Nuevas Cefalosporinas e

Inhibidores de BL para Bacilos

Gram negativos MR-XDR

Dr. Roberto Olivares C.

Sección Infectología-Departamento de Medicina

Hospital Clínico de la Universidad de Chile

Profesor Asistente

Facultad de Medicina

Universidad de Chile

Temas a tratar

Ceftolozano/Tazobactam

Ceftazidima/Avibactam

Cefiderocol: ¿El Futuro?

Introducción

El problema de la Resistencia AM

Aspectos farmacológicos

Estudios de actividad y espectro microbiológico

Estudios Clínicos

Cefto/Tazo y Cefta/Avi “In the real world” (Experiencia clínica acumulada)

Rol de Ceftolozano/Tazobactam y Ceftazidima/Avibactam

Conclusiones (más preguntas que respuestas)

Introducción

La Resistencia antimicrobiana es un problema global que no solo amenaza la salud pública

Amenaza también el desarrollo económico y la seguridad

Globalmente la resistencia AM tiene el potencial de causar 10 millones de muertes para el 2050

El banco mundial estima un incremento de hasta un billón de dólares en costos de atenciónmédica para el 2050

En la última década, la incidencia de infecciones severas debido a bacilos Gram (-)s R se ha incrementado, constituyendo una seria amenaza a la salud pública

Respuesta de entidades de salud pública, comunidad científica e industria farmacéutica

Bad bugs no drugs

Iniciativa 10 x 20 (IDSA)

Combating Antibiotic-Resistant Bacteria (gobierno de USA, administración Obama)

Van Duin D.Clin Infect Dis 2016; 63 (2): 234-241

Cerceo E. Microbial Drug Resist 2016

El problema de la resistencia

bacteriana

Después de décadas de exposición a AM, patógenos MDR han emergido, con R a 3 o más clases de AB

Peor aun, son los BGN XDR, R a todos, excepto a uno o dos clases de AB (PSAE, ACAN, KPC, Enterobacter)

En relación al significativo aumento en los últimos 10 años de unas β-lactamasasconocidas como carbapenemasas

Esto ha forzado a utilizar antiguos AB como el Colistín (de eficacia discutible), dada la ausencia de nuevos AM

Se ha traducido además en un incremento a nivel mundial de las tasas de infecciones asociadas a BGN XDR

Gracias a una rápida diseminación de estas bacterias (sobre todo de las EB)

Lenhard J. Int J Antimicrob Agents 2016

Tzouvelekis L. S. Clin Microbiol Infect 2014

Shio-Shin J. Future Microbiol 2015

El problema de la Resistencia

bacteriana

El incremento de la prevalencia de las BLEE ha incrementado el uso y la dependencia en los carbapenémicos

Esto ha llevado a la emergencia de bacterias R a los carbapenémicos

Ya sea por la producción de carbapenemasas o por la combinación de múltiples mecanismos de R (eflujo, impermeabilidad, otras β-lactamasas)

Lo que hace urgente el desarrollo de nuevos antimicrobianos para combatir estas súper bacterias

Shirle M. Drugs 2018; 78:675-692

Nuevos β-lactámicos y viejos inhibidores vs

nuevos inhibidores y viejos β-lactámicos

Ceftolozano/Tazobactam

Ceftazidima/Avibactam

Imipenem/Relebactam

Meropenem/Vaborbactam

Ceftaroline-Avibactam

Aztreonam/Avibactam

Cefepime/Zidebactam

Cefiderocol

Wright H. Clin Microbiol and Infect 2017; 23: 704-712

Ceftolozano/Tazobactam

Zerbaxa

Ceftolozano/Tazobactam (Zerbaxa)

Ceftolozano, nueva cefalosporina de 3ª generación anti-pseudomónica, similar a la ceftazidima

Desarrollada en conjunto a Tazobactam (inhibidor de β-lactamasas β-lactámico)

Oximino-cefalosporina, con actividad zwiteriónica (como el cefepime)

Actúa a nivel de las PBP, inhibiendo la síntesis de la pared celular

Ceftolozano/tazobactam

Ceftazidima vs Ceftolozano

Tazobactam

Zhanel G. Drugs 2014; 74:

31-35

Ceftolozano ventajas comparativas

Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35

Cefto/Tazo Características y Espectro

de acción

Ceftolozano es una cefalosporina de 3ª generación antipseudomónica:

• Estable frente a β-lactamasas Amp-C

• No se ve afectada por combinaciones de alteraciones de porinas y up-regulations bombas de eflujo ni modificaciones del sitio blanco

• Activo frente a la mayoría de las BLEE

• No es activo frente a bacterias productoras de carbapenemasas

• Potente actividad frente a Pseudomonas (PBP1b, PBP 3), 2 a 8 veces más potente que cefepime y ceftazidima

• Excelente penetración a nivel pulmonar (epitelial lining fluid)

Tazobactam: Extiende el espectro frente a bacterias productoras de BLEE y algunos anaerobios

Gram (+)s: Activo frente a Streptococcus, pero menos activo frente a Staphylococcus y Enterococcus

Hong M Infection and Drug Resistance

2013; 6: 215-223

Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35

¿Qué hace diferente a Cefto/Tazo?

Su actividad sobre Pseudomonas

Mecanismos de resistencia

Pérdida de OprD

Enzima β-lactamasa

Bomba de eflujo

Bomba de eflujo

OprD AmpC MexXY MexAB

Ceftolozano + + + +

Meropenem +/- + - +/-

Tabla adaptada de Castanheira M y cols. 2014

Cefto/Tazo aspectos PK/PD

Dosis 1.5 gr c/8 hrs EV (IAA e ITU), 3 gr c/8 hrs EV (NAVM)

Vida media 2.3 hrs

Unión a proteínas de ceftolozano 20%

Eliminación renal principalmente (> 92%)

Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal (Clcr < 50 ml/min): 30-50 dosis de 500/250 c/8 hrs, 15-29 dosis de 250/125 c/8 hrs EV

Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35

Concia E. Italian Journal of Medicine 2016; 10:255-271

Estudios de

actividad

microbiológica

Evaluación de actividad in vitro de C/T vs comparadores frente a aislados de Pseudomonas y Enterobacterias (IAAS)

2415 cepas de Gram (-), (537 P. aeruginosa, 1878 cepas de Enterobacterias), 12 hospitales, 4 países de LA (Chile incluido)

C/T y meropenem fueron los compuestos más activos frente a las Enterobacterias (S de 84.2% y 92.6% respectivamente)

E. coli BLEE C/T S 93.3%, Klebsiella BLEE S de 56%

C/T fue el β-lactámico más potente testeado frente a Pseudomonas (S 86,8%)

Potencia frente a Pseudomonas: 2 veces más potente que meropenem, 8v cefepime y ceftazidima, 16v piperacilina/tazobactam

Pfaller M. Braz J infect Dis 2017; 21(6):627-637

Alatoom A Int Journal Infect Dis

2017; 62: 39-43

Estudio que evalúa actividad de Cefto/Tazo en Enterobacterias y Pseudomonas en 4 centros de Santiago Chile

434 aislamientos de Enterobacterias (347 E. coli, 66 Klebsiella, 21 Enterobacter) y 57 Pseudomonas

Susceptibilidad determinada por microdilución en caldo

Enterobacterias 92% S para E. coli, 91% Enterobacter y 70% para Klebsiella, 58% en EB R a carbapenémicos

Para Pseudomonas, S 81% (69% S para las R a carbapenémicos), pero las con Carba-NP (-)s la S fue de 83% (20/24)

Conclusión: C/T fue altamente activo frente a EB y Pseudomonas y mantuvo actividad frente a un número importante de cepas R a carbapenémicos

In vitro Activity of

Ceftolozane/Tazobactam (C/T) Against

Enterobacteriaceae and Pseudomonas

aeruginosa Circulating in Chile

Con permiso de Munita JM et al

En proceso de publicación

Estudios clínicos de aprobación

ASPECT

ASPECT-IIAc

ASPECT-ITUc

ASPECT-NP

Estudios ASPECT

Estudios fase 3, MC, DC, R, de NO inferioridad

ASPECT-IIAc: Compara Cefto/Tazo-MTZ con meropenem

• Cura Clínica: 94.2% Cefto/Tazo 94.7% meropenem

ASPECT-ITUc: Compara Cefto/Tazo vs levofloxacino

• Cura Clínica: 95.9% Cefto/Tazo 93.2% levofloxacino

ASPECT-NP: Compara Cefto/Tazo (3 gr c/8 hrs EV) con meropenem

• Cura Clínica: 63.8% Cefto/Tazo 64.7% meropenem

En todos Cefto/Tazo resultó NO inferior al comparador

Solomkin J. Clin Infect Dis 2015; 60: 1462-1471

Wagenlehner F. Lancet 2015

Ceftolozano/Tazobactam

en el mundo real

Estudio MC, retrospectivo, 12 hospitales USA

Infección por Pseudomonas R a carbapenémicos en 35 pacientes

Neumonía fue el diagnóstico más común (18 casos) y 6 tuvieron bacteriemia secundaria

Susceptibilidad a colistín 87% y a aminoglicósidos 88%

Test de susceptibilidad para Cefto/Tazo se hizo en 30 pacientes, 87% full sensible, 2 intermedio y 2 cepas R

Munita M. Clin Infect Dis 2017

Como fue prescrito: 27 (77%) recibieron monoterapia

Dosificación: 20 pacientes con ClCr > 50, 11 recibieron la dosis estándar y 9 recibieron 3 gr c/8 hrs EV

Pacientes en HD intermitente o continua recibieron dosis entre 0.375 a 1.5 gr c/8 hrs EV

Éxito terapéutico se obtuvo en 26 (74%) de 35 pacientes

Seguimiento de cultivos se hizo en 25 casos y ninguno tuvo fracaso microbiológico

Munita M. Clin Infect Dis 2017

Estudio prospectivo, descriptivo, observacional, 1 centro

58 pacientes tratados con Cefto/Tazo

35 (60.3%) Neumonía, ITU (17%), Bacteriemia 5%

21(36.2%) monoterapia, 37 (68%) terapia combinada

96.6% de la Pseudomonas eran MR, 86.2% XDR

Cura clínica obtenida en 37 pacientes (63.8%)

Desarrollo de R en 8 casos (13%)

Díaz-Cañestro M. Eur J Clin Microbiol & Infect Dis 2018

Estudio retrospectivo, 20 hospitales (USA)

Tratamiento con Cefto/Tazo para infecciones por Pseudomonas MR

205 pacientes, 59% con neumonía, 89,9% de los aislamientos S a Cefto/Tazo

Cefto/Tazo iniciado tardíamente (9 días desde la llegada del cultivo)

Mortalidad, 39 pacientes (19%)

Éxito clínico y cura microbiológica, 73.7 y 70.7% respectivamente

Conclusión: Cefto/Tazo es efectivo en el tratamiento de PseudomonasMDR, particularmente cuando es iniciado dentro de los 4 días después del inicio de la infección (disminuye mortalidad)

Gallager J et al Open Forum Infec Dis2018

Rol de Ceftolozano/Tazobactam

Sitio de infección: Infección intra-abdominal e ITU complicadas (neumonía futura indicación)

Por agentes: Bacilos Gram (-)s, especialmente los MR (Enterobacterias BLEE, AmpC y Pseudomonas MR)

Alternativa para evitar y/o preservar el uso de carbapenémicos y de colistín

Prevenir la selección de Enterobacterias R a carbapenémicos

Ventaja potencial, menor impacto en la flora intestinal y por ende reducción en los casos de diarrea por CD

Especial ventaja por su > potencia en infecciones severas por Pseudomonas, especialmente las MDR

Gentile I Expert Review Anti-Infective Therapy 2016

Montravers P. Curr Opin Infect Dis 2018, 31:587-593

Ceftazidima/Avibactam

Zavicefta

(Avycaz)

Ceftazidima/Avibactam

Ceftazidima: Cefalosporina de tercera generación con actividad contra Pseudomonas aeruginosa

Problema: Desarrollo de R

Avibactam: Primer inhibidor de β-lactamasas No β-lactámicodesarrollado (patentado 2011)

Es activo in vitro contra las β-lactamasas Ambler clase A (incluidas las BLEE y las KPC), C y algunas de la clase D (OXA-48, OXA 24, OXA-10)

No es activo frente a las BL Ambler clase B (metalo-B-Lactamasas)

Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177

Cefta/Avi estructura química y mecanismo de

acción

Avibactam forma un enlace covalente con la β-

lactamasa

Esto ocurre a través de una proceso de

acilación reversible

Es capaz de unirse e inhibir a algunas PBPs

(actividad anti bacteriana)

Tuon F. Infection 2017

Ventajas del Avibactam

Larga vida media

Inhibición reversible, lo que permite inhibir a una mayor cantidad de β-lactamasas

Pequeño peso y tamaño molecular que le permite interactuar con importantes residuos catalíticos de las β-lactamasas

Bajo potencial de inducción de R (por no ser un β–lactámico)

Ser un inhibidor mucho más potente que los tradicionales

Recupera y amplía el espectro del β-lactámico protegiéndolo de una serie de serin β-lactamasas

Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177

Tuon F. Infection 2017

Cefta/Avi aspectos PK/PD

Dosis de 2.5 grs (2 de Cefta-500 de Avi, relación 4:1) c/( hrs EV

Unión a proteínas Cefta 17%, 80-90% eliminación renal, vida media 1.8 hrs

No afecta la PK de Avibactam

Avibactam 8% de unión a proteínas, eliminación renal > al 90%, vida media 2.3 hrs

Dosis debe ajustar en falla renal (ClCr < 50 ml/min)

PD: El mejor predictor de actividad antimicrobiana es el % del intervalo de dosis en que la concentración de la droga libre está sobre la CIM (50%fT>CIM)

Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177

Tuon F. Infection 2017

Estudios de

actividad

microbiológica

176 centros en 39 países

Evaluación de actividad de Cefta/Avi en 34062 aislamientos

de EB (IIA, ITU, PYTB, TR y bacteriemias)

99.5% de las EB resultan S a Cefta/Avi (CIM <8 ug/ml)

Para EB con BLEE o AmpC (+) la actividad alcanzó el 99.9%

y 100% respectivamente

Karlowsky J. Antimicrob Agents

Chemother 2016; 60(5)

Determinar actividad in vitro de Cefta/Avi y comparadores para varios subsets de organismos R seleccionados de 36380 y 7868 aislamientos de Enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa respectivamente

Se determinó susceptibilidad por método de microdilución en caldo (94 centros)

Cefta/Avi inhibió al 99.9% de todas las Enterobacterias

Actividad frene a las MDR (n=2953) fue de 99.2% y frente a las R a Carbapenémicos 97.8% S

Frente a Pseudomonas 97.1% S, MDR 86.5% S

Inhibió al 71% de las cepas R a mero/pip-tazo/ceftazidima

Sader H. Antimicrob J of Chemotherapy 2017; 61

Estudios Clínicos de Aprobación

(Estudios RE)

Estudios fase 3, DC, MC, R, de No inferioridad

RECLAIM 1,2 y 3 (IIAc) Cefta/Avi-MTZ vs Meropenem

• Cura Clínica: 91.7% Cefta/Avi 92.5% Meropenem

RECAPTURE 1 y 2 (ITUc) Cefta/Avi vs Doripenem

• Resolución de síntomas: 84.5% Cefta/Avi 86.3% Doripenem

REPRISE (ITUc e IIAC) Cefta/Avi vs Mejor alternativa disponible (carbapenémicos, colistín, tigeciclina) con EB y Pseudomonas R a ceftazidima

• La proporción de pacientes con cura clínica al TOC fue 91% Cefta/Avi vs 91% MOD

REPROVE (NIH, NAVM) Cefta/Avi vs Meropenem

• Curación población CE: 77% Cefta/Avi 78% Meropenem

Mazuski J. Clin Infect Dis 2016;62(11): 1380-9

Wagenlehner F. Clin Infect Dis 2016; 63(6):754-62

Carmeli Y. Lancet Infect Dis 2016; 16: 661-73

Torres A. Lancet Infect Dis 2018; 18: 285-95

Ceftazidima/Avibactam

en el mundo real

Estudio retrospectivo, un centro, pacientes que recibieron Cefta/Avi abril 2015 a febrero 2016

Éxito clínico: Sobrevida y ausencia de recurrencia a los 30 días desde el inicio de la infección

37 pacientes, foco más frecuente Neumonía (12 pacientes)

Klebsiella R a carbapenémicos fue el agente más frecuente (84%)

70% Cefta/Avi se administró asociado

Éxito clínico 59%, sobrevida a los 30 días fue de 76% (28/37)

Falla microbiológica 27% (10/37) y desarrollo de R 30% (3/10)

Shields R. Clin Infect Dis 2016; 63(12): 1615-18

Trabajo retrospectivo, un centro, 77 pacientes tratados con Cefta/Avi para infecciones por EB R a carbapenémicos

Klebsiella predominó en un 78%

Sobrevida a los 30 y 90 días fueron 81% y &9% respectivamente

Éxito clínico global 55%, Neumonía 36% ITU 88% Bacteriemia 75%

Análisis multivariado muestra que la neumonía y terapia de reemplazo renal se asocian con falla clínica

Falla microbiológica 32%, desarrollo de R 10% (KPC-3)

Shields R. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62(5)

Datos obtenidos de un estudio observacional, prospectivo, MC llamado CRACKLE

Se analizó eficacia, seguridad y riesgo-beneficio por ITT a los 30 días

38 pacientes recibieron Cefta/Avi vs 99 Colistín (mayoría de tratamientos combinados)

Neumonía y bacteriemia fueron las infecciones más comunes

Mortalidad a los 30 días 9% Cefta/Avi vs 32% Colistín

Probabilidad de mejor outcome a los 30 días para Cefta/Avi64%

Van Duin D. Clin Infect Dis 2018; 66(2):163-71

Estudio retrospectivo, 138 pacientes con infecciones por Klebsiella KPC (+)

Se evaluó características, outcomes y finalmente mortalidad

Pacientes recibieron terapias por 7 días promedio antes del inicio de Cefta/Avi

78.9% recibieron terapia asociada

Mortalidad a 30 días 34% (47/138)

Análisis multivariado muestra que Cefta/Avi fue el único factor predictor de sobrevida

Clin Infect Dis. 2019

Efficacy of Ceftazidime-Avibactam Salvage

Therapy in Patients With Infections Caused

by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-

producing K. pneumoniae.

Tumbarello M, Clin Infect Dis 2019, 18;68(3):355-364

Rol de Ceftazidima/Avibactam

Sitio de Infección: IIAc, ITUc, Neumonía (NAH, NAVM)

EMA aprobó la indicación de Cefta/Avi para infecciones sin opciones terapéuticas en adultos

Por agentes: Infecciones por bacilos Gram (-)s MR, especialmente Enterobacterias (Klebsiella), BLEE (+) y KPC (+), AmpC y algunas D y Pseudomonas aeruginosa MDR (sin metalo-β-lactamasas)

Como potencial esquema ahorrador de carbapenémicos y de colistín (menor presión selectiva para R y menos efectos adversos)

Cefiderocol

国内研究動向まとめ

Cefiderocol una nueva

cefalosporina ciderófora

Es el primer AB sideróforo que alcanza un nivel avanzado de desarrollo

Posee una molécula catecol asociada a la molécula de cefalosporina, la que quela Fe

Complejo es activamente transportado a través de la membrana externa al espacio periplásmico

Posee una estabilidad estructural frente a todas las B-lactamasas (¡¡Incluyendo las metalo-B-lactamasas!!)

Zhanel G. Drugs 2019

Portsmouth S. Lancet Infect Dis 2018

CABALLO DE TROYA

Cefiderocol estructura química

Zhanel G. Drugs 2019

Cefiderocol espectro de acción

Portsmouth et al 2018 (Shionogi)

Cefiderocol: Mecanismo de acción

Zhanel G. Drugs 2019

Cefiderocol experiencia clínica

Estudio fase 2, multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad

Cefiderocol 2 gr c/8 hrs vs imipenem 1 gr c/8 hrs EV por 7 a

14 días en ITUc

Portsmouth S. Lancet Infect Dis 2018

Más preguntas que respuestas

¿Cómo el clínico debería ser dirigido en su decisión terapéutica? ¿Deberían las combinaciones BL-IBL reemplazar AM tradicionales como colistín-AMK-tigeciclina-fosfomicina?

¿Cómo el clínico debería elegir entre Cefto/Tazo o Cefta/Avi u otro BL-IBL?

¿Tienen un espacio para uso de inicio empírico, sobre todo en pacientes graves con sospecha de infección por agentes MDR?

¿Estas nuevas combinaciones de BL-IBL requieren indicarse en forma asociada? ¿Requieren optimización PK/PD?

¿Cuan frecuente es el desarrollo de R por parte de las Enterobacterias y los no fermentadores a este tipo de AM?

¿Podría predecirse cuánto tiempo estas combinaciones sobrevivirán?

Karaiskos I. Exp Op DrugMetabol & Toxicology 2019

Conclusiones

El incremento en la prevalencia de bacilos Gram (-)s MDR (EB, PSA y ACAN) en la última década constituye una seria amenaza a la salud pública mundial

Sumado al hecho de la escasez de nuevas moléculas AM

Ceftolozano/Tazobactam y Ceftazidima/Avibactam son dos nuevos AB que junto a otras nuevas futuras moléculas intentan dar respuesta a este problema

Más y mejor evidencia será necesaria para definir el o los roles de estos nuevos AB en la práctica clínica

Es fundamental el apoyo del laboratorio de microbiología para un diagnóstico certero y rápido

Su uso debe ser encausado estrictamente de acuerdo a programas de AMS para evitar un rápido desarrollo de R

Muchas Gracias