immune cellulo-mediata. Modello analogo è l’encefalomielite sperimentale allergica cronico-recidivante (CREAE) ottenuta per inoculazione intradermica di omogenati di midollo spinale o di proteina basica della mielina. Un altro modello è l’encefalomielite TMEV, modello di sclerosi multipla cronico-progressiva mediata da una risposta di tipo TH1 con paralisi spastica agli arti inferiori, in cui la patologia è indotta dall’iniezione del virus di Theiler, picornavirus murino.

I primi studi si sono incentrati sull’efficacia di un trattamento cannabinoide di alcune settimane in modelli roditori di EAE: negli animali riceventi THC (rispetto al placebo) prima dell’induzione dell’encefalomielite, si è potuto prevenire il pieno sviluppo della patologia, suggerendo una soppressione del sistema immunitario, e negli animali riceventi il cannabinoide dopo l’induzione dell’EAE l’insorgenza dei sintomi è risultata ritardata e l’indice clinico abbassato (Lyman, 1989). Gli animali trattati con delta-8-THC hanno evidenziato un inizio ritardato dei sintomi, una ridotta incidenza dell’EAE, una durata media della patologia più breve (Wirguin, 1994).

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L’agente non psicotropo dexanabinolo (HU-211) mostra una soppressione delle risposte infiammatorie nel cervello e nel midollo spinale, migliorando i sintomi neurologici (Achiron, 2000). Altri studi si sono incentrati sul trattamento acuto dei sintomi associati alla sclerosi multipla spasticità e tremore. I composti WIN55212-2, THC, metananandamide, JHW-133, ma non il cannabidiolo, mitigano i sintomi dopo 1-10 minuti dalla loro somministrazione e gli effetti durano fino ad un’ora: tali effetti sono bloccati dagli antagonisti SR141716A e SR144528, che, somministrati da soli, inducono un peggioramento della sintomatologia (Baker, 2000). Uno studio recente ha dimostrato che gli alti livelli di IFN-γ presenti nel SNC di topi con EAE possono contrapporsi alla neuroprotezione mediata dagli endocannabinoidi attraverso l’interruzione del signalling del recettore purinergico P2X7, elemento chiave nella produzione degli endocannabinoidi nella glia (Witting, 2006).

Gli studi sul modello TMEV hanno dimostrato come gli agonisti WIN55212-2, ACEA, JHW-015 siano in grado di migliorare la funzione motoria, di ridurre il numero di cellule microgliali spinali attivate, di ridurre l’espressione del complesso maggiore di istocompatibilità II, di diminuire il numero delle cellule CD4+, promuovendo al contempo la rimielinizzazione del midollo spinale (Arevalo-Martin, 2003). Un altro studio ha dimostrato una riduzione dei sintomi dell’encefalomielite con la somministrazione di WIN-55212,2 sia prima della comparsa dei sintomi, sia alla comparsa dei sintomi, sia alcuni giorni dopo l’inizio dei sintomi (Croxford, 2003) e inoltre il composto è in grado di ridurre la codificazione dell’mRNA per le citochine pro-infiammatorie TNF-α, IL-1β, IL-6. Anche il trattamento con gli inibitori della ricaptazione degli endocannabinoidi OMDM1 e OMDM2 ha dato esiti positivi, aumentando i livelli di anandamide, causando una down-regulation delle risposte infiammatorie nel midollo spinale, e migliorando la sintomatologia motoria (Mestre, 2005), e scoperte similari sono derivate anche dallo studio con l’inibitore del trasporto UCM707 (Ortega-Gutierrez, 2005). E in questi studi i trattamenti hanno determinato una riduzione nell’espressione delle molecole di classe II del complesso maggiore di

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istocompatibilità, delle citochine pro-infiammatorie, e dell’espressione dell’NO-sintasi inducibile.

E’ ben evidente come nelle patologie neuroinfiammatorie il sistema endocannabinoide vada incontro ad una serie di modificazioni. La concentrazione di anandamide nelle zone cerebrali danneggiate prelevate post-mortem risulta essere 3.7 volte maggiore nella sclerosi multipla cronica attiva e 1.9 volte maggiore nella sclerosi multipla silente, rispetto a tessuti cerebrali di controllo (Eljaschewitsch, 2006). Topi con EAE mostrano un aumento nei livelli di anandamide, 2-AG, e palmitoiletanolamide (PEA) nelle aree associate al danno nervoso (Baker, 2001), e la spasticità può esser migliorata dalla somministrazione di anandamide esogena, 2-AG, PEA, ma anche di inibitori selettivi della ricaptazione o dell’idrolisi dei cannabinoidi (Baker, 2001, Ligresti, 2006).

Nei modelli animali di sclerosi multipla si notano dei cambiamenti anche nella funzione e nell’espressione dei recettori cannabinoidi: in particolare la densità del recettore CB1 risulta ridotta nel nucleo striato e nella corteccia dei ratti con EAE, fenomeno compensato dall’aumento del coupling recettoriale mediato dalla proteina G, che assicura l’efficacia del trattamento con gli agonisti cannabinoidi (Berrendero, 2001).

Evidenze aggiuntive sono emerse dagli studi con topi CB1-knockout, maggiormente suscettibili al danno infiammatorio ed eccitotossico e alla neurodegenerazione sperimentalmente indotta (Pryce, 2003). E’ stato inoltre rilevato che l’assenza dei recettori CB1 è associata ad un aumento dell’attivazione delle caspasi e ad una massiccia perdita di mielina e di proteine neuronali dopo l’induzione di EAE cronica (Jackson, 2005b). I topi mostrano un aumento dei livelli della caspasi 3 già prima dell’induzione dell’encefalomielite, elemento che suggerisce l’effetto neuroprotettivo mediato dai recettori CB1 (Jackson, 2005a).

Fino ad ora il trattamento della sclerosi multipla si è focalizzato sull’attivazione dei recettori CB1, tuttavia studi su modelli animali e su colture cellulari umane hanno rivalutato i recettori CB2 come potenziali target terapeutici.

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Gli studi su campioni di midollo spinale (Yangou, 2006) e cervello (Benito, 2007) umani affetti da sclerosi multipla hanno rivelato la presenza di un’importante immunoreattività CB2 nella microglia della materia bianca, generalmente nelle placche attive o nelle zone periferiche delle lesioni croniche: questi risultati confermano che i recettori CB2 nelle cellule gliali risultano sovraespressi. Inoltre una frazione dei macrofagi CB2-positivi contengono anche proteine basiche della mielina, suggerendo una recente attività fagocitaria. Va poi sottolineato che la distribuzione delle cellule CB2-positive nella microglia può essere correlata con quella delle cellule positive al complesso maggiore di istocompatibilità di tipo II: dal momento che le cellule positive al complesso maggiore di istocompatibilità sono usate come indicatori del tipo di placca, in base alla loro localizzazione ed abbondanza nelle lesioni, tale similarità induce a considerare i recettori CB2 come indicatori per l’identificazione delle placche mieliniche e del grado di evoluzione del processo di demielinizzazione. E’ stata anche dimostrata l’espressione dei recettori CB2 nei linfociti T perivascolari (Benito, 2007) che, una volta sensibilizzati alla mielina, risultano coinvolti nell’infiammazione e nel processo di demielinizzazione. Sorprendentemente i recettori CB2 risultano espressi anche negli astrociti della materia bianca (Benito, 2007), mentre non sono stati rilevati in altre patologie come la malattia di Alzheimer o l’encefalite virale da HIV. Pochi sono i dati a disposizione circa il ruolo di questo sottotipo recettoriale nella popolazione astrocitaria, ma studi in vitro suggeriscono che possano modulare la produzione di mediatori infiammatori. Recentemente è stato proposto un effetto neuroprotettivo nei modelli animali di sclerosi multipla legato alla concomitante attivazione dei recettori CB1 neuronali e dei recettori CB2 astrocitari (Docagne, 2007).

Cannabinoidi e trattamento sintomatico della sclerosi multipla: studi clinici Coerentemente con i risultati sugli studi animali, i cannabinoidi si sono dimostrati promettenti anche nel trattamento della sclerosi multipla nell’uomo.

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Numerosi studi hanno prodotto risultati indicanti che la cannabis, gli estratti di cannabis, il delta-9-THC, il nabilone, sono in grado di migliorare la spasticità, gli spasmi, il dolore e la qualità del sonno. In alcuni studi, ma non in altri, sono stati riportati significativi miglioramenti da parte dei cannabinoidi nelle misure oggettive di spasticità e mobilità, così come in altri sintomi della sclerosi multipla, quali il tremore e le disfunzioni urinarie. Il fallimento nel rilevare la riduzione della spasticità in alcuni studi clinici potrebbe essere il riflesso della bassa sensibilità offerta dalle scale di misurazione disponibili, come ad esempio la scala di Ashworth per la spasticità4.

In alcuni casi il fallimento è derivato dall’uso di dosaggi cannabinoidi troppo bassi per produrre qualsiasi miglioramento rilevabile della spasticità. C’è una numerosa casistica aneddotica sull’efficacia della marijuana fumata nell’attenuazione dei sintomi della sclerosi multipla, supportati dai risultati delle prime osservazioni aperte o in cieco con il THC somministrato per via orale o con il fumo di marijuana su un piccolo numero di pazienti. La scoperta più rilevante è stato un miglioramento soggettivo della sintomatologia spastica, sebbene siano stati riportati miglioramenti anche nel movimento, nel tremore, nel nistagmo, nel tono dell’umore e nel controllo vescicale. In uno studio doppio cieco, crossover su un solo paziente affetto da sclerosi multipla, il trattamento con nabilone ha migliorato gli spasmi muscolari, la nictituria, e ha indotto un generale benessere (Martyn, 1995). In contrasto, uno studio condotto su 10 pazienti affetti da sclerosi multipla e 10 soggetti sani ha evidenziato un danno nella postura e

4 La Scala di Ashworth attribuisce al grado di spasticità un punteggio da 0 a 4, nel modo seguente: 0 = nessun aumento del tono; 1 = aumento moderato del tono con “sensazione di gradino” quando l’arto è spinto in flessione o in estensione; 2 = aumento più evidente del tono: l’arto può comunque essere facilmente flesso; 3 = aumento marcato del tono: i movimenti passivi risultano difficoltosi; 4 = arto rigido in flessione o in estensione.

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nell’equilibrio dopo una singola dose di marijuana fumata rispetto al placebo. Anche in un’indagine anonima su pazienti auto-medicati con cannabis è stato riportato un miglioramento in un’ampia varietà di sintomi (Consroe, 1997). Questi primi incoraggianti dati hanno innescato una serie di studi clinici di più ampio respiro.

Uno studio randomizzato, incrociato, doppio cieco, controllato con placebo ha valutato gli effetti del THC orale somministrato in due dosi di 2.5-5mg/die o di un estratto di Cannabis sativa, somministrato per un periodo di oltre 4 settimane in 16 pazienti affetti da sclerosi multipla con spasticità severa (Killestein, 2002). Spasticità e disabilità, quantificate rispettivamente secondo la scala di Ashworth e la Expanded Disability Status Scale5, non sono risultate migliorate. Tuttavia sono stati notati miglioramenti nella percezione soggettiva della frequenza degli spasmi e una tendenza verso una migliore mobilità, senza effetti su tremore e qualità del sonno. Sia il THC che l’estratto di cannabis hanno peggiorato l’impressione globale dei pazienti, e l’estratto della pianta mostrava una più alta incidenza di effetti avversi. Va tuttavia precisato che i dosaggi utilizzati in questo studio sono stati inferiori a quelli degli studi successivi, che hanno avuto degli esiti più promettenti.

Uno studio multicentrico più ampio condotto nel Regno Unito e supportato dall’UK Medical Research Council, ha coinvolto 33 centri e 630 pazienti con sclerosi multipla stabile e spasticità muscolare. Lo studio, della durata di 15 settimane, ha mirato ad esplorare gli effetti dell’estratto di cannabis Cannador® (n=211), e della forma sintetica del THC Marinol® (n=206) rispetto ad un trattamento placebo (n=213) su spasticità, tremore, dolore, funzionalità vescicale e funzioni cognitive (Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: Zajicek, 2003). Allo

5 La Expanded Disability Status Scale (EDDS) è una scala che valuta la disabilità neurologica attraverso un punteggio da 0 a 10. Lo 0 viene attribuito ad un paziente con obiettività neurologica normale; un punteggio tra 1 e 3.5 indica che pur avendo evidenti deficit neurologici, il paziente ò pienamente deambulante. Dal 4 in su i disturbi della deambulazione diventano preponderanti, variando da una condizione di autonomia, alla totale incapacità di muoversi e non-autosufficienza, fino al punteggio 10 assegnato al decesso causato dalla patologia.

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studio principale, della durata di 15 settimane, è seguito un follow up di 12 mesi per valutare l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti a lungo termine (Zajicek, 2005). Lo studio non ha riportato cambiamenti nell’obiettivo primario, la spasticità espressa secondo la scala di Ashworth. Tuttavia sono stati registrati dei miglioramenti significativi (p=0.003) nella spasticità riportata dai pazienti (61% per il Cannador®, 60% per il THC, e 46% per il placebo), così come nel dolore e nella qualità del sonno. Inaspettatamente è emersa una riduzione dei ricoveri ospedalieri per episodi recidivanti nei due gruppi sottoposti a trattamento. Inoltre anche lo studio di follow up a 12 mesi ha riportato per il gruppo in trattamento con THC un significativo miglioramento della spasticità misurata secondo la Scala di Ashworth, con una differenza di punteggio di 1.82 rispetto al valore base di inizio trattamento. Gli effetti avversi dei trattamenti si sono dimostrati in linea con quanto atteso e comparabili a quelli del placebo: effetti avversi minori sono stati riportati in 361 pazienti (109 per il THC, 125 per l’estratto di cannabis e 127 per il placebo): si tratta soprattutto di problemi vescicali, disturbi gastrointestinali, dolore, vertigini, spasmi, astenia e infezioni. Durante i 12 mesi di follow up sono state registrate 74 reazioni avverse serie (24 per il THC, 27 per l’estratto di cannabis e 23 per il placebo), tra queste: fasi di recidiva, infezioni del tratto urinario, polmoniti e convulsioni. Sono stati registrati anche 7 decessi: 3 per polmonite, 1 per carcinoma cervicale diagnosticato dopo la randomizzazione dello studio, 1 per convulsioni, 1 per insufficienza cardiaca, 1 nella settimana 42 per infezioni del tratto urinario e respiratorio contratte nella settimana 12 dello studio principale.

L’effetto del Cannador® sul tremore è stato analizzato anche con uno studio incrociato, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo in 14 pazienti affetti da sclerosi multipla: in linea con lo studio CAMS non sono stati notati dei significativi effetti terapeutici (Fox, 2004).

E un altro studio di simile impostazione su 37 pazienti con capsule orali contenenti 2.5mg di delta-9-THC e 0.9mg di CBD, ha dimostrato un miglioramento nella frequenza degli spasmi e nella mobilità nei pazienti

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riceventi almeno il 90% della dose prescritta (dose massima di delta-9-THC: 30mg/die) (Vaney, 2004).

In uno studio doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti hanno riportato per il trattamento con THC e CBD, una riduzione della spasticità e del dolore, e un miglioramento della disfunzione vescicale, sebbene la spasticità misurata secondo la scala Ashworth non abbia riportato alcun risultato significativamente positivo (Wade, 2003).

E’ stata quindi valutata l’efficacia del Sativex® su 160 pazienti ambulatoriali affetti da sclerosi multipla (Smith, 2004). Ai pazienti era consentito di auto-titolare la dose per ottenere gli effetti ottimali, fino ad una dose massima giornaliera di 120mg di THC e CBD. L’efficacia è stata registrata utilizzando una scala di Ashworth modificata per valutare la spasticità, mentre gli effetti sulla vita quotidiana, sulla mobilità, sulle funzioni cognitive e sui tremori sono stati valutati attraverso l’uso di altre scale e questionari (Wade, 2004). Non sono state riportate differenze significative nella scala di Ashworth, per il tremore, per il dolore a 6 settimane tra il gruppo del farmaco ed il gruppo del placebo, tuttavia una scala analogica visuale ha dimostrato un miglioramento significativo nei pazienti che riportavano la spasticità come sintomo primario.

Il Sativex® si è dimostrato ben tollerato ed efficace anche contro il dolore neuropatico centrale ed i disturbi del sonno associati alla sclerosi multipla in uno studio clinico randomizzato su 66 pazienti (Rog, 2005).

Secondo una recente segnalazione ad una donna di 46 anni è stata diagnosticata la sclerosi multipla dopo esser entrata in terapia con l’antagonista rimonabant per il trattamento dell’obesità e si è notato un ritorno alla normalità alcune settimane dopo la sospensione del trattamento (Van Oosten, 2004). La segnalazione, unitamente ad un processo neurodegenerativo più severo quando la sclerosi multipla è indotta nei topi CB1-knockout oppure quando i topi sono trattati con antagonisti CB1, suggerisce che l’antagonismo CB1 è in grado di esacerbare la patologia neuroinfiammatoria negli uomini. Ad ogni modo la comparsa di sclerosi multipla nella paziente è da considerarsi puramente casuale.

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In conclusione, gli studi clinici controllati mostrano l’efficacia dei farmaci cannabinoidi nel promuovere miglioramenti sintomatici nei pazienti affetti da sclerosi multipla. Questi risultati suggeriscono il loro utilizzo nel trattamento delle patologie demielinizzanti, risultati che devono essere comunque confermati da ulteriori studi clinici di più ampia scala.

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4.1.3. Nausea ed emesi

La nausea ed il vomito si presentano come sintomi in una molteplicità di malattie o come conseguenza dell’assunzione di agenti emetogeni quali i farmaci citotossici (chemioterapici), le radiazioni e gli oppioidi: in assenza di una terapia preventiva il 70-80% dei pazienti malati di cancro riceventi la chemioterapia fanno esperienza di nausea e vomito (CINV: Chemoterapy-Induced Nausea and Vomiting). Questi eventi hanno un impatto sostanzialmente negativo sulla qualità della vita, sulla capacità di svolgere le normali attività quotidiane, di ottenere un adeguato riposo, di partecipare alle attività sociali. Inoltre la CINV può causare effetti fisiologici deleteri, inclusi disordini metabolici, malnutrizione, lacerazione esofagea. Sebbene la nausea ed il vomito sopprimano lo stimolo dell’appetito, i due processi non dipendono da un circuito neuronale comune: se nell’appetito il ruolo dominante è svolto dall’ipotalamo, nell’evento emetico risulta fondamentale il sistema vago-dorsale, in particolare il nucleo del tratto solitario (NTS) del midollo allungato. Il NTS riceve afferenze da parte dei neuroni dell’area postrema, nota anche come chemoreceptor trigger zone, che trasmette informazioni sulle sostanze emetogene presenti nel sangue, e riceve afferenze vagali anche dalle sostanze irritanti presenti a livello periferico nel tratto digerente. Il NTS trasmette quindi le informazioni al tronco encefalico, che regola il comportamento emetico (Hornby, 2001). Altre regioni implicate nel processo sono situate nel sistema limbico, nella corteccia e nei sistemi sensoriali di gusto, olfatto e vista. I messaggi emetogeni convergenti sul tronco encefalico dall’apparato gastrointestinale, dall’apparato circolatorio, e dai centri superiori sono processati in parallelo attraverso una molteplicità di neurotrasmettitori, tra cui: serotonina, dopamina, istamina, endorfine, acetilcolina, GABA, cannabinoidi. (Lynch, 2005). In particolare l’attivazione dei recettori serotoninergici 5-HT3 sembra giocare un ruolo fondamentale nell’emesi acuta che si verifica nell’arco di qualche minuto od ora dall’inizio del trattamento chemioterapico, mentre l’attivazione dei recettori NK1 della sostanza P sembra invece implicata maggiormente nell’emesi ritardata, che si verifica dopo le 24

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ore dall’inizio del trattamento: questo è indicato dall’efficacia degli antagonisti recettoriali (rispettivamente ondansetron e molecole correlate e aprepitant) nel controllare i differenti stadi della risposta emetica. Se è l’antagonismo dei recettori serotoninergici 5-HT3, dei recettori dopaminergici D2 e della sostanza P sui recettori NK1, al contrario è l’agonismo dei recettori cannabinoidi CB1 a determinare l’effetto antiemetico.

Ruolo del sistema endocannabinoide nella CINV L’attività antiemetica dei cannabinoidi si esplica sia a livello delle afferenze vagali intestinali, sia a livello del tronco encefalico. Nel tratto gastroenterico i cannabinoidi stabilizzano le cellule enterocromaffini riducendo l’eccitazione vagale mediata dal rilascio della serotonina, dunque esercitando un’azione analoga agli antagonisti serotoninergici. Interessante è anche notare la colocalizzazione dei recettori CB1 e 5-HT3 a livello dei neuroni GABAergici, dove mediano effetti opposti sul rilascio del neurotrasmettitore (Morales, 2004). I recettori CB1 risultano, da studi animali, associati anche al sistema colinergico sia nel plesso sottomucoso, sia nel plesso mioenterico (Casu, 2003; Pinto, 2002). Nel tronco encefalico la loro attività si sovrappone a quella degli antagonisti NK1 e D2. I principali siti di azione sono stati identificati nel complesso vago-dorsale, centro di integrazione per gli stimoli emetogeni diretti (tossici sistemici) e indiretti (afferenze vagali). I cannabinoidi si legano anche nelle aree limbiche e nel sistema cerebello-vestibolare che contribuiscono al controllo della nausea e del vomito (Hornby, 2001, Mackie, 2005). A livello cellulare, i cannabinoidi agiscono come messaggeri retrogradi. I neurotrasmettitori rilasciati dal neurone pre-sinaptico attivano il neurone post-sinaptico che rilascia endocannabinoidi: tali molecole, legandosi ai recettori pre-sinaptici CB1, attivano una proteina Gi/o inibente che limita il rilascio del neurotrasmettitore (Diana, 2004).

Alcuni studi rivelano il coinvolgimento di meccanismi CB1-indipendenti: è il caso dell’inibizione delle correnti ioniche nei recettori 5-HT3 (Barann, 2002) e della capacità del cannabidiolo (che non si lega ai

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recettori CB1) di ridurre il vomito indotto dal litio in animali del genere Suncus. Studi recenti hanno inoltre evidenziato la presenza di recettori CB2 nei neuroni del tronco encefalico, suggerendo anche per questo sottotipo un’implicazione nel fenomeno dell’emesi. (Van Sickle, 2005)

L’abilità dell’antagonista SR141716 di revertire gli effetti antiemetici del THC e di altri agonisti sintetici nella terapia con cisplatino o litio cloridrato (Darmani, 2001b, Parker, 2004) unitamente alla capacità di tali agonisti di bloccare l’effetto emetico indotto dal composto SR141716 (Darmani, 2001a), suggerisce che il circuito emetico sia tonicamente controllato dagli endocannabinoidi.

In linea con questa ipotesi, un recente studio sull’uomo ha messo in evidenza una correlazione tra l’uso cronico di marijuana e un’iperemesi ciclica, probabilmente risultante da una desentizzazione recettoriale: in 19 soggetti studiati gli episodi di iperemesi si riducono a seguito della sospensione dell’uso di cannabis e si ripresentano alla ripresa (Allen, 2005). Studi clinici sull’uomo per l’attività antiemetica La scoperta della proprietà antiemetica dei composti cannabinoidi è derivata da giovani pazienti che, fumando marijuana prima di sottoporsi al trattamento chemioterapico, riuscivano a mitigare la nausea ed il vomito da esso indotto: questo ha condotto ad una serie di studi clinici, volti a compararne l’attività rispetto a placebo o a controlli attivi. Il THC è stato approvato come agente terapeutico altamente efficace per la nausea ed il vomito associati alla chemioterapia, spesso efficace anche nei casi resistenti ai trattamenti convenzionali. Il nabilone, analogo sintetico correlato al delta-9-THC sviluppato negli anni Settanta, si è subito mostrato efficace nel trattamento della nausea e del vomito nei pazienti malati di cancro (Herman, 1977; Herman, 1979; Einhorn, 1981).

I risultati delle prime indagini sui composti cannabinoidi sono stati analizzati nel 2001 da Tramér attraverso una meta-analisi dei 30 studi sull’efficacia antiemetica dei cannabinoidi fino a quel momento

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disponibili, su un totale di 1366 pazienti (nabilone:16; dronabinol:13; levonantradolo:1) comparati a placebo o a controlli attivi quali proclorperazina, clorpromazina, metoclopramide, aloperidolo, domperidone, alizapride (Tramér, 2001). I cannabinoidi si sono mostrati decisamente più efficaci di qualsiasi altro controllo attivo o placebo sia nella riduzione degli atti emetici, sia nella riduzione della severità della nausea. Inoltre i pazienti hanno rivelato di preferirli per i cicli chemioterapici successivi.

Successivamente a questi studi sono stati sviluppati ed incorporati nei protocolli clinici gli antagonisti recettoriali 5-HT3 e NK: gli studi comparativi hanno mostrato che il dronabinol, forma sintetica del THC, non è superiore all’ondansetron (Meiri, 2007): l’efficacia dei due farmaci nel trattamento dell’emesi ritardata è paragonabile.

L’aspetto più sfavorevole della terapia cannabinoide è rappresentata dagli effetti avversi centrali, tra cui euforia, sedazione, vertigini ed atassia, effetti peraltro positivi in alcuni pazienti per il miglioramento del tono dell’umore e per l’effetto antidepressivo. I nuovi studi si stanno orientando verso i cannabinoidi che mancano dell’attività psicotropica del delta-9-THC: ad esempio il delta-8-THC elimina il riflesso del vomito in pazienti pediatrici riceventi chemioterapia antitumorale (Abrahamov, 1995). Similarmente il cannabinoide sintetico non psicotropico HU-211 ha dimostrato di garantire una protezione quasi completa verso uno dei citotossici maggiormente emetogeni, il cisplatino (Feigenbaum, 1989). Ancora, il cannabidiolo è in grado di prevenire la nausea provocata dal litio cloridrato (Parker, 2002), e la co-somministrazione del cannabidiolo può limitare alcuni degli effetti psicotropici indesiderati suscitati dal delta-9-THC.

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4.1.4. Stimolazione dell’appetito

E’ noto sin dall’antichità che l’uso della cannabis nelle sue varie forme aumenta l’appetito, in particolare verso i cibi più palatabili, e può sfociare anche in un incremento ponderale (Donovan, 1845; Barry, 2002). Dopo la sua identificazione come principale composto psicoattivo della marijuana, fu attribuito proprio al THC l’effetto stimolante dell’appetito del fumo di cannabis, ancor prima dell’identificazione di recettori cannabinoidi specifici (Hollister, 1971; Greenberg, 1976). Anche gli studi su animali hanno documentato la capacità del THC di promuovere l’assunzione di cibo, nonostante gli effetti più consistenti siano stati osservati alle dosi relativamente più basse (Abel, 1975), soprattutto perché la sedazione e la riduzione dell’attività motoria osservate alle più alte dosi interferiscono con la capacità di nutrirsi. Dopo la scoperta dei recettori cannabinoidi specifici, e l’introduzione di antagonisti selettivi, si è notato che l’aumento dell’assunzione di cibo correlato al THC può essere imputato all’interazione con i recettori CB1, poiché bloccato dall’antagonista selettivo CB1 SR141716, ma non dall’antagonista CB2 SR144258 (Williams, 2002).

Il THC è utilizzato da svariati anni per contrastare la riduzione dell’appetito nell’AIDS e nel cancro (Kirkham, 2001b; Mechoulam,1998) e la cachessia ad essi associata, sindrome gravemente debilitante caratterizzata da perdita di peso, anoressia, astenia e alterazioni metaboliche, è un quadro frequente negli stadi patologici più avanzati. In alcuni studi clinici aperti l’analogo sintetico del THC dronabinol ha prodotto un incremento ponderale nella maggioranza dei pazienti (Plasse, 1991). Una dose relativamente bassa di dronabinol, 2.5mg due volte al dì, ha aumentato l’appetito e stabilizzato il peso in pazienti anoressici malati di AIDS per almeno 7 mesi (Beal, 1997). In un altro studio su pazienti malati di AIDS non si è osservato un incremento ponderale nel corso delle 12 settimane di terapia con dronabinol (2.5mg, 2 volte al dì), mentre una dose di 750mg/die di megestrolo acetato ha causato un significativo aumento di peso (Timpone, 1999): lo studio, va precisato, ha però utilizzato un alto dosaggio di megestrolo ed un basso dosaggio di dronabinol.

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La terapia con farmaci cannabinoidi può apportare dei benefici aggiuntivi che vanno oltre la stimolazione dell’appetito. La cachessia coinvolge anche anomalie nel metabolismo dei lipidi e del glucosio (aumentata mobilizzazione dei lipidi, ridotta lipogenesi, gluconeogenesi epatica inefficiente), che, unitamente ad un aumento del metabolismo basale, produce un bilancio energetico negativo (Tisdale, 1997). L’aumento dell’appetito e la riduzione del deperimento possono essere funzionali anche in altre patologie. Ad esempio i malati di fibrosi cistica potrebbero trarre giovamento da questa famiglia di composti in virtù di un ampio numero di effetti tra cui le azioni antiinfiammatoria, broncodilatatrice, antidiarroica, antiemetica, stimolante dell’appetito, formativa dell’osso (Bab, 2004). I cannabinoidi potrebbero risultare utili anche nella perdita di appetito e nel deperimento associati a patologie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (Volicer, 1997). Svariati fattori contribuiscono all’anoressia e alla perdita di peso nell’anziano, inclusa una ridotta acuità olfattiva e gustativa, accompagnata, nei pazienti affetti da demenza, dall’incapacità di nutrirsi o dal rifiuto del cibo. Un’altra possibile applicazione di questi farmaci è l’anoressia nervosa, tuttavia è stato svolto un solo studio con THC (Gross, 1983), e sarebbero necessari ulteriori approfondimenti.

Meccanismi attraverso cui il sistema endocannabinoide influenza l’appetito e l’assunzione di cibo

Parlando di endocannabinoidi e di nutrizione è necessario analizzare la collocazione recettoriale e vari livelli di regolazione di questo sistema: sono coinvolti meccanismi centrali che interessano ipotalamo, romboencefalo (costituito dal midollo allungato e dal ponte), e sistema limbico, nonché meccanismi periferici a livello dell’intestino e del tessuto adiposo (fig.4.3).

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Fig. 4.3: Regolazione dell’assunzione di cibo: i meccanismi centrali vedono principalmente implicati il nucleo del tratto solitario (NTS), i nuclei arcuato (ARC) e paraventricolare (PVN), l’area perifornicale (PFA) ed area ipotalamica laterale (LHA). I meccanismi periferici coinvolgono sia il tratto gastrointestinale, sia il tessuto adiposo e la leptina da esso rilasciata.

Meccanismi centrali: l’ipotalamo e il romboencefalo. L’ipotalamo svolge un ruolo chiave nell’integrare molteplici aspetti biochimici e comportamentali della nutrizione e della regolazione del peso. La somministrazione di cannabinoidi nei nuclei ipotalamici stimola l’appetito (Kirkham, 2001a; Jamshidi, 2001) e l’attività cannabinoide nell’ipotalamo varia a seconda dello stato nutrizionale e dei comportamenti alimentari: ad esempio in ratti a digiuno da 24 ore si evidenzia un aumento dei livelli di 2-AG nell’ipotalamo, che si riducono appena l’animale si nutre, per ritornare ai livelli di controllo con lo stimolo di sazietà (Kirkham, 2002). Tali comportamenti sono coerenti con gli effetti motivazionali e affettivi associati ai cannabinoidi: l’aumentata motivazione al nutrimento dopo un trattamento con agonisti CB1 riflette quanto osservato con il digiuno (Berger, 2001). E’ stato anche riportato che dopo 12 giorni di digiuno i livelli ipotalamici di 2-AG si riducono (Hanus, 2003): questo fenomeno riflette delle strategie comportamentali adattative in risposta alla privazione di cibo in acuto o in cronico.

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L’ormone leptina, un’adipochina anoressizzante prodotta nel tessuto adiposo, è considerata un componente chiave nella regolazione del peso e dell’assunzione di cibo (Schwartz, 2000; Lawrence, 1999). La leptina agisce nel nucleo arcuato ipotalamico per interrompere il segnale legato ai peptidi appetito-stimolanti neuropeptide Y e proteina AGouti-associata, e per potenziare il segnale di sazietà correlato all’ormone α-melanocito-stimolante e al trascritto regolato dalla cocaina e dall’amfetamina (CART). Sono state dimostrate interazioni tra la leptina ed i cannabinoidi: in particolare l’ormone regola la sintesi dei cannabinoidi; la somministrazione di leptina riduce i livelli ipotalamici di endocannabinoidi nei ratti normali, mentre ratti geneticamente obesi, cronicamente iperfagici esprimono elevati livelli ipotalamici di anandamide e 2-AG, reversibili con leptina e inoltre la somministrazione dell’antagonista SR141716A inibisce l’iperfagia di topi leptin-deficienti, anche in assenza di una temporanea privazione di cibo (Di Marzo, 2001): questa scoperta suggerisce che l’assenza di leptina si traduce in un’aumentata attività endocannabinoide. Anche i cannabinoidi sono quindi parte del complesso circuito coinvolto nella regolazione dell’appetito. Un possibile sito di interazione tra la leptina e gli endocannabinoidi è l’ipotalamo laterale, nei cui neuroni contenenti l’ormone concentrante la melanina (MCH) e le orexine sono presenti recettori CB1 (Cota, 2003) e recettori per la leptina (Hübschle, 2001; Iqbal, 2001). Questi neuroni inviano proiezioni verso i neuroni dopaminergici dell’area ventrale tegmentale mesencefalica (Fadel, 2002) dove modulano il circuito dopaminergico limbico coinvolto nei meccanismi della gratificazione. Altro sito ipotalamico di interazione tra leptina ed endocannabinoidi è il nucleo paraventricolare: in questo sito i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre la sintesi degli endocannabinoidi e la soppressione dell’eccitazione sinaptica indotta dai cannabinoidi attraverso un meccanismo cAMP-dipendente, mentre la leptina ha evidenziato un blocco di questi effetti (Malcher-Lopes, 2006). Attualmente si conosce poco riguardo l’interazione del sistema endocannabinoide con gli altri sistemi coinvolti nel bilancio energetico e nell’assunzione di cibo.

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E’ stata messa in evidenza una colocalizzazione dei recettori CB1 con recettori per fattori anoressigenici tra cui il peptide prodotto dal trascritto correlato a cocaina ed amfetamina (CART), con l’ormone concentrante la melanina (MRH), e con l’ormone rilasciante la corticotropina (CRH) (Cota, 2003). Gli endocannabinoidi interagiscono anche con fattori oressigenici, tra cui le orexine, la ghrelina, gli oppioidi endogeni, il neuropeptide Y. Un’importante sito di azione della ghrelina, peptide prodotto dalle cellule del fondo dello stomaco e dalle cellule ε pancreatiche, è rappresentato dal nucleo paraventricolare, in cui il suo effetto iperfagico è bloccato dall’antagonista SR141716: questo suggerisce che la ghrelina possa agire attraverso il rilascio di endocannabinoidi (Tucci, 2004).

Meccanismi centrali: il sistema limbico. I cannabinoidi sono in grado di influenzare la risposta edonistica al cibo. Tali meccanismi risiedono nella corteccia limbica, incluso il nucleus accumbens. La conchiglia del nucleus accumbens è una zona profondamente sensibile agli effetti dei cannabinoidi: la somministrazione di 2-AG in questo sito produce una risposta iperfagica assai più cospicua di quella osservata con altri trattamenti a livello centrale (Kirkham, 2002). Inoltre i recettori CB1 presenti vanno incontro a down-regulation a seguito di eccessivo consumo di alimenti palatabili: l’evento rispecchia l’aumentata attivazione di questi recettori e la dimensione edonistica attribuita dal sistema cannabinoide al cibo (Harrold, 2002). Al contrario, nello stesso modello animale la densità recettoriale CB1 ipotalamica si è dimostrata inalterata (Harrold, 2003). Gli endocannabinoidi sono funzionalmente correlati con il sistema endogeno degli oppioidi che media la funzione gratificante del cibo. Nei ratti l’azione iperfagica del THC è contrastata dall’antagonista oppioide naloxone (Williams, 2002). L’interazione tra i due sistemi appare sinergica: basse dosi degli antagonisti rimonabant e di naloxone, inattive quando somministrate singolarmente, quando cosomministrati esplicano una profonda azione anoressizzante (Kirkham, 2001c). L’interazione tra questi due classi di neuromodulatori non è soltanto correlata all’aspetto edonistico a livello del sistema dopaminergico mesolimbico: l’antagonista SR141716 inibisce l’effetto oressigeno della morfina iniettata nel nucleo ipotalamico paraventricolare (Verty, 2003).

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Meccanismi periferici: i fattori intestinali. I recettori CB1, oltre alla collocazione centrale, sono presenti anche nei tessuti intestinali (Pinto, 2002; Di Carlo, 2003). Il ruolo periferico degli endocannabinoidi nel controllo dell’alimentazione è stato dimostrato dalla sintesi di anandamide nei tessuti intestinali, con concentrazioni crescenti nei ratti dopo 24 ore di digiuno (Gomez, 2002). Inoltre le afferenze vagali gastriche ed intestinali che esprimono i recettori per il peptide anoressigenico colecistochinina (CCK) esprimono anche i recettori CB1. L’espressione di questi recettori vagali è aumentata dal digiuno e ridotta dalla nutrizione. La stessa colecistochinina rilasciata dall’intestino come segnale di sazietà riduce l’espressione dei recettori CB1 nei neuroni afferenti vagali (Burdyga, 2004).

E’ interessante notare come l’analogo naturale dell’anandamide oleoiletanolammide (OEA) sintetizzata a livello intestinale, possa esser coinvolta nella regolazione dell’appetito (Gomez, 2002); e nonostante non attivi i recettori cannabinoidi è stato proposto per l’OEA un ruolo come componente periferico del processo di sazietà (Rodriguez de Fonseca, 2001). La sua sintesi nel piccolo intestino è stimolata dall’alimentazione e ridotta dal digiuno, inoltre tale composto è in grado di attenuare la nutrizione indotta dai cannabinoidi e di potenziare l’anoressia indotta dal rimonabant (Rodriguez de Fonseca, 2001).

Meccanismi periferici: il tessuto adiposo. Come già menzionato è stata provata la relazione tra la leptina prodotta dagli adipociti e gli endocannabinoidi ipotalamici nella regolazione del comportamento alimentare. Va però aggiunto che la stimolazione dei recettori CB1 è in grado di promuovere la lipogenesi in maniera dose-dipendente (Cota, 2003): questo conduce a valutare l’influenza dei cannabinoidi sull’adiposità e sul peso corporeo come distinta rispetto all’azione sull’appetito. Inoltre mentre il blocco in cronico del recettore inizialmente sopprime l’assunzione di cibo, (l’azione però tende gradualmente a ridursi, il calo ponderale tende a persistere anche dopo la cessazione dei marcati effetti anoressizzanti degli antagonisti. Altre potenzialità attribuite agli antagonisti sono l’interferenza diretta con l’accumulo dei grassi nel tessuto adiposo, e promozione dell’ossidazione

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degli acidi grassi, poiché si è notato che il rimonabant riduce i livelli plasmatici degli acidi grassi nei topi obesi (Ravinet Trillou, 2003). Similarmente il rimonabant (Acomplia®) ha rivelato un coinvolgimento nell’omeostasi del glucosio, mostrandosi in grado di correggere l’iperglicemia, di ridurre i livelli plasmatici di insulina, e di contrastare la resistenza insulinica. In aggiunta gli antagonisti aumentano l’attività simpatica attraverso i circuiti ipotalamici, stimolando pertanto il processo lipolitico.

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4.1.5. Glaucoma ed altre patologie oculari

Il glaucoma, la principale causa di cecità irreversibile negli Stati Uniti, è caratterizzato da un aumento della pressione endoculare, con conseguente danno al nervo ottico. Nonostante la moltitudine di agenti farmacologici a disposizione (quali agonisti colinergici, agonisti β- e α2-adrenergici, agonisti dopaminergici, prostaglandine ed inibitori dell’anidrasi carbonica), alcuni pazienti mostrano refrattarietà alle terapie.

La scoperta di una riduzione della pressione intraoculare del 25-30% in un piccolo numero di fumatori sani di marijuana è avvenuta per il principio della serendipity (Hepler, 1971). Tale scoperta è stata confermata da uno studio doppio cieco, controllato con placebo su volontari sani sia che fumassero marijuana a contenuto noto di THC, sia che ingerissero THC sintetico. La durata d’azione era relativamente breve, dell’ordine di 3-4 ore, e sembra sussistere una relazione dose-risposta (Hepler, 1971). Altri effetti osservati furono: iperemia congiuntivale, riduzione della secrezione lacrimale, variazione del diametro della pupilla (Brown, 1977). Uno dei primi lavori sugli effetti del fumo di marijuana aveva segnalato la possibilità di sviluppo di tolleranza: da ciò la riduzione della pressione intraoculare sembrava essere inversamente correlata alla durata d’uso della cannabis (Flom, 1975). Al contrario Dawson e colleghi, comparando dei non consumatori di cannabis con dei consumatori di cannabis da lungo tempo (10 o più anni), hanno riportato una riduzione della pressione endoculare approssimativamente uguale tra i due gruppi (Dawson, 1977). Dalle prime osservazioni sono stati svolti numerosi studi, comprendenti anche cannabidiolo, cannabigerolo, endocannabinoidi, e alcuni cannabinoidi sintetici, che hanno confermato la riduzione della pressione endoculare quando somministrati sia sistemicamente che topicamente.

Meccanismo della riduzione della pressione endoculare Non è ancora completamente chiaro il meccanismo attraverso cui i cannabinoidi agiscono all’interno dell’occhio. Fino a poco tempo fa si pensava ad un’azione mediata dal SNC, ma gli studi riguardanti

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l’applicazione topica unilaterale di cannabinoidi hanno evidenziato una chiara differenza dell’occhio trattato, suggerendo un’azione di tipo localizzato (Colasanti, 1984a, Colasanti, 1984b). Nella stessa direzione i risultati di Liu e colleghi: la somministrazione di un bolo di delta-9-THC nei ventricoli cerebrali di coniglio e la riperfusione ventricolo-cisternale, al contrario della somministrazione endovenosa, non hanno modificato i valori pressori endoculari (Liu, 1987). Risulta chiaro perciò che il sistema nervoso centrale non sia il principale sito d’azione per questo gruppo di molecole, e anche gli studi farmacologici ed istologici si muovono a favore di un ruolo diretto sull’occhio. Recettori di tipo CB1 sono stati scoperti in numerosi distretti oculari, tra cui l’epitelio ciliato, l’epitelio trabecolare, i canalicoli di Schlemm, il muscolo ciliare, i vasi sanguigni del corpo ciliare, e la retina (Straiker, 1999). Inoltre nel corpo ciliare sono presenti alti livelli di mRNA per i recettori CB1 (Porcella, 1998). La distribuzione anatomica dei recettori suggerisce un effetto sulla produzione e sull’efflusso trabecolare ed uveosclerale di umor acqueo. A riprova di questi azioni, il pretrattamento topico con l’antagonista CB1 SR141716A è in grado di ridurre l’effetto dell’agonista CP-55,940 (Pate, 1998), e similarmente, l’effetto dell’agonista WIN55,212-2 è stato significativamente ridotto dall’applicazione topica di SR141716A (Song, 2000). Lo stesso cannabinoide sintetico WIN55,212-2 ha mostrato ridurre la produzione di umor acqueo del 18% nelle scimmie, senza peraltro causare cambiamenti significativi nell’efflusso trabecolare (Chien, 2003). Dal momento che questa bassa percentuale da sola non è in grado di giustificare la riduzione della pressione endoculare, sono stati proposti dei meccanismi aggiuntivi, anche se non sembra esser coinvolta la riduzione della pressione arteriosa sistemica (Korzyn, 1980). E’ stato invece proposto un effetto diretto sui processi ciliari, e specificamente una riduzione della pressione all’interno dei capillari che conduce a dei cambiamenti nelle dinamiche umorali (McDonald, 1991). Green e coll. hanno dimostrato che il delta-9-THC riduce la secrezione dei processi ciliari e dilata i vasi oculari attraverso una probabile azione β-adrenergica (Green, 1973).

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I cannabinoidi sono in grado di inibire l’ingresso di calcio attraverso i canali presinaptici e, in questo modo, di ridurre il rilascio di noradrenalina nel corpo ciliare, con conseguente calo della produzione di umor acqueo (Sugrue, 1997). E’ stato proposto che i cannabinoidi agiscano anche da vasodilatatori sull’uvea anteriore, aumentando l’efflusso uveosclerale di umor acqueo (Porcella, 1998). E’ stato inoltre ipotizzato che alcuni cannabinoidi possano agire attraverso un meccanismo che coinvolge le prostaglandine (Green, 1974; Green, 2001). Per esempio l’anandamide applicata topicamente viene idrolizzata ad acido arachidonico, precursore delle prostaglandine nella via della cicloossigenasi (Pate, 1996; Pate, 1997). L’applicazione topica dell’agonista CB2 JWH-133 non ha effetto se comparato alla somministrazione del veicolo (Laine, 2003): questo suggerisce che il sottotipo recettoriale CB2 non è implicato nella regolazione della pressione endoculare.

Applicazione topica dei cannabinoidi L’applicazione topica dei cannabinoidi rappresenta la migliore via di somministrazione, sia per minimizzare gli effetti avversi sistemici, sia per ottimizzare la dose nel sito d’azione. Tuttavia questa classe di molecole possiede, in virtù della sua natura lipofila, una bassa solubilità in acqua. Il drenaggio lacrimale provoca la perdita della soluzione instillata nell’occhio, causando la penetrazione nei tessuti intraoculari di un 5% della dose applicata. La cornea è generalmente la miglior via di penetrazione dei farmaci topici: l’epitelio corneale è altamente lipofilo, e la sua penetrazione è una tappa limitante la velocità per i farmaci lipofili. La solubilità in acqua è un’altra proprietà importante dei farmaci per l’efficacia della distribuzione, dal momento che la superficie dell’occhio è costantemente idratata dal fluido lacrimale. Altri parametri che influenzano l’assorbimento corneale sono: la dimensione molecolare, la carica, il grado di ionizzazione. I primi esperimenti formulativi prevedevano l’uso di un olio minerale leggero come veicolante, che però creava problemi di irritazione per l’occhio umano (Green, 1982; Jay, 1983). Più recentemente si è notato che la somministrazione mediante microemulsioni e ciclodestrine (oligosaccaridi macrociclici) è in grado

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di migliorare la penetrazione corneale dei cannabinoidi. Queste formulazioni hanno indotto con successo una riduzione unilaterale della pressione endoculare (Jarho, 1996; Jarho, 1998; Kearse, 2000; Green, 2000; Porcella, 2001; Laine, 2002; Naveh, 2000).

Azione neuroprotettiva e vascolare dei cannabinoidi Nel glaucoma, il percorso terminale che conduce alla cecità è la perdita selettiva apoptotica delle cellule gangliari retiniche. L’apoptosi origina da una compressione e/o ischemia che produce una lesione assonale nel disco ottico. Nell’ischemia, il glutammato rilasciato si lega ai recettori NMDA. L’attivazione di tali recettori sembra essere una delle numerose tappe che promuovono la morte cellulare per apoptosi: una volta attivati, infatti, si assiste ad un ingresso di ioni calcio Ca2+ e ad una produzione di radicali liberi. Studi recenti hanno provato le proprietà neuroprotettive dei cannabinoidi. E’ dimostrato che il delta-9-THC inibisce il rilascio di acido glutammico aumentando la permeabilità agli ioni potassio K+ e riducendo quella agli ioni Ca2+. Inoltre il composto HU-211 è in grado di bloccare i recettori NMDA (Howlett, 2002; Pertwee, 1997; Pertwee, 2000a; Levin, 1999; Shen, 1998; Mechoulam, 2002; Jin, 2000). Queste azioni risultano mediate dal recettore presinaptico CB1. I cannabinoidi classici quali delta-9-THC, HU-211, CBD mostrano proprietà antiossidanti non mediate dal recettore CB1: sono pertanto in grado di prevenire la morte neuronale con la loro azione di scavenger dei radicali all’ossigeno prodotti da un’iperstimolazione dei recettori per l’acido glutammico (Pertwee, 2003; Hampson 1998, Hampson, 2000; Pertwee, 2000b). I cannabinoidi mostrano proprietà vasodilanti, perciò sono in grado di aumentare il flusso sanguigno oculare. Il mediatore endotelina-1, prodotto dalle cellule endoteliali, possiede un ruolo significativo nella regolazione della circolazione locale, per il suo effetto vasocostrittore e per il suo coinvolgimento in numerosi processi fisiopatologici, tra cui il glaucoma: ad esempio nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto si rileva un enorme aumento dell’endotelina-1 plasmatica in risposta agli stimoli vasospastici (Haeffliger, 1994; Nicolela, 2003).

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L’endocannabinoide 2-AG si è dimostrato in grado di ridurre la mobilizzazione del Ca2+ indotta dall’endotelina-1, inibendo pertanto la vasocostrizione (Mechoulam, 2002).

Gli endocannabinoidi ed i recettori CB1 sono presenti nella retina (Bisogno, 1999; Straiker, 1999a,b; Fan, 2003; Savinainen, 2004). I cannabinoidi esercitano effetti neuroprotettivi contro la neurotossicità retinica (El-Remessy, 2003) e inoltre il cannabidiolo facilita il mantenimento della barriera emato-retinica nel diabete sperimentale (El-Remessy, 2006): questi effetti suggeriscono l’utilità dei cannabinoidi nelle retinopatie di varia eziologia.

Al contrario dei CB1, i recettori CB2 non sono rilevabili nella retina umana, nonostante siano presenti nella retina di ratto (Lu, 2000; Porcella, 2000) Gli effetti antiossidanti e neuroprotettivi sono cruciali anche nella prevenzione e nel trattamento della degenerazione maculare senile, una delle principali cause di cecità nei soggetti di età superiore ai 50 anni. I cannabinoidi hanno dimostrato anche di ridurre l’angiogenesi, riducendo l’espressione di fattori proangiogenetici come la VEGF (Casanova, 2003), che gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo della neovascolarizzazione coroidale. I recettori CB2 sono invece studiati per i loro effetti immunomodulatori (Zurier, 2003) e le proprietà antiinfiammatorie degli agonisti CB2 mostrano un notevole potenziale terapeutico per le patologie infiammatorie dell’occhio.

I cannabinoidi si dimostrano quindi farmaci promettenti nel trattamento del glaucoma e di altre patologie oculari. Devono essere risolti i problemi tecnologici correlati alla loro caratterizzazione chimica, che ne consentano una formulazione topica stabile, unitamente alla risoluzione dei problemi correlati all’insorgenza di effetti sistemici indesiderati.

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4.2. NUOVE PROSPETTIVE DI APPLICAZIONE

4.2.1. Malattie del sistema nervoso centrale

Il ruolo emergente del sistema endocannabinoide in un’ampia varietà di malattie del SNC non è sorprendente, in virtù dell’elevato livello di espressione dei recettori CB1. La particolare intensa localizzazione di tali recettori a livello della corteccia cerebrale, cervelletto, ippocampo, amigdala e gangli basali ha focalizzato l’attenzione sulle malattie del movimento, sui disturbi d’umore e di ansia, sui disturbi correlati all’alterazione dei meccanismi della ricompensa, così come sui processi della memoria e dell’apprendimento.

I cannabinoidi sono stati studiati anche per il loro ruolo neuroprotettivo, sia nel danno neuronale acuto, presente ad esempio nel trauma cranico, nell’ictus e nell’epilessia, sia nelle patologie degenerative croniche, quali ad esempio la sclerosi multipla, il morbo di Parkinson, la malattia di Hungtinton, la sclerosi laterale amiotrofica ed il morbo di Alzheimer.

Nonostante non siano stati ancora completamente chiariti, sono stati supposti numerosi meccanismi, alcuni direttamente correlati ai recettori cannabinoidi, altri indipendenti da essi. Questi includono:

– La modulazione della plasticità sinaptica e della trasmissione eccitatoria glutammatergica (Molina-Holgado, 1997; Marsicano,1999);

– La modulazione della risposta immunitaria e del rilascio dei mediatori infiammatori attraverso i recettori CB1, CB2 e non CB1/CB2 su: neuroni, astrociti, microglia, macrofagi, neutrofili e linfociti (Watzl, 1991; Zheng, 1992; Cabral, 1994, 1995)

– L’attivazione di vie di segnale citoprotettive (Grigorenko, 2002), come la protein chinasi B/Akt (Molina-Holgado, 2002), la protein chinasi A (Kim, 2005), o di fattori neurotrofici (Khaspeov, 2004)

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– La modulazione dell’eccitabilità e dell’omeostasi del calcio, attraverso le azioni sui canali di Na+, K+, Ca2+ sui recettori NMDA per l’aspartato, sulle gap junction, sui depositi intracellulari di calcio (Caulfield, 1992; Mackie, 1993; Nadler, 1995; Chemin, 2001; Maingret, 2001; Robbe, 2001; Nicholson, 2003; Guo, 2004; Zhuang, 2005).

– Le proprietà antiossidanti (Eshar, 1995; Hampson, 1998; Chen, 2000)

– L’ipotermia mediata dai recettori CB1, probabilmente per riduzione del metabolismo basale e della domanda d’ossigeno (Leker, 2003).

Oltre alla sclerosi multipla e alle patologie demielinizzanti tra i potenziali campi di applicazione si possono includere:

• Morbo di Alzheimer;

• Malattie del movimento (morbo di Parkinson, sindrome di Gilles de la Tourette);

• Sclerosi laterale amiotrofica;

• Epilessia;

• Fenomeni di dipendenza da stupefacenti ed alcool;

• Malattie psichiche (schizofrenia, ansia e depressione);

MORBO DI ALZHEIMER

Il morbo di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa progressiva, caratterizzata da: formazione di placche neuritiche ricche del peptide β-amiloide e di grovigli neurofibrillari ricchi di proteina τ iperfosforilata, gliosi, risposta neuroinfiammatoria ad opera di astrociti e microglia. Non esistono al momento farmaci in grado di arrestare la progressione della malattia, e i trattamenti disponibili sono volti a contenere i sintomi della patologia. I cannabinoidi offrono un approccio multi sfaccettato nei confronti della patologia, attraverso il loro ruolo antiossidante e neuroprotettivo,

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attraverso l’attività antiinfiammatoria. Inoltre attraverso l’aumento dell’espressione di fattori neurotrofici e la promozione della neurogenesi, influiscono positivamente sui processi di riparazione cerebrale. In aggiunta al potenziale terapeutico, che deve ancora essere suffragato da evidenze cliniche, studi clinici segnalano effetti favorevoli sulla sintomatologia correlata, in particolare sull’agitazione, sulle emozioni negative, sul calo ponderale e su attività motoria e agitazione notturna (Volicer, 1997; Walther, 2006). MALATTIE DEL MOVIMENTO

Il coinvolgimento del sistema endocannabinoide nella regolazione centrale delle funzioni motorie e nelle malattie del movimento è testimoniato da molteplici linee di evidenza:

⋅ L’elevata espressione dei recettori CB1 e l’alta concentrazione di endocannabinoidi nei gangli basali e soprattutto nella substantia nigra e nel cervelletto, implicati nel controllo motorio;

⋅ La marcata attività inibitoria della funzione motoria esercitata da endocannabinoidi, fitocannabinoidi, e composti sintetici;

⋅ L’alterazione dei livelli di recettori e neurotrasmettitori cannabinoidi nei gangli basali nei modelli sperimentali e nelle malattie umane;

⋅ L’interazione del sistema endocannabinoide con altri neurotrasmettitori a vari livelli dei circuiti implicati nel movimento.

Fermo restando la stretta correlazione tra i cannabinoidi e le malattie del movimento, l’uso dei cannabinoidi nel morbo di Parkinson deve ancora essere chiarito, a causa dei dati sperimentali che indicano come la progressione e i sintomi possano essere trattati sia con un potenziamento, sia con un blocco del sistema endocannabinoide.

Nella malattia è chiaramente riportata un’iperattività del sistema, come rispecchiato dall’aumento dei livelli di endocannabinoidi, della densità dei recettori CB1 e dell’accoppiamento alle proteine G (Lastres-Becker,

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2001): se l’aumentato segnale recettoriale nello striato è visto come un tentativo del cervello dopamin-deficiente di normalizzare le funzioni striatali riducendo il rilascio di glutammato, l’amplificazione è funzionale alla riduzione della sintomatologia; ma se si focalizza l’attenzione su un'altra regione del circuito, come il globo pallido esterno (GPe), la promozione della trasmissione GABAergica conduce il GPe ad un’ulteriore inibizione con conseguente aggravamento del quadro patologico. Sulla base di queste considerazioni sia l’agonismo, sia l’antagonismo cannabinoide possiedono un potenziale terapeutico. Riguardo la sindrome di Gilles de la Tourette, malattia neuropsichica caratterizzata da involontari tic vocali e motori, sono disponibili numerosi studi clinici che indagano l’uso del delta-9-THC. Lo spunto è stato fornito dai dati estremamente favorevoli riportati su un paziente a seguito della somministrazione di una singola dose di 10mg di THC: è stata segnalata una caduta da 41 a 7 nel punteggio soggettivo sulla severità del tic, mantenuta per un totale di sette ore (Müller-Vahl, 1999). I risultati preliminari sono stati confermati dagli studi successivi, che hanno rivelato miglioramenti significativi rispetto ad un trattamento placebo nei tic, nel disturbo ossessivo-compulsivo, senza effetti deprimenti sulle capacità di apprendimento e di memoria (Müller-Vahl, 2002, 2003a, 2003b). EPILESSIA

La cannabis è usata da secoli nel trattamento dell’epilessia, e successivamente all’identificazione del delta-9-THC questo effetto è stato attentamente investigato. Il THC è stato originariamente classificato come anticonvulsivante, tuttavia può esercitare una serie di effetti eccitatori e depressori, legati alla modulazione dei sistemi GABAergici e glutammatergici, che spaziano dalle convulsioni all’atassia, e a complicare il quadro sono i dati sull’aumentata eccitabilità centrale e sensibilità alle convulsioni come effetto rebound al THC.

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Sull’uomo, così come sui modelli animali di epilessia, i cannabinoidi possono esercitare sia un effetto anticonvulsivante, sia un effetto proconvulsivante. L’uso di questi farmaci deve essere ulteriormente chiarito, data la scarsità di studi clinici a disposizione: solo due Case Reports che descrivono una riduzione nella frequenza delle crisi convulsive seguente all’uso di marijuana (Consroe, 1975; Ellison, 1990), ed uno studio epidemiologico che segnala un’azione protettiva esercitata dall’uso cronico di marijuana (Ng, 1990). Alcuni studi clinici di piccola scala riportano che il cannabidiolo riduce la frequenza delle crisi convulsive o non ha effetto su di esse (Cunha, 1980, Ames, 1986).

4.2.2. Osteoporosi

I primi riferimenti all’uso dei cannabinoidi nel ritardare l’inizio dell’osteoporosi, patologia degenerativa caratterizzata dalla riduzione della massa e dal deterioramento della microarchitettura dell’osso, risalgono agli inizi degli anni Novanta. Tuttavia non sono ancora disponibili risultati clinici per quest’indicazione. I recettori CB2 sono espressi negli osteoblasti, negli osteoclasti e negli osteociti, e risultano coinvolti nella regolazione del metabolismo osseo (Karsak, 2004), e topi CB2-knockout mostrano un’accelerazione nella perdita di massa ossea (Ofek, 2006). Si è notato che l’attivazione di questi recettori è in grado di ridurre la perdita di osso indotta sperimentalmente e di promuoverne la formazione (Bab, 2007). Inoltre l’agonista sintetico HU-308 è in grado di rallentare lo sviluppo dell’osteoporosi, di stimolare l’accrescimento osseo e di ridurne la perdita (Ofek, 2006). In contrasto con questi dati è emerso che il trattamento con antagonisti sia CB1 che CB2 fornisce protezione dall’osteoporosi indotta dall’ovariectomia (Idris, 2007). Gli antagonisti cannabinoidi promuovono in vitro l’apoptosi e inibiscono l’attività degli osteoclasti, e riducono la produzione di numerosi fattori trofici per gli osteoclasti. Le ragioni della discrepanza non sono al momento chiare, rimane però evidente che il sistema endocannabinoide possa rappresentare un nuovo target per lo sviluppo di farmaci contro l’osteoporosi.

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4.2.3. Patologie gastrointestinali

Esistono numerosi studi preclinici a testimonianza che l’attivazione dei recettori CB1 e CB2 promuove una serie di effetti a livello gastroenterico:

⋅ Riduzione della motilità; ⋅ Riduzione delle secrezioni; ⋅ Riduzione del reflusso acido; ⋅ Protezione dall’infiammazione.

In numerosi modelli sperimentali di infiammazione intestinale è stata inoltre evidenziata una up-regulation dei recettori CB1 enterici, che suggerisce per essi un ruolo compensatorio e protettivo.

Nuovi dati suggeriscono inoltre che anche il livello dei recettori CB2 possa essere modulato a livello intestinale, e questo può contribuire alla normalizzazione delle percezioni viscerali in corso di fenomeni irritativi ed infiammatori. Il rilascio di endocannabinoidi durante l’insulto infiammatorio attiva i recettori dei plessi sottomucoso e mioenterico, producendo un’inibizione della motilità intestinale che risulta essere aumentata durante l’infiammazione. L’attivazione dei recettori CB2 sulle fibre afferenti primarie, riduce la sensibilità viscerale, alleviando le sensazioni dolorose.

I risultati suggeriscono pertanto un’implicazione terapeutica in numerosi stati patologici: sindrome del colon irritabile, malattie infiammatorie intestinali (quali il morbo di Crohn e la colite), reflusso gastroesofageo e ulcera gastrica.

4.2.4. Patologie cardiovascolari

Nonostante i cannabinoidi siano soprattutto noti per le loro proprietà psicotrope, già negli anni Sessanta sono stati riconosciuti loro effetti cardiovascolari, di cui i preponderanti sono una marcata riduzione della pressione arteriosa, della contrattilità e della gittata cardiaca.

Tali effetti risultano da complessi meccanismi che coinvolgono sia la modulazione della risposta autonoma a livello centrale e a livello

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periferico, sia gli effetti diretti a livello miocardico e vascolare: gli effetti periferici sembrano comunque essere quelli predominanti.

Numerose linee di evidenza indicano che le azioni depressive sul sistema cardiovascolare sono mediate dai recettori CB1 periferici. I cannabinoidi sono però in grado di produrre tali effetti anche attraverso meccanismi indipendenti dai recettori CB1 e CB2: l’ipotesi è nata dall’evidenza che né il THC, né i suoi analoghi sintetici sono in grado di indurre una vasodilatazione mesenterica, effetto marcatamente sostenuto da anandamide e metananandamide. E’ stata avanzata l’ipotesi di un coinvolgimento dell’Abnormal cannabidiol Abn-cbd come agonista del recettore putativo dell’endotelio vascolare di questo distretto (Jaray, 1999).

E’ ormai nota l’implicazione del sistema endocannabinoide nei meccanismi patogenetici dell’ipotensione associata a vari tipi di shock, incluso lo shock emorragico, endotossico e cardiogeno. Inoltre la vasodilatazione associata ad una cirrosi epatica in stato avanzato sembra essere mediata da meccanismi analoghi. E’ stato anche descritto un ruolo protettivo esercitato dal sistema endocannabinoide nell’ischemia miocardica e nella progressione dell’aterosclerosi.

Altre prospettive sono quelle che emergono dall’uso dei cannabinoidi come agenti antiipertensivi: tale ipotesi era già stata esaminata nei primi anni Settanta sulla base di una riduzione della pressione arteriosa di lunga durata associata al consumo di cannabis nell’uomo e alla somministrazione in acuto o cronico del delta-9-THC in condizioni sperimentali. L’idea fu però abbandonata a causa dell’impossibilità di separare gli effetti cardiovascolari dagli effetti psicotropi. Il potenziale antiipertensivo è però recentemente riemerso con la dimostrazione della maggior efficacia ipotensiva sugli animali ipertesi rispetto ai normotesi (Batkai, 2004; Wheal, 2007) e dell’attivazione tonica del sistema endocannabinoide in numerosi modelli sperimentali di ipertensione, come probabile meccanismo compensatorio (Batkai, 2004). Il “tono” ipotensivo risulta sorprendentemente derivare da una riduzione della contrattilità cardiaca mediata dai recettori CB1, piuttosto che da una riduzione delle resistenze vascolari (Batkai, 2004; Wheal, 2007).

107

Le prospettive che si aprono per questi farmaci non è dunque solo quella del trattamento sintomatico, peraltro in estensione ad un numero sempre crescente di patologie. I nuovi orizzonti sono quelli di un’autentica azione terapeutica, che la ricerca ha portato alla luce nei tempi più recenti e continua a confermare. L’esempio di maggior impatto è sicuramente l’indagine sui cannabinoidi come agenti antitumorali in grado di rallentare la trasformazione e la progressione neoplastica: interessante è ad esempio sottolineare la loro capacità di indurre un’apoptosi delle cellule neoplastiche con un’azione antiproliferativa selettiva che tende a risparmiare le cellule sane (Sarfaraz, 2006; Casanova, 2003), a cui si possono aggiungere il potenziale antiproliferativo (De Petrocellis, 1998; Melck, 2000; Blazquez, 2006), gli effetti antiangiogenetici (Portella, 2003; Blazquez, 2003) e l’inibizione della chemiotassi delle cellule leucemiche (Ghosh, 2006).

Gli studi hanno messo in evidenza un potenziale in svariate forme di cancro, per citarne alcune: carcinoma polmonare, gliomi, epiteliomi tiroidei, linfomi, carcinoma dell’utero, del seno e della prostata.

Le vie di segnale implicate nella modulazione cannabinoide della progressione neoplastica sono state in parte dimostrate, tuttavia, data la complessità di questi circuiti di integrazione, data la profonda differenza tra le cellule coinvolte (tumorali, immunitarie, mesenchimali) resta ancora molto da chiarire circa il preciso meccanismo d’azione sostenuto dai cannabinoidi.

E’ da chiarire ad esempio come la concentrazione di ligando possa influenzare la risposta biologica ottenuta, perché concentrazioni micromolari di agonista cannabinoide abbiano un effetto antiproliferativo, mentre concentrazioni nel range del nanomolare siano in grado di produrre un effetto opposto.

Tuttavia le prospettive di applicazione sono estremamente interessanti anche in virtù degli effetti palliativi associati ai cannabinoidi, per i quali sono attualmente utilizzati, e che rappresenterebbero un’importante complemento.

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4.3. TOSSICITA’ DEI CANNABINOIDI

I cannabinoidi possiedono un profilo di sicurezza favorevole. La DL50 (dose letale per il 50% della popolazione trattata) per il dronabinol somministrato oralmente sui ratti è di 800-1900 mg/kg (Thompson et al., 1973). Non si sono registrati casi letali seguenti la somministrazione della massima dose sui cani (fino a 3000mg/kg) e sulle scimmie (fino a 9000mg/kg) (Thompson et al., 1973).

Non sono stati riportati episodi letali acuti sugli uomini associati alla somministrazione di cannabis.

L’utilizzo nella pratica medica risulta tuttavia limitato dagli effetti psicoattivi. Negli uomini i cannabinoidi producono un insieme di effetti depressori e stimolanti a livello centrale, che possono essere suddivisi in quattro gruppi:

AFFETTIVI: euforia, esuberanza, ansia, paranoia, psicosi, depressione, attacchi di panico, fobie;

SENSORIALI: alterazione delle percezioni spaziali e temporali e disorientamento, disgeusia;

SOMATICI: sonnolenza, vertigini, incoordinazione motoria, atassia, parestesie, acatisia, tremori, convulsioni;

COGNITIVI: confusione, perdita di memoria, difficoltà di concentrazione e di apprendimento.

A causa della diffusione pressoché ubiquitaria dei recettori cannabinoidi, i cannabinoidi esercitano i loro effetti non nel sistema nervoso centrale, ma in tutti gli apparati e gli organi corporei.

La seguente lista elenca le reazioni avverse più frequenti in base alla localizzazione nei vari distretti anatomici:

⋅ Sangue e sistema ematopoietico: anemia;

⋅ Apparato cardiovascolare: ipotensione ortostatica, ipotensione, tachicardia, sincope, palpitazioni, flushing, vampate di calore;

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⋅ Occhio e orecchio: disturbi della visione, tensione auricolare, irritazione oculare, secchezza oculare, disturbi dell’equilibrio, tinniti, ambliopia, rigonfiamento perioculare, dilatazione pupillare, fotofobia e difetti del campo visivo;

⋅ Apparato gastrointestinale: secchezza delle fauci, nausea, anoressia, vomito, diarrea, dolore addominale, costipazione, stomatite aftosa, gastrite e dispepsia;

⋅ Apparato genitourinario: aumento della minzione, riduzione della minzione, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, poliuria;

⋅ Infezioni: infezioni batteriche;

⋅ Sistema metabolico ed endocrino: sete, aumento dell’appetito;

⋅ Apparato muscolo scheletrico: dolore muscolare, dorsalgia, cervicalgia, artralgia, spasmi;

⋅ Apparato respiratorio: dispnea, faringite, congestione nasale, sinusite, ingrossamento della lingua, gola secca, secchezza nasale, respiro affannoso, sanguinamento nasale, tosse, cambiamenti di voce, dolore toracico;

⋅ Cute e annessi: anidrosi, fotosensibilità, prurito, rash, reazioni allergiche;

⋅ Generalizzati: cefalea, affaticamento, sensazione di testa vuota, disturbi della coordinazione, astasia, brividi, diaforesi, nervosismo, malessere, irritabilità, febbre, incoscienza, ipotonia.

Gli effetti centrali e periferici sono variabili e a volte si presentano pronunciati in coloro che fumano cannabis a scopo ricreazionale, mentre non sono necessariamente così evidenti nel contesto clinico. Per di più sia negli animali, sia nell’uomo, si sviluppa rapidamente tolleranza agli effetti indesiderati: tale fenomeno sembra prevalentemente correlato a fattori farmacodinamici, tra cui i fenomeni di down-regulation e desensitizzazione recettoriale, insieme ad una componente minoritaria di componenti farmacocinetiche, quali un aumentato metabolismo ed una maggiore escrezione (Grotenhermen, 2003).

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Alcuni ritengono che i cannabinoidi siano in grado di creare uno stato di dipendenza: una sindrome astinenziale effettivamente si sviluppa, caratterizzata da irritabilità, insonnia, agitazione, ed una temporanea sensazione di calore (vampate), nei fumatori cronici di cannabis, dopo una brusca interruzione del consumo. Tuttavia ciò si verifica raramente, i sintomi sono in genere lievi e si risolvono nel giro di pochi giorni, e il rischio di dipendenza psichica è notevolmente inferiore rispetto a quello prodotto da oppiacei, tabacco, alcool e benzodiazepine. Similarmente, in differenti specie animali non si notano segni somatici alla sospensione di un trattamento cronico di THC, anche alle alte dosi (Maldonado, 2002). Si possono ottenere modelli animali di dipendenza da cannabinoidi, soltanto integrando la cessazione del trattamento cronico a base di alte dosi di THC con un antagonista CB1, che precipita le manifestazioni somatiche della sospensione. Nel contesto clinico, indagini a lungo termine sull’uso di dronabinol, non ha riferito segni di dipendenza (Calhoun, 1998). Il basso livello di dipendenza generato dai cannabinoidi è ascritto alle loro proprietà farmacocinetiche, poiché in virtù della natura marcatamente lipofila vengono immagazzinati nel tessuto adiposo, da cui sono rilasciati lentamente: pertanto una brusca interruzione del trattamento non è comunque accompagnata da un rapido calo delle concentrazioni plasmatiche.

4.3.1. Interazioni farmacologiche

Cannabinoidi e altri farmaci concomitanti possono potenziare o attenuare vicendevolmente alcuni effetti (tab.4.1). Le interazioni farmacologiche dipendono dall’attività di sistemi effettori simili, da interazioni metaboliche, o dalla competizione nel legame alle proteine plasmatiche.

In corso di terapie che inducono o inibiscono gli enzimi epatici o che alterano la clearance renale, è necessario uno stretto monitoraggio della terapia: il corrispondente aumento dei livelli ematici di THC può aumentare il rischio di incidenza di effetti avversi.

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Una cautela particolare deve essere rivolta agli individui in terapia con sedativi, ipnotici o altri farmaci psicoattivi, a causa del potenziale additivo a livello centrale.

Il metabolismo ad opera del sistema del CYP450, ed in particolare delle sue isoforme CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19 e CYP3A4, può causare un’interazione con i farmaci metabolizzati dagli stessi sistemi, ed essendo alcuni cannabinoidi in grado di inibire il CYP450, può derivarne un aumento dei livelli ematici. Ad esempio l’inibizione dell’isoforma CYP3A4 può ridurre il metabolismo e la clearance di numerosi farmaci, inclusi diazepam, warfarin, digossina, contraccettivi orali, fentanil e ciclosporina, aumentando la dose effettiva nel corso dello stesso regime terapeutico.

Un altro meccanismo coinvolto nell’interazione farmacologica è correlato al loro elevato legame alle proteine plasmatiche: questo può risultare in uno spiazzamento di altri composti ad esse saldamente legati. La natura lipofila dei cannabinoidi è alla base dell’accumulo nel tessuto adiposo: con l’aumento della massa grassa a cui si assiste nell’anziano aumenta anche la loro distribuzione e la loro concentrazione.

Tab.4.1: Interazioni farmacologiche dei cannabinoidi.

FARMACO CONCOMITANTE EFFETTI CLINICI Amfetamine, cocaina, altri agenti

simpatico mimetici Ipertensione addizionale, tachicardia, cardiotossicità

Atropina, scopolamina, antiistaminici, altri agenti anticolinergici

Sonnolenza, tachicardia, ipertensione, potenziamento della sedazione e della riduzione del dolore

Amitriptilina, amoxapina, desipramina, altri triciclici

Tachicardia, ipertensione, stanchezza; aumento degli effetti sedativi

Alcool Potenziamento degli effetti positivi dell’umore con il fumo di cannabis

Barbiturici Ridotta clearance, presumibilmente per un’inibizione competitiva del metabolismo

Benzodiazepine Aumento delle depressione delle funzioni cerebrali. Aumento dell’effetto antiepilettico

Disulfiram Reazione ipomaniacale reversibile riportata con il fumo di cannabis

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FARMACO CONCOMITANTE EFFETTI CLINICI

FANS

Indometacina, acido acetilsalicilico ed altri FANS antagonizzano gli effetti del THC. L’indometacina riduce significativamente la sensazione di euforia e l’aumento della frequenza

Fenotiazine (antipsicotici ed antiemetici)

Attenuano gli effetti psicotropi del THC e potenziano gli effetti antiemetici

Fluoxetina ed altri antidepressivi (SSRI)

Il THC può potenziarne gli effetti. Segnalata una reazione ipomaniacale con il fumo di cannabis

Naltrexone Potenziamento degli effetti del THC per il blocco dei recettori oppioidi

Neurolettici Il THC può antagonizzarne gli effetti antipsicotici. Possono potenziarne le azioni terapeutiche nei disturbi motori

Oppiacei

Potenziamento della sedazione e della riduzione del dolore. Tolleranza incrociata e reciproco potenziamento. Depressione centrale e sonnolenza

Teofillina Riportato un aumento del metabolismo con il fumo di marijuana

Miscellanea: litio, buspirone, miorilassanti

Sonnolenza e neurodepressione aggiuntive

Interazioni metaboliche con: warfarin, digossina, ciclosporina, fentanile

Induzione o inibizione dei processi metabolici che possono ridurre o aumentare la dose effettiva di tali farmaci

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5. FARMACI AUTORIZZATI: USO CLINICO E REAZIONI AVVERSE

I composti e le molecole, naturali e sintetici , in grado di esplicare la loro azione sul sistema endocannabinoide finora analizzati sono numerosi. I principali sono riportati nella seguente tabella, suddivisi in 4 categorie:

I. Farmaci contenenti principi attivi di derivazione naturale, di cui fa parte il Sativex®;

II. Farmaci contenenti versioni sintetiche dei principi attivi presenti nella pianta, di cui fa parte il dronabinol/Marinol®;

III. Farmaci contenenti principi attivi simili a quelli ritrovati nella pianta, di cui fanno parte nabilone/Cesamet®, dexanabinolo, acido ajulemico, HU-308;

IV. Farmaci che non agiscono come la marijuana ma che ne condividono gli stessi meccanismi centrali d’azione, di cui sono un esempio l’antagonista rimonabant/Acomplia®, l’agonista inverso taranabant, e anche la molecola AM281 che blocca la ricezione dei cannabinoidi a livello cerebrale.

E’ opportuno però precisare che, tralasciando i farmaci olandesi a base di infiorescenze Bedrocan®, Bedrobinol® e Bediol®, i farmaci attualmente disponibili sul mercato sono 3: Sativex®, dronabinol/Marinol®, nabilone/Cesamet®, i farmaci peraltro oggetto del DGR 470/2008. L’antagonista rimonabant, dopo due anni dalla sua immissione in commercio, è stato revocato dall’EMEA nell’ottobre 2008 a causa dell’elevato rischio di problemi psichici e suicidio.

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5.1. SATIVEX®6

Il Sativex® è l’unico farmaco disponibile sul mercato contenente principi attivi direttamente estratti dalla pianta.

Il Sativex® è indicato come trattamento sintomatico aggiuntivo nel dolore neuropatico della sclerosi multipla negli adulti e come trattamento sintomatico aggiuntivo del dolore nel cancro avanzato non adeguatamente controllato dalla massima dose tollerabile della terapia oppioide. La prima indicazione è stata approvata in Canada nell’aprile 2005; la seconda nell’agosto 2007. Entrambe le indicazioni hanno ricevuto l’approvazione secondo il protocollo NOC/c Notice of Compliance with Conditions, una forma di autorizzazione che consente un’immissione in commercio precoce rispetto allo stato della sperimentazione clinica, e che riflette l’impegno dell’azienda produttrice ad eseguire studi addizionali a conferma dei benefici clinici del farmaco. NOC/c è una procedura riservata solo ai prodotti per il trattamento, prevenzione o diagnosi di malattie severe o seriamente debilitanti per cui non esistono terapie alternative disponibili nel mercato o per le quali un nuovo prodotto può rappresentare un significativo incremento del rapporto beneficio/rischio. Health Canada, attraverso la sua efficiente sorveglianza post-marketing, può monitorare intensivamente i prodotti autorizzati con tale protocollo.

Il Sativex® è prodotto dall’azienda inglese GW Pharmaceuticals e commercializzato in Canada dalla Bayer HealthCare. In Europa e negli Stati Uniti è in corso di valutazione negli ultimi stadi della fase clinica e, una volta approvato sarà distribuito dalla Almirall in Europa (eccetto il Regno Unito che sarà coperto dalla stessa Bayer HealthCare) e dalla Otsuka negli Stati Uniti.

Per quanto riguarda il panorama italiano è possibile segnalare uno studio di fase II presso l’Ospedale Sant’Andrea di Roma coordinato dal prof.

6 Fonte: Sativex®, Product Monograph, GW Pharmaceuticals, Dec 2008.

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Carlo Pozzilli. La sperimentazione pilota è partita nel novembre 2005 e ha coinvolto 17 persone con sclerosi multipla secondaria progressiva e spasticità agli arti inferiori. Lo studio di 8 settimane, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo, crossover si era posto come obiettivo principale quello di definire tramite dei test neurofisiologici (come il test del riflesso flessorio7) la tollerabilità del farmaco, gli effetti sulla qualità della vita, sull’affaticamento e sulle funzioni motorie. La ricerca non ha messo in evidenza miglioramenti nei test fisiologici atti a valutare il grado di spasticità, le modificazioni dell’eccitabilità neuronale, ma il farmaco si è mostrato in grado di aumentare la soglia del dolore neuropatico e di ridurre l’area del riflesso (Conte et al, 2009). Il trattamento cannabinoide non ha indotto fenomeni psicopatologici, né ridotto le funzioni cognitive. Si è però notata una correlazione positiva tra i livelli ematici del delta-9-tetraidrocannabinolo ed alcuni punteggi fisiopatologici della Symptom Checklist-90 Revised8: questo indica che potrebbero svilupparsi, per dosaggi superiori a quelli terapeutici, alcuni disturbi nelle dimensioni della sensibilità interpersonale (dimensione III), dell’aggressività (dimensione VI), e dell’ideazione paranoide (dimensione VIII) (Aragona et al., 2008). L’Italia, con la struttura ospedaliera delle Molinette, si è poi inserita in uno studio multicentrico internazionale di fase II/III, a doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, mirato a valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento del dolore associato alla patologia neoplastica, non trattabile con la terapia oppioide cronica. Lo studio (Clinical Trials.gov Identifier: NCT00530764), avviato nel novembre 2007 in 40 centri, prevalentemente statunitensi, coordinato dal Prof. Russel Portenoy, si è esteso alle attuali 67 sedi, di cui 30 americane, 4 canadesi, 11 ceche, 1 italiana, 13 rumene, 5 sudafricane, e 3 spagnole. In Italia la sperimentazione, coordinata dal Prof. Antonio Mussa, è partita

7Il test del riflesso flessorio è una tecnica ampiamente utilizzata per valutare la soglia del dolore e per studiarne meccanismi spinali e sopraspinali: in particolare il test valuta le modificazioni di alcune variabili, come la soglia, la latenza e l’area.

8 Symptom Checklist-90 Revised : SLC-90-R, la scala di autovalutazione della sintomatologia psichiatrica, caratterizzata da 90 temi, suddivisi in 9 dimensioni caratterizzanti: somatizzazione; ossessione-compulsione; sensibilità interpersonale; depressione; ansia; ostilità-aggressività; anisia fobica; ideazione paranoide; psicosi.

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nel dicembre 2008 con 40 pazienti selezionati, per la durata di 9 settimane.

La disponibilità del Sativex® varia profondamente nei Paesi, conformemente all’approvazione da parte delle autorità sanitarie locali e ai regolamenti vigenti in materia di prescrizione di farmaci stupefacenti e di medicinali non autorizzati nel paese. A questo proposito occorre precisare che nel luglio 2007 l’azienda ha deciso di sospendere l’applicazione per la procedura di autorizzazione decentralizzata (per mutuo riconoscimento) nei 4 paesi europei di Regno Unito, Spagna, Danimarca, Olanda per il trattamento sintomatico della spasticità nella sclerosi multipla. La sospensione è stata dettata dalla richiesta, da parte delle autorità regolatorie, di ulteriori dati sulla qualità e sulla sicurezza della terapia, da affiancare a quelli già esistenti (GW Pharmaceuticals, press release 20/07/2007).

5.1.1. Descrizione

Il Sativex® contiene gli estratti di Cannabis sativa Tetranabinex® e Nabidiolex® in concentrazioni rispettivamente di 27mg/ml per il delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), e 25mg/ml per il cannabidiol (CBD). Gli eccipienti sono: etanolo, glicole propilenico, olio di menta (aroma). La soluzione è contenuta all’interno di un vial di vetro ambrato e somministrata attraverso una pompa spray predosata che eroga 100μl per ogni puff. Il farmaco viene spruzzato all’interno della cavità orale, sotto la lingua, o all’interno delle guance, avendo cura di alternare il sito di somministrazione. La confezione da 5.5ml contiene 51 puff predosati, e la confezione da 10ml ne contiene 84.

Fig. 5.1: Confezione di Sativex® da 5.5ml

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Il Tetranabinex® è l’estratto di una varietà di Cannabis sativa chimicamente e geneticamente caratterizzata, contenente il delta-9-tetraidrocannabinolo come principale composto (delta-9-tetrahydrocannabinol Botanical Drug Substance, THC BDS). Il delta-9-tetraidrocannabinolo ha nome chimico 6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-olo, e possiede la seguente struttura chimica:

Il THC BDS si presenta come una sostanza semi-solida, bruna e viscosa, senza liquidi immiscibili. Ha il tipico odore della cannabis decarbossilata. Contiene tipicamente non meno del 64% di THC. Insolubile in acqua, è solubile in metanolo, etanolo, acetone, diclorometano.

Il Nabidiolex® è l’estratto di un’altra varietà di Cannabis sativa chimicamente e geneticamente caratterizzata, contenente il cannabidiolo come principale composto (cannabidiol Botanical Drug Substance, CBD BDS). Il cannabidiolo ha nome chimico 2-[1-methyl-4-isopropenyl-cyclohexen-3-yl]-5-pentyl-1,3-benzenediol, e possiede la seguente struttura chimica:

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Anche il CBD BDS si presenta come una sostanza semisolida, bruna e viscosa, senza liquidi immiscibili. Ha il tipico odore della cannabis decarbossilata. Contiene tipicamente non meno del 60% di CBD. Insolubile in acqua, è solubile in metanolo, etanolo, acetone, diclorometano.

5.1.2. Studi clinici

Trattamento palliativo del dolore neuropatico nella sclerosi multipla: l’efficacia potenziale del Sativex® come trattamento aggiuntivo del dolore neuropatico nella sclerosi multipla è stato dimostrato dai risultati di uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, in parallelo, della durata di 4 settimane su 66 pazienti con sclerosi multipla e dolore neuropatico (14 uomini, 52 donne, con un’età media di anni 49 ± 8.3). L’obiettivo primario era rappresentato dalla valutazione dell’intensità del dolore, misurata come variazione rispetto al valore iniziale del valore medio nella Box Scale-119. Per entrare a far parte dello studio i pazienti dovevano mostrare una severità del dolore non inferiore al punteggio 4 della scala BS-11 su almeno 4 episodi durante i 7-10 giorni prima dell’inizio del trattamento. Le terapie già in atto dovevano essere stabilizzate da almeno due settimane e sono state mantenute durante lo studio. Il Sativex® è stato autosomministrato fino alla risoluzione dei sintomi o alla massima dose tollerata. Gli obiettivi secondari hanno incluso le valutazioni secondo la Neuropathic Pain Scale10 e il disturbo del sonno, valutato secondo la Numerical Rating Scale11.

9 Box Scale-11 (BS-11): è una scala di 11 numeri da 0 (assenza di dolore) a 10 (dolore di massima intensità) posti in ordine ascendente all’interno di un box, in cui il paziente deve apporre una X sul valore che rappresenta l’intensità percepita del dolore.

10 Neuropathic Pain Scale (NPS): è uno strumento che permette di valutare non solo l’intensità, ma anche la qualità del dolore (ad es. tagliente, sordo, urente, freddo, pruriginoso, superficiale, profondo, ecc.), attraverso l’assegnazione di un punteggio tra 0 e 10.

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Il valore iniziale per la severità del dolore era di 6.5 per il gruppo del Sativex® e di 6.4 per il gruppo del placebo. La variazione da tale valore secondo la BS-11 ha mostrato una differenza statisticamente significativa di -1.25 tra i due trattamenti in favore del farmaco (p=0.005; 95% CI: -2.11, -0.39 unità). L’efficacia è stata evidenziata anche nei risultati delle valutazioni secondarie. Si è osservata una riduzione del dolore sulla scala 11-box NRS di almeno il 50% nel 48% dei pazienti trattati con il Sativex® e nel 12% dei pazienti trattati con placebo. La scala NPS ha mostrato una differenza statisticamente significativa di -6.82 a favore del Sativex® (p=0.039; 95% CI: -13.28, -0.37). Il punteggio NRS per il miglioramento del sonno ha mostrato un miglioramento di 2.73 nel gruppo del Sativex® e di 1.41 nel gruppo del placebo. La differenza di -1.39 è stata significativamente a favore del Sativex® (p=0.003; 95% CI: -2.27, -0.50).

Il trattamento col Sativex® è risultato ben tollerato, senza eventi avversi seri e solo un paziente ha sospeso il farmaco a causa di una reazione avversa. 63 dei 66 pazienti (95%) che hanno completato lo studio sono entrati nello studio estensivo a lungo termine.

Trattamento del dolore neoplastico: l’efficacia del Sativex® è stata investigata in uno studio di due settimane, controllato con placebo, a tre bracci, in pazienti con un dolore neoplastico moderato o severo non adeguatamente controllato da forti trattamenti oppioidi. I tre bracci erano costituiti da: Sativex® (N=53), placebo (N=52) ed un estratto di cannabis ricco in THC (N=56). Il Sativex ha mostrato un miglioramento nell’obiettivo primario dello studio: il valore di inizio del punteggio NRS era 5.68 per il gruppo del Sativex® e 6.05 per il gruppo del placebo. Il risultato dello studio ha riportato una riduzione del punteggio di 1.37 per il Sativex®, rispetto allo 0.69 per il placebo. La differenza si è mostrata significativamente a favore del farmaco (p=0.014).

11 Numerical Rating Scale (NRS): è una scala di valutazione del dolore costituita da una linea su cui sono riportati 11 numeri, da 0 (assenza di dolore) a 10 (dolore di massima intensità)

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E’ stato riportato un miglioramento maggiore del 30% nella scala del dolore da parte del 43% dei pazienti trattati con Sativex® contro il 21% del gruppo trattato con placebo (p=0.024).

5.1.3. Posologia

Il dosaggio medio riportato nel corso degli studi è di 5 puff/die nei pazienti affetti da sclerosi multipla e di 8 puff/die nei pazienti malati di cancro. La dose non è generalmente mai superiore ai 12 puff/die.

Inizio e stabilizzazione del dosaggio Per ottimizzare i benefici terapeutici e ridurre gli effetti collaterali è fondamentale il raggiungimento di un dosaggio personalizzato. La dose ottimale si raggiunge attraverso il periodo di titolazione, svolto nella maniera seguente:

• Al giorno uno di trattamento, i pazienti devono assumere un puff durante la mattina e uno durante il pomeriggio/sera. La dose mattutina può essere assunta a qualsiasi orario, dal momento del risveglio alle dodici, mentre la dose pomeridiana a qualsiasi orario tra le 16 e il momento di coricarsi.

• Nei giorni successivi il paziente può aumentare gradualmente il numero totale di puff, di un’unità ogni giorno, secondo la necessità e il livello di tolleranza. Devono intercorrere almeno 15 minuti tra una somministrazione e l’altra. Durante la titolazione iniziale le somministrazioni dovrebbero essere distribuite nell’arco dell’intera giornata.

• Se dovessero comparire reazioni avverse, tra cui quelle correlate al SNC, la somministrazione deve essere sospesa fino a risoluzione. Alcuni pazienti sono in grado di proseguire la terapia allo stesso dosaggio aumentando l’intervallo tra le dosi; altri invece ne richiedono una riduzione. I pazienti devono quindi riaggiustare il

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dosaggio fino al raggiungimento del regime che garantisce un miglioramento accettabile del dolore.

Al termine del periodo di titolazione il paziente deve mantenere il dosaggio ottimale raggiunto e gli eventuali aggiustamenti in senso positivo o negativo possono essere giustificate da un peggioramento delle condizioni del paziente, da modificazioni delle terapie concomitanti o dall’insorgenza di effetti avversi non tollerabili.

5.1.4. Reazioni avverse

I dati sulle reazioni avverse riportati in tabella 5.1 provengono da studi su disturbi neurologici (correlati e non correlati a sclerosi multipla) sia di tipo estensivo di fase III a lungo termine non-comparativo, sia di tipo comparativo a breve termine in parallelo, controllato con placebo. I dati risultano compatibili con quelli attesi secondo la farmacologia clinica nota dei cannabinoidi.

Negli studi estensivi il Sativex® è stato somministrato a 662 pazienti per varie condizioni neurologiche (esclusi gli studi sul dolore neoplastico). Più di 420 pazienti hanno ricevuto il trattamento per più di 6 mesi, e più di 310 pazienti per oltre un anno.

Negli studi comparativi a breve termine (esclusi quelli riguardanti il dolore neoplastico) i pazienti riceventi il Sativex® sono stati 644, di cui 496 malati di sclerosi multipla e 148 non affetti da sclerosi multipla. Gli eventi avversi riportati dagli studi controllati con placebo sono in genere di lieve o modesta entità e nel 10.7% dei casi hanno portato alla sospensione del trattamento, contro il 3.2% del placebo. Nella maggior parte dei pazienti la reazione si è risolta con l’interruzione del trattamento, in alcuni con la riduzione del dosaggio. E’ importante ricordare che gli studi incorporano il periodo di titolazione della dose al livello terapeutico ottimale, periodo che è più suscettibile di eventi avversi. Risultano frequenti le reazioni nel sito di applicazione, riportate in circa il 20% dei casi, quali glossodinia, ulcerazione buccale, disturbi orali, dolore orale, irritazione e dolore nel sito di applicazione, disgeusia. Questa è la

122

ragione per cui si consiglia di variare di volta in volta il sito di applicazione. Inoltre il THC tende a provocare tachicardia. I suoi effetti sulla pressione sanguigna non sono cospicui, tuttavia possono insorgere fenomeni di ipotensione ortostatica o di sincope, in particolare durante il periodo di titolazione del dosaggio.

Studi comparativi

Tab.5.1: Eventi avversi riportati negli studi con il Sativex® sia a breve termine comparativi con

placebo, sia a lungo termine

Studi estensivi

GWEXT0102+ GWMS0001

(N=662)

N %

SATIVEX® (N=644)

N %

PLACEBO (N=587)

N %

Malattie dell’orecchio e dell’equilibrio

Vertigini 15 2.3 28 4.3 8 1.4

Malattie dell’occhio

Visione offuscata 7 1.1 14 2.2 2 0.3

Malattie gastrointestinali

Dolore addominale superiore 8 1.2 5 0.8 2 0.8

Dolore addominale 4 0.6 6 0.9 0 0

Esfoliazione mucosa orale 7 1.1 0 0 0 0

Diarrea 76 11.5 19 3.0 9 1.5

Secchezza delle fauci 55 8.3 51 7.9 14 2.4

Glossodinia 37 5.6 6 0.9 8 1.4

Ulcerazione buccale 31 4.7 9 1.4 3 0.5

Nausea 85 12.8 68 10.6 31 5.3

Disturbo orale 19 2.9 17 2.6 16 2.7

Dolore orale 51 7.7 21 3.3 23 3.9

Colorazione dei denti 25 3.8 2 0.3 2 0.3

Vomito 40 6.0 17 2.6 9 1.5

Disturbi nel sito di somministrazione

Irritazione 20 3.0 10 1.6 14 2.4

Dolore 33 5.0 21 3.3 20 3.4

Disturbi generalizzati

Affaticamento 67 10.1 84 13.0 46 7.8

Sensazioni anomale 21 3.2 17 2.6 3 0.5

Sensazione di ubriachezza 29 4.4 29 4.5 2 0.3

Sete 9 1.4 7 1.1 1 0.2

Astenia 26 3.9 33 5.1 13 2.2

123

Studi comparativi

Studi estensivi

GWEXT0102+ GWMS0001

(N=662)

N %

SATIVEX® (N=644)

N %

PLACEBO (N=587)

N %

Traumi, avvelenamento e complicanze

Cadute 15 2.3 8 1.2 3 0.5

Disturbi della nutrizione e del metabolismo

Anoressia 14 2.1 10 1.6 1 0.2

Aumento dell’appetito 9 1.4 0 0 1 0.2

Riduzione dell’appetito 6 0.9 13 2.0 3 0.5

Disturbi respiratori

Irritazione della gola 8 1.2 6 0.9 1 0.2

Disturbi vascolari

Ipotensione 12 1.8 1 0.2 3 0.5

Disturbi neurologici

Amnesia 13 2.0 4 0.6 0 0

Disturbi dell’equilibrio 28 4.2 16 2.5 4 0.7

Disturbi dell’attenzione 29 4.4 29 4.5 0 0

Vertigini 183 27.6 206 32.0 60 10.2

Disartria 14 2.1 12 1.9 2 0.3

Disgeusia 53 8.0 30 4.7 10 1.7

Letargia 22 3.3 14 2.2 5 0.9

Riduzione della memoria 23 3.5 6 0.9 1 0.2

Sonnolenza 54 8.2 57 8.9 16 2.7

Sincope 8 1.2 0 0 0 0

Disturbi psichiatrici

Ansia 12 1.8 4 0.6 3 0.5

Delusione 1 0.2 0 0 0 0

Umore depresso 17 2.6 8 1.2 2 0.3

Disorientamento 23 3.5 31 4.8 5 0.9

Dissociazione 9 1.4 16 2.5 1 0.2

Umore euforico 25 3.8 17 2.6 6 1.0

Allucinazioni 6 0.9 5 0.8 1 0.2

Allucinazioni uditive 0 0 2 0.3 0 0

Allucinazioni visive 3 0.5 2 0.3 0 0

Illusione 4 0.6 1 0.2 1 0.2

Paranoia 5 0.8 6 0.9 1 0.2

124

Negli studi comparativi sono state riportate 13 reazioni avverse serie non fatali.

Tab.5.2: Reazioni avverse serie riportate nel corso degli studi comparativi.

Casi con trattamento Sativex® Casi con trattamento placebo Pazienti con MS Pazienti non-MS Pazienti con MS Pazienti non-MS

N=496 N=148 N=434 N=153

Vomito Stato confusionale e paranoia

Vertigini e vomito

Infezione urinaria Ritenzione urinaria

Cistite emorragica e disidratazione

Ipotonia

Recidiva di sclerosi multipla Aggressività, agitazione, delusioni, insonnia, irritabilità, spasmi muscolari Stato confusionale Peggioramento dello stato depressivo con ideazione suicida e dipendenza Difficoltà respiratoria Attacco ischemico transitorio

Numero totale di eventi avversi seri 9 1 3 0

125

Negli studi estensivi del Sativex® sono stati riportate 22 reazioni avverse serie non fatali.

Tab.5.3: Reazioni avverse del Sativex® riportate nel corso degli studi estensivi.

Pazienti con MS Pazienti non MS N=44 N=218

Collasso circolatorio con bigeminismo ventricolare ed extrasistole 1 pz

Dolore addominale superiore 1pz

Diarrea e vomito 1 pz Diarrea 1 pz Sanguinamento gastrointestinale (ematemesi e sangue fecale) 1 pz

Astenia, disartria, sonnolenza 1 pz

Nausea, vertigini, coordinazione anomala, parestesia e tremore 1pz

Dolore toracico, colelitiasi, e anomalie della funzionalità epatica 1 pz

Astenia 1 pz Ideazione suicida 1 pz Convulsioni 2pz Orticaria (localizzata e generalizzata) Dolore toracico 1pz Sonnolenza Polmonite 1pz Anomalie della funzionalità epatica 2 pz Disordini dell’equilibrio 1 pz Fase di ricaduta in sclerosi multipla 1pz Epistassi 1 pz Delusione e paranoia 1 pz

Numero totale di eventi avversi seri 15 7

La maggior parte delle reazioni avverse serie emerse nelle due tipologie di studio sono per natura e incidenza tra le reazione attese nella popolazione in studio, ad eccezione di un’apparente reazione allergica sistemica in un paziente e di problemi psichiatrici in due pazienti, delusione paranoide in un paziente e ideazione suicida in un altro. Tuttavia i numeri sono troppo ridotti per poter trarre qualsiasi conclusione. Il caso del collasso circolatorio con extrasistole e bigeminismo è verosimilmente non correlato al Sativex®, tuttavia è doveroso includerlo alla luce degli effetti cardiaci riportati in letteratura. Per quanto riguarda i dati a disposizione sui pazienti trattati con Sativex® per il dolore neoplastico, le reazioni avverse che compaiono in almeno il 3% dei pazienti sono riportati in tabella 4.9. Anche in questo caso i sintomi con maggior incidenza, sono: vertigini, capogiri, sonnolenza, nausea vomito e diarrea. Inoltre si nota una maggior incidenza di problemi urinari.

126

Tab.5.4: Eventi avversi riportati nello studio controllato con placebo su pazienti con dolore neoplastico.

Sativex® N=60 (%)

Placebo N=59 (%)

Malattie del sangue e del sistema linfatico Anemia 0 5 Problemi cardiaci Arresto cardiorespiratorio 0 3 Disturbi dell’orecchio e dell’equilibrio Vertigini 5 2 Problemi gastrointestinali Nausea 12 10 Vomito 8 7 Costipazione 5 10 Dolore orale 2 5 Diarrea 7 3 Glossodinia 3 0 Dolore addominale superiore 2 3 Secchezza delle fauci 0 3 Stomatiti 2 3 Disturbi generalizzati e nel sito di somministrazione Esacerbazione del dolore 0 3 Piressia 0 3 Debolezza 5 0 Progressione della malattia 3 0 Problemi epatobiliari Citolisi epatica 0 3 Infezioni Candidiasi orale 3 2 Infezioni del tratto urinario 0 7 Infezioni del tratto respiratorio inferiore 0 5 Indagini Aumento GGT 3 5 Aumento dell’uremia 2 5 Anomalie della funzionalità epatica 5 3 Aumento della creatinine mia 2 3 Aumento della calcemia 0 5 Disturbi muscolo-scheletrici e connettivali Dolore agli arti 2 3 Dolore alla natiche 0 3

127

Sativex®

N=60 (%)

Placebo N=59 (%)

Neoplasie benigne, maligne, e non specificate Progressione neoplastica 10 5 Progressione delle neoplasie maligne 2 5 Disturbi neurologici Sonnolenza 15 14 Capogiri 12 5 Disturbi dell’attenzione 3 0 Disgeusia 3 0 Emicrania 3 0 Disturbi psichici Confusione 7 3 Allucinazioni 3 2 Insonnia 3 2 Attacchi di panico 3 0 Umore euforico 3 0 Problemi renali ed urinari Ritenzione urinaria 5 0 Ematuria 3 0 Disturbi respiratori, toracici e mediastinici Dispnea 2 3 Disturbi vascolari Ipotensione 5 0

128

5.2. DRONABINOL E MARINOL® 12

Il dronabinol è la variante stereochimica trans del Delta-9-THC. Viene commercializzato come specialità medicinale Marinol®, prodotta dalla Unimed Pharmaceuticals Inc. (sussidiaria dell’azienda belga Solvay Pharmaceuticals) ed è disponibile anche come farmaco generico Dronabinol, prodotto dall’americana PAR Pharmaceuticals. Il dronabinol è prodotto anche in altri 5 paesi: in Israele, come Ronabin®, in Sud Africa come Elevat®, in Germania, nel Regno Unito e in Olanda.

Il Marinol® è stato autorizzato negli Stati Uniti per il trattamento della nausea e del vomito associati alla chemioterapia antitumorale (1985) e per l’anoressia associata alla perdita di peso nei pazienti malati di AIDS (1992). Con le stesse indicazioni è stato approvato in Canada, rispettivamente nel 1988 e nel 2000. Il dronabinol possiede solo l’autorizzazione per il trattamento della nausea e del vomito in corso di chemioterapia.

5.2.1. Descrizione

Il dronabinol è un cannabinoide di origine sintetica chimicamente designato come: (6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-olo. Possiede la seguente struttura chimica:

Si presenta come un olio resinoso color giallo chiaro viscoso a temperatura ambiente, che solidifica quando raffreddato. E’ insolubile in

12 Fonte: Marinol®, Product Monograph, Solvay Pharmaceuticals, Mar 2008.

129

acqua ed è formulato in olio di sesamo. Ha un pKa di 10.6 e un coefficiente di partizione ottanolo-acqua a pH7 di 6000:1.

Il farmaco è formulato in capsule gelatinose sferiche, in tre dosaggi differenti, da 2,5mg, 5mg, 10mg, aventi come eccipienti: gelatina, glicerina, olio di sesamo, e biossido di titanio. Inoltre il dosaggio da 5mg contiene anche gli ossidi di ferro rosso e nero, mentre il dosaggio da 10mg gli ossidi di ferro giallo e rosso.

Fig.5.2: Capsule di dronabinol/Marinol® a dosaggi rispettivamente di 2,5, 5 e 10 mg.

E’ stata inoltre sviluppata una nuova formulazione per la somministrazione del dronabinol mediante un dispositivo inalatorio pressurizzato predosato. Lo studio clinico (nato dalla collaborazione della Solvay Pharmaceuticals con la Nektar, l’azienda che ha sviluppato il sistema tecnologico), condotto per il trattamento di emicrania, nausea, vomito in corso di sclerosi multipla, è alla fase II, completata nel settembre 2006. Il suo uso non è ancora approvato.

5.2.2. Studi clinici

Stimolazione dell’appetito (Marinol®): l’effetto è stato applicato nel trattamento dell’anoressia correlata all’AIDS, associata a perdita di peso. Lo studio svolto, di tipo randomizzato, a doppio cieco, comparato ad un trattamento placebo, ha coinvolto 139 pazienti. Il dosaggio iniziale è stato di 5mg/die per tutti i pazienti, somministrato in due dosi da 2.5mg un’ora prima del pranzo ed un’ora prima della cena. Negli studi pilota la somministrazione mattutina è stata associata ad un aumento della frequenza di eventi indesiderati, se comparata ad una somministrazione ritardata. L’effetto su appetito, peso, umore, e nausea è stato misurato ad intervalli programmati nell’arco di un periodo di trattamento di 6 settimane.

130

A questo dosaggio il 18% dei pazienti (13 su 72) ha riportato eventi avversi quali euforia, vertigini, confusione, sonnolenza ed il dosaggio è stato ridotto a 2.5mg/die, somministrati in una singola dose prima di coricarsi.. Dei 112 pazienti che hanno completato almeno due visite nello studio, 99 pazienti hanno riportato informazioni sull’appetito a 4 settimane (50 riceventi Marinol e 49 riceventi il placebo) e 91 pazienti a 6 settimane (46 riceventi Marinol® e 45 il placebo).

Si può osservare una differenza statisticamente significativa tra il farmaco edil placebo con la misurazione dell’appetito attraverso la Visual Analogue Scale13 alle settimane 4 e 6.

Sono stati osservati effetti positivi anche sull’incremento ponderale, sul tono dell’umore, e sulla riduzione della nausea.

Al termine delle sei settimane i pazienti hanno ricevuto la possibilità di proseguire il trattamento in uno studio aperto, mostrando un prolungato miglioramento dell’appetito.

Attività antiemetica (Marinol® e dronabinol): il trattamento con il dronabinol del vomito indotto da chemioterapia è stato valutato in 454 pazienti malati di cancro, che ricevevano un totale di 750 terapie. L’efficacia antiemetica si è dimostrata la maggiore nei pazienti sottoposti al protocollo chemioterapico MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisone) per i linfomi Hodgkin e non-Hodgkin. Il

13 La Visual Analogue Scale è un sistema di misurazione di un parametro (ad es. dolore, appetito, ecc.) che non varia attraverso dei valori discreti ma attraverso un continuum da una quantità nulla ad una quantità estrema non facilmente quantificabile. Operativamente consiste in una linea di 10 cm in cui il paziente deve segnare la propria percezione.

131

dosaggio è variabile tra i 2.5mg/die e i 40 mg/die, suddivisi in uguali dosi, somministrate ogni 4-6 ore. L’aumento della dose al di sopra dei 7 mg/m2 provoca un aumento degli effetti avversi, senza alcun beneficio aggiuntivo significativo.

Tab.5.5: Valutazione dell’efficacia antiemetica e dell’incidenza degli effetti avversi

DOSE FREQUENZA DI RISPOSTA (%)

FREQUENZA DI EFFETTI AVVERSI (%)

Completa Parziale Ridotta Nessuno Non-

disforici* Disforici

< 7 mg/m2 36 32 32 23 65 12 > 7 mg/m2 33 31 36 13 58 28

*Eventi non-disforici includono sonnolenza, tachicardia, etc.

5.2.3. Posologia

Alla luce della considerevole variabilità interpersonale, un fattore critico è l’individualizzazione del dosaggio che consente di ottimizzare i benefici della terapia.

Stimolazione dell’appetito: negli studi clinici, la maggioranza dei pazienti è stata trattata con una dose di 5mg/die, sebbene l’intervallo variasse dai 2.5 ai 20mg/die. Le linee guida per un adulto indicano di:

1. Iniziare con 2.5mg prima del pranzo e 2.5mg prima della cena. Gli effetti centrali che possono comparire normalmente si risolvono in 1-3 giorni di trattamento.

2. Se i sintomi centrali sono severi o persistenti è opportuno ridurre la dose a soli 2.5mg prima del pasto serale. Se i sintomi persistono la dose può essere somministrata la sera o prima di coricarsi.

3. Quando gli effetti avversi sono assenti o minimi e si richiede un maggiore effetto terapeutico si può innalzare la dose serale o entrambe le dosi a 5mg. Nonostante la maggior parte dei pazienti

132

risponda a 2.5mg bid, circa la metà dei pazienti tollera anche un dosaggio quadruplicato a 10mg bid.

Gli effetti farmacologici sono reversibili alla cessazione del trattamento.

Attività antiemetica: la maggior parte dei pazienti risponde ad una dose di 5mg tid o qid. Il dosaggio deve essere aumentato nel corso di un ciclo di chemioterapia o nel corso dei cicli successivi, sulla base dei risultati iniziali. La terapia dovrebbe essere avviata alla minima dose raccomandata. La co-somministrazione con le fenotiazine, quale la proclorperazina, ha mostrato un miglioramento dell’efficacia se comparata alla ionoterapia, senza una tossicità aggiuntiva.

Attività analgesica: quando le altre terapie si siano dimostrati inefficaci nel trattamento sintomatico del dolore o abbiano causato effetti collaterali intollerabili, si può prendere in considerazione la somministrazione di Marinol® secondo le seguenti linee guida (Clark, 2005):

⋅ Iniziare la terapia con un dosaggio di 2.5mg di Marinol® al momento di coricarsi;

⋅ Aumentare la dose di 2.5mg ogni due-tre giorni fino ad un massimo di 10mg bid.

5.2.4. Reazioni avverse

Le reazioni avverse rilevate negli studi controllati condotti negli Stati Uniti hanno coinvolto 474 pazienti in terapia con il farmaco. Di questi 157 hanno ricevuto dronabinol alla dose di 2.5mg bid e 67 placebo per il trattamento del calo ponderale legato all’AIDS. Gli altri 317 pazienti hanno ricevuto dronabinol, assieme a 68 pazienti trattati con placebo per la nausea ed il vomito correlati alla chemioterapia antitumorale.

Gli effetti collaterali più comunemente riportati dai pazienti coinvolgono il SNC con un’incidenza di circa il 33%. Circa il 25% dei pazienti rileva un effetto centrale di minore entità durante le prime 2 settimane di trattamento, mentre il 4% rileva almeno un evento settimanale durante le prime sei settimane di trattamento.

133

Gli effetti avversi con una probabile relazione causale sono stati divisi in due categorie: quelli con un’incidenza maggiore dell’1% e quelli con un’incidenza minore dell’1%.

Tra gli eventi ad incidenza maggiore dell’1% si segnalano:

⋅ generalizzati: astenia;

⋅ sistema cardiovascolare: palpitazioni, tachicardia, vasodilatazione/flush al volto;

⋅ apparato digerente (con un’incidenza del 3-10%): dolore addominale, nausea, vomito;

⋅ sistema nervoso: vertigini, comportamento paranoide, sonnolenza, psicosi, pensiero anomalo (tutti con incidenza del 3-10%); inoltre ansia, confusione, depersonalizzazione. Alle più alte dosi del trattamento antiemetico si segnalano anche amnesia, atassia ed allucinazioni.

La sensazione di euforia è stata riportata nel 24% dei casi nel trattamento antiemetico e nell’8% dei casi al più basso dosaggio del trattamento stimolante l’appetito.

Tra gli eventi con un’incidenza minore dell’1%:

⋅ sistema cardiovascolare: congiuntivite, ipotensione, entrambi con incidenza dello 0.3-1%;

⋅ apparato digerente: diarrea, con incidenza compresa tra lo 0.3 e 1%, ed incontinenza fecale;

⋅ apparato muscoloscheletrico: mialgie;

⋅ sistema nervoso: depressione, incubi notturni, difficoltà di parola, tinnito;

⋅ cute ed annessi: flushing con un’incidenza dello 0.3-1%;

⋅ apparato sensoriale: disturbi della visione.

134

Vi sono poi degli effetti avversi di cui non è stata accertata la relazione causale:

⋅ generalizzati: brividi, cefalea, malessere;

⋅ apparato digerente: anoressia, innalzamento degli enzimi epatici;

⋅ apparato respiratorio: raffreddore, riniti, sinusiti;

⋅ cute ed annessi: sudorazione.

135

5.3. CESAMET® E NABILONE14

Il Cesamet® è un farmaco approvato per il trattamento della nausea e del vomito in pazienti sottoposti a chemioterapia antitumorale che non rispondono adeguatamente ai trattamenti antiemetici convenzionali. Il farmaco ha ricevuto l’autorizzazione all’uso in Canada nel 1981, nel Regno Unito e in Australia nel 1982. Negli Stati Uniti la FDA ha rilasciato l’autorizzazione nel 1985 all’azienda Ely Lilly & Co., che l’ha ritirato dal commercio nel 1989 per ragioni economiche. ICN Pharmaceuticals Inc. (ora Valeant Pharmaceuticals) ha acquistato nel 2000 i diritti sulla specialità medicinale per il Canada, e nel 2004 per gli Stati Uniti. Nel 2006 l’azienda californiana ha ricevuto l’autorizzazione dalla FDA.

5.3.1. Descrizione

Il Cesamet® (nabilone) è un cannabinoide di origine sintetica chimicamente correlato al principio attivo presente nella Cannabis sativa L. delta-9-THC. Designato come (±)-trans-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one, possiede la seguente struttura:

Si presenta come una polvere polimorfa cristallina color biancastro, scarsamente solubile in acqua (meno di 0.5mg/L).

14 Fonte: Cesamet®, Product Monograph, Valeant Pharmaceuticals, Dec 2008.

136

Il Cesamet® è formulato in capsule ciascuna contenente 1mg di nabilone e, come eccipienti povidone e amido di mais. La capsula contiene invece: FD&C Blue no.1, Red D&C Nos. 28 e 33, gelatina e titanio biossido.

Fig. 5.3: Cesamet®, confezione Fig.5.3: Cesamet®, 1mg da 50 capsule

La compagnia Valeant Canada, sussidiaria della Valeant Pharmaceuticals International ha formulato il Cesamet® capsule in tre dosaggi: 0.25mg (testa verde), 0.5mg (testa rossa), 1mg (testa azzurra).

5.3.2. Studi clinici

Il Cesamet® è stato studiato in termini di efficacia e sicurezza nel trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia antitumorale in pazienti sottoposti a numerosi regimi terapeutici, incluso il cisplatino a basse dosi (20mg/m2).

Uno studio ha comparato l’efficacia del Cesamet rispetto ad un trattamento placebo (fig.5.5).

Si è inoltre valutata l’efficacia antiemetica del Cesamet® (2mg bid) rispetto alla proclorperazina (10mg bid), attraverso 3 studi crossover in due cicli di chemioterapia (fig.5.6).

137

Fig.5.5: Frequenza degli atti emetici e severità della nausea in corso trattamento con Cesamet, rispetto al trattamento con placebo. (Fonte:Data on File: Protocols 9, 20 and 28. Valeant Pharmaceuticals International.)

Fig.5.6: Frequenza degli atti emetici e severità della nausea in corso trattamento con Cesamet, rispetto al trattamento con proclorperazina. (Fonte:Data on File: Protocols 9, 20 and 28. Valeant Pharmaceuticals International.)

138

Tutti gli studi controllati del Cesamet® hanno messo in evidenza una significativa riduzione del numero quotidiano di atti emetici, ed anche una significativa riduzione della severità della nausea.

Durante tutti i trattamenti i pazienti hanno riportato un’alta incidenza di reazioni avverse, di cui i più frequenti: sonnolenza, vertigini, secchezza delle fauci ed euforia. Si tratta comunque di effetti di una severità leggera o moderata.

5.3.3. Posologia

Attività antiemetica: il dosaggio negli adulti è di 1-2 mg somministrati 2 o 3 volte al giorno in corso di chemioterapia, con un dosaggio massimo giornaliero di 6 mg. All’inizio è consigliato l’uso della più bassa dose per limitare l’insorgenza degli effetti avversi, aumentandola fino al raggiungimento dell’efficacia desiderata. La dose iniziale va somministrata 1-3 ore prima del trattamento antitumorale. E’ consigliata una dose aggiuntiva di 1-2 mg la sera precedente la terapia.

Attività analgesica: nonostante non ci siano ancora studi clinici randomizzati adeguati sull’uso del Cesamet® nel trattamento del dolore cronico, il suo uso è giustificato quando le altre terapie si siano dimostrate inefficaci o abbiano provocato effetti avversi intollerabili. Le linee guida proposte sono le seguenti (Clark, 2005):

⋅ Iniziare la terapia con 0.5mg di Cesamet® al momento di coricarsi;

⋅ Aumentare la dose di 0.5mg ogni due-tre giorni, fino ad un dosaggio massimo di 2mg bid.

5.3.4. Reazioni avverse

Gli effetti riportati nelle seguenti tabelle fanno riferimento ai 2 studi clinici controllati l’uno con placebo, e l’altro con proclorperazina. Non rappresentano degli elementi predittivi per stabilire l’incidenza di un particolare effetto collaterale in corso dell’abituale pratica medica, ma

139

indicano solo la frequenza relativa degli eventi nel campione oggetto di studio.

Tab.5.6: Incidenza delle reazioni avverse nello studio controllato con placebo.

NABILONE (N=132) PLACEBO (N=119)

EVENTO AVVERSO PAZIENTI % PAZIENTI %

Vertigini 69 52 3 3 Sonnolenza 69 52 6 5

Secchezza delle fauci 47 36 2 2 Atassia 19 14 0 0 Euforia 14 11 1 1

Disturbi del sonno 14 11 1 1 Disforia 12 9 0 0 Cefalea 8 6 0 0 Nausea 5 4 0 0

Disorientamento 3 2 0 0 Depersonalizzazione 2 2 1 1

Tab.5.7: Incidenza delle reazioni avverse nello studio controllato con proclorperazina.

NABILONE (N=250) PROCLORPERAZINA

(N=232)

EVENTO AVVERSO PAZIENTI % PAZIENTI %

Stanchezza 165 66 108 47 Vertigini 147 59 53 23 Euforia 95 38 12 5

Secchezza delle fauci 54 22 11 5 Depressione 35 14 37 16

Atassia 32 13 4 2 Disturbi della visione 32 13 9 4

Ridotta concentrazione 31 12 3 1 Ipotensione 20 8 3 1

Astenia 19 8 10 4 Anoressia 19 8 22 9 Cefalea 18 7 14 6

Sedazione 7 3 2 1 Aumento dell’appetito 6 2 2 1

140

5.4. ADR (ADVERSE DRUG REACTION): SEGNALAZIONI DI FARMACOVIGILANZA

Una ricerca condotta attraverso i database dei servizi di farmacovigilanza del dipartimento Federale canadese Health Canada (MedEffect), e dell’agenzia regolatoria inglese Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) mi ha consentito di reperire per questi farmaci 94 segnalazioni come agenti causali sospetti, per un totale di 257 reazioni avverse (ADR).

Il servizio canadese MedEffect imposta i dati relativi ad ogni farmaco elencando le segnalazioni: per ogni segnalazione, fornita di relativo codice di identificazione, vengono riportati, insieme ad una serie di dati relativi al paziente, al segnalatore, al luogo della segnalazione, gli effetti avversi e l’esito della reazione. Si specifica inoltre se il farmaco è l’agente causale sospetto, se è una terapia concomitante, o se la reazione avversa è scatenata da un’interazione con altri farmaci, tabacco o alimenti.

Per il Sativex® sono state riportate, dal 2005 ad oggi, 10 segnalazioni di reazione avversa, di cui 6 come agente causale sospetto (tab.5.8). Per il Marinol® sono state riportate,dal 1988 ad oggi, 9 segnalazioni, di cui 4 come agente causale sospetto (tab.5.10). Per il dronabinol si segnalano 4 casi, in nessuno dei quali è ritenuto essere l’agente causale. Per il Cesamet® sono state riportate, dal 1981 ad oggi, 59 segnalazioni, di cui 23 come farmaco sospetto e 2 come interazione farmacologica (tab.5.11). Per il nabilone, delle 18 segnalazioni riportate, solo 2 lo identificano come agente causale sospetto (tab.5.12).

Il servizio inglese invece imposta le segnalazioni (raccolte mediante il sistema Yellow Card Scheme fornito dal MHRA) secondo il nome del

141

principio attivo e classificando le reazioni avverse secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)15.

Per il Sativex® sono state riportate, fino al 2008, 15 segnalazioni (classificate attraverso il principio attivo cannabidiolo), per un totale di 30 reazioni avverse, di cui 2 letali (tab.5.9). Per il nabilone sono state invece riportate, fino al 2008, 43 segnalazioni, per un totale di 122 reazioni avverse (tab.5.13).

Tab.5.8: Segnalazioni riportate per il Sativex® nel database MedEffect di Health Canada.

SEGNALAZIONE ADR ESITO

2005, uomo, 55 anni

Fatica Astenia Rigidità muscolare Dolore

Sconosciuto

2005, donna, Diarrea Perdita di capelli

Non ancora risolto

2006 Depressione Sconosciuto 2007, donna, 45 anni Distacco della retina Sconosciuto

2007, donna, 51 anni Depressione Affaticamento Psicosi

Non ancora risolto

2007, donna Reazione psicotica (non altrimenti def.)

Non ancora risolto

15 MedDRA è una terminologia medica internazionale clinicamente validata usata dalle autorità regolatorie e dalle industrie biofarmaceutiche.La terminologia è utilizzata durante tutto il processo regolatorio, dal pre-marketing al postmarketing per l’inserimento e trasferimento dei dati, per la loro analisi e per le presentazioni. L’organizzazione della terminologia è gerarchica, a partire dalle 26 ampie classi della System Organ Class, confluendo in classi sempre più ridotte e specifiche: High Level Group Terms (HLGT), High Level Terms (HLT), Preferred Terms (PT) e infine Lowest Level Term (LLT.)

142

Tab.5.9: Eventi avversi segnalati per il Sativex® (come cannabidiolo) nel database di MHRA.

ADR Numero di

segnalazioni Disturbi cardiaci

Malattie cardiache (non altrimenti classificate) Malattia cardiaca

Insufficienze cardiache (non altrimenti classificate) Insufficienza cardiaca

1 –LETALE-

1 -LETALE-

Disturbi gastrointestinali Segni e sintomi linguali

Lingua ingrossata

1 Disturbi generalizzati

Condizioni asteniche Fatica

Sintomi generalizzati (non altrimenti specificati) Sensazioni anomale

Edema (non altrimenti specificato) Edema periferico

Dolore Dolore toracico

1

1

1

1 Disturbi del sistema immunitario

Allergie a cibi, additivi e farmaci Ipersensibilità ai farmaci

Risposte anafilattiche Reazione anafilattica

1

1 Infezioni

Infezioni batteriche (non altrimenti specificate) Cellulite

Infezioni delle strutture cutanee e dei tessuti molli Eruzioni cutanee ricorrenti

Infezioni delle vie aeree superiori Rinofaringiti

1

1

1 Disturbi muscolari e tissutali

Sintomi muscoloscheletrici e dei tessuti connettivali (non altrimenti spescificati)

Dolore muscoloscheletrico Rigidità muscolare

1 1

Neoplasie Neoplasie maligne del seno e del capezzolo Tumore al seno di IV stadio

1

143

ADR Numero di

segnalazioni Disturbi neurologici

Disfunzioni corticali Afasia

Disturbi in fase cosciente (non altrimenti classificati) Sonnolenza

Emicranie Emicrania

Convulsioni e disturbi convulsivi Epilessia Convulsioni parziali

1

1

1

1 1

Disturbi psichici Comportamento anomalo (non altrimenti classificato)

Fissità dello sguardo Disturbi del comportamento e della socializzazione

Ideazione omicida Confusione e disorientamento

Disorientamento Disturbi della percezione

Allucinazioni Disturbo psicotico (non altrimenti classificato)

Disturbo psicotico

1

1

1

1

2 Disturbi renali e urinari

Insufficienza renale e riduzione della funzionalità Riduzione della funzionalità renale

1 Disturbi respiratori

Sintomi delle vie respiratorie superiori Dolore orofaringeo Difficoltà respiratoria

1 1

Disturbi vascolari Embolie e trombi periferici

Trombosi profonda delle vene

1

144

Tab. 5.10: Segnalazioni riportate per il Marinol® nel database MedEffect di Health Canada

SEGNALAZIONE ADR ESITO

1999, donna, 47 anni

Reazione paranoide Confusione Acatisia Psicosi

Risoluzione con postumi

2005, uomo, 46 anni Autolesionismo Allucinazioni uditive

Risoluzione con postumi

2005, uomo, 55 anni Ipomania Psicosi

Risoluzione con postumi

2007, donna, 53 anni

Tachicardia Tremore Agitazione Fatica estrema Palpitazioni

Risoluzione con postumi

Tab. 5.11: Eventi avversi segnalati per il nabilone nel database MedEffect di Health Canada.

SEGNALAZIONE ADR ESITO

1982, donna, 31 anni

Vertigini Diaforesi Pallore Tachicardia

Risoluzione con postumi

Tab 5.12: Segnalazioni riportate per il Cesamet® nel database MedEffect di Health Canada.

SEGNALAZIONE ADR ESITO

1982, uomo, 61 anni

Bradicardia Vertigini Sonnolenza Ipotensione

Risoluzione con postumi

1982, donna, 40 anni Allucinazioni 1982, donna, 50 anni Allucinazioni Risoluzione con postumi 1982, uomo, 59 anni Vertigini Risoluzione con postumi

1983, donna, 62 anni Gastrite Dolore addominale

Non ancora risolto

1983, donna, 12 anni Decesso Decesso dovuto a reazione

avversa

1983, donna, 24 anni Dolore addominale Ritenzione urinaria

Risoluzione con postumi

145

SEGNALAZIONE ADR ESITO

1983, donna, 30 anni Parestesia Risoluzione con postumi

1987, uomo, 65 anni

Confusione Allucinazioni Disordini del linguaggio Ritardo mentale

Non ancora risolto

1988, donna, 68 anni Sonnolenza Senso di debolezza

1989, donna, 35 anni Disorientamento Disturbi sensoriali

Risoluzione con postumi

1998, uomo, 40 anni Disorientamento Sensazione di stranezza

Risoluzione con postumi

1994 Decremento ponderale Sconosciuto

2003, donna, 56 anni Confusione Sonnolenza Vertigini

Risoluzione con postumi

2004, uomo, 76 anni Allucinazioni Sconosciuto

2004, uomo, 25 anni Vomito Errore terapeutico

Sconosciuto

2005, uomo, 43 anni

Convulsioni Insonnia Vomito Vertigini Perdita di memoria Incoscienza Apnea Cadute Frattura alle costole Confusione Impulsività

Risoluzione con postumi

2005, uomo, 56 anni Stanchezza Debolezza Ipotensione

Risoluzione con postumi

2005, donna, 78 anni

Aggravamento Confusione Tachicardia Compressione spinale Dolore Difficoltà di deambulazione

Sconosciuto

146

SEGNALAZIONE ADR ESITO

2005, donna, 44 anni

Convulsioni Incoscienza Sensazione di bruciore Malessere generalizzato Tremore Mioclono

Risoluzione con postumi

2006, uomo, 48 anni Depressione Euforia Suicidio

Il farmaco può aver contribuito al decesso

2007, donna

Emorragia gastrointestinale Crampi alle gambe Crampi addominali Mal di gola Emicrania

Risoluzione con postumi

2007, donna, 45 anni Sanguinamento rettale Sconosciuto

1987, uomo, 9 anni

INTERAZIONE CESAMET-

CLORPROMAZINA

Agitazione Reazione anafilattica Confusione Tosse Cianosi Dispnea

Risoluzione con postumi

1988, donna, 45 anni INTERAZIONE

CESAMET-METOCLOPRAMIDE

Vertigini Rigidità muscolare Debolezza muscolare Parestesia Astenia

Risoluzione con postumi

147

Tab 5.13: Eventi avversi riportati per il nabilone nel database di MHRA

ADR Numero di

segnalazioni Disturbi cardiaci

Disordini del ritmo e della frequenza Tachicardia

2 Disturbi dell’orecchio

Disturbi dell’orecchio interno Vertigini

3 Disturbi dell’occhio

Sanguinamento della retina e problemi vascolari Malattia vascolare della retina

Problemi visivi (non altrimenti classificati) Disturbi visivi

1

2 Disturbi gastrointestinali

Sintomi di nausea e vomito Nausea Vomito

Secchezza orale e modificazioni della salivazione Secchezza delle fauci

3 1

4 Disturbi generalizzati

Condizioni asteniche Fatica

Percezione della temperatura corporea Brividi

Sintomi generalizzati (non altrimenti classificati) Comportamento anomalo

Interazioni Interazioni con farmaci

Dolore Dolore toracico

Risposte terapeutiche e non terapeutiche Aumento delle risposte terapeutiche

1

1

1

1

3

1 Traumi

Sito specifico del trauma Trauma cranico

1 Indagini

Mezzi fisici di indagine Incremento ponderale

1

148

ADR Numero di

segnalazioni Disturbi neurologici

Disturbi della coordinazione cerebellare e dell’equilibrio Atassia Coordinazione anomala

Disturbi in fase cosciente (non altrimenti classificati) Sonnolenza Stupor

Discinesie e disordini del movimento Discinesia tardiva

Convulsioni tonico-cloniche generalizzate Grande male

Emicranie Emicrania

Perdita di memoria (escluso demenza) Riduzione della memoria

Segni e sintomi neurologici Capogiri

Disturbi del nervo olfattivo Anosmia

Parestesie e disestesie Parestesia

Convulsioni e disturbi convulsivi Convulsioni

Tremore Tremore

2 1

8 2

1

1

6

1

9

1

1

1

1 Disturbi psichici

Comportamento anomalo (non altrimenti classificato) Comportamento anomalo

Disturbi ansiosi Agitazione Ansia

Confusione e disorientamento Stato confusionale Disorientamento

Disturbi depressivi Depressione

Stati dissociativi Depersonalizzazione

Disturbi dell’umore Euforia Umore alterato

Disturbi dell’umore con sintomi depressivi Umore depresso

1

3 5

5 5

1

3

1 1

1

149

Disturbi della percezione Allucinazioni Allucinazioni, mix

Disordini psicotici Psicosi

Patologie psicosomatiche Nevrosi isterica

Malattie correlate alle sostanze Sindrome astinenziale

16 1

1

1

2 Disturbi renali e urinari

Disordini vescicali e uretrali Urgenza minzionale Incontinenza urinaria

1 1

Disturbi respiratori Anomalie del respiro

Dispnea Broncospasmo e ostruzioni respiratorie

Broncospasmo

1

1 Disturbi cutanei

Disturbi delle ghiandole apocrine ed eccrine Iperidrosi

Rash, eruzioni ed esantemi Rash

2

1 Disturbi vascolari

Disturbi vascolari periferici Vampate di calore

Disturbi vascolari sito-specifici Pallore

Disturbi vascolari ipotensivi Ipotensione

1

1

5

Le reazioni segnalate si mostrano, coerentemente con gli studi clinici e la farmacologia nota, correlate alla comparsa di effetti psicotropi, prevalentemente allucinazioni, stati confusionali e di disorientamento, agitazione ed ansia, psicosi e depressione. Riportato anche un caso di suicidio.

Si segnalano con una certa frequenza anche effetti neurologici, soprattutto vertigini; effetti generalizzati, tra cui un senso di affaticamento ed astenia; disturbi gastrointestinali, di cui nausea e vomito i principali; problemi vascolari, di ipotensione, pallore o flushing.

150

Sono stati riportati 4 decessi, di cui 2 per complicanze cardiache ed uno per il sopracitato suicidio. La tabella seguente illustra, secondo una classificazione organo-sistemica, la frequenza degli eventi avversi.

Classificazione degli eventi avversi

N. di eventi Frequenza %

Disturbi psichici 85 33.1 Disturbi neurologici 63 24.5 Disturbi generalizzati 27 10.5 Disturbi gastrointestinali 18 7 Disturbi vascolari 13 5.1 Disturbi cardiaci 9 3.5 Disturbi muscolo-scheletrici 7 2.7 Disturbi respiratori 7 2.7 Disturbi renali 4 1.5 Disturbi oculari 4 1.5 Disturbi cutanei 4 1.5 Disturbi auricolari 3 1.2 Disturbi immunitari 3 1.2 Infezioni 3 1.2 Indagini 2 0.8 Traumi 2 0.8 Neoplasie 1 0.4 Errore terapeutico 1 0.4 Decesso 1 0.4

151

6. L’IMPATTO SANITARIO DELLA DELIBERA 470/2008 DELLA

REGIONE MARCHE Il lavoro da me condotto è nato con l’intento di valutare lo stato dell’arte durante il primo anno dell’approvazione della Delibera Regionale 470/2008. Mi sono preposta, attivando una raccolta dei dati resisi disponibili, di analizzare la prescrizione dei farmaci cannabinoidi nella Regione Marche rivolgendo particolare attenzione al profilo rischio/beneficio di questi composti e alla compliance del paziente, cercando contemporaneamente di far emergere i punti di forza di un documento così innovativo, insieme agli elementi che necessiterebbero di un maggior approfondimento, su cui anche gli operatori sanitari possano focalizzare l’attenzione.

6.1. MATERIALI E METODI

La raccolta dei dati, effettuata presso la Farmacia Ospedaliera dell’Ospedale San Salvatore di Pesaro, è stata da me realizzata mediante la predisposizione di una scheda di follow-up relativa alla prescrizione dei farmaci cannabinoidi.

Nella popolazione oggetto di studio sono stati inclusi solo i pazienti che alla data del 31/03/2009 avevano concluso il trattamento rendendo così disponibili i dati di follow up.

Il modulo è stato inviato presso tutti i Servizi Farmaceutici dell’ASUR e le Farmacie delle Aziende Ospedaliere della Regione, richiedendo la restituzione del modulo compilato, unitamente alla scheda di segnalazione relativa alla prescrizione di cannabinoidi, predisposta con il protocollo integrativo 427895/S04/OBB/CMM del 6.8.2008.

Il modulo (v. fig.) è stato articolato in cinque parti.

La prima parte riferisce, nel rispetto della normativa sulla privacy, i dati anagrafici del paziente: iniziali di nome e cognome, sesso, ed età.

152

La seconda parte riferisce informazioni riguardo:

la Zona Territoriale/Struttura Ospedaliera di appartenenza presso cui è stato effettuata la dispensazione del farmaco;

il farmaco somministrato, la diagnosi per cui il farmaco è indicato, le date di inizio e di fine del trattamento, il dosaggio giornaliero, specificando le eventuali modificazioni al dosaggio intercorse, e le ragioni di tali modificazioni.

L’analisi della posologia risulta essere fondamentale nell’ottimizzazione del trattamento, considerata l’estrema variabilità interpersonale della risposta.

Il motivo della sospensione: se correlato al trattamento stesso, ad esempio una riduzione dell’efficacia o la comparsa di reazioni avverse, o se correlato ad altri fattori concomitanti.

La terza parte focalizza l’attenzione sulla comparsa di effetti collaterali osservati in corso di terapia. Si è richiesto di indicare reazioni avverse di qualsiasi entità, e l’esito: risoluzione, non-risoluzione o miglioramento senza completa risoluzione.

Per valutare le terapie antecedenti, concomitanti e successive, e poter eventualmente apprezzare fenomeni di interazione farmacologica, la quarta parte del modulo è stata dedicata agli altri farmaci assunti dal paziente, richiedendo di specificare eventuali:

farmaci associati al cannabinoide con indicazioni diverse, in caso di comorbidità;

farmaci associati al cannabinoide con la medesima indicazione;

farmaci utilizzati precedentemente al cannabinoide per la stessa indicazione;

farmaci utilizzati successivamente al cannabinoide per la stessa indicazione.

153

Di ciascun farmaco si è richiesto di specificare la durata del trattamento ed il motivo dell’eventuale sospensione.

La quinta ed ultima parte consiste di due spazi:

il primo per le informazioni aggiuntive del medico prescrittore, con particolare attenzione ai benefici terapeutici, al profilo rischio/beneficio, ed agli effetti collaterali;

il secondo per le informazioni aggiuntive fornite dal paziente. Tale spazio nasce dall’osservazione che i benefici clinici delle terapie con cannabinoidi, pur non essendo rilevati in alcuni casi attraverso le scale di misurazione comunemente utilizzate per valutare il miglioramento della sintomatologia (ad esempio la Scala di Ashworth per la spasticità, e la Numerical Rating Scale per il dolore), sono spesso riportati dai pazienti attraverso una valutazione soggettiva del trattamento.

Nel primo anno di attuazione della delibera sono emersi i dati di follow up di due prescrizioni di farmaci cannabinoidi, entrambe segnalate dall’Azienda Ospedaliera San Salvatore di Pesaro ed avviate in regime di Day-Hospital.

Il primo caso è riferito ad un paziente con diagnosi di sclerosi multipla secondaria progressiva, a cui è stato prescritto il farmaco Sativex®.

Il secondo caso è riferito ad un paziente con storia di paraparesi spastica D4 post-traumatica, a cui è stato prescritto il farmaco Nabilone.

Da un’ulteriore ricerca sulla situazione antecedente la Delibera si riporta un caso, anch’esso segnalato dall’Azienda pesarese: il paziente con diagnosi di malattia demielinizzante ha ricevuto il farmaco Nabilone.

In data 27 marzo ho ricevuto comunicazione dall’Ospedale Torrette di Ancona di sette nuove richieste di trattamento, per le quali l’Ospedale di Ancona si è fatta carico della richiesta di importazione dall’estero. Di queste richieste mi sono state integrate le schede di segnalazione di prescrizione. I sette pazienti hanno diagnosi di sclerosi multipla, per la quale è stata prescritta la specialità medicinale Sativex®.

154

I casi risultano così distribuiti:

1 caso presso la Z.T.4 di Senigallia;

1 caso presso la Z.T. 5 di Jesi;

2 casi presso la Z.T. 7 di Ancona;

2 casi presso la Z.T.8 di Civitanova Marche;

1 caso presso la Z.T. 12 di San Benedetto del Tronto.

Di questi sette casi clinici non sono tuttora disponibili dati di follow- up.

155

Da compilare alla sospensione del trattamento.

Iniziali paziente: _________________ Sesso___________________ Età__________________ Ospedale:__________________________________ Nome FARMACO:_____________________________ Data inizio trattamento: ___/___/___ Data fine trattamento: ___/___/___ DIAGNOSI:__________________________________ Dosaggio fornito nel corso della terapia: _________ /die. Sono intercorsi cambi di dosaggio: no; si motivazione:________________________________________

Motivo della sospensione: ridotta efficacia o inefficacia comparsa di reazioni avverse altro:_________________________________________________

Effetti collaterali osservati durante il trattamento (indicare qualsiasi reazione: nota, non nota, grave non grave). Questa scheda non esime dalla segnalazione al responsabile di Farmacovigilanza tramite scheda unica di segnalazione reazioni avverse: 1)_____________________________________________________________________________

risolto in data __/___/___ o dopo ____ gg/mesi di trattamento non risolto migliorato ma non risolto completamente

2)_____________________________________________________________________________ risolto in data __/___/___ o dopo ____ gg/mesi di trattamento non risolto migliorato ma non risolto completamente

3)_____________________________________________________________________________ risolto in data __/___/___ o dopo ____ gg/mesi di trattamento non risolto migliorato ma non risolto completamente

Patologia/e concomitanti: nessuna; si, specificare ____________________________________

Farmaci associati al cannabinoide con indicazione diversa (comorbidità): 1) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________ 2) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________ 3) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________

Farmaci associati al cannabinoide con uguale indicazione: 1) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________ 2) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________ 3) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________

Farmaci utilizzati precedentemente al cannabinoide per la stessa indicazione 1) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________ 2) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________ 3) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________

Farmaci somministrati successivamente al cannabinoide per la stessa indicazione: 1) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________ 2) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________ 3) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________

firma del medico __________________________________

SCHEDA DI FOLLOW UP RELATIVA ALLA PRESCRIZIONE DI CANNABINOIDI A CARICO DEL SSR

156

Informazioni aggiuntive del medico prescrittore (es valutazione del profilo rischio/beneficio rispetto alle terapie già adottate, note aggiuntive relative agli effetti collaterali, specificare quale effetto collaterale ha eventualmente causato la sospensione del trattamento):

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Informazioni aggiuntive fornite dal paziente:

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

157

6.2. ANALISI DEI DATI: I 3 CASI DELLA Z.T.1 DI PESARO

6.2.1. Analisi del caso N.1

Generalità Paziente A.L., donna, di anni 62.

Diagnosi Sclerosi multipla secondaria progressiva.

Farmaco prescritto e posologia Sativex®, 5 puff/die.

Indicazione Trattamento sintomatico della spasticità associata alla sclerosi multipla.

Periodo di terapia Data di inizio del trattamento: 13/10/2008 Data di termine del trattamento: 08/01/2009.

Effetti collaterali La paziente riferisce un senso estremo di debolezza ed astenia diffusa.

Farmaci utilizzati precedentemente al cannabinoide per il trattamento della sclerosi multipla Si riferiscono terapie a base di anti-infiammatori non steroidei, Interferone (IFN) beta-1a (Rebif®), e tizanidina (Sirdalud®).

Motivo della sospensione L’effetto collaterale di astenia, non risolto, ha determinato la sospensione del trattamento.

158

6.2.2. Analisi del caso N.2

Generalità Paziente R.B., uomo, di anni 43.

Diagnosi Paraparesi spastica D4 post-traumatica.

Farmaco prescritto e posologia Nabilone, 3mg/die.

Indicazione Trattamento sintomatico della spasticità.

Periodo di terapia Data di inizio del trattamento: 02/03/2008 Data di termine del trattamento: 03/03/2009.

Effetti collaterali Il paziente riferisce un senso di sonnolenza all’assunzione della seconda dose.

Farmaci utilizzati precedentemente al cannabinoide per il trattamento della sclerosi multipla Si riferiscono terapie precedenti a base di anti-infiammatori non steroidei e tizanidina (Sirdalud®).

Motivo della sospensione L’effetto collaterale di astenia, non risolto, ha impedito l’ulteriore somministrazione.

159

6.2.3. Analisi del caso N.3∗

Generalità Paziente L.C., uomo, di anni 36.

Diagnosi Patologia demielinizzante.

Farmaco prescritto e posologia Nabilone, 2 mg/die.

Indicazione Trattamento sintomatico della spasticità e degli altri sintomi correlati alla patologia.

Periodo di terapia Data di inizio del trattamento: 01/05/2003 Data di termine del trattamento: 10/06/2007.

Effetti collaterali Il paziente riporta:

Un senso di stordimento con la dose iniziale della terapia, risolto in data 20/05/2003 riducendo la dose ad 1mg/die per poi aumentarla fino al valore ottimale nell’arco di circa 20 giorni.

Una marcata secchezza delle fauci, risolto in data 15/06/2007, soltanto dopo la sospensione della terapia.

Farmaci utilizzati precedentemente al cannabinoide per il trattamento della sclerosi multipla Si riferiscono:

terapie associate al cannabinoide a base di baclofene (Lioresal®) ed azatioprina;

terapie antecedenti al cannabinoide a base di baclofene (Lioresal®) e mitoxantrone;

∗ Caso antecedente la Delibera 470/2008.

160

terapie successive al cannabinoide a base di 4-aminopiridina.

Motivo della sospensione La secchezza delle fauci ha determinato la sospensione del trattamento.

161

6.3. RISULTATI

La popolazione in studio non consente di ottenere dati statisticamente significativi.

Tuttavia è possibile, già attraverso questi casi, rilevare degli spunti critici per un’analisi in prima battuta.

La terapia a base di cannabinoidi risulta circoscritta al trattamento della sintomatologia di patologie derivanti da lesioni al midollo spinale, non adeguatamente controllata dalle terapie disponibili sul mercato a base di anti-infiammatori non steroidei, antispastici come il baclofene (Lioresal®) ed immunomodulatori come l’azatioprina l’interferone (IFN) beta-1a (Rebif®).

In due pazienti l’evento patologico è correlato ad una degenerazione del rivestimento mielinico: è il caso della sclerosi multipla, in cui la demielinizzazione è prevalentemente sostenuta da un’alterazione immunologica; ed è il caso della patologia demielinizzante, in genere correlata ad altri fattori, quali infezioni, disordini metabolici, traumi locali o ischemia. Il danno mielinico causa la compromissione della trasmissione assonale, traducendosi in un danno neurologico.

Nel terzo paziente l’evento patologico è correlato una degenerazione neuronale: è il caso della paraparesi spastica, spesso di natura ereditaria, ma in questo caso associata ad un evento traumatico.

Tali patologie, pur ad eziologia così variegata, condividono in una certa misura il quadro sintomatologico. Tra i sintomi verso cui è rivolto il trattamento cannabinoide si possono menzionare: la spasticità progressiva degli arti, prevalentemente inferiori, la spasticità vescicale, correlata a disturbi del riflesso autonomo, ed il dolore. Sintomi caratteristici di queste patologie sono inoltre: riduzione della sensibilità vibratoria e chinestesica degli arti, disturbi della locomozione, disturbi visivi e degenerazione retinica, unitamente a deficit neurologici più complessi quali ritardo mentale, demenza, e polineuropatie.

In corso di terapia cannabinoide sono stati riportati benefici clinici su:

162

spasticità, in un caso più marcati (caso N.2) e in un caso più modesti (caso N.3);

iperattività del detrusore (caso N.3), con miglioramento della spasticità vescicale;

rigidità muscolare e contratture cervicali (caso N.1).

A questi benefici si può aggiungere un miglioramento del tono dell’umore, riscontrato in tutti i pazienti e rilevato anche dal medico prescrittore, correlati all’effetto blandamente euforizzante dei principi attivi.

Il quadro del giovamento sintomatologico è però affiancato in tutti e tre i casi dalla comparsa di almeno un effetto collaterale (v. tab. 6.1): gli effetti avversi riportati risultano in linea con quanto atteso secondo il profilo farmacologico dei composti e con quanto riportato dagli studi clinici.

Tab 6.1: Eventi avversi riportati nei 3 casi di terapia a base di cannabinoidi.

CASO N.1 (Sativex®)

CASO N.2 (Nabilone)

CASO N.3 (Nabilone)

Astenia diffusa Sonnolenza Senso di stordimento

Secchezza delle fauci

Tali eventi, pur da considerarsi non gravi, hanno determinato una bassa compliance da parte dei pazienti e la sospensione del trattamento in tutti e tre i casi, per lo più a causa un impatto negativo e limitante sulla vita di relazione e sulle attività quotidiane.

L’astenia riportata nel caso N.1 ha inficiato il beneficio ottenuto a livello della tensione cervicale. La sonnolenza riferita nel caso N.2 con la seconda dose di Nabilone è stata dichiarata incompatibile con l’attività di guida svolta dal paziente;

163

mentre la secchezza delle fauci riferita nel caso N.3 (antecedente la Delibera) ha condotto il paziente ad una polidipsia ritenuta ad un certo momento inaccettabile.

Va però precisato che il senso di stordimento riportato nel caso N.3 con la dose iniziale del trattamento (2mg), è stato risolto dopo alcuni giorni riducendo la dose per poi aumentarla nuovamente al livello ottimale.

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6.4. DISCUSSIONE

Il dato sulla regressione del senso di stordimento attraverso una modificazione del dosaggio consente di focalizzare l’attenzione sull’importanza di questo aspetto nella terapia cannabinoide. Da un corretto dosaggio scaturiscono l’ottimizzazione della terapia e il miglioramento del profilo rischio/beneficio e la riduzione degli effetti collaterali, fattori, questi ultimi, condizionanti l’accettabilità della terapia e limitanti l’applicazione dei protocolli terapeutici. Il raggiungimento di un dosaggio ottimale all’avvio della terapia risulta essere un processo fondamentale poiché i farmaci cannabinoidi presentano un’elevata variabilità interpersonale negli effetti terapeutici e negli effetti avversi. Questa sensibilità estremamente individuale agli effetti del farmaco è già correttamente esemplificata dall’ampia disomogeneità dei parametri farmacocinetici (es: t1/2. Cmax, AUC) riportata negli studi clinici (Sativex®, Product Monograph): questo fenomeno è da imputarsi prevalentemente all’esteso metabolismo di primo passaggio a cui questi farmaci, somministrati oralmente, vanno incontro, metabolismo che rende estremamente variabili le concentrazioni plasmatiche dei cannabinoidi. Un altro elemento che contribuisce alla variabilità interpersonale è correlato alla via di somministrazione dei composti, come esemplificato dagli studi sul THC: il fumo di cannabis ne produce un rapido incremento dei livelli plasmatici (nell’arco di secondi), mentre la formulazione orale produce un incremento dei livelli lento (nell’arco di ore), basso ed irregolare. Una variabilità può essere osservata anche in base al sito di applicazione del farmaco, come risulta nel Sativex® spray orale: i parametri farmacocinetici risultano diversi a seconda che il farmaco venga somministrato sotto la lingua o all’interno della guancia (Sativex®, Product Monograph). La via di somministrazione, così come il sito di applicazione del farmaco, sono implicati nel processo di assorbimento, che in tal modo risulta anch’esso estremamente variabile.

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Non è poi da tralasciare la natura marcatamente lipofila di questi composti che ne determina un immagazzinamento nel tessuto adiposo: da questi siti poi i cannabinoidi vengono lentamente e variamente rilasciati.

La profonda sensibilità individuale nella manifestazione degli effetti avversi correlati a queste terapie è conseguenza dalla loro natura prevalentemente neurologica e psichica, e come tale, soggetta ad una valutazione individuale e ad un diverso grado di tolleranza. Lo stesso può dirsi per la valutazione dei benefici terapeutici, soggetti in larga misura alla sensibilità personale e ad un diverso grado di percezione. In visione di questi fattori risulta ancora più evidente per questi farmaci la necessità di individualizzare il dosaggio. Il processo di titolazione della dose deve essere attentamente monitorato nell’osservanza delle indicazioni posologiche correlate all’indicazione per cui il farmaco è utilizzato (dolore cronico, spasticità, trattamento di nausea e vomito in corso di chemioterapia, ecc.). Il punto di convergenza delle indicazioni per tutti i farmaci è di intraprendere il trattamento con gradualità, aumentando il dosaggio fino a portarlo a regime nell’arco di qualche giorno: in questo modo si riesce a contenere l’insorgenza degli eventi avversi, valutando in maniera estremamente individualizzata l’accettazione e la tollerabilità della terapia, massimizzandone i benefici. In caso di comparsa di effetti collaterali (soprattutto a carico del SNC) si suggerisce la sospensione del trattamento fino a risoluzione; in alcuni casi si può valutare la prosecuzione della terapia, aumentando l’intervallo tra le dosi. Gli effetti centrali, va precisato, sono soggetti al fenomeno della tolleranza e tendono a regredire spontaneamente nell’arco di pochi giorni. Appare dunque fondamentale il ruolo svolto dall’operatore sanitario (neurologo, oncologo nella fattispecie) nell’ottimizzazione della terapia, e questo giustifica la dispensazione dei farmaci cannabinoidi in regime ospedaliero, almeno nelle fasi iniziali. La figura dell’operatore sanitario risulta essere altresì importante nell’intero corso della terapia, per valutare eventuali aggiustamenti del dosaggio in senso positivo o negativo, in visione di un peggioramento

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delle condizioni del paziente, di modificazioni intercorse in altri regimi terapeutici, o dell’insorgenza di reazioni avverse non tollerate.

Nella realtà pesarese, non essendosi ritenuta opportuna l’ospedalizzazione del paziente, si è optato in tutti i casi per l’avvio del trattamento in regime di Day-Hospital (D-H).

Nonostante l’idea del ricovero ospedaliero possa apparire una risoluzione eccessiva, si possono riscontrare con immediatezza i limiti della dispensazione in D-H. Trattandosi di farmaci che esercitano effetti psicotropici, seppur moderati, in grado di indurre una sensazione di stordimento, astenia, e debolezza, più marcati con le prime dosi di farmaco, se ne consiglia la prima somministrazione al momento di coricarsi, e non durante l’arco della mattinata, come indotto dal regime D-H. Inoltre, il D-H prevede un tempo limitato di accoglienza all’interno della struttura ospedaliera: questo limita notevolmente la possibilità di modulare gli intervalli tra le somministrazioni in accordo al profilo di tolleranza del paziente e costringe ad un’assunzione troppo ravvicinata delle dosi con una conseguente accentuazione degli effetti collaterali. Risulta pertanto essere determinante l’avvio della terapia secondo un regime ospedaliero che possa accordarsi con le proprietà farmacologiche dei composti, esaltandone i benefici terapeutici a scapito degli effetti avversi. Appare quindi chiaro che, ai fini di un miglioramento della compliance e del profilo rischio/beneficio nella terapia a base di cannabinoidi, risultano fondamentali:

una corretta titolazione iniziale della dose;

un regime ospedaliero di dispensazione oculatamente funzionalizzato;

un costante monitoraggio ad opera del personale sanitario specializzato, per correggere opportunamente il dosaggio in corso di terapia.

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A questi elementi si deve aggiungere un’adeguata informazione, quando possibile, presso il paziente ed i suoi familiari: la conoscenza del beneficio e del rischio ad esso associato può garantire un’autonomia consapevole ed una migliore gestione del dosaggio e degli effetti collaterali.

I cannabinoidi, anche in virtù del loro buon profilo di sicurezza, una volta ottimizzate le condizioni iniziali, si presentano come alternative terapeutiche estremamente valide, con elementi a loro favore: si può citare ad esempio, quando utilizzati per il trattamento della spasticità, l’assenza di un rischio di ipotonia, effetto invece frequente con una somministrazione di baclofen non correttamente dosata.

Inoltre, superata la fase iniziale di aggiustamento della dose, la più suscettibile della comparsa di eventi avversi, questi farmaci possono essere utilizzati anche per un tempo prolungato, come dimostrato da alcuni studi clinici a lungo termine e, in questo contesto, dal caso N.3 in cui il paziente ha protratto la terapia con Nabilone per più di quattro anni con evidenti benefici sintomatici e limitati effetti collaterali.

Dato non meno rilevante è la spesa farmaceutica: un flacone di Sativex®

ha un prezzo di 88,795€ per un costo giornaliero del trattamento di circa 8.5-14€. Una capsula di nabilone ha un prezzo minimo di 11,46€, ed il costo giornaliero può aggirarsi tra gli 11€ ed i 66€ al massimo dosaggio di 6mg. A queste cifre vanno aggiunte le spese di spedizione che ammontano nel primo caso a circa 180€ e nel secondo caso a circa 80€. Nei casi da me analizzati i costi giornalieri risultavano essere di circa 8.5€ per il Sativex® e di 23€ per il Nabilone, con una spesa di circa 33.500€ nei quattro anni di terapia del caso N.3: si tratta pertanto di costi estremamente contenuti, anche confrontati con il costo dei trattamenti convenzionali disponibili.

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CONCLUSIONI

La Delibera 470/2008 della Regione Marche facilita, rispetto alla normativa nazionale, l’ingresso nel nostro Paese e l’accesso alle cure a base di farmaci cannabinoidi regolarmente registrati all’Estero. Infatti, impegnando il SSR a farsi carico dell’onere economico per l’assistenza farmaceutica e favorendo uno snellimento della procedura burocratica, si pone come documento atto a recepire e favorire un possibile sviluppo di cure così poco conosciute nella pratica quotidiana.

Il retaggio socio-culturale del nostro Paese tuttavia, ancora focalizzato sull’aspetto ricreazionale e tossicomanogeno della cannabis, non permette una chiara accettazione delle terapie che ne derivano: è lo scoglio che si trovano a dover superare tutti i farmaci a base di sostanze stupefacenti, morfina e derivati oppioidi già prima del THC e analoghi, per i quali solo ora si stanno creando le basi per una più semplice fruizione. Sarebbe pertanto necessaria un’informazione più puntuale che possa spostare il panorama ideologico dalla dimensione voluttuaria ed illegale verso una dimensione medico-scientifica, che aiuti a capire la profonda radicazione dei cannabinoidi all’interno del nostro organismo e possa portare ad una maggior consapevolezza dei potenziali d’applicazione di questi farmaci. Alla Delibera quindi va riconosciuto il merito di aver richiamato l’attenzione sulle terapie cannabinoidi, di fronte ad un panorama medico-scientifico molto sfaccettato in termini di opinioni. Una Delibera nata per autorizzare unicamente la dispensazione di questi farmaci, inevitabilmente focalizza l’attenzione su di essi, innalzandoli rispetto alla loro “dimensione anonima” di Farmaci registrati all’Estero, con cui si tende a percepirli secondo la normativa nazionale di riferimento che li autorizza. Promuove qualcosa di più di una semplice regolamentazione delle procedure: una sensibilizzazione verso la tematica, un aggiornamento rispetto alle nuove terapie che si rendono disponibili sul mercato

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internazionale, una divulgazione delle conoscenze sui potenziali di applicazione di questi farmaci. E questo si traduce di conseguenza in un passo verso una miglior coscienza nazionale ed un allineamento con le realtà attuali di altri Paesi che, grazie all’attivazione di un efficiente sistema di Farmacovigilanza, riescono a monitorare attentamente tali farmaci dopo la loro immissione in commercio.

Le cure a base di cannabinoidi mostrano sicuramente dei limiti, che impongono di allargare la finestra tra l’effetto palliativo e l’effetto psicotropo, ragion per cui se ne giustifica l’uso solo nel trattamento di stati refrattari alle terapie convenzionali autorizzate nel nostro Paese. E’ questo l’elemento da cui nascono le principali obiezioni da parte del mondo medico-sanitario: si può citare ad esempio quanto esposto nel Parere sull’utilizzo dei cannabinoidi nel trattamento sintomatico della sclerosi multipla, documento della Commissione Regionale del Farmaco dell’Emilia Romagna condiviso con il Tavolo Neurologico dell’AIFA. Le obiezioni muovono sia dalla considerazione dei limiti metodologici degli studi fino ad ora disponibili, condotti su un campione ridotto e che evidenziano effetti positivi soggettivi, spesso non rilevati dalle scale di misurazione convenzionali; sia dalle considerazioni sul profilo di sicurezza e sugli effetti a carico del SNC.

Di converso emerge invece la considerazione che gli effetti avversi, comunque imprescindibili da qualsiasi regime terapeutico, sono di entità lieve o moderata, preponderanti nella fase di avvio del trattamento e controllabili in una certa misura con un’adeguata titolazione del dosaggio.

La facilitazione dell’accesso alle cure con farmaci cannabinoidi è inoltre testimonianza della ricerca in campo fisiopatologico e farmacologico, nonché dell’approfondito ed incoraggiante lavoro in campo sperimentale, che riflette un’attenzione rigorosa verso gli effetti collaterali e l’impegno di un tentativo continuo di migliorare il profilo rischio/beneficio di tali farmaci. Ne sono in questo senso prova lo sviluppo di nuovi composti con requisiti specifici di agonismo e selettività; la ricerca in ambito

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formulativo-tecnologico, mirata a limitare gli effetti sistemici e psicotropi e al contempo a rendere più uniformi i parametri farmacocinetici.

Il parere favorevole all’uso di tali farmaci è infine avvallato dal ruolo di centralità attribuito al paziente, sicuramente attento agli effetti collaterali della terapia, ma anche ai benefici riferiti. La centralità del paziente è determinante in considerazione della dimensione intima e personale qual è quella della percezione dei sintomi correlati a questo tipo di patologie e degli effetti benefici delle terapie: questo costringe a rivalutare il giudizio positivo fornito dal paziente relativamente alla sintomatologia e all’impressione globale, pur se non rilevati dalle scale di misurazione oggettive. L’ambito d’applicazione, va inoltre sottolineato, è quello delle terapie palliative, elemento questo che conduce ad un’ultima riflessione. I pazienti che ricorrono a questo tipo di farmaci sono affetti da patologie a decorso progressivo, invalidanti dal punto di vista fisico e psicologico, e che in molti casi sono alla base di un’aspettativa di vita assai limitata. I cannabinoidi svolgono in questo senso un duplice effetto: quello del sollievo sintomatico e quello, altrettanto importante, del miglioramento del tono dell’umore, del riposo e dello stress.

L’uso di cannabinoidi viene designato in alcuni Paesi con il termine di “uso compassionevole”, da cui si evince un intento di umana assistenza in un’esperienza così drammatica e profonda.

E’ forse, quindi, doveroso, in un Paese qual è l’Italia ancora così poco sensibilizzato a questa dimensione, garantire le possibilità di avvalersi delle alternative terapeutiche disponibili ed autorizzate, pur con tutti i necessari accorgimenti; dando così voce alla propositività ed alla disponibilità dei pazienti ad aprirsi a questi trattamenti e a riprenderli in considerazione una volta sospesi. Lasciando al malato, e non alle Istituzioni, il giudizio ultimo su tali farmaci.

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