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Vittorio MartinelliMultiple Sclerosis CentreNeurological UnitIRCCS San Raffaele Milan (Italy)
1
Nuove promesse terapeuticheNuove promesse terapeutiche
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QUALE INFORMAZIONE?
Analisi dei possibili benefici
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QUALE INFORMAZIONE?
Analisi dei possibili rischi
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QUALE INFORMAZIONE?
Esiste una informazione oggettiva?
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5
MEDICO: l’immagineMEDICO: l’immagine
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6
Fattori condizionanti:Fattori condizionanti:
Evidenze scientifica (M)Evidenze scientifica (M)
Emotività, sensazioni, motivazioni correlati alla percezione del rischio (M+P)Emotività, sensazioni, motivazioni correlati alla percezione del rischio (M+P)
Difficoltà nella misurazione del beneficio (M+P)Difficoltà nella misurazione del beneficio (M+P)
Percezione-propensione nella valutazione rapporto rischio/beneficio (P-M)Percezione-propensione nella valutazione rapporto rischio/beneficio (P-M)
Unicità ed efficacia delle caratteristiche narrative (P)Unicità ed efficacia delle caratteristiche narrative (P)
Integrità della propria coscienza e reputazione intellettuale (M)Integrità della propria coscienza e reputazione intellettuale (M)
La comunicazione medico paziente è implicata nel decision-making
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trattareottimizzareindividualizzare
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IFNs Copaxone Tysabri
Terapie in commercio per la Sclerosi Multipla
91 95 97 99 01 03 05 07 09 11
CIS
MTX
CTX
Studi registrativi
BMT
9389
1. Trattare è meglio (Studi registrativi)
2. Trattare precocemente (Studi pazienti CIS)
3. Trattare in base alle caratteristiche di malattia: “Induction vs Escalation”
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FTY
Laq
Alemt
Terifl
Il futuro della terapia per la Sclerosi Multipla
1211 13 14 15 16
Cladri
BG12
OcreDac
Il presente
IFNs Copaxone
TysabriMTX
CTX BMT
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• IFNs• Glatiramer acetato
Efficacia clinica: 60-70%
Problematiche di sicurezza
Vecchi farmaciVecchi farmaci
• MTX/CFX• Natalizumab
Nuovi farmaci Nuovi farmaci
Efficacia clinica: 30-40%
Buon profilo di sicurezza
• Laquinimod• BG12• Teriflunomide?
Efficacia clinica: 50-70%
Problematiche di sicurezza• Fingolimod• Daclizumab• Alemtuzumab• Rituximab
Efficacia clinica: 30-40%
Buon profilo di sicurezza
Trattamenti
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Dosaggi: 300 mg in somministrazione mensile
Effetti c ollaterali: • PML (1/400) • Reazione allergica• Infezioni • Vertigine• Artralgie• Cefalea
1111
Anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, capace di legare le subunità alfa4 delle integrine umane espresse sulla superficie di tutti i tipi di cellule immunitarie ad eccezione dei neutrofili.
Natalizumab
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T cell FTY720-P
Recettore S1P
LN
Previene l’invasione delle cellule T nel SNC
FTY720 trattiene I linfociti circolanti nei linfonodi periferici
Fingolimod (FTY720) Meccanismo d’azione: interazione con
recettore sfingosina 1 fosfato (S1P)
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Endpoint primario:Tasso annualizzato di ricaduta
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TRANSFORMS (studio di fase III) Attività neuroradiologica di malattia
Analysis included participants with available magnetic resonance imaging (MRI) scans*Analysis performed using negative binomial regression model with covariates; sensitivity analysis without covariates: p = 0.033 for 0.5 mg vs IFNβ-1a IM, p = 0.002 for 1.25 mg vs IFNβ-1a IM**Analysis performed using Wilcoxon rank sum testGd+, gadolinium-enhancing; IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly
0.14
0.23
0.51
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
Mea
n nu
mbe
rFingolimod
0.5 mg(n = 374)
Fingolimod 1.25 mg(n = 352)
IFNβ-1a IM(n = 354)
p < 0.0004**vs IFNβ-1a
p < 0.0001**vs IFNβ-1a
Numero di Gd+ lesioni in T1 a 12 mesi
0
2.1
1.5 1.4
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Mea
n nu
mbe
r
p = 0.0530*vs IFNβ-1a
p = 0.0171*vs IFNβ-1a
Fingolimod 0.5 mg(n = 380)
Fingolimod 1.25 mg(n = 356)
IFNβ-1a IM(n = 365)
Numero di nuove lesioni in T2 in 12 mesi
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Old Treatments – Old Problems
Trattamento Possibili Eventi Avversi
Interferon-b Necrosi nel sito di iniezione, lipoatrofia, alterazioni ematologiche, funzionalità epatica e tiroidea
Glatiramer Acetato Necrosi nel sito di iniezione, lipoatrofia
Natalizumab PML
Mitoxantrone Infezioni, leucemia (1:103), cardiomiopatia, amenorrea
Ciclofosfamide Cistite emorragica, amenorrea, aumentato rischio di tumori vescicali
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Trattamenti dell’attacco / preventivi• Immonosoppressori:
Mitoxantrone Ciclofosfamide Cladribina
• Anticorpi monoclonali: Natalizumab Alemtuzumab Rituximab
• Trapianto autologo di cellule staminali 1616
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Meccanismo di azione:• Inibisce la topoisomerasi II• Blocca la replicazione cellulare• Inibisce la riparazione del DNA
Dosaggi: 8 mg/m2 - 10 mg/m2 - 12mg/m2
Effetti collaterali maggiori: • Leucemia Acuta (1:100)• Cardiotossicità (120 – 140 mg/m2)• Amenorrea
Possibile effetto protettivo della associazione con MP ev durante l’infusione:
rischio LA in Germania 1/400 trattati 1717
Farmaco antineoplastico sintetico, appartenente alla classe dei composti antrachinonici, con azione immunosoppressiva ed immunomodulante
Mitoxantrone
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Dosaggi: utilizzati sono vari (800 mg/m2 fino 2 g tot)
Effetti collaterali: • Vomito/nausea • Cistite emorragica • Mielosoppressione, tumori secondari• Amenorrea, alopecia• Cardiotossicità ad elevati dosaggi.
1818
Appartenente alla famiglia degli agenti alchilanti, con potente azione citotossica e immunosoppressiva
Ciclofosfamide
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MS Pipeline Preclinical
Phase I
Phase II
Phase III
MARKET
Antimetabolites
Protein - basedtherapeutics
IFN beta
Anti IntegrinAlpha4 Tysabri
CopaxoneMitoxantrone
Cladribine
Rituximab
Anti- IL12
IFN tau
Mieline fragment
antiIL12/23
T- cell vaccine
Anti CCR2
Anti CD52
Anti- cholinergic peptides
BIRT2584XX
mTOR inhib
AMPA blockerCCR2 antag
JNK inhib
Teriflunomide
FTY-720
K+ Channel blocker
Fumaric esters
Laquinimod
CCR1 antag
MMP12 inhib
Alemtuzumab
New oral treatments
Ciclofosfamide
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Il meccanismo d’azione specifico non è chiaro
Azione sui linfociti e sui macrofagi
I dati preclinici dimostrano: - Riduzione dell’infiltrazione di linfociti CD4+ e dei macrofagi a livello del SNC- Shift Th2/Th3
• Efficacia in uno studio di fase III (ALLEGRO)- riduzione ARR del 23%- riduzione nuove lesioni Gd+ (37%) e T2 (30%)- riduzione della progressione del 36%
• Effetti collaterali: cefalea, rialzo reversibile enzimi epatici, sintomi GI, tosse, IVU
Laquinimod
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Analogo del fumarato, approvato per la psoriasi severa
Per os: due dosaggi 240 mg tid o bid (entrambe le dosi efficaci)
Azione immunomodulatoria (shift Th1 Th2)
Incrementa apoptosi di linfociti attivati
Meccanismo neuroprotettivo su oligodendrociti e neuroni per attivazione di Nrf2 (fondamentale nella risposta allo stress ossidativo)
Efficacia:
Gli studi di Fase III nella SMRR (dati preliminari-Studio DEFINE) dimostrano
Diminuzione significativa delle lesioni Gd+ (90%)
Riduzione significativa delle nuove lesioni T2 (80%)
Riduzione di circa il 53% delle ricadute
Effetti collaterali: flushing, effetti GI (tendono a diminuire dopo 3-6 mesi), rialzo reversibile enzimi epatici
MG
MG
NOGlutamate
T
Nrf2 activation
BG-12
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Dosaggi: …. Effetti collaterali:
• Mielodepressione• Infezioni• Riattivazione virus Herpetici• Neuropatia periferica• Tossicità epatica e renale• Neoplasie secondarie
2222
Agente antineoplastico sintetico appartenente alla categoria dei farmaci antimetaboliti in particolare degli analoghi
purinici in grado di inibire la sintesi del DNA ed alterare il metabolismo cellulare
Cladribrina
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Dosaggi: 60 mg somministrati ev in 5 giorni nell’arco di un anno
Effetti collaterali: • Porpora trombocitopenica autoimmune• Ipotiroidismo disimmune• Oftalmopatia e dermopatia• Neoplasie secondarie• Eruzione cutanea• Febbre, mal di testa, brividi • Nausea, vomito, diarrea, ipotensione 2323
Anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene di superficie dei CD52 e legandosi con questo antigene determina una distruzione
cellulare svolgendo una attività immunosoppressiva.
Alentuzumab
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Dosaggi: 1 g ev in due somministrazioni a 15 giorni
Effetti collaterali: • Reazione infusionale (ipotensione, rush cutaneo, febbre,
arresto cardiaco)• PML• Infezioni• Riattivazione epatiti B
2424
Anticorpo monoclonale chimerico contro antigene CD20espresso solo dai linfociti B maturi.
Rituximab
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New Treatments – New Problems
Treatment Problem
Fingolimod Bradicardia, BAV I e II grado, edema maculare, alterazione enzimi epatici, tumori cutanei, inferzioni virali (Herpes), neoplasie?
Cladribine Linfocitopenia, riattivazione TBC latente, infezioni virali(Herpes), neoplasie?
Teriflunomide alterazione enzimi epatici, Linfocitopenia, alopecia, nasofaringiti
Laquinimod* Sintomi GI, flushing, mialgia, dizziness, cefalea
Dimethyl Fumarate* (BG-12)
Complicazioni trombotiche (Budd–Chiari syndrome), dolore toracico, artralgia, tosse, dspnea & alterazione enzimi epatici
*Phase II trials only
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New Treatments – Really New Problems
Treatment* Problem
Alemtuzumab ITP, patologie tiroidee, Sindrome di Goodpasture, immunosoppressione
Rituximab Infezioni opportunistiche, immunosoppressione, PML?
Daclizumab Infezioni & sindromi cutanee
Ocrelizumab Reazione infiammatoria sistemica (morte)
Ofatumumab Infezioni opportunistiche
*All phase II trials
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La medicina “evidence-based” evidenzia le scelte terapeutiche con dati “robusti”, ma di gruppo
Elaborazione di Algoritmi di trattamento per sottogruppi Non è sempre facile applicare principi codificati alla pratica clinica
quotidiana (singolo paziente)
Trattamento personalizzato
Scelta del trattamento
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Caratteristiche cliniche Valutazione del profilo di rischio
Storia medica Comorbilità Anamnesi farmacologica (precedenti immunosoppressori) Paese di provenienza/viaggi
Trattamento personalizzato“Tailored therapy”
Assetto immunologico “Assetto infettivo”
Ab anti JCV Ab anti VZV Ab anti HBV Mantoux/Quantiferon
• Condivisione della scelta terapeutica col paziente (rapporto medico/paziente)
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69%
Control preferences scale
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In quest’epoca si fa sempre più strada la necessità di decisioni condivise tra medico e paziente
E’ fondamentale quindi comprendere come i pazienti percepiscano i rischi sia della malattia che delle terapie
E’ indispensabile approfondire la correlazione tra propensione al rischio, preferenze del paziente e e scelta “condivisa” del trattamento
Rapporto rischio/beneficio
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Degenerazione
Disabilità
Infiammazione
Risposta la trattamento
tempo
EDSS 3
Esordio clinico
BR
B
R
B
R
“Delaying treatment in MS:
What is lost is not regained”
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fattori aventi prognosi negativa
Esordio multifocale Esordio con disturbi
motori, cerebellari, sfinterici
RM con multiple lesioni (>9)
RM con 3-4 criteri di Barkoff
RM con >1 lesione gad+ Lesione midollare BO+
Breve intervallo tra I-II attacco
Numero attacchi nei primi due anni
EDSS a 2-5 anni Disseminazione
temporale a breve termine
Buchi neri
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Modalita’ scelta nelle SMRR
Seconda–linea
First–line
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Induction therapy
1st line therapy
2nd line therapy
3rd line therapy
4th line therapy
IFN / GA/ /Laquinimod/ Teriflunomide/BG12
Combination therapy
BMT
Mitoxantrone/Cyclophosphamide Natalizumab/Fingolimod
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Induction therapy
Escalation therapy
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MTXMTXMTXMTX
FTYFTYFTYFTY
GAGA TERITERITERITERI
LAQLAQLAQLAQ
IFN ß
CYCCYCCYCCYC
NATNAT
MPMPMPMP GA IFN ß
RTX
373737
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AVONEXAVONEX
BETAFERONBETAFERONor EXTAVIAor EXTAVIA
REBIF 22 mcgREBIF 22 mcg
COPAXONECOPAXONE
REBIF 44 mcgREBIF 44 mcg
TYSABRITYSABRI
MITOXANTRONEMITOXANTRONE
CYCLOPHOSPHAMIDECYCLOPHOSPHAMIDE
Primo trattamentoPrimo trattamento
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Conclusioni La terapia oltre che “spegnere” l’attacco acuto deve prevenire
ulteriore “attività” di malattia
il rapporto benefici/rischi è altamente favorevole nelle forme aggressive di malattia
Non esistono ad oggi linee guida in quanto la scelta del trattamento (così come la risposta terapeutica) deve essere individualizzata
E’ necessario in ogni caso monitorare il paziente a breve e lungo termine
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CONSIDERARE SEMPRERISCHI/BENEFICI