CAPITOLUL I

NOŢIUNI DE NEUROANATOMIE, NEUROCHIMIE ŞI

PSIHOFARMACIE

I.1 ARIILE CORTICO-SUBCORTICALE IMPLICATE ÎN TULBURĂRILE

PSIHICE

Noţiunile prezentate mai jos detaliază câteva date privind neuroanatomia

principalelor arii implicate în apariţia tulburărilor phisice; aceste informaţii vor fi

corelate cu informaţii privind funcţiile acestora, astfel încât legătura

neuroanatomie - neurochimie – farmacologie să ofere o imagine globală a ceea ce

inseamnă psiho-farmacologia.

Sistemul limbic este considerat sistemul anatomic aflat la baza expresiei

comportamentale şi emoţionale. Joacă rol în a simţi, a se hrăni, a se lupta, a fugi, în

activităţile de curtare/găsire a unui partener.

I.1.1. COMPONENTE MAJORE ALE SISTEMULUI LIMBIC

Sistemul limbic include structuri din:

- telencefal (cortexul orbitofrontal, lobul limbic, aria septală),

- diencefal (nucleii mediodorsal şi anterior ai talamusului, hipotalamusul),

- mezencefal.

a) Cortexul orbitofrontal mediază percepţia conştientă a mirosului. Are

conexiuni reciproce cu nucleul mediodorsal al talamusului. Este interconectat pe

calea fasciculului median al creierului cu aria septală şi nucleii hipotalamusului.

b) Aria septală constă într-o arie corticală septală, care include girusul

paraterminal şi aria subcalosală. Conţine şi o arie septală subcorticală (nucleii

septali) care leagă septum pelucidum şi comisura anterioară. Are conexiuni

reciproce cu formaţiunea hipocampală prin fornix, cât şi cu hipotalamusul prin

1

fasciculul median al creierului. Proiectează prin stria medularis (talamus) în nucleii

habenulari.

c) Lobul limbic închide aria subcalosală, girusul paraterminal, girul cingulat

şi istmul, girul parahipocampal, care include uncusul. Conţine, îngropate în girul

parahipocampal, formaţiunea hipocampală şi complexul amigdalian.

Formaţiunea hipocampală are funcţii în învăţare, memorie, recunoaşterea

noului. Primeşte influxul major de la cortexul entorinal, prin calea perforantă ce

merge către hipocampus şi prin calea perforantă ce merge către girusul dentat.

Primeşte influx prin fornix de la aria septală. Proiectează efluxul major prin fornix

către aria septală şi nucleii mamilari.

Structurile majore ale formaţiunii hipocampale sunt următoarele:

- girusul dentat - este un arhicortex format din trei straturi. Conţine celule

granulare care primesc influx hipocampal şi care proiectează către celulele

piramidale din hipocampus şi subiculum.

- hipocampul (cornu ammonis) - este un arhicortex format din trei straturi.

Conţine celule piramidale care proiectează prin fornix către aria septală şi

hipotalamus. Este divizat în patru arii citoarhitecturale (CA1 - CA4). CA1

(sectorul Sommer) este vulnerabil în special la hipoxie. Are conţinut bogat în

următorii neurotransmiţători: Ach, NA, endorfine. Are rol în circuitul memoriei al

lui Popez: tulburări în memoria recentă, de învăţare, de îndemânare.

- subiculumul primeşte influx de la celele piramidale hipocampale. Proiecteză prin

fornix către nucleii mamilari şi nucleul anterior al hipotalamusului.

2

Complexul amigdalian (amigdala) este un ganglion bazal, susţinând

uncusul parahipocampal. Când este stimulat, produce activităţi similare cu

hrănirea, dar, de asemenea, produce ură şi comportament agresiv. Are rol în

tulburările comportamentale, în patologia funcţiei amnestice, în etiopatologia

schizofreniei. Leziunile sale produc: placiditate, comportament hipersenzual,

hiperfagie, orbire psihică (agnozie vizuală).

d) Nucleul mediodorsal al talamusului are conexiuni reciproce cu

cortexul orbitofrontal şi perifrontal şi cu nucleii hipotalamusului. Primeşte influx

de la nucleul amigdalian, neocortexul temporal, substanţa neagră. Este parte a

sistemului limbic şi a sistemului striatal. Are rol în comportamentul afectiv şi

memorie.

e) Nucleul anterior al talamusului primeşte influx hipotalamic de la

nucleul mamilar pe calea tractului mamilotalamic şi a fornixului. Proiectează în

girusul cingulat. Este o legătură majoră în circuitul limbic al lui Popez.

f) Hipotalamusul este o parte deosebit de importantă a sistemuli limbic.

Este o componentă a diencefalului. Deserveşte 3 sisteme: sistemul nervos

autonom, sistemul endocrin şi sistemul limbic.

Aria hipotalamică medială are 4 regiuni:

regiunea preoptică, care conţine nucleul preoptic medial (reglează eliberarea

hormonilor gonadotropi din hipofiză);

regiunea supraoptică cu nucleul suprachiasmic (rol în ritmul circadian), nucleul

anterior (reglarea temperaturii), nucleul paraventricular (secreţie ADH, CRH) şi

nucleul supraoptic (sinteză ADH, ocitocină);

regiunea tuberală, care conţine nucleul dorsomedial, nucleul ventromedial

(centrul saţietăţii) şi nucleul arcuat;

regiunea mamilară, care conţine nucleii mamilari (primesc influx prin fornix de

la formaţiunea hipocampală, proiectează prin tractul mamilar la nucleul anterior

talamic) şi nucleul posterior cu rol în reglarea termală. Are un rol împortant în

menţinerea homeostaziei.

g) Unii nuclei ai mezencefalului sunt componente ale sistemului limbic.

3

Aria ventrală tegmentală proiectează ascendent fibre dopaminergice către toate

structurile limbice. Nucleii rafeului ai mezencefalului proiectează ascendent fibre

serotoninergice către toate structurile limbice. Loculus coeruleus proiectează

ascendent fibre noradrenergice către toate structurile limbice.

I.1.2. CONSIDERAŢII FUNCŢIONALE ŞI CLINICE

1. Hipocampul are un rol scăzut pentru activitatea paroxistică. Este implicat

în învăţare şi memorie. Ablaţia bilaterală a hipocampusului are ca rezultat

inabilitatea de a forma amintiri pe termen lung.

2. Lezarea giusului cingulat are ca rezultat akatizia, mutismul, apatia,

indiferenţa la durere.

3. Nucleul amigdalian modulează activităţile hipotalamice şi endocrine. Are

cea mai mare concentraţie de receptori opiozi din creier. Are o înaltă concentraţie

de receptori pentru estradiol. Leziunile bilaterale au ca rezultat placiditate,

pierderea fricii, urii, agresiunii.

4. Lobul temporal anterior conţine amigdala şi hipocampul. Ablaţia

bilaterală are ca rezultat apariţia sindromului Kluver - Bucy (orbire psihică,

hiperfagie, docilitate, hipersexualitate).

5. Corpii mamilari şi nucleul mediodorsal al talamusului sunt afectaţi de

alcoolismul cronic şi de deficienţa de tiamină (vit.B1), care are ca rezultat

sindromul Korsokoff (sindrom amnestic - cofabulator ale cărui semne clinice

includ tulburări de memorie, cofabulaţie, dezorientare temporo - spaţială).4

I.1.3. FUNCŢIILE SISTEMULUI LIMBIC

Contribuie la integrarea afectivităţii regenarative şi instinctual -

comportamentale. Lezarea componentelor sale duce la perturbări ale

comportamentului instinctiv - emoţional:

a) sindromul Kluver - Bucy;

b) agresivitate: stări de furie declanşate fără scop şi fără implicarea unei

cauzalităţi specifice;

c) placiditate, după un episod de agresivitate, indiferenţă, vid afectiv,

monotonie, apatie, absenţa expresivităţii fizionomice, fond de vigilitate

normală;

d) tulburări afective: episoade expansive cu agitaţie psihomotorie;

e) tulburări instinctuale: modificarea instinctului alimentar, senzaţiei de sete,

comportamentului sexual;

f) apariţia de reacţii vegetative, cu modificarea T.A., puls, respiraţie,

peristaltism intestinal.

I.2. NOŢIUNI DE NEUROCHIMIE ŞI NEUROBIOLOGIE

Neuronul este unitatea de bază a sistemului nervos. Este o celulă adaptată

la recepţionarea şi transmiterea informaţiei, unitatea elementară (celulară),

embriologică, anatomică, funcţională, trofică şi metabolică a sistemului nervos.

Din punct de vedere funcţional neuronul se împarte în trei regiuni:

regiunea receptoare, receptionează şi procesează informaţia, fiind formată din

dendrite şi soma. Aici se stabileşte contactul cu alţi neuroni prin sinapse, dar de

obicei nu se formează potenţiale de acţiune în această regiune, ci doar potenţiale

locale (potenţiale postsinaptice).

regiunea conductoare leagă regiunea receptoare de cea efectoare. Ea este

formată din porţiunea axonului de la locul în care acesta iese din corpul celular

hilul axonic până la arborizaţia sa. Aici au loc potenţialele de acţiune prin sumarea

potenţialelor locale.

5

regiunea efectoare, informaţia (potenţialul de acţiune) este recodificată aici sub

formă chimică prin neurotransmiţători şi transmisă prin sinapsa regiunii receptoare

a următorului neuron.

Informaţia de bază pentru comportament este transferată sub forma unor

substanţe chimice şi energie, în neuroni şi între neuroni.

Neurosecreţia este fenomenul prin care neuronii produc substanţe biologice

active, purtătoare de informaţii, pe care la transmit altor celule care au receptori pe

ele.

I.2.1. MEMBRANA NEURONALĂ ŞI PARTICULARITĂŢILE EI

Canalele ionice: mijloacele electrice ale transferului neuronal implică

potenţialul de acţiune. Când un neuron este stimulat, o schimbare dramatică a

potenţialului de acţiune este propagată de-a lungulmembranei axonale.

a) Potenţialul de acţiune depinde de deschiderea şi închiderea canalelor

ionice, care permit trecerea ionilor, precum: sodiu, potasiu, clor, calciu.

6

b) Trecerea acestor ioni prin membrana neurală cauzează depolarizarea (în

care diferenţa de potenţial electirc prin membrană creşte de la -70 mV la -15 mV),

urmată de repolarizare (când diferenţa de potenţial înaltă de bază este restaurată).

Receptorii sunt formaţiuni neurochimice, localizate în membrană şi sunt

mijloace chimice ale transferului de informaţii între neuroni. Receptorii

neurochimici sunt proteine de care se leagă substanţe chimice, iar modificarea lor

în urma stimulării are ca rezultat eventuala declanşare a proceselor specifice în

neuron.

I.2.2. TRANSPORTUL INTERNEURONAL

Sinapsa reprezintă locul de întâlnire în care este mediat transferul de

informaţii între neuroni sau între aceştia şi celulele efectoare. Este o conformaţie

biochimică specială, alcătuită din următoarele componente: receptori,

neurotransmiţători, canale ionice, mesageri secunzi. Elementele componente ale

sinapsei sunt:

- componenta presinaptică reprezentată de membrana butonului terminal;

- fanta sinaptică reprezentată de spaţiul dintre membrana butonului terminal şi

7

membrana celulei ce primeşte influxul nervos;

- componenta postsinaptică reprezentată de membrana celulei ce primeşte

impulsul nervos.

Sinapsa facilitează transferul interneuronal de informaţie. Există mai multe

tipuri de sinapse:

a) sinapsa chimică este reprezentată de regiunea unde membranele a doi neuroni

sunt în apropiere şi unde un mesager chimic eliberat din membrana presinaptică

traversează fanta sinaptică şi acţionează pe receptori specifici localizaţi pe

membrana postsinaptică. În unele cazuri, mesagerii acţionează pe receptorii situaţi

pe membrana presinaptică (autoreceptori);

b) sinapsa electrică transmite informaţii direct prin transferul unei încărcături

electrice;

c) sinapsa mixtă opereză prin ambele mijloace.

Neuroregulatorii sunt substanţe care transportă informaţia între neuroni.

Sunt de mai multe categorii:

neurotransmiţătorii sunt eliberaţi din membranele presinaptice şi acţioneză pe

receptori post şi pre sinaptici;

8

Clasificarea neurotransmiţătorilor

1 Amine biogene Catecolamine Dopamina,norepinefrina,epinef-rina

Indolaminergice serotonina

Histamina

2 Acetilcolina Inhibitori GABA,glicina,alanina,cistation-ina,

serina

3 Aminoacizi Excitatori Glutamat,aspartam

4 Neurotransmiţători nonpeptidici

Prostaglandine,tromboxani,purine:ATP,adenozina

PG E2,PG D2

5 Neuropeptide Opioide endogene Enkefaline,endorfine,dinorfine

Peptide intestinale SubstantaP,colecistikinina,

polipeptidul vasoactiv intestinal,

somatostatine,neurotensine,neu-rotensina,acidul arahidonic,oxid nitric

Peptide pituitare,

hipotalamice,pineale

ACTH,GH,TSH,LH,FSH,MSH,vasopresina,ocitocina,prolactina,melatonina

neuromodulatorii sunt eliberaţi din membranele presinaptice şi acţionează pe

receptori specifici post şi pre sinaptici, dar pot fi eliberaţi şi din membrane care nu

sunt sinaptice.

neurohormonii sunt eliberaţi în circuţia sistemică şi acţioneză pe recptori

specifici situaţi pe neuroni.

Neuroregulatorii pot acţiona la nivelul receptorilor, ca autogonişti sau ca

antagonişti competitivi ori necompetitivi.

9

Neurotransmiţătorii sunt substanţe eliberate sub influenţa excitaţiei din

neuronii presinaptici. Ei produc efecte de stimulare nervoasă asupra neuronilor

postsinaptici şi asupra receptorilor celulari.

Căile neurochimice implicate în transmisia interneuronală pot fi clasificate

după tipul de neurotransmiţători care acţioneză:

1. căile aminargice (transmit informaţia prin intermediul aminelor biogene:

dopamina,norepinefrina, epinefrina, serotonina, histamina), fiind astfel căi

catecolaminergice, indolaminergice, histaminergice;

2. căile colinergice transmit informţia prin intermediul acetilcolinei;

3. căile peptidergice transmit informaţia prin intermediul peptidelor;

4. căile GABAergice transmit informaţia prin intermediul acidului gamma-

aminobutiric (GABA);

5. căile glutamatergice transmit informaţi prin intermediul glutamatului;

6. căile glicinergice transmit informaţia prin intermediul glicinei;

7. căile L-arginină-oxid nitric.

I.3. NOŢIUNI DE FARMACOLOGIE

Pentru a înţelege mecanismele de acţiune ale medicaţiei psihotrope este

necesară o scurtă trecere în revistă a pricipalelor definiţii şi caracteristici ale

farmacodinamiei şi farmacocineticii drogurilor care acţionează asupra SNC, mai

ales că în ultimii ani psihofarmacologia a făcut progrese în descoperirea unor noi

molecule cu acţiune antidepresivă şi neurotrofică.

10

Farmacologia este definită ca fiind ştiinţa care studiază interacţinile sistemelor

chimice cu cele biologice, precum şi consecinţele acestor interacţiuni.

Farmacocinetica este partea farmacologiei care evaluează modificările cantitive

şi calitative pe care le suferă substanţele medicamentoase şi/sau metaboliţii lor, în

funcţie de doza şi de calea de administrare şi procesele de absorţie, distribuţie,

biotransformare şi eliminare.

Farmacodinamica este tot o parte a farmacologiei, care studiază efectele, locul

de acţiune şi modul de acţiune al medicamentelor.

Biodisponibilitatea este un parametru farmacocinetic important care exprimă

proporţia dintre cantitatea de medicament administrată şi cea disponibilă pentru

acţiune. Se determină pe baza relaţiei:

Bd(%) = Cp.o / Cp.i.v x 100 [%],

și reprezită fracţiunea de medicament administrat oral care ajunge în sânge; Cp.o

şi Cp.i.v - concentraţii plasmatice după administrarea orală (o) şi intravenos (i.v).

Farmacotoxicologia se ocupă de studiul manifestărilor intoxicaţiilor

medicamentoase acute şi cronice, precum şi modalităliţile lor de tratament;

studiază cauzele apariţiei reacţiilor adverse la medicamente şi stările patologice

produse de acestea.

I.3.1. PARTICULATITĂŢI FARMACOCINETICE ALE MEDICAŢIEI

PSIHOTROPE

- Absorbţia/transportul prin membrane

Traversarea membranelor reprezintă procesul-cheie în ciclul farmacologic.

Membranele biologice reprezintă un sistem complex, semipermeabil,

polienzimatic, cu o grosime de 80÷100 A. Singer şi Nicolson (1972) au propus un

model în care membrana are o structură în mozaic, formată dintr-un strat lipidic

11

bimolecular cu proprietăţi fluide.

Această matriţă fosfolipidică înglubează proteine globulare şi/sau

lipoproteine cu grupări ionice şi polare proeminente pe una sau pe ambele părţi ale

membranei.

În procesul de traversare sunt importante:

dimensiunile moleculelor;

solubilitatea;

gradul de ionizare;

coeficientul de partaj lipide/apă.

Transportul prin membrane implică următoarele procese:

difuziune;

filtare;

transport activ;

difuziune facilitată;

transport prin ioni pereche;

pinocitoză.

Printre medicamentele psihotrope este esenţială etapa de traversare a barierei

hematoencefalice.

Bariera hematoencefalică este formată din celule endoteliate, puţin

permeabile, ale pereţilor capilarului, la care se adaugă eritrocitele, care se interpun

ca nişte manşoane protectoare.

Intervine în plus teaca de mielină care întârzie pătrunderea medicamentelor

în substanţa albă. În general, pot pătrunde în creier medicamentele liposolubile, iar

difuzarea moleculelor polare, hidrosolubilrâe este mult limitată.

Anumite molecule pot traversa bariera hematoencefalică, folosind

mecanisme transportoare specifice.

Comportamentul care cuprinde LCR este, de asemenea, înconjurat de o

membrană lipofilă, formată din pereţi endoteliali şi celule epiteliale. Acesta este

plexul coroid care reprezintă bariera pentru pătrunderea medicamentelor. Plexul

coroid posedă mecanisme transportatoare active de eliminare a substanţelor

chimice polare.

12

Permeabilitatea barierei hematoencefalice şi a celei dintre sânge şi LCR

poate fi crescută în bolile inflamatorii ale creierului şi în meninge.

- Căile de administrare

Majoritatea psihotropelor se administreză enteral; există puţine forme care

se administreză parenteral, din păcate, mai ales la copii, care acceptă cu greutate

medicaţia, iar uneori gravitatea sau urgenţa impune administrarea parenterală.

Absorţia este dependentă de calităţile formei farmaceutice care determină

disponibilatatea farmaceutică, prin urmare cantitatea de molecule active

disponibile pentru absorţie.

- Distribuţia medicamentelor

Este important acest proces de transport prin sânge al medicaţiei neurotrope

şi mai ales legarea de proteinele plasmatice care influenţează distribuţia drogului.

Forma legată nu poate difuza în ţesuturi, nu poate acţiona farmacodinamic, nu

poate filtra glomerular.

Macromoleculele proteice ce pot lega anumite medicamente sunt: albuminele,

transferinele, ceruloplasmina, alfa şi beta lipoproteinele.

Legarea se face în anumite proporţii; este un fenomen reversibil în echilibrul

dinamic, asigurând un nivel relativ constant de molecule libere (pe măsura

distribuţiei moleculelor libere, noi molecule de pe suprafaţa proteinelor).

- Epurarea medicamentelor

Epurarea medicamentelor se face prin două procese: prin biotransformare

(metabolizare) hepatică şi excreţie renală; pentru unele, poate interveni şi

depozitarea tisulară.

Clearance (Cl) este un parametru farmacocinetic primar, care defineşte viteza

epurării (v), raportată la concentraţia medicamentului în lichidele biologice (c),

astfel încât Cl=v/c.

Clearance-ul plasmatic (Clp) reprezintă volumul (în ml sau l) epurat de

medicament în unitatea de timp (minute sau ore), raportat la greutatea corporală:

13

Clp = Ke x Vd; Clp = D / ASC,

unde: Ke = constanta de epurare; Vd = volumul de distribuţie aparent; D = doza

administrată; ASC = aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp.

Clearance/ul sistemic total (Cl) însumează clearence-ul hepatic şi al altor

organe mai puţin importante pentru eliminare,Clt= Clt+Clnr

Clearance-ul unui organ (rinichi, ficat, alt organ) indică eficacitatea cu care

organul respectiv epurează plasma de medicament şi este dependent de capacitatea

maximă intrinsecă a organului de a epura medicamentul din plasmă, clearance-ul

intrinsec (Clint) şi cel de perfuzie cu sânge al organului (Q):

Clorg = Q x (Clint / Q + Clint).

Timpul de înjumătăţire (T1/2) reprezintă timpul necesar scăderii la jumătate a

concentraţiei de medicament în plasmă:

T1/2 = 0,693 x Vd / Cl.

Cunoaşterea acestui parametru este foarte importantă pentru aprecierea

timpului în care se realizează concentraţia în platou (când administrarea se face

constant şi epurarea se face după o anumită cinetică de gradul I), pentru aprecierea

timpului în care concentraţia plasmatică scade către zero, când se opreşte

administrarea medicamentului. Este util, de asemenea, pentru stabilirea dozelor şi

intervalului dintre ele.

Biotransformarea medicamentului este mecanismul prin care în urma

proceselor biochimice din organism are loc modificarea consecutivă a

proprietăţilor sale fizico-chimice şi farmacodinamice. Esta o formă de epurare, fie

prin diminuarea sau anularea activităţii biologice, fie prin inducerea unor

modificări care le favorizeză excreţia din organism.

Biotransformarea este catalizată de enzime mitocondriale şi

nemitocondriale, care se găsesc în ficat (în reticulul endoplasmatic rugos), rinichi,

mucoasa intestinală, corticosuprarenală.

Enzimele nemitocondriale (libere sau solubile) se găsesc în ficat şi mai puţin

în ţesuturi.

Procesele de biotransformare afectează moleculele liposolubile care

tranversează cu uşurinţă membranele celulare şi ajung astfel la sediile enzimelor

14

metabolizate în special în ficat.

Biotransformarea parcurge două faze:

prima, în care au loc procese de oxidare, reducere şi hidroliză;

a doua, în care au loc procese de sinteză, conjugare cu diferite substanţe

endogene (glucoronoconjugare, glicinoconjugare, acetilconjugare, sulfoconjugare,

metilare).

Metabolitul secundar este intens polar, solubil şi are capacitate redusă de a

traversa membranele.

Excreţia este a doua modalitate de epurare şi se face în principal prin urină

şi bilă. Excreţia renală implică trei procese, precum:

filtrare glomerulară

reabsorţia tubulară;

secreţia tubulară.

I.3.2. ACŢIUNEA LA NIVEL CELULAR se poate exercita la nivelul

membranei celulare sau în interiorul celulei.

- Asupra membranei acţiunea medicamentelor se realizează astfel:

medicament→membrană receptoare→deschiderea canalelor de Na, Cl,

K→translocare ionică→modificarea potenţialului de membrană (depolarizare şi

generarea potenţialului excitator sau hiperpolarizare şi generarea potenţialului post

sinoptic inhibitor):

Na → intră în celulă → excitaţie;

Cl → intră în celulă → inhibiţie;

K → intră în celulă → excitaţie.

Membranele conţin adenilcicloză şi guanilcicloză, care catalizează

transformarea ATP → AMPc şi GTP → GMPc şi intervin în reacţiile metabolice.

- Sistemele secundare care intervin în acţiunile unor medicamente la nivel

celular sunt grupate în:

mesageri primari: substanţe endogene receptoare sau medicamente agoniste care

acţioneză asupra receptorilor specifici;

mesageri secunzi: sisteme intermediare, aparţinând economiei metabolice

15

celulare.

- Mecanismele calcice şi rolul lor în comanda răspunsului celular

depolarizarea → deschiderea canalelor de Ca++ (canale lente) → creşterea

influxului şi a concentraţiei de Ca++ în citoplasmă → eliberarea Ca++ din reticulul

endoplasmatic;

creşterea Ca++ intracelular → eliberarea de mediatori în terminaţiile nervoase;

Ca++ liber din terminaţiile nervoase se fixează pe o proteină calmodulină:

Complexul Ca++ - calmodulină conduce la:

- excitoza veziculelor sinoptice;

- activarea transportorilor membranei de acetilcolină → eliberarea aetilcolinei în

fanta sinoptică;

- stimularea adenilatciclozei → ATMPc creşte;

- stimularea fosfodiesterozei → AMPc scade.

AMPc creşte influxul de Ca++ sau scade efluxul de Ca++, care:

- favorizează recaptarea Ca++ în reticulul endoplasmatic;

- modifică sensibilitatea proteichinazelor (dependente de Ca++ - calmodulină);

Creşterea Ca++ endoplasmatic este detectată de un complex proteic numit

troponină.

I.3.3. ACŢIUNEA ASUPRA UNOR ORGANITE CELULARE

Unele medicamente acţionează şi la nivelul unor formaţiuni intracelulare ca:

nucleul (analogii metabolici ai acidului folic, purinelor, piprimidinelor, folosiţi ca

nemotrofice, inhibă sinteza acizilor nucleici sau se înconjoară în aceştia,

modificând funcţionalitatea chimică);

ribozomii sunt sediul sintezei proteice;

mitocondriile pot fi sediul blocării citocromoxidazei de către cianuri;

lizozomii pot fi afectaţi de hipoxie/acidoză, eliberând enzime litice, capabile să

tulbure profund biochimismul celular;

formaţiunile veziculare sau granulare care conţin substanţe endogene, precum:

acetilcolina, histamina, serotonina, GABA, peptide, depozitate sub formă inactivă.

16

Pot fi eliberate sub formă activă, funcţionând ca mediatori chimici, neurohormoni,

având funcţii biologice importante.

I.4. FARMACOTOXICOLOGIE ŞI REACŢII ADVERSE

Farmacotoxicologia reprezintă o ramură a farmacologiei care studiază

reacţiile adverse şi reacţiile nedorite ale medicamentelor. Studiul şi cunoaşterea

reacţiilor adverse este o etapă importantă în cazul administrării psihotropelor.

I.4.1. REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENTE

În practica clinică există tendinţa de a se face diferenţa între reacţiile adverse

şi efectele secundare. Efectele adverse pot fi utilizate uneori în clinică, cu scop

terapeutic (ex: sedarea) ceea ce nu se poate spune despre reacţiile adverse.

Reacţiile adverse sunt efecte nedorite, nocive, care apar la administrarea

dozelor uzuale de medicament.

Trebuie deosebite de efectele nedorite de ordin farmacologic, care nu sunt

nocive şi de intoxicaţii, care apar la doze mari.

După mecanismul lor, Stroescu (1999) le împarte în reacţii adverse de tip

toxic, de tip idiosincronizic şi de tip alergic.

REACŢII ADVERSE DE TIP TOXIC

Acestea sunt dependente de doză, apar la doze obişnuite, care în anumite

condiţii, în funcţie de bolnav sau medicament, pot determina tulburări funcţionale

sau leziuni ale diferitelor aparate şi/sau sisteme.

Principalii factori care depind de medicament sunt:

- toxicitatea intrinsecă, cumulată cu un indiciu terapeutic mic (dozele toxice

coincid cu dozele terapeutice mari, biodisponibilitate mare);

- utilizarea unei căi nepotrivite de administrare;

- scheme de doze care nu ţin seama de farmacocinetica medicamentului;

- interacţiuni medicamentoase care au efect sinergic de sumare sau potenţare.

Factorii care ţin de bolnav sunt:

- reactivitatea inidividuală (un număr mic de persoane poate prezenta reacţii toxice

chiar la doze mici, fie din cauza unor particularităţi de metabolizare care grevează

17

bioinactivitatea, fie a unei sensibilităţi excesive a ţesutului ţintă;

- stări patologice care influenţează comportarea farmacocinetică (insuficienţă

hepatică, renală).

Reacţii de tip toxic pot fi şi:

- efecte dismorfogene (apar în cazul utilizării substanţelor la femei gravide şi au ca

efect apariţia de malformaţii);

- mutagene (au drept consecinţă modificări ale genotipului, care ulterior, după mai

multe generaţii, pot afecta fenotipul; numărul mare de boli genetice la om se

explică prin acumularea de gene mutante la spermatozoizi şi ovule, datorită printre

altele şi substanţelor chimice exogene, precum medicamentele);

- cancerigene (există riscul ca unele substanţe să iniţieze transformarea canceroasă

a celulelor prin mutaţia unor celule somatice sau să promoveze dezvoltarea

cancerului la nivelul ţesutului în care a avut loc procesul de iniţiere).

REACŢII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

Acestea sunt reacţii de intoleranţă, independente de doză şi se manifestă sub

formă de reacţii neobişnuite, diferite de efectul obişnuit, fiind determinate de doze

obişnuite lipsite de nocivitate. Sunt caracteristice unui anumit grup de populaţie

care nu se încadrează în curba Gauss; se datorează unor particularităţi

farmacogenetice care determină modificări în sinteza unor proteine specifice, cu

consecinţe în ceea ce priveşte alterarea proceselor de metabolizare sau reacţii

tisulare anormale la medicamente.

Enumerăm câteva astfel de manifestări: apnee toxică, hemoliză,

methemoglobinemie, crize de porfirie, hipertermie malignă (care este atribuită unor

particularităţi genetice determinate de capacitatea de legare a ionilor de calciu de

către celulele musculare).

REACŢII ADVERSE DE TIP ALERGIC

Acestea sunt efecte nedorite care apar prin intervenţia unor mecanisme

imune; cercetările experimentale pe animale nu pot fi extrapolate la om şi nu poate

fi evaluat riscul reacţiilor alergice, manisfestându-se mari variaţii interspecii: există

18

o populaţie cu predispoziţie alergică, probabil de natură genetică. Frecvenţa

reacţiilor alergice la om este relativ mică, ele reprezentând aproximativ 10 % din

totalul reacţiilor alergice.

Alergia este specifică pentru o anumită structură chimică, dar poate cuprinde

şi substanţe cu structuri analoage.

Ca alergeni pot să funcţioneze şi impurităţi sau excipienţi din compoziţia

formelor farmaceutice.

I.4.2. INTOXICAŢIILE MEDICAMENTOASE

Se pot manifesta sub formă acută sau cronică.

Intoxicaţiile acute apar la administrarea dozelor foarte mari de substanţe

medicamentoase obişnuite sau la depăşirea dozelor maxime în cazul substanţelor

puternic active şi toxice.

Intoxiaţiile cronice apar la dministrarea repetată timp îndelungat şi se

datoreză acumulării în organism a cantităţilor excesive de substanţă activă sau în

czul sumării efectului fiecărei doze în cazul în care acestea sunt ireversible.

Evaluarea toxicităţii medicamentoase se face prin experimente pe animale;

efectele toxice, ca şi efectul letal observat asupra unei colectivităţi de animale, sunt

de tip „cuantal“, fiind caracterizate prin prezenţa sau absenţa lor (corespunzător

unei acţiuni de tip „tot sau nimic“). Rezultatele de toxicologie obţinute la animale

nu pot fi extrapolate la om.

La om, efectele toxice apar la doze de aproximativ de zece ori mai mari,

comparativ cu cele determniate experimental, atunci când raportarea se face în

funcţie de greutatea corporală; în schimb, dacă se face în funcţie de suprafaţa

corporală, sensibilitatea omului şi a animalelor de laborator este aproximativ egală.

În condiţii clinice, la factorii dependenţi de substanţa medicamentoasă se

adaugă alţi factori care pot favoriza reacţiile toxice:

biodisponibilitatea variabilă a fromei farmaceutice;

susceptibilitatea individuală prin boală sau de natură genetică;

toxicitatea unor excipienţi, vehiculi din forma farmaceutică;

interacţiuni cu alte medicamente;

19

acumularea în organism de cantităţi toxice prin insuficienţa epurării;

preparate expirate.

Dependenţa este o stare de intoxicaţie cronică, care se caracterizează prin

necesitate subiectivă sau obiectivă de folosire a unor substanţe toxice sau

medicamente.

Cele patru componente care definesc dependenţa sunt:

dependenţa psihică, care este determinată de interacţiunea unui complex de

factori de ordin farmacologic, psihologic şi social;

toleranţa, care apare mai des în cazul efectelor nervoase centrale cu caracter

subiectiv, explicaţia farmacocinetică fiind aceea că administrarea repetată face ca

aceeaşi doză să realizeze progresiv concentraţii sanguine mai mici, datorită

stimulării repetate a procesului metabolic respectiv; explicaţia farmacodinamică

este aceea că se produce a scădere a reactivităţii neuronilor inteseţi în acţiune, ca

rezultat al unor mecanisme adaptative, în sens contrar intervenţiei

medicamentoase; în consecinţă, aceleaşi concentraţii de medicament produc

progresiv răspunsuri mai slabe;

dependenţa fizică, relevată prin semne zgomotoase care evidenţiază sindromul

de abstinenţă. Se manifestă prin efecte inverse decât cele provocate de substanţa

responsabilă. Mecanismul este, probabil, aemănător cu cel al toleranţei. Intervin

fenomene biochimice sau fiziologice compensatorii faţă de acţiunea

medicamentului, care se dezvoltă adaptiv în timpul folosirii acestuia (de exemplu,

modificarea echilibrului fiziologic al unor mediatori sau modulatori ai transmisiei

sinoptice). Substanţele cu efect psihotrop au potenţial de toleranţă şi depedenţă

fizică foarte mare: morfina, barbituricele, alcoolulu, amfetaminele.

psihotoxicitatea, care se manifestă prin tulburări de comportament uneori cu

aspect psihotic, care apar în cazul folosirii îndelungate de doze mari de substanţă

care dezvoltă dependenţă: barbituricele, cocaina, amfetaminele, alcoolul, unele

benzodiazepine. Este greu de tratat, din cauza implicării mai multor factori: factori

etiopatogeni (medicament psihotrop, teren psihic, condiţii sociale, elemente de

condiţionare, precum efectul plăcut), sindrom de abstinenţă.

20

I.4.3. INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE

În situaţia administrării a două sau mai multe substanţe medicamentoase pot

să apară interacţiuni medicamentoase cu consecinţe avantajoase, dar şi

dezavantajoase.

Interacţiunile pot să existe între substanţele chimice şi să fie de ordin fizic

sau fizico-chimic şi se numesc incompatibilităţi sau pot să apară după administrare

şi se datorează unor interacţiuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.

- INCOMPATIBILITĂŢI

Sunt interacţiuni „in vitro“ şi apar înaintea administrării medicamentelor. Se

datorează unor asocieri necorespunzătoare, într-o formă farmaceutică, de substanţe

medicamentoase care generează procese chimice sau fizico-chimice (hidrolize,

oxidări, lichefieri), cu modificarea consecutivă a proprietăţilor terapeutice sau

obţinerea de forme terapeutice necorespunzătoare.

Astăzi, astfel de incompatibilităţi sunt foarte rare, farmacistul şi industria

farmaceutică rezolvând eventualele incompatibilităţi din prescripţiile magistrale,

respectiv cele ce pot să apară în cazul produselor tipizate.

- INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN

FARMACOCINETIC

Asocierea medicametelor poate duce la modificări farmacocinetice, cu

consecinţe asupra eficacităţii terapeutice sau cu generarea unor efecte adverse.

Interacţiunile pot apărea lanivelul :

- procesului de absorbţie

- procesului de distribuţie

- biotransformării medicamentelor

- procesului de excreţie.

21

22