novedades terapÉuticas en el tratamiento de las ... · perfiles de concentraciones medias/tiempo...

Camil Castelo-Branco

NOVEDADES TERAPÉUTICAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS CANDIDIASIS

VULVO-VAGINALES

ICGON. Institut Clinic Ginecologia Obstetricia Neonatologia.

Hospital CLINIC. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona

• 55% de las mujeres en la década de los 20Geiger AM, Foxman B, Gillespie BW. AmJ Pub Hlth 1995;85:1146-1148.

• 3 de cada 4 mujeres han tenido al menos 1 episodio en su vida

Sobel JD. Med Clin North Am. 1990 Nov; 74 (6): 1573-1602

• $58.4 millones / año $19.8 en costes de medicaciónFoxman B, et al STDs 2000;27:230-235.

MAGNITUD DEL PROBLEMA

Acceso 23 Febrero 2017


• A menudo no ocasionan riesgo vital, pero…..

• Pobre autoestima

• Problemas psicosexualesStewart DE, Whelan CI, et al Obstetrics & Gynecology 1990;76 :852-856.

Irving G et al. STIs. 74(5):334-8, 1998 Oct. 99210932

• Tema de discusión socialmente inaceptable

• Con frecuencia mal interpretado/mal valorado por los profesionales de la salud

Consecuencias


• C. albicans 85-90%

• C. glabrata 5-10% (azole-resisitant infections)

• Others: C. tropicalis, C. krusei, C. kefyr &

Saccharomyces cerevesiae (Brewer’s yeast)Sobel JD. Med Clin North Am. 1990 Nov; 74 (6): 1573-1602

Sobel JD. Clin Infect Dis. 1992; 14 (suppl 1): S148-153

Sobel JD. Am J Obstet Gynecol. 1985Aug; 152 (7): 924-935

AGENTE CAUSAL (1990-2000)

Cornistein W et Al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(6):380–384

AGENTE CAUSAL (2010-17)

• Guías nacionales www.mssvd.org.uk• www.seimc.org

• www.sego.es

• Conocimiento general

• Azoles tópicos y orales 80-95% índice curación

• IMP: No tratar colonización por Cándida asintomática

MANEJO

Tratamientos

http://www.cochrane.org/reviews/en/ab002845.html

MANEJODRUG PRESENTATION DOSES

TOPIC

Butoconazole 2% cream 5 g / day x 3 days

Clotrimazole1% cream100 mg v tablets500 mg v suppositories

5 g / day x 7-14 days200 mg / day x 3 days

Miconazole2% cream100 mg v suppositories1200 mg v suppositories

5 g / day x 7 days100 mg / day x 7 days1200 mg single dose

Econazole 150 mg v tablets 150 mg / day x 3 days

Fenticonazole 2% cream 5 g / day x 7 days

Tioconazole2% cream6.5% cream

5 g / day x 3 days5 g single dose

Terconazole0.4% cream0.8% cream80 mg v suppositories

5 g / day x 7 days5 g / day x 3 days80 mg/day x 3 days

Nystatin 100000 UI v suppositories 1 dose / day x 14 days

Sertaconazole2% cream500 mg v tablet

5 g / day x 7 daysSingle dose

Ketoconazole 400 mg v tablets 400 mg / day x 3 - 5 days

MANEJO

DRUG PRESENTATION DOSES

TOPIC

ORAL

Ketoconazole 200 mg 400 mg /day x 5 days

Itraconazole50 mg100 mg

400 mg /day x 1 day200 mg/day x 3 days

Fluconazole 150 mg Single dose

• Oral– Más aceptable para algunos pacientes– Inicio más rápido (?)– Efectos adversos sistémicos

• Vaginal– Sensación de suciedad– Irritación ocasional – Interferencia con otros tratamientos tópicos – Interferencia con la sexualidad

Elección del tratamiento

MANEJO

• Evidencia Grado A: El tratamiento de la pareja masculina asintomática no se requiere

MANEJO

Sexual partner

http://www.cochrane.org/reviews/en/ab002845.html

Seguimiento• Innecesario si se resuelven los síntomas

• Tests de curación (cultivos, exámenes en fresco,…) innecesarios

MANEJO

• PROBIOTICOS

• FITOTERAPIA

TRATAMIENTOS COADJUVANTES

Membrana celularEn los hongos el principal componente es el ergosterol en lugar del colesterol

Pared celularA diferencia de las células de los vertebrados los hongos tienen una pared celular

Síntesis de DNAAlgunos compuestos se activan selectivamente en los hongos desencadenando la síntesis de DNA.

Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999

Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

¿CÚALES SON LAS DIANAS DEL TX ANTIFÚNGICO?

¿CÚALES SON LAS DIANAS DEL TX ANTIFÚNGICO?

Membrana celular• Antibióticos poliénicos- Amfotericina B- Nistatina (topica)

• Antifúngicos azólicos- Ketoconazol- Itraconazol - Fluconazol- Voriconazol- Miconazol, clotrimazol

…

ANTIFÚNGICOS SOBRE LA MEMBRANA CELULAR

• Ketoconazol

• Itraconazol

• Fluconazol

• Voriconazol

Imidazol

Triazoles

“2ª generación triazol”

Fluconazol Ketoconazol

ANTIFUNGICOS AZÓLICOS

Mecanismo de acción


AZOLES

Efectos de los azoles sobre C. albicans

Antes del Tx Después del Tx


• Agentes fungiestáticos independientemente de la concentración – Aumentos de dosis pueden ser necesarios para

especies más resistentes (Candida glabrata)

• Éxito dosificación: mantener AUC:MIC > 50– Ej. mantener concentraciones 1-2 x MIC durante

todo el intervalo entre dosis

Azoles - Farmacodinámica


• Indicaciones: Levaduras e hifas. Su pobre absorción limita su uso a infecciones cutáneo-mucosas.

• Farmacocinética– Absorción oral variable, depende del pH (frecuentemente tomado

con cola o zumos)– T1/2 7 - 10 horas– Protein binding > 99%– Eliminación: Hepática, biliar y renal

KETOCONAZOL

• Efectos adversos

– N&V, peor con dosis elevadas (800 mg/día)

– Hepatoxicidad (2-8%), aumento de transaminasas, hepatitis

– Inhibición del CYP P450 dosis dependiente (responsable de la síntesis de testosterona)

• Ginecomastia, oligospermia, descenso de la libido

– Inhibición del CYP P450 dosis dependiente (responsable de la síntesis adrenal de cortisol)

KETOCONAZOL

• Potente inhibidor del CYP P450 3A4

– Rifampicina y fenitoina disminuyen nivel de ketoconazol

– Ketoconazol aumenta los niveles de ciclosporina, warfarina, astemizol, corticosteroides y teofilina

– Muchas de estas interacciones son importantes

• Fármacos que aumentan el pH gástrico disminuyen los niveles plasmáticos de ketoconazol

– Antácidos, omeprazol, bloqueadores H2

Interactiones farmacológicas

KETOCONAZOL

• Fungistático

• Aumento de resistencias

• Espectro limitado

• (Interacciones farmacológicas)

• Mejor tolerado

• Presentaciones IV/PO

• Farmacocinética favorable

VENTAJAS DESVENTAJAS

FLUCONAZOL

• Bueno frente a C. albicans y Cryptococcusneoformans

• Otras especies de Cándida con frecuencia exhiben resistencia primaria

C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis

C. tropicalis

C. kefyr

Siempre resistentes Algunas veces resistente

FLUCONAZOL: ESPECTRO DE ACTIVIDAD

• Modificación de la diana enzimática

• Vía de síntesis del Ergosterol

• Bombas de extracción

• “Exportación” del fármaco (MDR)

White TC, Marr KA, Bowden RA.

Clin Microbiol Review 1998;11:382-402

MECANISMOS DE RESISTENCIA ANTIFÚNGICA

• Utilizable por vía EV y PO

– Biodisponibilidad > 90%

• Farmacocinética lineal

– t 1/2 = ~24 horas

– Cmax (400 mg IV) = 20 µg/ml

– Unión a proteínas < 12%

– Vd 0.85 L/kg

– >90% excretado sin metabolizar por el riñón

FLUCONAZOL: FARMACOCINÉTICA

• N&V, rash:– Más frecuente a altas dosis y en pacientes con SIDA– Aumento asintomático de enzimas hepáticos (7%)

• Interacciones medicamentosas:– Puede aumentar las concentraciones de fenitoina,

ciclosporina, rifabutina, warfarina, y zidovudina.– La Rifampicina reduce los niveles de fluconazol a la

mitad.

FLUCONAZOL: EVENTOS ADVERSOS

ITRACONAZOL

• Mejor tolerado• Presentaciones IV/PO• Farmacocinética favorable• No EA endocrinos• Amplio espectro • Alimentos aumentan

absorción• Liposoluble: Buena

distribución en hueso, saliva, tejido adiposo

• Metabolismo hepático

• No atraviesa la BHE

• Inhibe el metabolismo de múltiples fármacos (ej. anticoagulantes orales)

VENTAJAS DESVENTAJAS

EFECTOS ADVERSOS

• Nausea, vómitos, hipokaliemia, hipertensión, edema, interacciones farmacológicas.

EFECTOS ADVERSOS

• Nausea, vómitos, hipokaliemia, hipertensión, edema, interacciones farmacológicas.

• Vida media 30-40 horas.

• Por vía oral en dermatofitosis & candidiasis vulvo-vaginal.

• IV solo en infecciones severas.

• Eficaz en histoplasmosis asociada a SIDA .

• Vida media 30-40 horas.

• Por vía oral en dermatofitosis & candidiasis vulvo-vaginal.

• IV solo en infecciones severas.

• Eficaz en histoplasmosis asociada a SIDA .

ITRACONAZOL

EFECTOS ADVERSOS

Interacciones farmacológicas (CYP3A4):CisaprideMidazolamNisoldipino, felodipinoPimozida, quinilidaLovastatina, simvastatinaAlcaloides ergóticosMetadona

EFECTOS ADVERSOS

Interacciones farmacológicas (CYP3A4):CisaprideMidazolamNisoldipino, felodipinoPimozida, quinilidaLovastatina, simvastatinaAlcaloides ergóticosMetadona

ITRACONAZOL

• Baja biodisponibilidad de las formulaciones actuales de itraconazol PO. (F≈25%)

• Absorción dependiente del pH gástrico y variable en función del estado de alimentación en el que se encuentra el paciente (post-prandial vs en ayunas)

• Variabilidad de concentraciones plasmáticas tras la administración de dosis diarias de 100 o 200 mg de itraconazol, inter e intra-personales

• Interacciones farmacológicas por alteración de la absorción a nivel gástrico con fármacos que alteran el pH gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y los anti- H2.

¿QUÉ NO CUBRE EL ITRACONAZOL?

ITRACONAZOL 50 mg en cápsulas duras consigue niveles plasmáticos comparables a los itraconazoles en cápsulas tradicionales de 100 mg.

¿QUÉ HAY DE NUEVO CON EL ITRACONAZOL?

La formulación SUBACAP ™ Aplicada al Itraconazol, permite que a dosis de 50mg supere los problemas farmacocinéticos

básicos asociados con a las presentaciones tradicionales.

DOSIS 50% INFERIORES PERMITEN BIODISPONIBILIDADES MEDIAS > 90%

ITRACONAZOL 50 mg en cápsulas duras consiste en partículas micro-encapsuladas dispersas en un polímero matriz, lo cual proporciona mayor solubilidad en pH superiores


DOSIS 50% INFERIORES PERMITEN BIODISPONIBILIDADES MEDIAS > 90%

Itraconazol en cristales Itraconazol microencapsulado en partículas

BIODISPONIBILIDAD. Estudio CM4799Cápsula única de 100 mg ITCZ vs 100 ITCZ-SUBA ambos en ayunas



AUC (0-∞)

BIODISPONIBILIDAD. Estudio HGN 007Cápsula única de 100 mg ITCZ (ayunas) vs 100 ITCZ-SUBA (alimentos)

BIODISPONIBILIDAD. Estudio CM3007200 mg ITCZ vs 110 ITCZ-SUBA


Perfiles de concentraciones medias/tiempo (n=11)

Itra

con

azo

lpls

m(n

g/m

L)

Tiempo post-dosis

�: Itraconazol 200 mg (alimentos)

°: Itraconazol 200 mg (ayunas)

�: ITCZ-SUBA 110 mg (alimentos)

☐: ITCZ-SUBA 110 mg (ayunas)

Perfiles de concentraciones medias/tiempo (n=11)


BIODISPONIBILIDAD. Estudio CM3007200 mg ITCZ vs 110 ITCZ-SUBA

BIODISPONIBILIDAD. Estudio 10850703Menor variabilidad después de una dosis


ITRACONAZOL convencionalITRACONAZOL 50mg

subacapsBENEFICIO CLÍNICO

Gran variabilidad intra paciente en la cantidad absorbida por dosis (> al 50%)

Variabilidad intra paciente reducida por dosis (menor del 30%)

Menos variabilidad, menos variación con alimentos, dosificacion predecible

EFICACIA, CONFIANZA

CÁPSULA 100 MG

Absorción muy variable, promedio 25-45 %

Cápsula 50 mg

Absorción promedio 80-90%

Elimina el riesgo de pacientes con absorción muy elevada alcanzando niveles sanguíneos potencialmente inseguros

.

SEGURIDAD

Debe ingerirse con el estómago llenoAbsorción efectiva con estómago lleno y

vacío

Puede ingerirse independientemente de las comidas, compliance mejorada

COMODIDAD

Requiere ambiente ácido para una correcta absorción

Absorción no influenciada por pH gástrico

Puede ingerirse en pacientes con acloridia o que tomen medicación que incremente el pH gástrico incluyendo

inhibidores de la bomba de protones.

MAYOR ABANICO DE PACIENTES

Tamaño de cápsula grande Tamaño de capsula pequeñoFácil ingestión

COMODIDAD



Shaheen Akhtar, et al. J Pak Med Assoc. 2012; 62:1049-52

American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2008; 153-160

Membrana celular• Antibióticos poliénicos• Azoles

Síntesis de DNA/RNA• Análogos de la Pirimidina- Flucitosina

Pared celular• Echinocandinas- Acetato de Caspofungina (Cancidas)

ANTIFUNGICOS SOBRE LA SÍNTESIS DE DNA

PIRIMIDINA FLUORADA RELACIONADA CON EL 5FU

FLUCITOSINA

RNA

5-FUTP

5-FUDP

5-FUMP

5-FdUMP

dUMP dTMP

5-Fluorouracil

Thymidylate synthetase

5-Flucytosine

UMP pyrophosphorylase

Cytosine deaminase

Uptake into the fungal cell

• ESPECTRO DE ACTIVIDAD LIMITADO

• RESISTENCIAS ADQUIRIDAS.

> fruto de la monoterapia

> inicio rápido

Por:

1) Disminución de la captación (Actividad permeasa)

2) Alteración del metabolismo 5-FC (actividad citosina deaminasa o UMP pirofosforilasa)

FLUCITOSINA

• INFRECUENTES

• D&V, alteraciones de la función hepática y trastornos hematológicos.

• NECESARIO: determinar hemogramas cuando se utiliza junto a Amfotericina B.

FLUCITOSINA: EFECTOS ADVERSOS



ANTIFÚNGICOS CONTRA LA PARED CELULAR

Membrana celular• Antibióticos poliénicos• Azoles

Síntesis de DNA/RNA• Análogos de la Pirimidina- Flucitosina

Pared celular• Equinocandinas- Acetato de Caspofungin (Cándidas)

manoproteinas

b1,6glucanos

b1,3

Quitina

ergosterol

b1,3 glucansintetasa

Membranacelular



LA PARED CELULAR

• Inhibe ß-(1,3) D-glucan sintetasa

• La pérdida del glucano en la pared celular conlleva fragilidad osmótica

• Espectro:– Candida spp incluye no-albicans resistentes a

fluconazol

– Aspergillus spp. Pero no frente a otros mohos (Fusarium, Zygomycosis)

– No cubre Cryptococcus neoformans

EQUINOCANDINAS

OH

H H

HO

OH

H NH

O

NHH

HO

H2N

HO O

NH

H3C

HO H

H

O

NH

H

HO OH

H

H NH

NH

O

CH 3

OH

H

HO

N

OH

OH

H

DiBAC

Bowman et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:3001-12

LAS EQUINOCANDINAS ACTÚAN EN LAS PUNTAS APICALES DE LAS HIFAS DE ASPERGILLUS

• Solo EV

Indicación:

– Candidiasis invasora

– Aspergilosis invasora resistente a otros tratamientos

Dosis & administración

– 70 mg día 1, seguidos de 50 mg/día• Aumentar a 70 mg /día en las no respondedoras

• Disminuir a 35/día en casos de disfunción hepática moderada-severa

Antiviral Drug Products Advisory Committee, January 10, 2011- www.FDA.gov

ACETATO DE CASPOFUNGINA

Antonio Cassone and Arturo Casadevall. Recent Progress in Vaccines against Fungal Diseases Curr Opin Microbiol. Aug 2012; 15(4): 427–433.

VACUNAS

Lactobacillus plantarum P17630 vs Candida albicans

Lactobacillus plantarum P17630

Mejor adhesión

Culici, M., Sasso, M.D., Braga, P.C. Adhesion of Lactobacillus plantarum P 17630 to vaginal epithelial cells and itsinfluence on Candida albicans adhesion.GIMMOC 2004; 8: 34-41

Lactobacillus plantarum P17630 reduce significativamente la adherencia de C.albicans,

reestableciendo la microbiota normal vaginal en mujeres con VVC

TRATAMIENTOS COADYUVANTES

Culici, M., Sasso, M.D., Braga, P.C. GIMMOC 2004; 8: 34-41

L. plantarum P 17630 reduce la adhesión de C.

albicans a las células epiteliales vaginales mediante una acción competitiva

L. plantarum libera moléculas antiadherentes en el medio



La adhesión a VEC y la acción competitiva frente a C. albicans del Lactobacillus plantarum

P17630 es cepa específica

La capacidad de adherencia de C. albicans a las células epiteliales vaginales en presencia de L.

plantarum P 17630, es significativamente más baja que en ausencia del probiótico.



• El yogurt oral o vaginal no es útil ya que:– Las cepas de lactobacilos no se adhieren a las CEV

– La microbiota predominante es L. crispatus, no L.

acidophilus o L. bulgaricus


Lactobacillus TIPS

• Nombre común: Árbol del té

• Taxonomia: myrtaceae

• Principales moléculas activas:

• Alcoholes mono & sesquiterpénicos

– Terpinen-4-ol (29-45%)

– γ-terpinen (10-28%)

– α-terpinen (2,7 –13%)

– 1,8-cineol (4,5 – 16,5%)

– (1 – 5%), α-pinen, limonen, ρ-cimen y terpinolen

FITOTERAPIA: Melaleuca alternifolia


WHO Monographs on selected MP

Inhibición in vitro (MIC 1,1-2,2 mg/ml) de

– Trichophyton mentagrophites,

– Trichophyton rubrum,

– Microsporum canis,

– Masssezia furfur,

– Candida albicans,

– Cryptococcus neoformans,

– Pityrospermum ovale

– Trichosporon cutaneum


FITOTERAPIA: Melaleuca alternifolia

CONCLUSIONES

1. La candidiasis VV es un motivo de consulta de elevada frecuencia

2. La prevalencia de los distintos tipos de Candida spp. ha variado enla última década, siendo cada vez más predominante especiesresistentes al fluconazol

3. La mayoría de los azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol,…)presentan problemas de absorción, biodisponibilidad einteracciones medicamentosas

CONCLUSIONES

4. Cada vez son más frecuentes las resistencias a fluconazol siendoel itraconazol la opción a considerar

5. La presentación en cápsulas duras de itraconazol 50 mg mantienela eficacia de itraconazol convencional resolviendo los problemasde biodisponibilidad, aceptación y tolerancia

6. Existen tratamientos coadyuvantes como el uso de lactobacilos ofitoterapia que ayudan a mejorar la sintomatología

GRACIAS POR LA ATENCIÓN

novedades terapÉuticas en el tratamiento de las ... · perfiles de concentraciones medias/tiempo...

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