1

NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI

(NSAID)

Medijatori inflamacije: derivati arahidonske kiseline (eikosanoidi) i to prostaglandini, tromboksan i leukotrieni.

Ne javljaju se samo tokom upala nego i tokom normalnih fizioloških funkcija.

Npr. tromboksan (TXA2) podstiče zgrušavanje krvi, prostaciklin (PGI2) sprečava iritaciju želuca kiselinom.

Leukotrieni

Prostaciklin

(PGI2)

Arahidonska kiselinaCOX-1COX-2

PGE2 PGF2

Tromboksan

lipooksigenaza

PGG2

PGH2

tromboksan sintetaza

prostaciklinsintetaza

COOH

COOH

O

OH

O

TXA 2 (tromboksan A)1)

COOH

OH

OH

OH

1

5

9

1115

PGFCOOH

OH

OH

O

COOH

OH

O

OH

PGE2

O

R 1-7

R13-20

PGJ2

-H2O

PGD2

ciklooksigenaza

arahidonska kiselina

CH 3

o

o

COOH

OO H

1568

1113

15

O

O

COOH

OH

1568

9

11 13

15

O

OH

OH

HOOC

(O)peroksidaza

PGG2

PGI 2 (prostaciklin)PGH

(5Z,8Z,11Z,14Z)-eikosatetraenska kiselina)

2

CH3

COOH

arahidonska kiselina

O2

CH3

COOH

OOH56

5-HPETE

CH3

COOH

OHH

5-HETE

OCOOH

C5H11

leukotrien A 4 (LT4)

C5H11

COOHH

OHOHH COOH

C5H11S

OHH

Cys-Gly

gama-Glu

leukotrien C4

gama-Glutransferaza

COOH

C5H11S

OHH

Cys-Gly

leukotrien D4

COOH

C5H11S

OHH

Cys

leukotrien E4

hidrolaze

COOH

C5H 11S

Cys

gama-Glu

leukotrien F4

gama-Glutransferaza

GSHtransferaze

leukotrien B4

COOHH

HOH

1

2

3

4

5

6

79

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

8

Prostanska kiselina Prostenska kiselina

O

OH

PGD

O

PGA

O

PGB

O

PGC

O

OH

PGE

OH

OH

PGF

CH3

H

HOH

O

COOH

OH

12

34

56

7

8910

11 12

13

14

15

16

17

18

19

20Prostaglandin PGE2

11,15-dihidroksi-9-oksaprosta-5,13-dien-1-karbonska kiselina

COOHH

H

1

2

3

4

5

6

79

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

8

Ciklooksigenaze (COX)

COX-1 i COX-2, izoenzimi

COX-1 izolovan 1976

Pretpostavka o postojanju dva izoenzima-1990

1992-otkriven COX-2

COX-1

Nalazi se u skoro svim tkivima.

Odgovorna za:

sintezu prostaglandina

održavanje normalne bubrežne funkcije, želudačne muskulature i homeostaze

Inhibiciji COX-1 se pripisuju neželjeni efekti NSAID.

3

COX-2

Ćelije stvaraju COX-2 kao odgovor na odreñene medijatoreupale.

Inhibicija COX-2: željeni efekat NSAID

Većina NSAID deluje neselektivno !

Arahidonska kiselina

Homeostaza Inflamacija

GIT

Renalni trakt

COX-2COX-1

Inhibicija nepoželjna

Inhibicija poželjna

Mukozni sloj

NSAID

pH

NSAID: oštećuju gastričnu mukozu i tako omogućuju difuzijukiseline u sluznicu.

Kiselina koja penetrira izaziva nekrozu koja se klinički manifestujekrvarenjem, čirom i ulceracijama.

Neželjeni efekti

4

NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI (NSAID)

Mehanizam acetilovanja nukleofila enzima

Većina NSAID ne inhibiraju metabolički put lipooksigenaze i ne utiču na sintezu leukotriena.

O

O

O

O

CH3 :NuOH

CH3

O

NuCH3

OENZIM +

ENZIM

� Kiseline

� “kisela” funkcionalna grupa udaljena za 1 C od

planarne strukture

� Alkilovanje α C (CH3) povećava aktivnost.

Derivati N-aril antranilne kiseline

COOH

NH

CH3CH3

Mefenaminska kiselina

2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzoeva kiselina

Derivati aril i heteroaril karbonskih kiselina

X

COOH

NH

AB

o

2 3

6 Fenamati

Metabolizam mefenaminske kiseline

NH

COOH

H3C CH3

NH

COOGlu

H3C CH3

NH

COOH

H3C CH2OH

NH

COOH

H3C COOH

NH

COOGlu

H3C CH2OH

Mefenaminska kiselina pKa=4,2Glavni

metabolit

5

COOH

NH

CF3

oks,

oks,

Flufenaminska kiselina

2-[[3-(trifluorometil)-fenil]amino] benzoeva kis.

Meklofenaminska kiselina2-[(2,6-dihloro-3-metilfenil)amino] benzoeva kis.

pKa=3,9

pKa=4,0

COOH

NH

Cl CH3

Cl

Metabolizam meklofenaminske kiseline

COOH

NH

Cl CH3

Cl

COOH

NH

OH

Cl CH3

Cl

COOH

NH

Cl CH3

Cl

OH

COOH

NH

Cl CH 2OH

Cl

COOH

NH

Cl CH2OH

OH

COOH

NH

Cl COOH

Cl

3-6%

5-7%

50-60%

35-45%

3-5%

akt.

Kloniksin

2-[(3-hloro-2-metilfenil)amino]-3-piridin karboksilna kiselina (nikotinska kis.)

Nifluminska kiselina2-[[(3-trifluorometil)fenil]amino]-3-piridin karboksilna kiselina

2-arilamino-3-tiofen karbonska kiselina

Heterociklični izosteri N-arilantranilne kiseline

N

COOH

NH

ClCH3

1

2

3

32

N

COOH

NH

CF33

S NHAr

COOH

Analog flufenaminske kiseline

CH2COONa

NH

Cl

Cl2

61

2 Diklofenak

Homolog N-arilantranilne kiseline2-[(2,6-dihlorfenil)amino] fenilsirćetne kiseline

Derivati arilsirćetne kiseline

6 puta jači od indometacina, a 40 puta od aspirina

- Inhibicija arahidonskog ciklooksigenaznog sistema

- Inhibicija lipoksigenaznog puta

- Inhibicija oslobañanja arahidonske kiseline.

6

Metabolizam diklofenaka

CH2COOH

NH

Cl Cl

CH2COOH

NH

Cl Cl

CH2COOH

NH

Cl Cl

CH2COOH

NH

Cl Cl

OH

OH

HO CH2COOH

NH

Cl Cl

HO

OH

Diklofenak

4'-hidroksi(glavni metabolit)

3'-hidroksi

5-hidroksi

4',5-hidroksi

Glavnimetabolit

N

CH2COOH

CH3

H3CO

CO

Cl

1

235

14

Indometacin

1-(4-hlorbenzoil)-5-metoksi-2-metil-1H- indol-3-sirćetna kiselina

Derivati indol sirćetne kiseline

Supstitucija alfa-položaja sirćetne kiseline (derivati propanske kiseline)-analozi iste aktivnosti.

Zamena ↓ aktZamena ↓ akt

F,Cl, CF3-aktF,Cl, CF3-akt nije uslov za dejstvo

nije uslov za dejstvo

Antireumatsko i antiinflamatorno delovanje.

Metabolizam indometacina

N

CH3

CH2COOH

C O

H3CO

Cl

N

CH3

CH2COO

C O

H3CO

Cl

Glu

N

CH3

CH2COOH

H3CO

H

N

CH3

CH2COO

H3CO

H

Glu

N

CH3

CH2COOH

C O

HO

Cl

N

CH3

CH2COOH

HO

H

IndometacinDemetilindometacin (inaktivan)

N-deacilovanje

GlukuronidacijaO-demetilovanjeCH3

F

COOH

SH3C

O

H

Sulindak

(1Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[(4-metilsulfinil)fenil] metilen]1H-inden-3-sirćetna kiselina

Derivati indensirćetne kiseline

Povećava rastvorljivost

7

Metabolizam sulindaka

C H 3

F

C O O H

SH 3C

O

H

C H 3

F

C O O H

SH 3C

O

HO

C H 3

F

C O O G lu

SH 3C

O

HO

C H 3

F

C O O H

SH 3C

H

o k sida c ija

red uk c ija

ak tivn i m etab o litsu lfid

s u lfon

C H 3

F

C O O H

SH 3C

O

O H

o ks ida c ija

C H 3

F

C O O G lu

SH 3C

O

O H

N

O CH3

CH3

COOH15

4

2

Tolmetin (t1/2=1 h), reum. artritis1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirol-2-sirćetna kiselina

N

O

CH3

CH3

Cl

COOH51 2

44

Zomepirak

5-(4-hlorbenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirol-2-sirćetna kiselina

S

N

Cl

CH2COOH

Fenklozinska kiselinamiorelaksans

2-(4-hlorofenil)-tiazolil-4-sirćetna kiselina

Derivati pirolsirćetne kiseline

NH

O

H3CCOOH

CH3

Etodolak

1,8-dietil-1,3,4,9-tetra-hidropirano-[3,4-b]indol-1-sirćetna kiselina

Derivati piranoindol sirćetne kiseline

1

50 puta jači po dejstvu od aspirina.

↑ akt-produženje niza na C 1: 20 x aktivnija jedinjenja.

↓ akt-produženje alkil radikala kiseline, sinteza alfa-metilderivata sirćetne kiseline, kao i sinteza estara ili amida.

Najaktivniji su 8-etil, 8-n-propil- i 7-fluoro-8-metil derivati.

8

Derivati arilalkanskih kiselina

Derivati fenilsirćetne kiseline

CH2COOH(H3C)2HC-H2C 4 1

CH2COOHH2C=HCH2C-O

Cl

1

3

Ibufenak 2X4-(2-metilpropil)fenilsirćetna kiselina

Alklofenak

3-hloro-4-(2-propeniloksi)-fenilsirćetna kiselina

Diklofenak

8

Derivati αααα-metilfenilsirćetne kiseline

(α-arilpropionske kiseline)

CHCOOH(H3C)2HC-H2C

CH3

α4

Ibuprofen

α-metil-4-(2-metilpropil) fenilsirćetna kiselina

Najviše korišćen lek (1969), delovanje slično aspirinu. OTC

Slabije nadražajno dejstvo u GIT-u.

*

R (-) S (+)

ProfeniMetabolizam ibuprofena

ω-1 i ω-2 oksidacija izobutil radikala u p-položaju-inaktivni

CHCOOH(H3C)2HC-H 2C

CH 3

CHCOOH(H 3C)2HC-HC

CH3OH

CHCOOHHOH2C-C-H 2C

CH 3CH3

H

CHCOOHH 3C-C-H2C

CH3OH

CH3

CHCOOHHOOC-C-H 2C

CH 3CH 3

H

CHCOOHHOOC

CH3

(+) izomer

(+) izomer

(+) izomer

(+) ibuprofen

Fenoprofen

CH3

O C

CH-COOH

3-benzoil-α-metilfenil-sirćetna kiselina

α-metil-3-fenoksifenilsirćetna kis.

Ketoprofen

O

CH-COOH

CH3

α3 m

Dvostruko delovanje, jak antiinflamator, ali i analgetik i antipiretik.

R (-) S (+)

tbl 200 mg, 400 mg, 600 mg

O

SCOOH

CH3

Tiaprofenska kiselina

5-benzoil-α-metil-2-

tiofensirćetna kiselina

*CH-COOH

F

CH3

1

2

41, Flurbiprofen

2-fluoro-α-metil [1,1'-bifenil]

-4-sirćetna kis.

Izosternom zamenom =CH u fenil radikalu ketoprofena sa -S-.

Prvi topički NSAID u oftalmologiji (primjenjuje se i oralno; ½ jačine metilprednizolona)

536 puta aktivniji od aspirina, 100 puta od fenilbutazona.

9

Biotransformacija flurbiprofena

*CH-COOH

F

CH3

*CH-COOH

F

OH

CH3

*CH-COOH

F

OH

OHCH3

*CH-COOH

F

H 3CO

OHCH3

40-47%

5%

20-30%

flurbiprofen

4-hidroksi flurbiprofen

4

4,5-dihidroksi flurbiprofen

4

54-metoksi-5-hidroksi flurbiprofen

Derivati 2-naftalen-αααα-metil sirćetne kiseline

*CH-COOH

H3CO

CH3

12

345

6

α Naproksen

(S)-6-metoksi-α-metil-2-

naftalen-sirćetna kiselina

pKa = 4,15

Najjači NSAID propionske strukture;

lek izbora kod bola u mišićima, kostima i zglobovima, uganuća, glavobolja...

Redosled GIT smetnji: sulindak<naproksen <aspirin,indometacin,ketoprofen.

skoro potpuno vezuje za proteine plazme

Oksikami (enolne kiseline)

4-hidroksi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksid

Piroksikam 200 x

pKa = 6,3; 20-30 mg, T1/2 38 h,

ne sa antikoagulansima !

SN

OH O

N

H

R

O OR1

12

34

OO

NCH3

N

S

OH

N

H

O

12

12

3

Heteroaril

7x

1◦ karboksamid

Tautomerija i rezonantna stabilizacija piroksikama

OO

CH 3

N

SN

O

O

N

H

OO

CH3

N

SN

O

O

NH

OO

CH 3

N

SN

O

OH

N

OO

CH3

N

SN

OH

N

H

O

OO

CH 3

N

SN

N

H

OO

H+ +

Tautomer B Tautomer A

10

Biotransformacija piroksikama

OO

NCH3

N

S

OH

N

H

O

OH

OO

NCH3

N

S

OH

N

H

O

OO

NCH3

N

S

OH

N

H

O

OH

OO

CH3SN

OH O

OH

OO

CH3SN

O

OO

HS

N

O

4-hidroksipiridilglavni metabolit

piroksikam

Piroksikam: za dugotrajno lečenje reumatoidnog artritisa i osteoartritisa.

SN

NO

CH3

O

O

OO

N HN

O

N

O

CH3

CH3

OO

O

H3C

NS

OO

Prodrug - oksikami

DroksikamAmpiroksikam

NS

S

OH

HN

O OCH3

NO

R

ClLornoksikam

HTenoksikam

RNaziv

NS

OH

HN

R

O OCH3

O

NO

CH3

N

S

CH3Meloksikam

Izoksikam

RNaziv

istovremeno sa antacidima i hranom

SELEKTIVNI COX-2 INHIBITORI-koksibi

O

HN

NO2

SCH3

O O

Nimesulid N-(4-nitro-2-fenokaifenil)metansulfonamid

SCH3

OO

O

O

2 13

4

4

5 Rofekoksib 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanon

Nisu efikasniji u odnosu na ostale lekove, ali bi trebalo da budu sigurniji.

Povučen sa tržišta

SH2N

O O

NN

CF3

H3C

4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid

N

N

CH3

H3CO2S

Cl

16

23

4 5

1

2 34

56

14

Etorikoksib

3-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(6-metilpiridil

-3-il)-5-hloropiridin

Celekoksib

11

bol

prostaglandini

Cox 2 inhibitCox 2

Cox 2 Cox 2 inh

prostacikliniSužen

krvni sud

Različite strukture

N

O

H

O

Cl

5

1

32

Hlorzoksazon, miotonolitik5-hloro-2(3H)-benzoksazolon

NH

NNH

SN

NH

Cl5

1

2

34

5

4 Tizanidin

5-hlor-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)

-2,1,3-benzotiadiazol-4-amin

N

O

COOH5

1 Ketorolak (der. pirol propanske kis.)

5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirolizin-1-karboksilna kiselina

u kombinaciji sa paracetamolom: Parafon kao miotonolitik i analgetik

� Za razliku od NSAID koji deluju samo na simptome reumatskih bolesti ovi lekovi deluju na molekularne mehanizme razvoja i napredovanja reumatskih bolesti.

� Jedinjenja zlata, penicilamin, sulfasalazin, ali i neki imunosupresivni lekovi kao što su kortikosteroidi, metotreksat, hlormabucil, azatioprin.

� Soli zlata stabilizuju membranu lizozoma i sprečavaju oslobañanje enzima koji oštećuju hrskavicu.

SPECIFIČNI ANTIREUMATICI

O

OH

SHOAu

OH

HO

Aurotioglukozaparenteralno

OS

RO

RO

OR

OR

P(C2H5)3Au

HR = COCH3

AuranofinPer os

Preparati zlata

Usporava napredovanje reumatoidnog artritisa.

Stabilizuju membranu lizozoma i sprečavaju oslobañanje enzima koji oštećuju hrskavicu.

12

Mehanizam dejstva

N

N N

N

NH2

riboza P

HN

N N

N

O

riboza PH2N

Adenozin (AMP) Gvanozin (GMP)

HN

N N

N

O

riboza P

HN

N NH

N

O

H2N

GvaninInozin (IMP)

HN

N NH

N

O

N

N NH

N

OH

HO

Hipoksantin Ksantin

N

N NH

N

OH

HO

OH

ksantin oksidaza

ksantin oksidaza

Alopurinol

Nukleinske kiseline

N

N NH

N

OH

HN

N NH

N

O

Alopurinol

Oksipurinol (akt)

Urikostatici

Mokraćna kis.

rastvorljiviji

U obliku gelova, krema i masti, a i u obliku lekovitih flastera.

Neki od njih sadrže NSAID, ali se efikasnost najčešćezasniva na lokalo-anestetičkom delovanju.

Mentol, kamfor, kapsaicin i metil-salicilat.

Većina NSAID mogu se apsorbovati kroz kožu.

Gotovo svi NSAID lekovi mogu se primeniti u lokalnom obliku, ali najčešće se primjenjuju ibuprofen, diklofenak i piroksikam.

Lokalni antireumatici

ANALGOANTIPIRETICI

� Za razliku od opioidnih analgetika nemaju psihotropnodelovanje.

� Deluju slično NSAID (inhibiraju COX2) ali je antireumatski efekat slabiji dok je analgetski i antipiretski više izražen.

� Deluju na centar za termoregulaciju u hipotalamusu.

� Snižavaju povišenu telesnu temperaturu.

� Iako imaju isti mehanizam delovanja i iste indikacije oni su uglavnom različite hemijske strukture.

Derivati salicilne kiselineDerivati p-aminofenola i acetanilidaDerivati pirazolin-3-onaDerivati pirazolidin-3,5-diona

DERIVATI SALICILNE KISELINE

(salix alba -bela vrba) OH

O

OHSalicilna kiselina

Kisele i helatne osobine salicilne kiseline

O

O

H

O

OH

O

OH

O

O

M

O

+ +-H+

Mn+ H+

13

Metabolizam salicilne kiseline i derivata

OH

COOH

Derivati salicilne kiseline

OGlu

COOH

OH

COOGlu

Glukuronid (10%)(acetal)

Glukuronid (5%)(acilal)

OH

COOH

Gentizinska kiselina

OH

CONHCH2COOH

o-hidroksi-N-benzoilglicin

OH

COOH

OH

HO

HO

2,3,5-trihidroksi-benzoeva kiselina

OH

COOH

OH2,3-dihidroksi-

benzoeva kiselina

Manje toksična, antireumatik

Salicilurna kiselina

(80%)

Na-tiosalicilat

ONa

O

SH

O

OH

O

2

Mg2+

Mg-salicilat

O

OH

O

(CH3)3N+-CH2CH2OH

holin

Holin-salicilat

OCH3

O

OH

O

OOH OH

O

O

COOH

Metilsalicilat (antireumatik) Salol Salsalat (dimer)

NH2

O

OH

NH2

O

OC2H5

Salicilamid Etenzamid (2-etoksibenzamid)

soli

estri

amidi

1) Promene na karboksilnoj grupi:

Aspirin (2-acetoksibenzoeva kiselina)

Aluminijum-acetilsalicilat Kalcijim-acetilsalicilat

F

F

COOH

OH Diflunisal

5-(2,4-difluorofenil) salicilna kiselina

2) Promene na fenolnoj grupi:

O

O-C-CH3

O-

O

O-C-CH3

O-

O O

2 2

AlOH++ Ca2+

COOH

O CH3

O �Poremećaji u GI traktu: mučnine, povraćanje, gastritis, hemoragije.

�Simptomi su retki kod niskih doza.

�Uzrok: kiselost, inhibicijom PGE serije

�Inhibicija agregacije trombocita dovodi do pojačanog krvarenja –salicilati su kontraindikovani pre operacija ili vañenja zuba.

�Reyev sindrom –kod dece do puberteta (4-12 g) – naglopovraćanje, glavobolje, neobično ponašanje – smrtnost 20-30%.

�FDA – upozorava da se salicilati ne smeju koristiti do 16. godine

�Acetaminofen je lek izbora u tom slučaju.

�Uzimanje vrlo visokih doza acetilsalicilne kiseline tokom dužegperioda može dovesti do gubitka sluha i šuma u ušima (tinitis).

�Salicilati su uzrok 25% svih slučajnih trovanja u SAD.

Neželjeni efekti salicilata

14

N-fenilacetamid (1887 g) Paracetamol Fenacetin

Acetaminofen

DERIVATI ANILINA I 4-AMINOFENOLA

(nisu antiflogistici)

HN

CCH3

O

HN

CCH3

OHO

HN

CCH3

OOCH3

Amino grupa anilina-methemoglobinemija !

Parcetamol-jedini lek koji se primjenjuje kod snižavanja povišene telesne temper. kod dece !

HONHCOCH3

OH

+

NCOCH3-O3SO

NCOCH3

OH OH

OH

NCOCH3

OH

NCOCH3

N-acetil-p-benzohinon imin

Metabolizam paracetamolai fenacetina

NHCOCH3

OH

NHCOCH3

OC2H5

NH2

OC2H5

N

OH

HOCH3

O

N

OC2H5

HOCH3

O

N

O

CH3

O

paracetamol fenacetin parafenadinmethemoglobinemijahemolitička anemija

hepatotoksičanN-acetilimidohinontoksičan metabolit

NHCOCH3

OH

glutation

NHCOCH3

OH

S CH2 CH COOH

NHCOCH3

N -acetilcistein

NHCOCH3

OH

proteini jetre

proteinijetre

glutation

sulfatiacetanilid glukuronid

renalna eliminacija merkaptopurnom kiselinomili kao konjugat sa cisteinom

DERIVATI 1,2-DIHIDRO-3H-PIRAZOL-3-ONA

NN

H

H

3-pirazolin 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-on

NN

H

HO

1

2

4

15

N

CH3

CH2SO3Na [(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil-1H-pirazol-4-il)dimetilamino]metansulfonat-Na

Metamizol(Analgin) ↓ tel T

[(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino]metansulfonat- Na

-NH-CH2-SO3NaAmizol

1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-[(1-metil)etil]-2-fenil-3H-pirazol-3-on

-CH(CH3)2Propifenazon

1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-[(1-metiletil)amino]-2-fenil-3H-pirazol-3-on

-NH-CH(CH3)2Ramifenazon

4-(dimetilamino)-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-fenil-3H-pirazol-3-on

-N (CH3)2Aminopirin(Aminofenazon)

1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-fenil-3H-pirazol-3-on

- HAntipirin(Fenazon) amfot.

Hemijska nomenklaturaR4Naziv

NN

C6H5

CH3

OR4

H3C 12

3Redukcione osobine aminofenazona

NN

C6H5

CH3

CH3

O

N

CH3

H3C

O2

NN

C6H5

CH3

CH3

O

N

H3C

H3C

OH OH

O2

NN

C6H5

CH3

CH3

O

N

H3C

H3C

HOOH

HO

-2H2O

NN

C6H5

CH3

CH3

O

N

H3C

H3C

O OOH

Akt.

Sa nitritima stvara dimetilnitrozamin, koji je poznat karcinogen.

Propifenazon-zamena za aminofenazon.

Keto-enolna tautomerija trisupstituisanih 3,5-pirazolidindiona

DERIVATI PIRAZOLIDIN-3,5-DIONA

NN

R1

R2O

O

R4

H

-H+N

N

R1

R2O

O

R4

NN

R1

R2O

OR4

NN

R1

R2O

O

R4

H

NN

R1

R2O

OH

R4

H4-kiseo !Imaju antiinflamatornu aktivnost

NN

R1

R2O

R4 O

HO

S

O

CH2CH2Sulfinpirazon

C4H9 (n)Oksifenbutazon

HFenopirazon

C4H9 (n)FenilbutazonReum. artritis

R4R2R1Naziv

16

Metabolizam fenilbutazona

NN

O

O

C4H9

NN

O

O

C4H9

NN

O

O

C4H9

OH

O

OH

HO

HOCOOH

C-glukuronid fenilbutazona

fenilbutazon

oksifenbutazon

NN

O

O

C4H9

O

NN

O

O

H3C

HO

HOOC

HO

HOOH

NN

O

O

OH

H3C

HOGlu

NN

O

O

OH

H3C

HO

NN

O

OH3C

O

-hidroksifenilbutazonγ

aktN

NH

O

CH3

COOH

Bumadizon

mono-(1,2-difenilhidrazid) butilmalonske kiseline

Otvaranjem pirolidinskog prstena fenilbutazona.

�Analgoantipiretici se vrlo često kombiniuju meñusobno

i sa drugim lekovima.

�Česte su kombinacije analogantipiretika (acetilsalicilne

kiseline, paracetamola i propifenazona) sa vitaminom C,

kofeinom, antitusicima (kodein ili dekstrometorfan) ili

simpatomimeticima (fenilefrin ili pseudoefedrin).

Cilj: pojačati efekte analgoantipiretika.

�Postavlja se pitanje opravdanosti ovih kombinacija.