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Ocriplasmina: meccanismo di azione e indicazioni dai trials clinici

L. Colecchia

OSPEDALE CRISTO RE - Roma Centro Multifunzionale di Diagnosi e Chirurgia Oftalmologica Direttore: Dr. Guido Lesnoni

No financial disclosure

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Adesione cortex vitreale alla membrana limitante interna (MLI) consentita da macromolecole:

• Fibronectina • Laminina • Condroitin solfato • Proteoglicani • Collagene

Aree di maggiore aderenza: • Base del vitreo • Equatore • Disco ottico e macula • Vasi retinici

Interfaccia vitreoretinica

Ponsioen TL, et al Prog Retinal Eye Res 2010,29 580-595. Courtesy of Peter K Kaiser , MD ww

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• Stalmans P et al. Retina 2013;33:2003 • Sebag J. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242:690 • Sebag J. Br J Ophthalmol 2009;93:989

Non patologico/asintomatico

Patologico/sintomatico

Foro Maculare a tutto spessore

Trazione Vitreopapillare

Macula Disco Ottico Base Vitreale

Membrane Epiretiniche

Adesione Vitreomaculare

focale

Retinoschisi foveale

Pucker Maculare

Edema Maculare Diabetico

AMD Foro Lamellare

Emorragia Vitreale

Rottura Retinica

Periferica

Distacco di Retina

DPV Completo con fibrosi

DPV Incompleto con adesione foveale

Separazione degli strati retinici

Patologie Concomitanti

DPV Incompleto con adesione al disco ottico

Aumentata Trazione Periferica

Trazione Vitreomaculare

Isolata Concomitante

Adesioni Vitreoretiniche

Conseguenze del DPV Anomalo

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• Adesione vitreo-maculare (VMA): adesione del vitreo in macula in assenza di alterazioni morfologiche

• Trazione vitreo-maculare (VMT): streching maculare determinato da presenza di forze tangenziali e antero-posteriori

VMA in macula può indurre una VMT

Quadri clinici

Johnson MW. Am J Ophthalmol 2010;149:371 ww

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Trazione VitreoMaculare (VMT)

1. Shechtman DL, Dunbar MT. Optometry 2009;80:681 2. Bottós J et al. J Ophthalmic Vis Res 2012;7:148

CME, cystoid macular edema; ERM, epiretinal membrane; MH, macular hole

Foro maculare a tutto spessore

VMT implicata nella formazione di CME, ERM, e MH1

• VMT focale (< 1500 µm) di solito induce formazione di MH, CME trazionale e distacco di retina in fovea2

• VMT ampia (> 1500 µm) generalmente associata ad ERM, ispessimento retinico diffuso, minor possibilità di recupero della depressione foveale2

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•Sintomi �BCVA: da lieve riduzione con metamorfopsie a grave

diminuzione con fotopsie �Calo del visus può essere progressivo e svilupparsi

lentamente per l’azione costante delle forze trazionali1 •Diagnosi: OCT2,3

�Alta risoluzione OCT consente di verificare la presenza di VMA prima che i sintomi siano rilevabili

1.Bottós J et al. J Ophthalmic Vis Res 2012;7:148 2.Stalmans P. Retinal Physician. 2011 3.Carpineto P et al. Eur Ophthalmic Rev 2011;5:69

VMT: sintomi e diagnosi

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• “Watchful waiting”: intervento in caso di peggioramento dei sintomi1

• Chirurgia vitreoretinica (VPP): obiettivo rimozione adesione e conseguenti forze trazionali2

VMA, VMT, MH: approcci terapeutici classici

1.Girach A, Pakola S. Expert Rev Ophthalmol 2012;7:311 2.Carpineto P et al. Eur Ophthalmic Rev 2011;5:69

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Esiste strategia alternativa a “Watchful Waiting”? Girach A, Pakola S. Expert Rev Ophthalmol 2012;7:311

Vitrectomia VPP

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Agenti Vitreolitici

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Ocriplasmina

Ocriplasmina (Microplasmina): forma tronca della plasmina umana prodotta con tecnica di DNA ricombinante, con proprietà catalitiche1,2

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Principali differenze: plasmina autologa vs Ocriplasmina

1.Gandorfer A. In Pharmacology and Vitreoretinal Surgery 2009;44:26 2.Chen W et al. Eye (London) 2008;22:300 3.Schneider E & Johnson M. Clin Ophthalmol 2011;5:1151 4.Nagai N et al. J Thromb Haemost 2003;1:307 5.de Smet et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:8208

Plasmina autologa

• Proteasi umana isolata da siero1

• Peso molecolare: 88 kDa2

• Produzione lunga e costosa 3

Ocriplasmina

• Forma tronca, ricombinante della plasmina 4

• Peso molecolare: 27.2 kDa5

• Può essere prodotta su scala industriale

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Ocriplasmina

1. Gandorfer et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:641–647 2. In vitro experiments. ThromboGenics, Data on File

yDati pre-clinici1,2 � Detiene attività enzimatica della plasmina � Targets: fibronectina, laminina, collagene

Collagene

Fibronectina

Collagene

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Ocriplasmina: attività proteolitica • Determina duplice effetto:

� liquefazione vitreale � separazione vitreo da MLI e superficie retinica interna

lasciando ILM intatta (a differenza della vitrectomia)

1.Gandorfer A et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:641 2.Sebag J. Retina Today April 2012:55 3.de Smet MD et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:814 4.de Smet MD et al. Ophthalmology 2009;116:1349

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MIVI-010 (PK)

Jul 2010

Cronologia sviluppi clinici Ocriplasmina

MIVI-004 Feb 2007

MIVI-005 Dec 2009a

2011 2010 2009 2008 2007 2006

MIVI-008 Jan 2010

MIVI-009 (Paeds)

Jan 2010a

AMD IIS Oct 2009a

2005 2004

MIVI-001 Dec 2004

MIVI-002 Dec 2006

MIVI-003 Dec 2006

MIVI-006 MIVI-007 Nov 2008

MIVI-012 Q2 2011a

MIVI-014 Q4 2011a

Numero totale pazienti trattati: >800

MIVI: Microplasmin Intravitreal Injection trials www.o

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M 6 M 3 G 28 G 14 G 7 Iniezione intravitreale

Ocriplasmina 125 μg N=464

Placebo N=188

652 occhi totali

TG-MIVI-006 (US 2:1)

TG-MIVI-007 (EU e US 3:1)

Endpoint Primario • Risoluzione farmacologica VMA g 28 Endpoint Secondario • Distacco posteriore vitreo (DPV) totale

• Iniezione di placebo

Trials multicentrici randomizzati di fase III, placebo-controllo, in doppio cieco, per la valutazione di iniezione intravitreale (IVT) di Ocriplasmina per il trattamento non chirurgico di VMA sintomatica

MIVI-006 e 007

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Dati demografici pazienti e caratteristiche della malattia al baseline

Stalmans P et al. N Engl J Med 2012;367:606 (supplementary material)

Caratteristiche demografiche gruppi di studio e malattia di base simili, con due eccezioni: • Pseudofachia più comune in gruppo ocriplasmina vs gruppo placebo (37,1% vs 28,2%, rispettivamente, p <0.05)

• Più donne in gruppo ocriplasmina vs gruppo placebo (67,7% vs 61,2%, rispettivamente, p <0.05)

Caratteristiche Placebo (n=188) Ocriplasmina (n=464)

Età media , anni (range) 70.7 (24–97) 72.1 (18–93) Femmine, n (%) 115 (61.2) 314 (67.7)

Bianchi, n (%) 174 (92.6) 428 (92.2) Pseudofachici, n (%) 53 (28.2) 172 (37.1)

AV media al baseline BCVA, ETDRS (Snellen) 65.1 (4/10) 63.9 (4/10)

Caratteristiche della patologia, n % VMT 126 (67.0) 328 (70.7) MH 47 (25.0) 106 (22.8) ERM 68 (36.2) 184 (39.7)

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Interpretazione dei risultati

Caratteristiche al Baseline Placebo (N=188)

Ocriplasmina (N=464)

Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)

FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)

VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)

ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)

Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)

Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology

ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion

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Età e risoluzione VMT a g. 28 per gruppo di trattamento

6.2%

23.3%22.1%

47.5%

0

10

20

30

40

50

60

≥65 years <65 years

Placebo (N=188)


p<0.001

p=0.008


Prop

orzi

one

di p

azie

nti c

on

risol

uzio

ne d

ella

VM

T, %

VMT, vitreo-macular traction www.o

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Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)

FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)

VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)

ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)

Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)



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Chiusura non chirurgica foro g. 28 Dimensione del foro

16.0%

5.3%0%

58.3%

36.8%

0%0

10

20

30

40

50

60

70

80

58,3%

16,0%

5,3%

36,8%

0% 0%

Prop

orzi

one

di p

azie

nti c

on c

hiis

ura

farm

acol

ogic

a de

l MH

, %

N= 25 48 19 38 3 19

≤250 µm >250 to ≤400 µm >400 µm

Placebo (N=47)

Ocriplasmin (n=105)

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Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)

FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)

VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)

ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)

Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)



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Estensione area di adesione al baseline e risoluzione VMA a g. 28

0%

14.6%

5.9%

34.7%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

VMA Diameter >1500 μm VMA Diameter ≤1500 μm

p=0.113

p<0.001

6/102 18/123 109/314 0/41

Prop

orzi

one

di p

azie

nti c

on

risol

uzio

ne d

ella

VM

T, %

Placebo (N=188)



Per gruppo di trattamento

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Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)

FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)

VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)

ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)

Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)



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ERM al baseline e risoluzione VMT a g. 28

1.5%

14.3%

8.7%

37.4%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

ERM at Baseline No ERM at Baseline

p=0.046

p<0.001

1/68 16/184 17/119 101/270

Prop

orzi

one

di p

azie

nti c

on

risol

uzio

ne d

ella

VM

T, %

Placebo (N=188)


ERM NO ERM

Per gruppo di trattamento

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Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)

FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)

VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)

ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)

Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)



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Fachia/pseudofachia al baseline e risoluzione VMT a g. 28 per gruppo di trattamento

3.8%

12.6%13.4%

34.2%

0

5

10

15

20

25

30

35

Pseudophakic Phakic

p=0.051

p<0.001

2/53 23/172 17/135 100/292

Prop

orzi

one

di p

azie

nti c

on

risol

uzio

ne d

ella

VM

T, %

Placebo (N=188)


Pseudofachici Fachici ww

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Riassunto selezione paziente

23,3 25,5

14,3 14,6 12,6

47,5 50

37,4 34,7 34,2

0

10

20

30

40

50

60

Età˂65 FTMH No ERM VMT≤1500µm Fachia

Placebo (N=188)


Data on file. ThromboGenics, Inc. 2012

Prop

orzi

one

di p

azie

nti c

on

risol

uzio

ne d

ella

VM

T, %

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Algoritmo Terapeutico

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Profilo di sicurezza dell’Ocriplasmina MIVI 6/7

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Eventi avversi oculari MIVI 6/7

Elevata % eventi avversi legata al distacco di vitreo www.o

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Dopo 7 g incidenza eventi avversi simile nei due gruppi

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L’incidenza di eventi avversi gravi non differisce significativamente tra i due gruppi

Eventi avversi gravi in MIVI6/7

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36

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Risoluzione di VMA in paziente con calo acuto BCVA

5/10 6/10 2-3/10

5/10 2-3/10 6/10

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Studi in corso

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•Risoluzione spontanea di VMT rara •”Watchful waiting“ VMT può portare a danni retinici irreversibili (CME, MH)

•Trattamento farmacologico DPV può essere tempestivo con minore manipolazione retina miglioramento BCVA in una % significativa di pazienti

•Profilo di sicurezza molto buono: scarse complicanze

•Necessari ulteriori studi su safety •Fondamentale rispetto indicazioni

Conclusioni

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Trazione Vitreomaculare (VMT)

• Senza membrana epiretinica ERM • Ampiezza adesione ≤ 1500 µm

Trazione Vitreomaculare (VMT) con foro maculare FTMH

• Diametro del foro maculare ≤400 µm • Senza membrana epiretinica • Ampiezza adesione ≤ 1500 µm

2 tipologie di pazienti

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Grazie per l’attenzione

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