NON-HODGKİNLENFOMA

KLİNİK VE LABORATUVAR BULGULAR EVRELEME

DOÇ DR NERİMAN SARI24.02.2019

Klinik■ Patolojik alt gruplar

■ Primer tutulum yeri

■ Hastalığın yaygınlığı

■ Yüksek grade’li tümörler

– Hızlı büyürler

– Öykü 1-2 aydır

Alt tipleri

Matür B hücreli lenfoma

• Burkit / BurkitBenzeri lenfoma

• Difüz Büyük B Hücreli lenfoma

• Primermediastinal B hücreli lenfoma

Lenfoblastiklenfoma

• T hücreli• B hücreli

Anaplastik Büyük Hücreli lenfoma

Nadir tipler■ Pediatrik tip foliküler lenfoma■ Pediatrik Nodal Marjinal zon lenfoma

(MALT dahil)■ Periferal T hücreli lenfoma■ Kütanöz T hücreli lenfoma■ Primer SSS lenfoması■ Primer Kemik Lenfoması

Risk faktörleri■ EBV (endemik Afrika %80, Avrupa-ABD %15)Malarya, arboviral enfeksiyonlar-immün yetmezlik■ İmmün yetmezlik (konjenital ve akkiz)EBV ilişkili B hücreli NHL, 10-200 kat daha fazla■ DNA tamir mekanizması bozuklukları■ Önceki maliniteler

Syndrome Genetics/Pathogenesis Immune Defect Malignancy

Ataxia telangiectasia ATM; impaired DNA repairProgressive decline in T cells, abnormal immunoglobulins

T-cell ALL and T-cell LL, CHL, BL, DLBCL

Wiskott-Aldrich syndrome (WAS)

WASP; abnormal cytoskeletal architecture of hematopoietic cells

Defects in T cells, B cells, neutrophils, macrophages

EBV-associated DLBCL, Hodgkin, lymphomatoidgranulomatosis

Severe combined immunodeficiency (SCID)

X-linked: gamma chain mutations with defective IL signaling; ADA: defective adenosine deaminase

Dependent of subtype but in general low or absent T and NK cells, nonfunctional B cells

EBV-associated lesions

X-linked lymphoproliferative disease (XLP)

SH2D1A; SAP, which modulates B- and T-cell interactions

Defective EBV-specific T and NK cells

EBV-associatedhematophagocyticlymphohistiocytosis, B-cell lymphoproliferativedisease

Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)

Defects in FAS-mediated apoptosis pathway

Increased CD4 and CD8 T cells LPHL, CHL, DLBCL, BL

Common variable immunodeficiency (CVID)

Defects in genes encoding ICOS, CD19, BAFFR

Low IgG and IgA, decreased B cells

EBV-associated lesions, DLBCL,

X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome

CD40 ligand mutation leading to defective B cells

Low or absent IgG and IgA, variable T-cell defects

EBV-associated lesions, DLBCL, Hodgkin

Anatomi■ HL’den ve Erişkin NHL’den farklı olarak çocuklarda ekstranodal

tutulum daha sık (%70)■ Abdomen ■ Mediasten■ Baş-boyun ■ Visseral tutulum■ Kemik iliği■ SSS■ Kemik

Klinik■ Abdominal hastalık %35, Matür B hücreli lenfoma

– Kitle, asit, ağrı, bulantı, kusma, kabızlık, distansiyon, invajinasyon, intestinal obstruksiyon, GIS kanama

■ Mediastinal hastalık %25, T hücreli lenfoblastik lenfoma– Öksürük, göğüs ağrısı, plevral efüzyon, solunum sıkıntısı,

superior vena kava sendromu■ Baş- Boyun %15

– Lenfadenopati, mandibuler-maksiller kitle (endemik Burkit),Waldeyer halkası tutulumu (asimetrik tonsillerbüyüme, burun tıkanıklığı, burun kanaması, işitme azlığı) orbital kitle

■ Periferik Nodal %10-15 (ağrısız büyüyen lenf nodu)■ Diğer ekstranodal tutulumlar %11 (cilt, kemik, tiroid, gonadlar

(%5), böbrek, adrenal bez, pankreas, tükrük bezleri, epidural)

Bulgular■ Kemik iliği tutulumu bulguları : >%5 blastkemik ağrısı, bi-pansitopeni bulguları

Bulgular■ SSS tutulumu bulguları:

intraserebral kitle veya

BOS’ta malign hücre varlığı,

kraniyal sinir tutulumu ?

Baş ağrısı, kusma, görme

bulanıklığı, bilinç değişikliği,

motor defisit

BFM’e göre SSS tutulum sıklığı■ Burkit L: %8.8■ Pre B LL:%5.4■ T hücreli LL: %3.7■ ABHL:%3.3■ DBBHL: %2.6■ Primer mediastinal L: %0

Acil Bulgular■ SVC sendromu, plevral ve perikardial effüzyon■ Tümör lizis sendromu, Böbrek yetmezliği■ Kord basısı■ KIBAS

SVC sendromu/SüperiorMediastinal sendrom■ VCS ince duvara ve düşük

basınca sahip olduğundan (2-8 mmHg) kolay basılanır.

■ Kitle boyutu transtorasik çapın %45’inden büyükse semptomatik, %30’undan küçükse asemptomatik olur

■ Vücudun üst yarısında venözbasıncın artması ile baş boyun ve kollarda ödem, siyanoz, pletore, cilt altı damarlarda genişleme ortaya çıkar.

SVC sendromu/Süperior Mediastinal sendrom■ Dispne (%50)■ Hırıltılı solunum■ Gövdenin üst yarısında

ödem (%40)■ Venlerde belirginleşme

(%65)■ Baş ağrısı, kafada

dolgunluk hissi (%60)■ Öksürük, yutma güçlüğü

(%40)

■ Platore, siyanoz (%15)■ Taşikardi,■ Ses kısıklığı,■ Konjonktival ödem■ Horner sendromu (%10)■ Vokal kord paralizisi (%5)■ Konvülsiyon■ Lareks ödemi, stridor,

wheezing■ Serebral ödem, koma

SVC sendromu/Süperior Mediastinal sendrom■ Genel anestezi, sedasyon, anksiyolitiklerden ve invaziv

işlemlerden kaçınılmalı

■ Genel anestezi ile torasik kasların tonusu, bronsial düz kasların

tonusu azalır, abdominal kas tonusu artar, diaframın aşağı

hareketi kaybolur, akc volümü zalır. Bu durumlar VCS’a dıştan

bası etkisini daha da artırır. Trakeal intubasyon zorlaşır,

extubasyon yapılamayabilir.

■ BT’de trakea cross yüzey alanı beklenenin %50’sinin altında ise,

SFT de doruk ekspiratuvar akım hızı beklenenin %50’sinin

altında ise anestezi riski yüksektir.

Evrelendirme Tetkikleri■ Fizik inceleme

■ Tam kan sayımı

■ Böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri

■ Serum LDH

■ Tümör bölgesinin USG/BT veya MRG görüntüleme (kontrast madde kullanırken dikkat)

■ İki yönlü AC grafisi –Toraks BT (özellikle girişimsel işlemlerden önce)

■ Abdominopelvik USG ve BT

■ FDG PET CT (tanıdan daha çok tedavi yanıtı değerlendirmesi)

■ Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi

■ BOS incelemesi

■ Klinik bulgu varsa; skrotum ve tiroid USG, MSS için BT, MRG, kemik grafileri ve sintigrafileri

Laboratuvar■ Serum LDH (tümör yükü, karaciğer tutulumu, proliferasyon,

prognostik)■ Serum adiponektin, kötü prognoz

Adiponektin reseptör ekspresyonu tanısal ve prognostik■ β2 mikroglobulin, sCD44, osteopontin, Ca-125, sICAM1, SVEGF■ ABHL’da IL-6, sIL-2 reseptör düzeyi, IL-10, makrofaj

inflamatuvar protein 1 alfa

■ Petridou ET, Sergentanis TN, Dessypris N et al. Serum adiponectin as a predictor of childhood non-Hodgkin’s lymphoma: a nationwide case–control study. J. Clin. Oncol. 27(30), 5049–5055 (2009).

Tümör lizis sendromu■ Büyük, proliferatif indeksi yüksek, kemoterapi ve radyoterapiye

oldukça hassas tümörlerde (BL, LL) görülür, KT’nin 12-72 saati içinde sık

■ Hiperürisemi, hiperfosfatemi, hiperpotasemi ve hipokalsemi.

Risk faktörleri

■ Kemoterapiye hassas büyük tümör kitlesi (>10 cm),

■ Yüksek LDH (>2x),

■ Yüksek beyaz küre düzeyleri (>25.000),

■ Bazal ürik asit düzeyinin yüksek olması (>8 mg/dl)

(<4:x, 4-8:3x, >8:12x)

■ Dehidratasyon,

■ Böbrek tutulumu, dıştan üreterlere bası (kreatinin>1.5x)

■ Yaygın kemik iliği tutulumu.

En önemli komplikasyonlar: Böbrek yetmezliği, nöbet, Kardiakaritmi/ani ölüm,

Tümör lizis sendromuSadece laboratuvar bulguları var

(LTLS)

Ürik asid ≥8 mg/dL

Potasyum ≥6 mg/L

Fosfat ≥2.1 mmol/L, 6.5 mg/dl

Kalsiyum ≤1.75 mmol/L, 7 mg/dl

BUN ≥1.5xULN

•Başvuruda 2 yada daha fazla labbulgusu olmalı•Yada tedavinin -3. -+7. günlerinde bazal düzeyden %25 sapma olmalı•LTLS’ye ek olarak 2 yada daha fazla klinik bulgu varsa CTLS, Grade 0-5

Tedavi■ Hidrasyon■ Alkalinizasyon (??)■ Allopurinol (Ksantin

oksidaz inhibitörü)■ Rasburicase (rekombinan

urat oksidaz)

Tanı■ Hızlı büyüyen tümörler

■ Hayatı tehdit eden klinik tablo nedeniyle hızlı davranılmalı

(Superior vena cava sendromu, solunum yetmezliği;

tümör lizis sendromu, böbrek yetmezliği)

■ En etkin , en az invazif olan yöntemler seçilmeli

■ Mediastinal kitle; Genel Anestesi?? Kİ aspiratı veya plevral effüzyondanakım sitometri, lokal anestezi ile periferik lenf nodu biyopsisi, USG veyaBT eşliğinde tru-cut biyopsi, mediastinoskopi, torakoskopi ile biyopsi,torakotomi nadiren gerekli

■ 1-2 günlük steroid sonrası veya düşük doz RT sonrası biyopsi

■ Abdominal kitle; parasentez sıvısından akım sitometri

■ Primer kitleden tru-cut biyopsi (İİAB?)

İmmünfenotiplendirme ve moleküler genetik çalışmalar için yeterli doku

Burkitt/burkitt benzeri lenfomalar (matürB hücreli) %40

Endemik (Afrika): 5-6 yaş, 5 yaş altı, %97 EBV (+),

■ Çene, maksilla, orbita, abdomende mesenterik ve omental tutulum, over tutulumu,

■ SSS tutulumu sık, meningeal infiltrasyon, kraniyal sinir tutulumu veya epidural kitle, parapleji

■ Testis tutulumu nadir■ Tanı ve izlemde Kemik iliği

tutulumu nadir

Sporadik (Amerikan): 8-10 yaş, erkek, %20 EBV (+)

Abdomen, İleoçekal bölge tümörleri, yaygın abdominal tutulum,

Baş-boyun bölgesi, Farenks, nazofarenks, paranazal sinüsler, tonsil,

Testis, meme, tiroid bezi, cilt, epidural bölge, kemik, pancreas

Kemik iliği tutulumu %20 Çene tutulumu nadir

Lenfoblastik Lenfoma■ Tüm lenfomaların %15-20’si■ >%90’ı prekürsor T hücreli, CD7, CD2, CD3, CD4, CD8, TdT (+)■ Olguların %50-70’inde mediastinal ve boyun yerleşimli■ Diafram altı hastalık ileri evrelerde görülür,

hepatosplenomegali, böbrek tutulumu, retroperitoneal lenf bezi tutulumu

■ Kİ tutulumu, lösemik transformasyon sık■ Testis tutulumu (%2), ağrısız sert büyüme■ < %10 pre-B hücresi kökenli

■ Daha sınırlı tutulum, cilt, kemik, periferik lenf bezleri, tanıda Kİ tutulumu morfolojik olarak az olsa da submikroskopik tutulumun fazla olduğu düşünülüyor (PCR), baş boyun bölgesi

Difüz büyük B hücreli lenfoma■ %15-20■ Klinik bulgular değişken■ Nodal tutulum■ Abdominal tutulum■ Kemik tutulumu■ Ki ve SSS tutulumu çok nadir■ İmmun yetmezlikli hastalarda primer beyin tutulumu

Primer mediastinal B hücreli lenfoma

■ Oldukça nadir,■ 20-30 yaş, kadın■ Mediasten■ Nodal tutulum■ Abdomende böbrek tutulumu

Anaplastik büyük hücreli lenfoma

• %15-20

• Periferal ve mediastinal lenf

bezleri, cilt, yumuşak doku ve

kemik (%10 multifokal)

• Primer kütanöz olabilir, lenfoid

papülosis ile karışabilir, EMA (-),

ALK (-), izlem yeterli

• Ateş ve kilo kaybı sık

• Kİ ve SSS tutulumu nadir

Nadir lenfomalar Folliküler lenfoma-servikal lenf

bezleri Marjinal zone lenfoma. MALT NK hücreli lenfoma-üst solunum

yolları ve GIS tutulumu (aerodigestive tract), cilt

Kütanöz T hücreli lenfoma(mycosis fungoides)-erişkin hastalığı, %4-5 20 yaş altında gluteusta hipo-hiper pigmente lezyonlar, tanı 10 yıl sonra bile konabilir

Kemik Lenfomaları■ Sekonder

Yaygın lenfomanın parçası olarak ekstranodal tutulum, AnnArbor Evre IV

Yumuşak doku veya lenf bezinden direkt kemik invazyonunasal-paranasal sinüs, vertebra, paravertebral bölge,

■ Primer Bölgesel lenf bezi tutulumunun olmadığı tek kemik lezyonu Bölgesel lenf bezi ve organ tutulumlarının oladığı multipl

kemik lezyonları (multifokal veya poliostotik lenfoma) Tüm NHL’de <%1, tüm ekstranodal lenfomaların %5’i Tüm malign kemik tümörlerinin %3-7’si 45-60 yaş, çocuklarda çok nadir HIV, sarkoidoz, Paget hastalığı, osteomyelit, herediter

ekzostoz, protez, renal transplant ve cladribin tedavisi?

Kemik Lenfomaları■ Ağrı, kitle ve patolojik kırık (%15-20)■ Ortalama tanı süresi 8 ay (IELSG)■ Vertebra, kafa kemikleri, pelvis, femur diafizi■ Spinal kord basısı %16■ Osteolisis ve hiperkalsemi■ Ayırıcı tanı: Ewing sarkomu, osteosarkom, kondrosarkom,

osteomyelit■ BT, MRI, PET-BT■ sIL2 reseptör düzeyi ?■ Eksizyonel biyopsi önerilmemekte , patolojik kırık riski■ DBBHL (%70-80), Lenfoblastik L, ABHL, Burkitt, Hodgkin,

Marjinal zone, Lenfoplazmositik

Primer SSS lenfomaları■ Hem erişkin ve hem de çocuklarda nadir■ Beyin, göz, meninksler, spinal kord, kraniyal sinirler, ■ SEER ABD’de 15-20 vaka/yıl■ Çocuklarda 7-14 yaş ■ İmmün yetmezlik■ KİBAS bulguları (başağrısı, kusma, görme problemleri ve bilinç

bozuklukları), nöbet veya fokal nörolojik defisit■ Soliter, çoğunlukla multipl, izole meninks tutulumu■ Sitoloji, akım sitometri, sitogenetik ve moleküler çalışmalar

tanı koydurabilir■ Altın standart: stereotaktik biyopsi■ Hem erişkin hem çocuklarda en sık DBBHL (%70-90)■ ABHL, Burkitt L, Lenfoblastik L.

Primer SSS lenfomaları■ Cerrahi: biyopsi amaçlı veya herniasyonu engellemek için ■ Tek başına yeterli değil, nörolojik komplikasyon riski yüksek■ Prognostik faktörler: LDH yüksekliği, BOS protein yüksekliği,

Derin Parenkimal yerleşim, indüksiyon tedavi yanıtı■ Tedavi: yüksek doz metotreksat, yüksek doz Ara-c içeren KT

protokolü +/- tüm beyin ışınlama■ KT + TBRT PFS artıyor, OS üzerine belirgin etkisi

gösterilememiş.■ IT tedavi?■ Rituximab

EVRELENDİRME■ Evrelendirmenin amacı hastalığın yaygınlığını tespit etmek■ Prognozu kestirmek■ Uygun tedaviyi belirlemek■ Hodgkin lenfomada kullanılan Ann Arbor evreleme sistemi,

pediatrik NHL için uygun değil– HL’daki gibi sıralı bir lenfatik tutulum yok– Ekstranodal tutulum daha fazla

■ St Jude evreleme sistemi (Murphy)– Torasik ve/veya abdominal tutulum (çıkarılmamış)….Evre

III– Lokalize çıkarılmış abdominal tutulum….Evre II– Kİ (%5-25) ve SSS tutulumu (BOS’ta tek bir malign hücre

olması yeterli)----Evre IV– Paraspinal kitle

■ Evre I-II %40, Evre III-IV %60

St. Jude -Murphy Evrelemesi Evre I: Abdomen ve mediasten hariç tek bir ekstranodal bölgede tümör veya nodal tutulum

Evre II: Tek ekstranodal tümör + bölgesel lenf nodu tutulumu Diyafragmanın aynı tarafında

iki veya daha fazla nodal tutulumiki veya daha fazla ekstranodal ± bölgesel lenf nodu tutulumu

Primer total çıkarılmış GIS tümör ± bölgesel (mezenterik) lenf nodu tutulumu

Evre III: Diyafragmanın her iki tarafında iki veya daha fazla nodaltutulum

iki veya daha fazla ekstranodal tutulumPrimer torasik tümörler (mediastinal, plevral, veya timik)Primer intraabdominal tümörlerParaspinal veya epidural tümörler

Evre IV: Kemik iliği (>%5 blast), ve/veya SSS tutulumu olması (tek bir malign hücre yeterli)

Kemik Lenfomaları■ Evreleme: Ann Arbor veya IELSG evreleme sistemi

IELSG

AnnArbor

OS

IE Tek kemik lezyonu IE %82

IIE Tek kemik lezyonu ve bölgesel lenf bezi tutulumu

IIE

IVE Tek kemikte multifokal tutulum (monoostotik)Multipl kemikte tutulum (poliostotik) (nodal ve organ tutulumu olmaksızın)

IV

IV Yaygın lenfoma tutulumun parçası olarak kemik tutulumu

IV %40

Risk SınıflamasıB hücreli lenfomaBFM grubu■ R1Tamamen çıkarılmış Evre I ve Abdominal Evre II hastalık■ R2 Cerrahi olarak çıkarılmamış evre I/II ve

LDH<500 olan Evre III hastalık■ R3 Evre III, 500<LDH<999

Evre IV, B-ALL, SSS(-), LDH<1000■ R4 LDH>1000 olan Evre III, IV, B-ALL

SSS (+)

Risk SınıflamasıB hücreli lenfomaFAB/LMB grubu■ A Tamamen çıkarılmış Evre I ve Abdominal Evre II

hastalık■ B Cerrahi olarak çıkarılmamış evre I/II,

Evre III hastalıkEvre IV (Kİ<%25 blast), SSS(-)

■ C B-ALL (>%25 blast) ve SSS (+)

Prognostik faktörler■ Hastanın yaşıİnfantlarda (%1) prognoz kötüAdölesanlarda özellikle DBBHL’de ve T lenfoblastik tipte prognozkötü, BL ‘de önemi yok

■ Tanıda hastalığın evresi, Evre I-II hastalıkta , histolojiden bağımsız olarak prognoz oldukça iyi (5 yıllık OS %90)■ Minimal yaygın hastalık varlığı (MDD-minimal disseminated disease)Kemik iliğinde submikroskopik düzeyde tutulum olması (Akım sitometri ve RT-PCR)

Özellikle nadir histolojik alt tiplerde sık

■ Tanıda hastalığın evresi, Evre I-II hastalıkta , histolojiden bağımsız olarak prognoz oldukça iyi (5 yıllık OS %90)■ Minimal yaygın hastalık varlığı (MDD-minimal disseminated disease)Kemik iliğinde submikroskopik düzeyde tutulum olması (Akım sitometri ve RT-PCR)

Özellikle nadir histolojik alt tiplerde sık

Prognostik faktörler

• tartışmalıBurkit lenfoma-

• 2 yıllık EFS -<%1 ise %91• %1-5 ise %68• >%5 ise %52

T lenfoblastiklenfoma

• RT-PCR ile NPM-ALK pozitifliği %57 hastada (+), relaps sıklığı %46

• (MDD ve 1. kür sonu MRD (+) EFS%19), • MDD (+), MRD (-) ise %69• MDD(-), Relaps sıklığı %15 (EFS %82)

Anaplastik Büyük hücreli lenfoma

Prognostik faktörler■ Tanıda tutulum yeriKemik iliği >SSS tutulumu (%90 vs%70)Mediasten: non-lenfoblastik ise EFS %50-70, rituximab ile %80Organ tutulumu: tartışmalı, ABHL’da kötü prognoz?? Kemik tutulumu: önceden kötü risk olarak değerlendirilirken şimdi değil, histolojiden bağımsız Testis tutulumu: önemi yok Baş-boyun bölgesi: yaygın hastalık ve SSS tutulum riski yüksek gibi görünsede prognostik önemi yokCilt: ABHL’da tek başına mükemmel, sistemik tutulumda önemi yok

Prognostik faktörler■ Tümör biyolojisiMatür B hücreli lenfoma• primer mediastinal lenfoma dışında prognoz aynı• MYC yeniden düzenlemeleri, 7 q kazanımı, 13 q delesyonu kötü

prognoz ile ilişkli (50,51)DBBHL’da IRF4 yakınındaki translokasyon varlığı iyi prognostik(52)T lenfoblastik lenfoma: • 6q LOH kötü prognoz, (%27 vs 86)• NOTCH1 mutasyon varlığı iyi prognoz (%84 vs %66)ABHL• ALK (+) iyi prognoz iken çocuklarda fark yok, küçük hücreli ve

lenfohistiositik tiplerde prognoz kötü

Prognostik faktörler■ Tedaviye yanıt durumuHistolojiden bağımsız olarak en önemli risk faktörü Burkit lenfoma’da profaz/vorfaza yanıt <%20 ise , EFS %30 Lenfoblastik lenfoma 33. gün mediastinal kitle %70’den az küçülmüşse, tedavi intensifikasyonu ile prognostik önemi kalmadı MRD’nin yeri tartışmalı• ABHL’de MRD (-) ise relaps riski %20, OS %90

MRD (+) ise RR %80, OS %65MRD nadir histolojik varyantlarla küçük hücre ve lenfohistiositiktiple ilişkili ■ Tümöre karşı gelişen immün yanıtABHL’de Anti ALK antikoru düşük evre ve düşük relaps riski ile ilişkili, ancak OS üzerinde etkisi yok