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Clínicas Mexicanas de Anestesiología

Número 20, mayo–agosto de 2013

NEUROPROTECCIÓN

Clínicas Mexicanas de Anestesiología

Número 20, mayo–agosto de 2013

Neuroprotección

Editor:Acad. Dr. Raúl Carrillo Esper

Academia Nacional de Medicina. Academia Mexicana de Cirugía.Profesor Titular de Posgrado de Medicina del Enfermo en Estado Crítico.

Expresidente del Colegio Mexicano de Anestesiología.Expresidente de la Asociación Mexicana de

Medicina Crítica y Terapia Intensiva.Jefe de la UTI, Fundación Clínica Médica Sur.

Editores invitados:Dra. Cecilia U. Mendoza Popoca

Anestesióloga. Profesora Adjunta del Curso de Neuroanestesia, Hospital deEspecialidades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS.

Colaboradora en el Curso Universitario de Anestesiología Centro Médico ABC. Anestesióloga, Centro Médico ABC.

Dr. Mario Suárez Morales

Anestesiólogo. Profesor Adjunto del Curso de Neuroanestesia, Hospital deEspecialidades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS.

Colaborador en el Curso Universitario de Anestesiología,Centro Médico ABC. Anestesiólogo, Centro Médico ABC.

EditorialAlfil

NeuroprotecciónTodos los derechos reservados por:� 2013 Editorial Alfil, S. A. de C. V.Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael06470 México, D. F.Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57e–mail: [email protected] 978–607–8283–27–9

Dirección editorial:José Paiz Tejada

Editor:Dr. Jorge Aldrete Velasco

Revisión editorial:Berenice Flores, Irene Paiz

Revisión técnica:Dr. Jorge Aldrete Velasco

Ilustración:Alejandro Rentería

Diseño de portada:Arturo Delgado

Impreso por:Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V.Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos03800 México, D. F.Julio de 2013

Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores.

Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemasterapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha dela publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información pro-porcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cui-dadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cadaagente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizanmedicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alte-ración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y apli-cación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Colaboradores

Dr. Guillermo Brito GuraiebAnestesiólogo. Coordinador de Anestesiología del Hospital Ángeles Metropoli-tano.Capítulo 3

Acad. Dr. Raúl Carrillo EsperAcademia Nacional de Medicina. Academia Mexicana de Cirugía. Jefe de laUTI, Fundación Clínica Médica Sur.Capítulo 6

Dr. José Antonio Castelazo ArredondoNeuroanestesiólogo. Jefe del Servicio de Anestesiología del Hospital “Juárez”de México. Presidente del Colegio Mexicano de Anestesiología, A. C. Miembrodel Subcomité Académico de Anestesiología de la UNAM.Capítulo 4

Dra. Greta Cruz CastanedoMédico Residente de Segundo Año de Anestesiología, Centro Médico ABC, Mé-xico, D. F.Capítulo 9

Dr. Pedro Esquivel EnríquezNeuroanestesiólogo. Servicio de Anestesiología, Hospital Ángeles Metropoli-tano.Capítulo 5

V

VI (Colaboradores)Neuroprotección

Dr. Juvenal Franco GranilloJefe de Terapia Intensiva del Centro Médico ABC, Campus Observatorio.Capítulo 13

Dra. Mirna Leticia González VillavelázquezNeuroanestesióloga, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “ManuelVelasco Suárez”, México, D. F.Capítulo 10

Dr. Roberto Antonio Hernández CruzResidente de Anestesiología del Hospital General de México, O. D.Capítulo 7

Dr. José J. Jaramillo MagañaDepartamento de Neuroanestesiología, Instituto Nacional de Neurología y Neu-rocirugía “Manuel Velasco Suárez”, México, D. F.Capítulo 1

Dra. Analleli López GarcíaNeuroanestesióloga, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “ManuelVelasco Suárez”, México, D. F.Capítulo 10

Dra. Cecilia U. Mendoza PopocaAnestesióloga egresada del Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional“Siglo XXI”, IMSS. Profesora Adjunta del Curso de Neuroanestesia, Hospital deEspecialidades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Colaboradora enel Curso Universitario de Anestesiología, Centro Médico ABC. Anestesióloga,Centro Médico ABC.Capítulos 2, 11, 12

Dr. Jorge Arturo Nava LópezAnestesiólogo. Residente de Medicina del Enfermo en Estado Crítico, Funda-ción Clínica Médica Sur.Capítulo 6

Dr. Alejandro Obregón CoronaNeuroanestesiólogo, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “ManuelVelasco Suárez”. Centro Médico ABC, México, D. F.Capítulo 9

Dra. María Arelí Osorio SantiagoMédico Adscrito al Servicio de Neuroanestesiología, Instituto Nacional de Neu-rología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”. Profesor Adjunto al Curso deNeuroanestesiología, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “ManuelVelasco Suárez”.Capítulo 5

VIIColaboradores

Dra. Marcela Amparo Ozuna ZazuetaMédico Residente de Segundo Año de Anestesiología, Centro Médico ABC,México, D. F.Capítulo 9

Dr. Joel Rodríguez ReyesAnestesiología. Medicina Crítica. Centro Médico ABC, México, D. F.Capítulo 8

Dr. Luis Alfonso Romero RoblesResidente de Medicina Interna, Hospital “Dr. Manuel Gea González”.Capítulo 6

Dr. Mario Suárez MoralesAnestesiólogo egresado del Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacio-nal “Siglo XXI”, IMSS. Profesor Adjunto del Curso de Neuroanestesia, Hospitalde Especialidades, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Colaborador enel Curso Universitario de Anestesiología, Centro Médico ABC. Anestesiólogo,Centro Médico ABC.Capítulos 2, 11, 12

Dr. Jaime Vázquez TorresJefe de Anestesiología, Hospital de Traumatología “Dr. Victorio de la FuenteNarváez”, IMSS. Anestesiólogo de base en el Hospital General de México, O. D.Capítulo 7

VIII (Colaboradores)Neuroprotección

Contenido

Prólogo XI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cecilia U. Mendoza Popoca, Mario Suárez Morales

Introducción XIII. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Raúl Carrillo Esper

1. Metabolismo cerebral 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . José J. Jaramillo Magaña

2. Necrosis y apoptosis 17. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cecilia U. Mendoza Popoca, Mario Suárez Morales

3. Receptores NMDA y protección cerebral 31. . . . . . . . . . . . . . . . Guillermo Brito Guraieb

4. Inhibidores de caspasas en protección cerebral 49. . . . . . . . . . . José Antonio Castelazo Arredondo

5. Calcio–magnesio y neuroprotección 71. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Arelí Osorio Santiago, Pedro Esquivel Enríquez

6. Eritropoyetina y neuroprotección 89. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Raúl Carrillo Esper, Jorge Arturo Nava López,Luis Alfonso Romero Robles

7. Progesterona y protección cerebral 107. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jaime Vázquez Torres, Roberto Antonio Hernández Cruz

8. Estatinas y protección cerebral 117. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Joel Rodríguez Reyes

IX

X (Contenido)Neuroprotección

9. Neuroprotección y drogas cannabinoides 127. . . . . . . . . . . . . . . . Alejandro Obregón Corona, Marcela Amparo Ozuna Zazueta,Greta Cruz Castanedo

10. Anestésicos halogenados y neuroprotección 143. . . . . . . . . . . . . . Mirna Leticia González Villavelázquez, Analleli López García

11. Protección cerebral y anestésicos endovenosos 163. . . . . . . . . . . Cecilia U. Mendoza Popoca, Mario Suárez Morales

12. Hipotermia y protección cerebral 183. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cecilia U. Mendoza Popoca, Mario Suárez Morales

13. Edema y protección cerebral en la unidad de cuidadosintensivos 199. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Juvenal Franco Granillo

Índice alfabético 215. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

PrólogoCecilia U. Mendoza Popoca, Mario Suárez Morales

Platón (427–347 a.C.), y posteriormente Plotino (205–270 d.C.), sitúan comoparte fundamental y exclusiva del hombre la presencia, en sí mismo, de un espíri-tu o alma (nous) que es el encargado de acercarlo al mundo de las ideas a travésde la inteligencia o de la razón. Al distinguirse así de los demás seres vivos, elser humano cuenta por este hecho con un alma racional.

Sin duda alguna, la sede de este espíritu está en el cerebro, órgano de una com-plejidad enorme que ha sido sujeto de cambios y variaciones durante el devenirdel linaje prehumano y humano, que le dio al hombre la posibilidad de obtenerun poder de raciocinio. Hubo que crear un instrumento vivo de computación yabstracción, y para esta tarea ha habido que adquirir elementos genéticos reconfi-gurando, suprimiendo y copiando a lo largo de cientos de miles de años.

Esta facultad suprema se ha logrado por medio de la posibilidad de crear ex-presiones como las palabras, las notas, la combinación de acciones o bien algunasecuencia matemática. Acompaña a lo anterior la capacidad de adquirir y compa-rar ideas que llevan a nuevas leyes, a relaciones sociales y a tecnologías. En elámbito de la filosofía se desemboca en la decisión de saber qué está prohibidoo aceptado desde el punto de vista moral, y todo esto gracias a la abstracción, quepermite hacer uso de la imaginación y tener la posibilidad de pensar en el infinitoo en Dios.

De lo anterior se desprende que la propiedad más valiosa del hombre es la inte-gridad de estas funciones, que lo ponen en un rango diferente al resto de los seresvivientes, quienes sólo pueden guiarse por medio del mundo de las sensacionesy las experiencias.

XI

XII (Prólogo)Neuroprotección

Es de una trascendencia realmente inconmensurable la necesidad de darse ala tarea de encontrar elementos y herramientas que nos lleven, desde nuestra posi-ción como médicos y anestesiólogos, a hacer todo lo que se encuentre al alcancede nuestras manos para preservar la integridad y ejercer la protección cerebralempleando todos los elementos y conocimientos que podamos conseguir.

Actualmente, por diferentes cambios sociales, médicos y de tecnología, se havisto incrementado el número de pacientes que han sufrido un traumatismo cra-neoencefálico grave, y ha aumentado la incidencia de patología vascular cere-bral; cualquiera de estas u otras enfermedades con trascendencia en el sistemanervioso central coloca en peligro serio e inminente la integridad de su órganomás valioso, que los hace únicos e irrepetibles. Esto no solamente se aplica a losenfermos, sino también a la familia que los rodea, cuyos miembros, en últimainstancia, son quienes se encargan al final de sobrellevar los estragos producidospor la patología a que fueron sujetos los enfermos, con un desgaste físico y emo-cional que constituye un carga gigantesca.

Las posibilidades que se van presentando gracias a las investigaciones al pasode los años hacen que ahora dispongamos de más armas de protección cerebralque hace 10 años, y probablemente este arsenal crecerá en forma exponencial enlos próximos 10 años.

Hoy en día es fundamental conocer y aplicar todos los elementos a nuestro al-cance que nos permitan limitar el daño cerebral en los pacientes a nuestro cargoy preservar su integridad física y, por supuesto... su nous.

IntroducciónRaúl Carrillo Esper

Las neurociencias, entre las que destaca la neuroanestesiología, han tenido ungran avance en los últimos años debido a un mayor conocimiento y entendimien-to de los procesos genético–moleculares involucrados en la función y la disfun-ción del sistema nervioso y a su interacción con diferentes disciplinas que enri-quecen a esta importante área de la medicina.

Un tema que siempre ha sido controversial, pero de gran impacto en la prácticacotidiana de la neurología y la neuroanestesiología, es la protección cerebral.Con base en la evidencia científica acumulada, sabemos más en lo referente a lacomplejidad de los mecanismos de lesión cerebral, primarios y secundarios, asícomo sobre las diferentes medidas, tanto farmacológicas como no farmacológi-cas, que tenemos a la mano para contrarrestarlos, de las que destaca definitiva-mente asegurar la oxigenación y la presión de perfusión cerebral.

En este número de la Clínicas Mexicanas de Anestesiología la Dra. CeciliaMendoza Popoca y el Dr. Mario Suárez Morales, distinguidos miembros de nues-tro Colegio y expertos en neuroanestesiología y en diferentes ramas de las neuro-ciencias, abordan con gran talento la complejidad de la neuroprotección, desarro-llando en capítulos extraordinariamente escritos por expertos los principales ymás actuales aspectos relacionados con el mantenimiento y la preservación dela función neuronal y de la glía.

Estoy convencido de que la lectura de este texto ampliará el bagaje de conoci-mientos de todos aquellos interesados en el tema y será preámbulo para profundi-zar aún más en este apasionante y complejo escenario de las neurociencias.

XIII

XIV (Prólogo)Neuroprotección

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1Metabolismo cerebral

José J. Jaramillo Magaña

Tanto el sistema nervioso central (SNC) como el periférico están compuestos decélulas gliales (astrocitos, oligodendrocitos, microglía) y neuronas. La glía cons-tituye 90% de las células cerebrales humanas. El cerebro constituye 2% del pesocorporal y consume casi 20% del total del oxígeno corporal en estado de reposo.La reducción en la cantidad de oxígeno en la sangre (hipoxia) condiciona cam-bios en la regulación intracelular tanto en los astrocitos como en las neuronas. Laglucosa es la única fuente de carbono para el metabolismo energético cerebral yes entregada a las células cerebrales a través de la sangre; dentro de la neuronala glucosa se cataboliza a piruvato y lactato en el citoplasma neuronal, mientrasque la respiración oxidativa ocurre en la mitocondria. Sólo 1% del glucógeno to-tal corporal está presente en el cerebro y no puede utilizarse como reserva de car-bohidratos en las células cerebrales; es por eso que el tejido cerebral es más sus-ceptible a la hipoglucemia cuando se le compara con otros órganos: la reducciónen la cantidad de glucosa (hipoglucemia) retrasa la respiración celular y las fun-ciones cerebrales.

Los requerimientos de energía son inherentes al SNC. Durante condiciones dereposo cerca de 15% del gasto cardiaco se dirige al cerebro, para emparejar elconsumo de oxígeno cerebral, que es de aproximadamente 20% del consumo deoxígeno corporal total. El consumo cerebral de oxígeno y el consumo cerebralde glucosa son medidas indirectas de la velocidad a la cual se utiliza el ATP. Laenergía almacenada en este ATP se utiliza como combustible bioquímico en to-das las células del SNC. Sin embargo, la capacidad de almacenar energía (ATP)por el cerebro es muy limitada y se requieren mecanismos regulatorios para man-

1

2 (Capítulo 1)Neuroprotección

tener el aporte del sustrato de manera continua. El principal sustrato que se utilizapara la producción de energía en el cerebro es la glucosa. Cuando los niveles deoxígeno son suficientes la glucosa se metaboliza a piruvato a través de la vía glu-colítica (figura 1–1). Este proceso bioquímico genera ATP a partir de la adenosíndifosfato (ADP) y fósforo inorgánico (Pi), y produce la forma del dinucleótidode nicotinamida adenina reducida (NADH) a partir de la dinucleótido de nicoti-namida adenina oxidada (NAD). El piruvato que se obtiene en esta reacción in-gresa al ciclo del ácido cítrico y genera NADH a partir del NAD. Las mitocon-drias utilizan el oxígeno para acoplar la conversión del NADH al NAD conproducción de ATP a partir de ADP y fósforo inorgánico. Este proceso se deno-mina fosforilación oxidativa y forma tres moléculas de ATP por cada NADH con-vertido. El proceso del metabolismo aeróbico proporciona 38 moléculas de ATPpor cada molécula de glucosa. Si el oxígeno no está presente las mitocondrias nopueden formar ATP ni generar NAD a partir del NADH.

El metabolismo de la glucosa requiere NAD como cofactor y en ausencia deoxígeno se bloquea; en estas circunstancias la glucosa se desvía a una vía modifi-cada (denominada glucólisis anaeróbica) que involucra la conversión de piruvatoa lactato para regenerar NAD. Esta vía proporciona una carga neta de H+ que dis-minuye el pH intracelular, además de que únicamente se pueden formar dos mo-léculas de ATP por cada molécula de glucosa, lo cual es insuficiente para satisfa-cer la demanda metabólica cerebral. Esto ocasiona el consumo de fosfocreatinaalmacenada (fosfato de alta energía que puede donar su energía para mantenerlos niveles de ATP), bajos niveles de ATP formado durante la glucólisis anaeróbi-ca y cese de la actividad electrofisiológica espontánea.

Las neuronas necesitan energía para mantener su estructura y su función; si laproducción de energía no reúne la demanda metabólica las neuronas se vuelveninexcitables y aparece daño neuronal. La mayoría de la síntesis de energía ocurreen el soma de la neurona y se utiliza esta energía para transportarla a través delaxón a su terminal nerviosa. De esta forma, se necesita la energía producida porla neurona para mantener su integridad aun en ausencia de actividad fisiológica.Aproximadamente 60% del CMRO2 se requiere para mantener la actividad elec-trofisiológica de la neurona, mientras que 40% sirve para mantener la integridadde la membrana celular.

RELACIÓN NEURONA–ASTROCITO

Estudios recientes han puesto de manifiesto que existe una compartimentaliza-ción en los procesos energéticos cerebrales; ante un aumento puntual de activa-ción neuronal se produce una liberación de potasio, glutamato y otros neurotrans-

3Metabolismo cerebralE

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Figura 1–1. Diagrama simplificado del metabolismo intermediario de la cadena glucolí-tica y sus relaciones con la formación del glicerol y fosfolípidos (A), y el ciclo del citratoy de la urea y de algunos aminoácidos (B). F–1,6 DP: fructosa 1,6 difosfato; DHAP: dehi-droacetona fosfato; GA–3P: gliceraldehído 3 fosfato; G–3–P: glicerol 3 fosfato; NADH:dinucleótido de nicotinamida adenina reducida; NAD+: dinucleótido de nicotinamidaadenina oxidada; ATP: trifosfato de adenosina; ADP: difosfato de adenosina; FFA: áci-dos grasos libres; A–CoA: acetilcoenzima A; �KG: alfa cetoglutarato; C–P: carbamil fos-fato; SA: succinilarginina; NO: óxido nítrico; NOS: sintasa del óxido nítrico. Los metaboli-tos en negritas son aquellos que pueden medirse con las técnicas de microdiálisis cere-bral. Modificado de: Reinstrup P, Ståhl N, Mellergård P, Uski T, Ungerstedt U et al.10

Glucosa

F–1,6 DP

DHAP GA–3PNADH

NAD

G–3–P FFAADP

ATP

Glicerol

Glicero–fosfolípidos

Piruvato

Lactato

UreaOrnitina

Ciclo de la ureaNO

ArgininaNOS

Citrulina

SA Aspartato

Glucosa

Piruvato

NH COA–CoA

Oxaloacetato

CitratoFumarato

Ciclo del citrato

–CG

Glutamato

+

NADH

NAD+

A

B

3 2

C–P

� CO2

CO2


misores dentro del espacio extracelular, lo que genera un aumento en la actividadde los astrocitos para restablecer la composición del microambiente cortical cere-bral. Para responder a esta situación es necesaria una hiperglucólisis en los astro-citos, la cual es la responsable de un aumento de lactato extracelular que, a su vez,será captado por las neuronas para cerrar este círculo metabólico.1

Golgi sugirió en 1886 que, en vista de sus características citológicas, los astro-citos deberían tener un papel central en la distribución de los sustratos de energíadesde la circulación hacia las neuronas. Este argumento ha sido estudiado y pro-bado en años recientes. La relación entre las neuronas y la glía depende de la espe-cie, el área cerebral y la edad de desarrollo; las neuronas contribuyen en más de50% del volumen cortical cerebral. La relación neurona–astrocito es de 10:1 enla mayoría de las regiones cerebrales. Los astrocitos tienen múltiples digitacionesque están en cercana aposición a la pared de los capilares. Este arreglo citoestruc-tural de los astrocitos implica que son la primera barrera celular que encuentrala glucosa al entrar en la neurona y hace que sean los sitios más probables de cap-tación de glucosa. Los transportadores de glucosa del tipo GLUT1 están expresa-dos en el pie terminal de los astrocitos; otros sitios del astrocito están alrededorde los contactos sinápticos y poseen receptores para una gran variedad de neuro-transmisores y diferentes sitios de recambio, en especial para el glutamato. Estosprocesos laminares representan 80% de la superficie membranal del astrocito yestán desprovistos de organelos.

La acción del glutamato sobre las neuronas postsinápticas se termina rápida-mente por un sistema de recaptación activa presente en estos procesos astrocíti-cos y es la función fisiológica mejor establecida del astrocito. La captación delglutamato por el astrocito está operada por un gradiente electroquímico de Na+,tres iones de Na+ por cada molécula de glutamato. El acoplamiento entre el gluta-mato liberado en la sinapsis se determina también por una corriente de Na+ gene-rada en el astrocito por el cotransportador del glutamato, y el Na+ en el transporta-dor del glutamato refleja la liberación del glutamato en la sinapsis. Una vez enel astrocito el glutamato se convierte en glutamina mediante una reacción catali-zada por la enzima glutamina sintasa específica del astrocito, un proceso que re-quiere ATP. La glutamina se libera del astrocito y es capturada por las neuronaspara rellenar la poza del glutamato. Adicionalmente, la captación de glutamatoen los astrocitos estimula la glucólisis aeróbica: el uso de la glucosa y la produc-ción de lactato.2

El lactato generado por la glucólisis anaeróbica refleja una discordancia entreperfusión, oxigenación y metabolismo. Los datos actuales demuestran que el lac-tato es un importante precursor metabólico para la gluconeogénesis cerebral y lageneración de ATP tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. En estecontexto, el lactato es el compuesto energético preferido que se refleja por un in-cremento en la captación neuronal y glial del lactato, el metabolismo a través del


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ciclo del ácido tricarboxílico y mejoría en la regeneración de ATP (figura 1–2 A).La captación cerebral del lactato hidrofílico mediado por diferentes transporta-dores de la monocarboxilasa (MCT) que se encuentran expresados de maneraabundante en el cerebro se incrementa bajo condiciones de disminución en la dis-posición de la glucosa, demanda cerebral energética sostenida, hiperlactacidemiainducida por hiperglucemia y en el sitio del daño cerebral.3 En voluntarios sanoslas infusiones de lactato intravenoso incrementan la captación cerebral del lactatode una manera dependiente de la concentración, con un incremento lineal en eltejido cerebral y una contribución sustancial a niveles suprafisiológicos de lacta-to plasmático. Después de su captación cerebral el lactato se metaboliza predomi-nantemente en las neuronas de manera comparable a la glucosa, lo que demuestrala utilización de lactato como fuente de energía en el cerebro a través del ciclodel ácido tricarboxílico. Eso se ha demostrado en pacientes normotensos despuésde daño cerebral traumático en quienes el lactato arterial se incrementó endóge-namente y se asoció con mejoría significativa en la escala de coma de Glasgow.

Glucosa CapilarO2 Glucosa O2

Neurona Astrocito

Degradación

Citoplasma

Mitocondria

GLUT GLUT

Fase (act)

MCT MCT

proteolíticaH1F1�

H1F1�

H1F1� Núcleo

GLUTmRNAMCTmRNAHKmRNAPFKmRNAGAPDHmRNAPKmRNALDHmRNA

LactatoLactato

GlucosaO2

ATP

ADPG6P

NAD+NADH

BPGLDH

Mal

Piruvato

CO2

Suc SucCoA

CitratoH O2

ATPNADH –KG�

O2

Piruvato

AcCoAOxAc

Lactato

ATP

GAP

ADPATP

ADP

ATP

H1F1�

H1F1�Núcleo

GLUTmRNAMCTmRNAHKmRNA

PFKmRNAGAPDHmRNA

PKmRNALDHmRNA

NAD+

NADH

NAD+

NADH

NADH

NADH

CO2

P–Cr

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ATP

P–Cr

CrATP

ATP GlucosaO2

O2

Mitocondria

ExportaRNAm y

traducciónenzimática

DegradaciónproteolíticaH1F1�

Fase (act)

NAD+NADH

Citrato

AcCoAOxAc

Piruvato

ADPATP

G6P

ADP

ATP

GAPNAD+

NADH

BPG

ATPADP

Piruvato

NAD+NADH

NADH

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SucCoA ATP

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CO2

CO2

NADH

NADH

ATPH O2

Figura 1–2. Representación esquemática del modelo clásico y alternativo del metabo-lismo energético en las neuronas y los astrocitos. A. La glucosa sanguínea es transpor-tada y utilizada en ambas células en la glucólisis y el piruvato resultante se convierterápidamente en A–CoA dentro de la mitocondria para ser llevado al ciclo del ácido cítri-co, donde la NADH producida se convierte en ATP en la quimiósmosis. Una parte delpiruvato se convierte en lactato y se libera hacia la matriz extracelular. Los transportado-res de glucosa o lactato, así como otras enzimas glucolíticas, están regulados por la hi-poxia. El transporte a través de los compartimentos se indica por las flechas sombrea-das y punteadas.

A


Figura 1–2 (continuación). Representación esquemática del modelo clásico y alterna-tivo del metabolismo energético en las neuronas y los astrocitos. B. Hipótesis del trans-portador de lactato astrocito–neurona. En este modelo la glucosa es utilizada principal-mente por el astrocito para la glucólisis, y el piruvato resultante se convierte en lactatoy se libera a la matriz extracelular. Este lactato es incorporado a la neurona y se convier-te en piruvato para ser utilizado por la mitocondria en la respiración aeróbica. El trans-porte a través de los compartimentos se esquematiza mediante las flechas sombreadasy punteadas. GLUT: transportador de glucosa; MCT: transportador de lactato; HK: hexo-sacinasa; PFK: fosfofructocinasa; GAPDH: gliceraldehído–P–deshidrogenasa; PK: pi-ruvato cinasa; LDH: lactado deshidrogenasa; AcCOA: acetil coenzima A; �KH: alfa ce-toglutarato; SucCoA: succinilcoenzima A; Suc: succinato; Mal: maleato; OxAc: oxalace-tato; ATP: trifosfato de adenosina; ADP: difosfato de adenosina; NADH: dinucleótido denicotinamida adenina reducida; NAD+: dinucleótido de nicotinamida adenina oxidada;G6P: glucosa 6 fosfato; GAP: gliceraldehído 3 fosfato; BPG: bifosfoglicerato; Phase: pi-rolil hidroxilasa; HIF: factor inducido por hipoxia; Cr: creatina; P–Cr: fosfocreatina. Modi-ficado de Genc S, Kurnaz IA, Ozilgen M.4

Glucosa CapilarO2 Glucosa O2

Neurona Astrocito

Degradación

Mitocondria

GLUT GLUT

Phase (act)

MCT MCT

proteolíticaH1F1�

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H1F1� Núcleo

GLUTmRNAMCTmRNAHKmRNAPFKmRNAGAPDHmRNAPKmRNALDHmRNA

LactatoLactato

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CitratoH O2

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NAD+ NADH

NADH

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ATP GlucosaO2

Mitocondria ExportaRNAm y


DegradaciónproteolíticaH1F1�

Phase (act)

NAD+NADH

Piruvato

ADPATP

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ADP

ATP

GAPNAD+

NADH

BPG

ATPADP

PiruvatoCitoplasma

Citoplasma

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ExportaRNAm y


En años recientes se ha acumulado evidencia de que esta compartimentaliza-ción no se restringe al citoplasma y la mitocondria, sino que también se extiendea nivel celular. Una hipótesis reciente sugiere que el metabolismo glial de la glu-cosa es casi por completo anaeróbico y que el lactato generado se libera y se trans-fiere a las neuronas, que son capaces tanto de utilizar la glucosa como el lactatocon producción de CO2, mientras que los astrocitos metabolizan la glucosa a lac-tato y lo liberan al medio extracelular. Las neuronas no pueden incrementar latasa de glucólisis, mientras que los astrocitos sí lo hacen debido a que no cuentan


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con una enzima crucial en la promoción de la glucólisis, la isoforma 3 de la fosfo-fructocinasa/fructosa bifosfonato (PFKFB3), y de esta forma la glucosa se utilizaa través de la vía de la pentosa fosfato generando glutatión hacia el estrés oxidati-vo, lo que sugiere que la glucosa sirve más como un factor de sobrevivencia quecomo una fuente de energía en las neuronas. Esta teoría se conoce como la hipóte-sis del transportador de lactato astrocito–neurona4 (figura 1–2B). Es interesantesaber que las enzimas que son cruciales en esta teoría (LDH) se regulan duranteel sueño; se supone que una de las principales funciones del sueño es reabastecerlos depósitos de energía del cerebro, y se ha demostrado que las moléculas poten-cialmente involucradas en la teoría del transportador de lactato, como la LDH yGLUT1 en los astrocitos, se activan durante la deprivación del sueño y que eltransporte del lactato se incrementa durante la vigilia.

El lactato es un metabolito utilizado tanto en hipoxia como en normoxia ade-más de en anoxia; el transporte de lactato también se da en otros tejidos, comoel músculo, donde el flujo neto de lactato a la sangre es recuperado de la sangrepor el músculo en reposo y se remueve del sistema por oxidación; el lactato escapturado por la mitocondria mediante transportadores mitocondriales (MCT),se convierte en piruvato y se consume en el ciclo del ácido cítrico.

Tanto las neuronas como los astrocitos expresan transportadores de glucosa(GLUT), transportadores de lactato (transportadores de monocarboxilato, MCT)y lactato deshidrogenasas (LDH); sin embargo, las diferentes isoformas que seexpresan en las neuronas y los astrocitos parecen apoyar la hipótesis del transporta-dor de lactato astrocito–neurona. Los transportadores de monocarboxilasa MCT(como el piruvato y el lactato) cruzan la membrana celular y la membrana mito-condrial, como en el caso de las MCT1 y MCT2. Las MCT1 presentes en los as-trocitos están involucradas en la liberación preferencial de lactato, mientras quelas MCT2 presentes en las neuronas están implicadas en el consumo de lactato.

Las neuronas y los astrocitos también expresan diferentes isoformas de trans-portadores de glucosa, GLUT3 en neuronas y GLUT1 en los astrocitos, con dife-rentes propiedades cinéticas. Los astrocitos incrementan el transporte y la utiliza-ción de glucosa en respuesta a la activación glutamatérgica. Las neuronas y losastrocitos también expresan diferentes isoformas de LDH. Los astrocitos expre-san de manera predominante LDH5 que producen lactato, mientras que las neu-ronas expresan mayormente LDH1 que esencialmente convierten el lactato en pi-ruvato, lo que apoya la hipótesis del transportador de lactato astrocito–neurona.Además, se ha demostrado que el lactato ayuda a mantener la actividad neuronaldurante periodos de hipoxia e hipoglucemia, y que el glutamato puede estimularla glucólisis en el astrocito mediante la actividad de la GLUT1 (figura 1–3).

En condiciones de isquemia cerebral las neuronas son más susceptibles al dañoque los astrocitos, sobre todo debido a que los astrocitos tienden a mantener gran-des reservas de glucógeno y pueden mantener la síntesis glucolítica por un tiempo


Figura 1–3. Representación esquemática del arreglo hipotético de la vía glucolítica contodas sus enzimas, sustratos y productos. La glucólisis, ya sea aeróbica o anaeróbica,permite la formación de lactato en su último paso, el sustrato real in situ de la respiraciónmitocondrial. El último paso enzimático en la glucólisis citosólica es una isoforma de laLDH que cataliza la conversión del piruvato en lactato (LDH5?). En contraste, la iso-forma que convierte el lactato en piruvato (LDH1?) es la primera enzima de la vía oxida-tiva mitocondrial que provee el piruvato al ciclo del ácido tricarboxílico. MCT: transporta-dores de la monocarboxilasa. Modificado de Schurr A.6

Hexoquinasa

ATP ADP

Glucosa 6–P

Fosfohexosa

Fructosa 6–PFosfofructocinasa

Furctosa 1,6–diP

Aldolasa

Gliceraldehído 3–P

MCTMembrana mitocondrial externa

Membrana mitocondrial interna

Lactato deshidrogenasa(LDH!?)Piruvato Lactato

NADH NAD+

isomerasa

3–P glicerato

Gliceratofosfo-cinasa

1,3–difosfoglicerato

Gliceraldehído 3–Pdeshidrogenasa

ATP ADP

Fosfogliceromutasa

2–P gliceratoEnolasa

Fosfoenolpiruvato

Lactato deshidrogenasa(LDH5?)

ADP

ATP

Piruvato

Glucosa

H O2

Piruvatocinasa

NADH NAD+Pi

ATP ADP

Lactato

considerablemente mayor que las neuronas. Los astrocitos también son capacesde convertir este glucógeno en lactato, el cual se transfiere a las neuronas duranteperiodos de incremento de los requerimientos de energía o baja disponibilidadde la glucosa. Sin embargo, los astrocitos sólo tienen una o dos mitocondrias,mientras que las neuronas tienen decenas, lo cual incrementa de manera signifi-cativa la cantidad de ATP producida por las neuronas: 150 mM (38 moléculas deATP) en el modelo clásico vs. 10 mM (17 moléculas de ATP por molécula de lac-tato) en el modelo de transportador de lactato astrocito–neurona.2

MICRODIÁLISIS CEREBRAL Y METABOLISMO CEREBRAL

Introducida hace más de 40 años, la microdiálisis cerebral es una técnica íntima-mente ligada al metabolismo cerebral que se ha utilizado desde hace poco tiempo


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Cuadro 1–1. Metabolitos detectados por la microdiálisis cerebral

Marcadores Metabolitos

Metabolitos relacionados con cascadas ener-géticas

Glucosa, piruvato, lactato

Aminoácidos excitatorios GlutamatoMarcadores de lesión de la membrana celular Glicerol

Marcadores de alteración proteica UreaOtras Citocinas, metabolitos de óxido nítrico, N–ace-

tilaspartato (NAA)

en el monitoreo de los pacientes en terapia intensiva como una técnica de monito-reo neuroquímico, ya que permite estimar la situación de diferentes rutas metabó-licas menos eficientes en el cerebro, así como detectar productos de desecho queson secundarios a lesión cerebral (cuadro 1–1).1 La técnica se basa en la capaci-dad de los solutos para atravesar membranas semipermeables hasta que se alcan-za el equilibrio a cada lado de la membrana. Básicamente se introduce en el cere-bro una sonda de doble luz que se perfunde con una solución isotónica decaracterísticas conocidas a una velocidad de 0.1 a 5 �L/min; el líquido de diali-zado se recoge a través de otro catéter, mientras que se mantiene un gradiente deconcentración con el flujo constante del dializado. No obstante que su utilizaciónarroja resultados consistentes con alteraciones en el metabolismo cerebral, suprincipal limitación es que sólo puede monitorear una pequeña parte del cerebro(1.5 cm2), por lo que se recomienda insertar la sonda en zonas de riesgo de lesiónsecundaria (área de penumbra, diasquisis, vasoespasmo, etc.), y sólo en los casosde lesión axonal difusa se recomienda colocarlo en el lado sano del cerebro. Nose conocen con exactitud los valores normales o basales de los principales meta-bolitos; sin embargo, Reinstrup determinó lo que puede llamarse valores de refe-rencia en nueve pacientes neuroquirúrgicos (cuadro 1–2), donde son evidenteslos cambios asociados con la isquemia cerebral tanto en lo que se refiere al incre-mento en los marcadores de lesión celular (glicerol) como en la liberación de ami-noácidos excitotóxicos (glutamato). Cuando la disminución de la glucosa en lasmuestras de dializado se acompaña de una disminución en la presión tisular deoxígeno (PtiO2) se relaciona con una disminución en el flujo sanguíneo cerebral(FSC) y de la glucosa cerebral disponible, lo que se supone que es un indicadorindependiente de mal pronóstico.

El piruvato es el metabolito vinculado al metabolismo oxidativo mitocondrial,la LDH metaboliza el piruvato a lactato y la piruvato deshidrogenasa (PDH) des-vía el piruvato hacia la vía aeróbica del ciclo del ácido tricarboxílico, de ahí quela concentración de piruvato depende de la velocidad de producción a través dela glucólisis y de la velocidad de utilización de la LDH y de la PDH.


Cuadro 1–2. Metabolitos cerebrales detectadosmediante microdiálisis cerebral

Glucosa(mmol/L)

Lactato(mmol/L)

Piruvato(�mol/L)

ÍndiceL/P

Glicerol(�mol/L)

Gluta-mato

(�mol/L)

Paciente des-pierto

0.9 � 0.6 1.4 � 0.9 103 � 50 21 � 6 42 � 29 7 � 5

Paciente anes-tesiado

1.2 � 0.6 1.2 � 0.6 70 � 24 22 � 6 28 � 16 17 � 12

Isquemia cere-bral

0.1 � 0.2 8.9 � 6.5 31 � 46 > 23 � 4 570 � 430 380 � 240

Modificado de: Revuelto RJ, Egea GJJ, Muñoz SMA, Murillo CF,1 Reinstrup P, Ståhl N, MellergårdP, Uski T, Ungerstedt U et al.10 Los valores se obtuvieron en nueve pacientes neuroquirúrgicos contumores benignos (seis meningiomas, dos neurinomas del acústico y un ependimoma). Los valo-res aquí señalados representan los metabolitos o sustratos metabólicos obtenidos a una velocidadde perfusión de 1 �L/min).

El producto final del metabolismo de la glucosa en el astrocito es el lactato,el cual se realiza por la vía anaeróbica, en casos de hipoxia/isquemia hasta termi-nar con las reservas de glucosa, lo que ocasiona una reducción en la glucosa y unaumento en el lactato extracelular; este hecho se considera como un indicador delmetabolismo anaeróbico. Ya que el lactato atraviesa la barrera hematoencefálicalas elevaciones en el lactato sistémico reflejan un incremento en el lactato cere-bral.

De acuerdo con estas teorías, se argumenta que el lactato es el producto finalde la glucólisis aeróbica y anaeróbica para el cerebro en funcionamiento y queel lactato funciona como un sustrato oxidativo,5 la glucosa en la vía glucolíticay el lactato como sustrato del ciclo mitocondrial del ácido tricarboxílico.6

Al igual que otros órganos, el cerebro requiere los capilares para el aporte delos nutrientes metabólicos. La densidad numérica de los capilares cerebrales secorrelaciona fuertemente con la hemodinámica y el metabolismo cerebral. Sinembargo, la red microvascular cerebral difiere del resto sobre todo por dos carac-terísticas:

1. En el cerebro existe un verdadero borde físico que restringe la entrada demoléculas y iones al tejido cerebral.

2. Los capilares cerebrales muestran un alto grado de plasticidad física que semanifiesta por una adaptación a condiciones fisiológicas anormales.7

Por ejemplo, durante la isquemia los capilares pueden modificar su diámetro paraincrementar el flujo sanguíneo y el aporte de oxígeno. Típicamente, existen alre-dedor de 10 �m de capilares por cada neurona cortical. El flujo sanguíneo cere-


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bral se escala con el volumen cerebral de la misma manera que lo hace la densidadde longitud capilar, de ahí que en la corteza cerebral la proporción promedio deFSC respecto a la densidad neuronal cortical sea independiente de la escala cere-bral (mamíferos pequeños vs. mamíferos mayores), lo que significa que la canti-dad promedio de FSC por neurona es invariable entre los mamíferos y es de cercade (1.45 � 0.4) x 10–8 mL/min. La presión parcial de oxígeno (pO2) en los capila-res también es invariable con los cambios en la presión arterial de oxígeno(PaO2); el FSC es proporcional a la tasa de consumo de oxígeno debido a la adap-tación del diámetro de los capilares a la demanda de oxígeno. La tasa metabólicacerebral de consumo de oxígeno (CMRO2) es proporcional al producto del flujode oxígeno a través de la pared capilar y al gradiente capilar de la presión parcialde oxígeno. Sin embargo, el diámetro capilar no se incrementa demasiado con lamagnitud cerebral. Como ejemplo, el diámetro capilar del elefante (cuyo volu-men de materia gris cortical es de 1 379 cm3) es de 7.2 �m, lo cual no difiere mu-cho del de la rata (4.1 �m) o del humano (6.4 �m), cuyo volumen correspondientees de 3 450 cm3 y 2.4 veces más pequeño.

ACOPLAMIENTO ENTRE EL FLUJO SANGUÍNEOCEREBRAL Y LA TASA DE CONSUMO METABÓLICO

El flujo sanguíneo a través de un capilar está gobernado por la ley de Poiseuillemodificada, en la cual la viscosidad sanguínea depende del radio del capilar, lacual es mínima, en diámetros de alrededor de 5 a 7 �m. Este fenómeno se conocecomo efecto Fahraeus–Lindqvist. En general, la viscosidad sanguínea en los va-sos angostos depende del grosor microvascular, ya que los eritrocitos tienden adeformarse y colocarse en el centro del capilar, dejando una capa libre de célulascerca de la pared. La viscosidad y la velocidad del plasma son también indepen-dientes del tamaño del cerebro.

El acoplamiento entre el CMRO2 y el FSC está relacionado con el número deneuronas, y es una característica compartida por diferentes especies de mamífe-ros. Existen aproximadamente 10 �m de capilares y 1.45 x 10–8 mL/min de flujosanguíneo por cada neurona cortical; esto sugiere que tanto el metabolismo comola hemodinámica y la microvascularización están evolucionadamente determi-nados por el número de neuronas. Este acoplamiento mutuo puede ser el resulta-do de la optimización en el diseño del gasto energético y de la circulación cere-bral. En este sentido, la hemodinámica y el metabolismo cerebral se asemejanmucho al metabolismo y a la circulación del músculo en ejercicio y al de otrosórganos en reposo, lo cual está en línea con la evidencia de que el cerebro es unórgano costoso en términos de energía.


Varios elementos participan en el estado de la oxigenación cerebral, entre ellosla presión parcial de oxígeno (pO2), la concentración de la hemoglobina (Hb) ensangre, la afinidad del oxígeno por la Hb, la presión de perfusión cerebral, el esta-do de la microcirculación cerebral, el gradiente de difusión de oxígeno desde elcapilar al citoplasma y la mitocondria, así como el grado del consumo metabólicocerebral de oxígeno (CMRO2). Entre los métodos que exploran la disponibilidadde oxígeno al cerebro se encuentran principalmente la saturación venosa de oxí-geno, tanto por métodos invasivos (saturación venosa yugular de oxígeno) comono invasivos (saturación regional de oxígeno, rSO2, por espectroscopia infrarro-ja), y la presión tisular de oxígeno (PtiO2). Este último método, aunque invasivo,está desplazando rápidamente a otros métodos, por lo que es necesario familiari-zarse con la interpretación para llevar a cabo una toma de decisiones adecuada.El estado de oxigenación puede determinarse mediante la presión de extracciónde oxígeno (Px = CaO2–DavO2), que hace referencia al oxígeno extraíble de lasangre arterial que puede transferirse a los tejidos y que depende a su vez de lapO2, la concentración de la Hb y la afinidad de la Hb por el oxígeno.8 La extrac-ción de oxígeno arterial se considera insuficiente cuando el Px es inferior a 32mmHg. La Px se define como la pO2 después de la extracción de 2.3 mmol/L deO2 en sangre arterial (5.1 volúmenes%) a una PaCO2 constante y refleja la pO2

al final del capilar. La afinidad de la Hb por el oxígeno puede evaluarse mediantela llamada p50 (p50 = 26.8 x PaO2 observada/PaO2 estándar), que es la PO2 a laque se satura 50% de la Hb. La p50 normal a nivel del mar es de 27 mmHg, y seconsidera que está aumentada cuando es de menos de 24 mmHg. Estos paráme-tros están disponibles en algunos gasómetros, aunque pueden calcularse fácil-mente. La medición de la PtiO2 es una variable local y sólo puede monitorear unapequeña porción del tejido cerebral (alrededor de 14 mm2), y no existe evidenciacontundente en estudios clínicos aleatorizados que demuestre su beneficio en eldiagnóstico de las alteraciones de la disposición de oxígeno cerebral o de otrascausas de hipoxia tisular sobre la función global del encéfalo.

La tasa metabólica cerebral (CMR) en el cerebro adulto joven es de 3.5 mL/O2/min/100 g de tejido cerebral o de 5.5 mg glucosa/min/100 g de tejido, y es vir-tualmente la misma en el adulto mayor (70 años de edad). En los niños (edad pro-medio de 4 a 6 años) la tasa metabólica es significativamente mayor (5.2 mLO2/min/100 g de tejido cerebral). La causa de estas diferencias se desconoce, peropuede reflejar requerimientos extra derivados del crecimiento y el desarrollo delSNC. La tasa metabólica cerebral tiene un papel importante en el control del flujosanguíneo cerebral y se altera en gran medida en presencia de los anestésicos. Elmétodo estándar para su determinación se basa en el principio de Fick, donde laCMR se multiplica por la diferencia arteriovenosa de los componentes de interés.Existen varios métodos para la determinación del FSC, aunque la mayoría no sonprácticos en estricto sentido clínico. Estos métodos son:


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1. Método de Kety Schmidt.2. Administración de trazadores radiactivos (133Xe y microesferas radiacti-

vas).3. Doppler transcraneal (DTC).4. Saturación venosa yugular de oxígeno (SvjO2).5. Oximetría cerebral no invasiva (NIRS).6. Tomografía computarizada de fotón único (SPECT).7. Tomografía computarizada de emisión de positrones (PET).8. Análisis de flujo por resonancia magnética.9. Medición de flujo por láser Doppler (LDF).

10. Difusión térmica.

La SvjO2 y el NIRS representan una variable que se traduce como una medidadel balance entre el flujo y el metabolismo, lo que se conoce normalmente comoacoplamiento flujo–metabolismo y que refleja cambios paralelos en el FSC y laCMR en regiones con alta tasa metabólica (materia gris). Bajo condiciones diná-micas cualquier cambio en la CMR se empareja rápidamente con un cambio enel FSC.

Al método de Kety–Schmidt se le considera el estándar de oro en la medición/evaluación del FSC; fue introducido en 1945, se basa en una variación del princi-pio de Fick y es casi ideal para el cálculo de la CMR, que es la velocidad a la cualel cerebro consume o produce sustratos metabólicos como oxígeno (CMRO2),glucosa (CMRGlucosa) y lactato (CMRLactato). Requiere la colocación de uncatéter en el golfo de la yugular y un catéter en una arteria periférica; por lo tanto,es invasivo, proporciona una medida global del FSC en el cerebro y no puede uti-lizarse para determinar zonas con bajo flujo. Por ejemplo, en el caso de un infartoen la arteria cerebral media la medida del FSC y del CMR con este método nopuede determinar las diferencias ocasionadas por la ausencia de flujo en la zonade irrigación de esta arteria. Es un método que consume tiempo y no contribuyea la determinación de la curva del volumen de la saturación venosa cerebral. Elmétodo de Kety–Schmidt puede representarse matemáticamente como:

CMRO2 = DavjO2

CMRGlucosa = DavjGlucosaCMRLactato = DavjLactato

Se considera el contenido yugular y arterial de oxígeno, glucosa y lactato. Nor-malmente estas variables se expresan en �mol/g/min. Por cada 6.6 mol de O2 quese consume se utiliza 1 mol de glucosa. De la misma manera se puede calcularel cociente respiratorio, la relación glucosa/lactato y otros parámetros. Por ejem-plo, así se calcula la cantidad relativa de glucosa que se convierte en el cerebroen CO2 y agua a través del metabolismo oxidativo:


CMRO2/CMRGlucosa = (1.78 �mol/g/min) / (0.27 �mol/g/min) = 6.6

Para calcular la CMRO2 de acuerdo con el principio de Fick el FSC se multiplicapor la diferencia arteriovenosa de los componentes de interés. Así, si el FSC esde 50 mL/100 g/min, el contenido arterial de O2 es de 20 mL/100 g/min (0.20 mL/O2 mL de sangre) y el contenido venoso cerebral de O2 es de 12 mL/100 mL (0.12mL O2/mL de sangre venosa yugular):

CMRO2 = FSC (DavO2) = 50 x (0.20 – 0.12) = 4 mL O2/100 g/min o 1.78 �mol/g/min

TRANSPORTE IÓNICO Y METABOLISMO CEREBRAL

El metabolismo cerebral es totalmente diferente en la materia gris y en la materiablanca.9 La diferencia metabólica entre estas dos sustancias se debe principal-mente a sus diferencias neuroanatómicas. La materia blanca en su gran mayoríaestá constituida de material axonal, mucho del cual está cubierto de vainas demielina, lo que restringe el flujo iónico y reduce el costo metabólico. En la mate-ria gris, sin embargo, la alta demanda metabólica se debe entre otras cosas a ladensidad de las células gliales, que proporcionan soporte metabólico a las neuro-nas (incluyendo la sinapsis). El metabolismo cerebral está dominado por el trans-porte iónico Na+/K+ ATPasa dependiente. La mayoría de este flujo proviene delflujo iónico activo en la sinapsis y a lo largo de los axones (propagación del poten-cial de acción). La contribución sináptica de una sola neurona es proporcional alnúmero de sinapsis por neurona, la frecuencia de disparo, la probabilidad de libe-ración de neurotransmisores y la carga postsináptica. La contribución del axónes proporcional a su área de superficie y a la frecuencia del disparo. Aunque lasneuronas no estén descargando o generando potencial de acción, también consu-men energía debido al flujo pasivo de iones de Na+ y K+ que la bomba electroquí-mica de Na+/K+ debe tener para mantener los gradientes de estos iones a travésde la membrana. La contribución de este potencial de reposo es proporcional alárea total de la neurona. Para obtener el total del consumo de energía cerebral de-ben multiplicarse estas tres contribuciones aditivas por el número total de neuro-nas en el tejido cerebral. Al parecer, de estas tres contribuciones el exponente másimportante del metabolismo cerebral total es la contribución sináptica. Esta con-tribución es proporcional al número total de sinapsis en la materia gris e invaria-ble entre regiones cerebrales y tamaño cerebral. Ya que el producto del númerototal de neuronas y superficie axonal es proporcional al radio del volumen de lamateria gris respecto al diámetro del axón, la contribución del potencial de reposoproduce el exponente metabólico total que está determinado por el exponente deldiámetro del axón contra el volumen cerebral. A mayor exponente axonal, menor


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exponente metabólico. Cuando se incrementa el tamaño del axón se reduce la tasametabólica específica, se incrementa el número de sinapsis por neurona y se in-crementa la velocidad de propagación en los circuitos corticales, que es propor-cional a la raíz cuadrada del diámetro del axón. Es difícil afirmar si este estadoes accidental o resultado de optimización cerebral.

REFERENCIAS

1. Revuelto RJ, Egea GJJ, Muñoz SMA, Murillo CF: La microdiálisis cerebral en el ámbitoclínico actual. Med Intens 2011 Oct.

2. Magistretti PJ, Pellerin L: Cellular mechanisms of brain energy metabolism and their rele-vance to functional brain imaging. Philosophical Transactions of the Royal Society. Biol Sci1999;354(1387):1155–1163.

3. Meierhans R, Brandi G, Fasshauer M, Sommerfeld J, Schüpbach R et al.: Arterial lac-tate above 2 mM is associated with increased brain lactate and decreased brain glucose inpatients with severe traumatic brain injury. Minerva Anestesiol 2011;78(2):185–193.

4. Genc S, Kurnaz IA, Ozilgen M: Astrocyte–neuron lactate shuttle may boost more ATPsupply to the neuron under hypoxic conditions–in silico study supported by in vitro expres-sion data. BMC Syst Biol 2011;5(1):162.

5. Korf J: Is brain lactate metabolized immediately after neuronal activity through the oxida-tive pathway? J Cereb Blood Flow Metab 2006;26(12):1584–1586.

6. Schurr A: Lactate: the ultimate cerebral oxidative energy substrate? J Cereb Blood FlowMetab 2005;26(1):142–152.

7. Karbowski J: Scaling of brain metabolism and blood flow in relation to capillary and neuralscaling. PLoS ONE 2011;6(10):e26709.

8. Marín Caballos AJ, Murillo Cabezas F, Domínguez Roldán JM, Leal Noval SR, Rin-cón Ferrari MD et al.: Monitoring of tissue oxygen pressure (PtiO2) in cerebral hypoxia:diagnostic and therapeutic approach. Med Intens 2008;32(2):81–90.

9. Karbowski J: Global and regional brain metabolic scaling and its functional consequences.BMC Biol 2007;5(1):18.

10. Reinstrup P, Ståhl N, Mellergård P, Uski T, Ungerstedt U et al.: Intracerebral microdial-ysis in clinical practice: baseline values for chemical markers during wakefulness, anesthe-sia, and neurosurgery. Neurosurgery 2000;47(3):701–9; discusión 709–710.

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2Necrosis y apoptosis

Cecilia U. Mendoza Popoca, Mario Suárez Morales

La diferencia entre necrosis y apoptosis se debe a características tanto morfológi-cas como bioquímicas. Desde el punto de vista morfológico, en la necrosis se ob-serva pérdida de la integridad de la membrana, edema del citoplasma y de la mito-condria que termina en lisis celular total y que habitualmente afecta a las célulascontiguas, además de una respuesta inflamatoria intensa; no requiere energía, yaque es un proceso pasivo. En el caso de la apoptosis se observan bulas en la super-ficie celular, pero sin pérdida de la integridad. Su comienzo se marca con la con-tracción del citoplasma y la condensación del núcleo y termina con la fragmenta-ción de la célula en pequeños cuerpos. Es un proceso regido por la activación deprocesos enzimáticos, los cuales sí requieren energía. Uno de los aspectos impor-tantes es la fragmentación del DNA, que afecta a las células en forma individualy no se acompaña de respuesta inflamatoria.

APOPTOSIS

Del griego apoptosis (caída, desprendimiento), es un término acuñado en 1972por J. F. Kerr y col. que describe la serie de procesos morfológicos y biológicoscuyo fin común es la autodestrucción celular; de ahí surge la idea de su denomina-ción para comparar este proceso con la caída de las hojas de los árboles o la delos pétalos de las flores conforme pasa el tiempo. Así, esta analogía subraya quela muerte de la materia viva es parte del ciclo general de los seres vivos. Este pro-

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ceso es parte también del desarrollo de los organismos multicelulares y los acom-paña durante toda su vida. La apoptosis es también una parte importante de laregulación del sistema inmunitario. Los linfocitos T (leucocitos encargados dedestruir las células infectadas o dañadas) se producen y maduran en el timo, peroantes de salir al torrente circulatorio son probados en cuanto a su capacidad dereacción en contra de antígenos foráneos y no en contra de células normales. Encaso de encontrar un linfocito, ya sea inefectivo o autorreactivo, se eliminan pormedio de la apoptosis.

En la vida adulta la regulación de la apoptosis está íntimamente ligada a unagran cantidad de enfermedades. Por ejemplo, el cáncer es una patología caracteri-zada por una disminución anormal de la apoptosis. En este caso es probable quehaya habido una mutación celular que detuvo el mecanismo de apoptosis normal.En gran cantidad de casos estas células tumorales son difíciles de matar; muchosde los tratamientos son a base de radiación o quimioterapia, tratamientos a loscuales son resistentes estas células mutadas, de tal manera que es muy importanteel conocimiento profundo de la manera de actuar de los mecanismos de la apopto-sis.1

Si bien el cáncer es una enfermedad en la cual hay una disminución de la pre-sencia de apoptosis, existen otros escenarios con una acción desmedida de apop-tosis, como las enfermedades de Parkinson, de Alzheimer y de Huntington, ade-más de la demencia y la esclerosis lateral amiotrófica.2

En el caso de la isquemia neuronal, desde hace años se sabe que la apoptosistiene un peso importante en la degeneración neuronal retardada. Luego de la pre-sencia de isquemia cerebral se activan los genes que promueven o que detienenla apoptosis. En este balance de expresión se determina el destino de la neuronaexpuesta a la isquemia. De la misma manera, este balance puede ser el responsa-ble de las diferencias regionales del daño celular final.3

La apoptosis es un mecanismo perfectamente regulado y altamente eficienteque requiere el concurso de una buena cantidad de factores. Los componentes deesta red de sucesos complejos están genéticamente cifrados y listos para ser acti-vados en cualquier momento por algún estímulo inductor de muerte.

Entre estos componentes de la red de transmisiones y ejecución de la apoptosisocupan un lugar privilegiado las caspasas (en inglés: cysteine–dependent aspar-tate–specific proteases), formadas en tercios:

1. Una terminal amino.2. Una región central o interna.3. Una terminal carboxil.

Para que se activen es necesaria una fractura mediante proteólisis, la cual des-prende la terminal amino y deja el segmento central como subunidad larga; la ter-minal carboxil se convierte en subunidad corta y se convierte en caspasa activa.

19Necrosis y apoptosisE

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Esta familia incluye a 14 miembros y las caspasas 3, 9 y 8 principalmente y adi-cionalmente las caspasas 2, 6, 7 y 10; se sabe que tienen un papel importante enla maquinaria de señales apoptósicas. Éstas se dividen de acuerdo con la funciónque van a ejercer: caspasas iniciadoras (2, 8, 9 y 10) y caspasas ejecutoras (3, 6y 7). Las caspasas iniciadoras se activan mediante autoproteólisis, mientras quelas ejecutoras se activan por las caspasas iniciadoras en una cascada amplificado-ra. Las caspasas iniciadoras pueden ser reclutadas y activadas ya sea por recepto-res de la superficie celular (vía extrínseca) o bien actuar en respuesta a señalesoriginadas dentro de la célula (vía intrínseca).

Vía extrínseca

Las señales extrínsecas de la apoptosis están mediadas por la activación, a su vez,de receptores de muerte, los cuales tienen un dominio extracelular y otro intrace-lular y transmiten las señales apoptósicas después de la acción de ligandos especí-ficos. Ellos pertenecen a la familia de los receptores del factor de necrosis tumo-ral (TNF). Todos los miembros de esta familia consisten en subdominiosextracelulares ricos en cisteína, lo que permite reconocer sus ligandos con muchaexactitud. Una vez que se realiza la unión de ligandos con receptor se produceuna generación de ceramidas, que son una familia de lípidos cuyo objetivo escrear un medio por el cual se promueve una fusión de receptores de muerte entríos o trimerización. Esta fusión es importante, ya que permite amplificar la se-ñal de la apoptosis. Una vez fusionados los receptores ocurre un cambio en susdominios intracelulares que permite el reclutamiento de varias proteínas apoptó-sicas, formándose el complejo inductor de muerte. La trimerización promuevela adición de un adaptador molecular intracelular llamado TRADD o asociadordel dominio de muerte del receptor de necrosis tumoral, el cual a su vez tiene lacapacidad de atraer un número de proteínas al receptor ya activado. Una de ellases la proteína factor 2 o TRAF2, que lleva a la inducción de apoptosis mediantela mediación de activación de la caspasa iniciadora 8, esto a través del concursodel adaptador molecular TRADD (TNF asociador del dominio de muerte)4 (figu-ra 2–1).

Vía intrínseca

La mitocondria, además de ser el centro energético celular, tiene también una res-ponsabilidad importante y primaria en el inicio, la integración y la propagaciónde las señales de muerte desde el interior de la célula. Para llevar a cabo esta tareamitocondrial es básica la ruptura del potencial transmembrana mitocondrial, y a


Membranaplasmática

TNF–

ReceptoresTNFR1

Dominiode muerte

FADD

Procaspase 8

TRADD

TRAF–2

Vía apoptósica Vía de señalización

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Figura 2–1. Receptores de membrana y trimerización. (Dr. Mark Hill 2011, UNSW CellBiology.)

la vez la pérdida de la integridad de la permeabilidad de la membrana mediantela apertura de los poros de transición de la misma, lo cual resulta en la liberaciónal citoplasma de elementos proapoptósicos, hasta ese momento residentes en elespacio intermembranoso de la mitocondria. De las proteínas que se liberan essin duda alguna el citocromo C la que tiene mayor trascendencia. Una vez libera-do éste, interactúa con una proteína llamada Apaf 1. Este complejo tiene a su vezcomo consecuencia el reclutamiento de la procaspasa 9, la cual, junto con el cito-cromo C y el Apaf 1, forma un complejo llamado apoptosoma. Éste es el comple-jo que libera la inducción de la apoptosis.5

Mecanismos reguladores

En cualquier vía de activación de la apoptosis existen mecanismos que mantienenla célula normal en un estado de inactividad que sólo se cambia en el caso de estí-


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mulos de muerte; esto tomando en cuenta que los componentes del sistema apop-tósico están siempre presentes y listos para entrar en acción. De lo anterior se des-prende que toda célula está programada para autodestruirse y que esto nosucederá mientras el mecanismo sea frenado mediante la actividad de moléculasreguladoras antiapoptósicas que mantengan bajo control a su contraparte: la acti-vación de los factores proapoptósicos. Lo anterior forma parte de un delicadoequilibrio entre factores proapoptósicos y antiapoptósicos. De especial impor-tancia en este juego de fuerzas es la presencia de la familia de proteínas llamadaBcl–2. Consta de unos 25 miembros y existe una división dentro de ella. Unoselementos son antiapoptósicos (bcl2, bcl XL, bclW) y otros son proapoptósicos(Bax, Bak, Bok, Bad, Bid). La sensibilidad de la célula al estímulo apoptósicodepende del balance de las proteínas bcl–2 proapoptósicas y antiapoptósicas.Cuando existe un exceso de proteínas proapoptósicas la probabilidad de que secomplete el ciclo de apoptosis es alta, mientras que si la mayoría es de proteínasantiapoptósicas las células pueden resultar más resistentes. La función clave delos miembros de la familia bcl–2 es, por lo tanto, regular la liberación de factoresproapoptósicos, en particular del citocromo C, mediante el mantenimiento oafectando la integridad de la membrana mitocondrial. Una parte medular de estetema es la acción de las proteínas proapoptósicas Bax y Bak. La inactivación delgen productor de Bax afecta sólo en forma ligera la apoptosis, mientras que elbloqueo de producción de Bak solo no tiene efecto alguno. Sin embargo, cuandose controla la producción de ambas la función apoptósica prácticamente se detie-ne. Ambos elementos están normalmente inactivos en el citoplasma celular, peroante los estímulos proapoptósicos se integran a la membrana mitocondrial provo-cando y manteniendo la permeabilización de la membrana externa de la mitocon-dria, ya sea formando los canales por sí mismas o interactuando con otros compo-nentes del poro mitocondrial.

En contraste con lo anterior, los miembros antiapoptósicos de la familia bcl–2previenen la activación de Bax y Bak principalmente y por lo tanto inhiben loseventos mitocondriales proapoptósicos: suprimen la generación de radicales li-bres, estabilizan la membrana mitocondrial e impiden la formación de poros, blo-queando de esta manera la liberación del citocromo C.

Otra vía de control de la apoptosis es proporcionada por las proteínas inhibido-ras de la apoptosis (IAP, por sus siglas en inglés). Estos elementos son una familiade proteínas antiapoptósicas (8 hasta el momento) que interactúan con las caspa-sas. NAIP, c–IAP1, CiAP2, XIAP inhiben directamente las caspasas 3, 7 y 9. Estafunción es de la mayor importancia, ya que constituye una vía de control cuandola cascada de las caspasas está todavía en fase reversible, o sea con la acción delas caspasas iniciadoras, que es donde actúan las IAP. Existe un inhibidor de lasIAP denominado Smac (second mitochondria–derived activator of caspases)DIABLO (direct IAP–binding protein with low pI). Smac/DIABLO se une a los


miembros de la familia de las IAP y neutraliza su acción antiapoptósica. Sorpren-dentemente, Smac/DIABLO es una proteína mitocondrial normal, pero su libera-ción al citoplasma celular induce la apoptosis siguiendo la misma ruta de salidadel citocromo C. En consecuencia, si una célula está comprometida a sufrir apop-tosis y libera el contenido mitocondrial, Smac/DIABLO secuestra las proteínasIAP y se asegura de esta manera que no intenten detener el programa en curso(figura 2–2).

Figura 2–2. Vías extrínseca e intrínseca de la apoptosis. (Ren Y, Akyurek N, SchletteE, Rassidakis GZ, Medeiros LJ: Expression of Smac/DIABLO in B–cell non–Hodgkinand Hodgkin lymphomas. Human Pathology 2006;37:1407–1413.)

EstrésDaño al DNAQuimioterapia

UV

Víaextrínseca

Ligandosde muerte Receptores

de muerte

Víaintrínseca

Smac/Diablo Caspasa 8

Citocromo C IAP

ApoloCIAP1CIAP2ILP–2LivinNAIP

SurvivinXIAP

Procaspasa 9

APAF–1

APAF–1

Apoptosoma Caspasa 9 Caspasa 3

Caspasa 7

Apoptosis

Bcl–2


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La presencia de apoptosis en la clínica está bien documentada. En el caso detrauma craneoencefálico, en muestras de tejido de pacientes que requirieron cra-neotomía descompresiva se encontraron evidencias de fragmentación del DNAy presencia de caspasas activas. De la misma manera hay pruebas de neuronascon caspasa 8 tanto activa como inactiva, lo cual se correlaciona con complejosde receptores de la muerte ocupados y, por lo tanto, proporciona las bases parapensar en la activación de la vía extrínseca de la apoptosis neuronal. En cuantoa la participación de la vía intrínseca, también ha sido documentada. En pacientespediátricos se encontraron menores concentraciones de proteína antiapoptósicabcl2 en los que fallecieron que en los que sobrevivieron. De la misma manera,la proteína Bax proapoptósica fue detectable en pacientes con traumatismo cra-neoencefálico. Los pacientes con predominio de Bax sobre bcl2 tuvieron un des-enlace menos favorable. Estos casos demuestran la presencia de apoptosis inme-diata, aunque prueban que es un fenómeno de larga duración; a través deautopsias de pacientes con antecedente de trauma craneoencefálico que fallecie-ron hasta 12 meses después del evento traumático se han encontrado evidenciasde presencia de apoptosis. Esto abre la posibilidad de una ventana terapéutica am-plia al respecto, tiempo después de la lesión.7

En el caso de apoptosis secundaria a isquemia cerebral también se cuenta conelementos que colocan la apoptosis como un actor importante de daño celulartanto en isquemia focal como global. Sobre todo después de isquemia severa fo-cal, en donde predominan la necrosis y el infarto, existe evidencia de que éstoscoexisten con un buen número de células apoptósicas que fueron sujetas a unalesión isquémica más moderada, esto es, en la zona de penumbra. Sobre este temaexiste una investigación muy enfocada de Kametsu y col., quienes se plantean lassiguientes preguntas: ¿La isquemia focal de corta duración se traduce en apopto-sis de esa zona? ¿A qué intensidad de isquemia aparece necrosis vs. apoptosis?¿Es posible establecer un límite de flujo sanguíneo cerebral mínimo que se corre-lacione con la aparición de la apoptosis? Al utilizar ratas como animales de expe-rimentación y dividirlas en diferentes grupos de ocho sujetos cada uno, ocluyeronla arteria cerebral media izquierda durante 5 min, con 16, 24 y 48 h de reperfu-sión. Otro grupo estuvo bajo isquemia por 10 min y 24 h de reperfusión, mientrasque otro más fue sometido a 15 min de isquemia y 24 h de reperfusión; el flujosanguíneo cerebral se estableció con autorradiografía y yodo.14 Se llevó a caboel estudio histopatológico examinando las células que corresponden al área irri-gada por esta arteria. Encontraron los autores que una isquemia cerebral focal deapenas 5 min pudo resultar en cambios histopatológicos compatibles con apopto-sis y que el número de células bajo apoptosis estuvo positivamente relacionadocon la duración de la isquemia, a la vez que no hubo correlación entre ello y laduración de la reperfusión. Otro resultado interesante es que en el caso de isque-mia prolongada la apoptosis aparece sólo en la periferia de la zona con necrosis,


en donde la necrosis ocupa un lugar preponderante. La necrosis tuvo presenciamayor en relación directa con el tiempo de isquemia, en donde a 5 min de isque-mia la necrosis fue evidente en 8.3% de los sujetos, a 10 min en 43% y a 15 minen 100%. De los datos recabados concluyen los autores que la isquemia focal decorta duración resulta en cambios histológicos compatibles con apoptosis en re-giones con flujo sanguíneo bajo y que esto puede ocurrir sin la presencia de ne-crosis.8

NECROSIS

La necrosis está asociada, a diferencia de la apoptosis, con pérdida celular no de-seada en el curso de las patologías y puede llevar a inflamación local, secundariaa la liberación de factores mediadores de las células en proceso de necrosis al sis-tema inmunitario. En el caso de la apoptosis las células se hacen pequeñas porencogimiento y fragmentación en forma de cuerpos apoptósicos, los cuales sontomados por fagocitos.

El principio de la necrosis se da, al igual que el de la apoptosis, por medio delos receptores TNF y dependiendo del contexto celular la célula muere, ya sea porapoptosis o por necrosis. Al parecer esto lleva a pensar que la necrosis puede fun-cionar como respaldo a la consecución de la muerte celular en caso de que la víade las caspasas en apoptosis sea bloqueada. Dado que el inicio del mecanismo deambas formas de muerte celular suele ser el mismo, se ha encontrado que el puntoen donde se resuelve hacia qué forma de muerte celular se orientará descansa enla actuación de TRADD, que sería el cruce de caminos entre apoptosis y necrosis.Si para este momento no hay una expresión importante de elementos antiapoptó-sicos la procaspasa 8 es activada y se inicia la apoptosis. Sin embargo, si la víade las caspasas es bloqueada la cascada de acontecimientos se reorienta hacia lanecrosis.9

Independiente del mecanismo anterior, está otro mecanismo que libera losprocesos de necrosis. Durante los episodios de isquemia o de hipoglucemia enel sistema nervioso central se reduce el potencial de membrana de la neurona pre-sináptica, con lo que se estimula una liberación masiva del neurotransmisor glu-tamato en el espacio interneuronal. La estimulación desmedida de los receptoresNMDA y AMPA dispara la muerte celular por la presencia del mecanismo de ex-citotoxicidad, el cual comprende la sobrecarga inmediata en el interior de las cé-lulas de Ca y Na y la inactivación de las bombas transmembrana de los mismosiones, lo que trae como consecuencia la inactivación de todos los mecanismos dela homeostasis celular. La sobrecarga de Ca en el interior de las células estimulalas calpaínas, que promueven la muerte celular por varios mecanismos, entre


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ellos la activación de miembros proapoptósicos de la familia bcl2 y la liberaciónde catepsinas lisosomales.

Otros actores de esta larga cadena de sucesos que tienen papeles importantesson los siguientes:

Radicales libres de oxígeno

Producidos en la fisiología normal celular, los radicales libres de oxígeno (RLO)están en conexión con varios procesos biológicos. La mitocondria es la principalproductora de RLO, que son el resultado normal de la cadena respiratoria; de ésta,en ocasiones quedan electrones libres que se convierten en radicales hidroxil ysuperóxidos. Su control y su eliminación se dan a través de un mecanismo de oxi-dorreducción y enzimas antioxidantes. De estas enzimas sobresalen por su im-portancia la glutatión peroxidasa, la superóxido dismutasa y la catalasa. Sin em-bargo, en algunas ocasiones, sobre todo en situaciones patológicas, el balanceentre los RLO y sus enzimas catalizadoras se pierde, de tal suerte que la presenciade un número inusual de aquéllos promueve el daño a moléculas, incluyendoDNA, proteínas y lípidos. Se ha probado que la formación y la acumulación deRLO al actuar en el medio hidrofóbico de la membrana interna mitocondrial de-sempeñan un papel fundamental en el disparo de la necrosis inducida por TNF.Una de las consecuencias de la aparición de RLO es la pérdida de la homeostasisintracelular de Ca, con la liberación de iones del mismo del retículo endoplásmi-co, principalmente mediante la activación de canales de liberación del Ca de sumembrana, entre los que se encuentran los receptores inositol trifosfato y riano-dina.11 La alta concentración de calcio también causa daño mitocondrial, lo cualincluye también un aumento de la producción de RLO y la apertura de los porosde transición, con el consecuente colapso del potencial transmembrana mitocon-drial y la detención de la producción de ATP.12

Desde otro punto de vista, los RLO causan peroxidación lipídica tanto en lamembrana celular como en cualquier organelo intracelular que contenga grandescantidades de cadenas de ácidos grasos poliinsaturados. A través de la abstrac-ción de hidrógeno de los ácidos grasos en su cadena lateral crean un radical pero-xil, el cual a su vez es capaz de abstraer hidrógeno de la cadena adyacente y propa-gar la reacción.

Otro lugar blanco de daño oxidativo son los aminoácidos, tanto los libres comolos que forman parte de las proteínas. La oxidación directa de las cadenas latera-les lleva a la formación de grupos carbonil (aldehídos y cetonas), siendo los ami-noácidos más vulnerables la prolina, la arginina, la lisina y la treonina. Tambiénla cisteína puede ser desnaturalizada, conduciendo a la formación de puentes di-sulfide y de proteínas anormales, lo cual conlleva a pérdida de su función de agre-gación de proteínas, produciéndose en consecuencia muerte celular.


Otra estructura que sufre la presencia de los RLO es el DNA, atacado princi-palmente por radicales oxhidrilo y cuya consecuencia es la creación de una granvariedad de productos a través de las reacciones con las bases DNA o bien conlos azúcares de la desoxirribosa. Con esta acción la incapacidad de producir pro-teínas (entre ellas las enzimas de la cadena de transporte de electrones) lleva a unapérdida de la producción de energía y finalmente a la muerte celular.13

Fosfolipasas A2

Las fosfolipasas A2 (FA2), descritas desde 1967, son enzimas del tipo hidrolasa–lipasas que inducen cambios en la composición membranal, activan la cascadainflamatoria y generan vías de señalamiento celular. Son responsables de la for-mación de ácidos grasos poliinsaturados liberados de los glicerofosfolípidos, queincluyen al ácido araquidónico (AA).

La familia de estas fosfolipasas es muy grande y se ha clasificado en tres subfa-milias:

1. FA2 calcio independiente: se sabe que está relacionada principalmente conel mantenimiento de la composición de los fosfolípidos de la membrana.

2. FA2 secretoria: es una enzima extracelular de bajo peso molecular que po-see propiedades antibacterianas y proinflamatorias; su activación es depen-diente de la concentración de Ca.

3. FA2 citosólica: es una enzima intracelular cuya tarea principal es la hidroli-zación de fosfolípidos que contengan araquidonato y, por ende, es responsa-ble de la liberación de AA.

La translocación de FA2 citosólica a las membranas del núcleo celular, del retí-culo endoplásmico y del aparato de Golgi es esencial para la liberación del ácidoaraquidónico de las membranas. Una vez liberado el AA se transforma por unade tres vías metabólicas en ciclooxigenasa, lipooxigenasa o citocromo P450, queson los responsables de la producción de eicosanoides. Los eicosanoides son áci-dos carboxílicos y están representados por tres principales familias: prostaglan-dinas, tromboxanos y leucotrienos. La lipooxigenasa en particular se encarga dela tarea de la movilización de lípidos y de las reacciones de peroxidación, catali-zando la conversión en hidroperóxidos de ácidos grasos como los que forman lasmembranas celulares (figura 2–3).

En un ambiente de isquemia cerebral los tejidos cerebrales inician rápidamen-te la liberación de la cascada de AA, resultando en la formación de los metaboli-tos activos antes descritos que contribuyen directamente a la expresión patológi-ca de la isquemia, lo cual se traduce al final en necrosis.14


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Estímulo Membrana fosfolípidos fosfolipasa

Ácido araquidónico

Ciclooxigenasa

Endoperóxidoscíclicos

ProstaglandinasPGA2PGD2PGE2PGF2Alfa

ProstaciclinaPGI2 PGE1

Tromboxano A2 TXA2

Lipoxinas 5–lipooxigenasa

5HPETE

LeucotrienosLTA4LTB4LTC4LTD4LTE4

Figura 2–3. Ácido araquidónico y sus vías metabólicas.

Proteasas

Las calpaínas son proteasas no lisosomales que están ligadas en forma cercanaa varias señales intracelulares siempre mediadas por la presencia de calcio. Pre-sentes en el citosol celular, con el aumento de concentración del calcio se activany bloquean las bombas de Na y Ca, lo cual desemboca en el aumento de la concen-tración de calcio en el citosol celular. Con importantes tareas en el curso de lanecrosis celular, se han localizado las calpaínas en las membranas lisosomalesrotas con liberación de catepsinas B y L, cuya función es catalizar la hidrólisisde proteínas a polipéptidos. Por su parte, la catepsina B está ligada también conel curso de eventos durante la apoptosis caspasa independiente.15

Sumándose a los elementos anteriormente expuestos, el estrés oxidativo indu-ce la liberación de enzimas lisosomales y de acuerdo con el grado de la severidadde la lesión puede dar como resultado la aparición de necrosis o de apoptosis. Lasenzimas lisosomales también activan un agente lisosomotrópico (MSDH, por sussiglas en inglés) que no sólo activa las caspasas y da vía libre a la apoptosis, sinoque además produce un aumento tanto en los poros lisosomales como en los mito-condriales, con la consecuente liberación de citocromo C y conduciendo de estamanera a la muerte celular por necrosis.16


Respuesta inmunitaria concomitantea la muerte celular por necrosis

La fosfatidilserina (PS) es un componente de los fosfolípidos que forma parte dela membrana celular y usualmente se mantiene en la monocapa lipídica interior,en su cara citosólica, gracias a una enzima llamada flipasa. Cuando una célulasufre apoptosis o necrosis la PS ya no se limita a la cara interna de la membrana,sino que también queda expuesta al exterior de la célula. Se ha observado que esnecesaria la presencia de PS para el reconocimiento de la célula necrótica; sinembargo, este mecanismo no parece suficiente para poder completar el trabajo.Entre los elementos capaces de realizar esta tarea que hace falta hay mecanismosque activan respuestas tanto proinflamatorias como inmunoestimuladoras; estasituación es muy particular de la célula en proceso de necrosis, ya que este esce-nario no se ve en las células que van hacia la apoptosis.17

Una vez que la membrana celular ha perdido su integridad la exposición alexterior de los componentes intracelulares es fuente de atracción de antígenosprincipalmente y, a su vez, del principio de reacción autoinmunitaria. De esa ma-nera, durante la necrosis ocurren varias reacciones bioquímicas, entre ellas modi-ficaciones de proteínas a través de hiperfosforilación, metilación, citrulinacióny ruptura proteolítica. Todas estas reacciones llevan aparejada una respuesta au-toinmunitaria. Dependiendo del tipo de las señales inmunitarias, cada reacciónda lugar a diversos tipos de células (neutrófilos, macrófagos, dendritas), las cua-les se ven implicadas en la respuesta de tipo inmunitario.

Una de las moléculas proinflamatorias más importantes se llama grupo de altamovilidad o high mobility group box I (HMGBI), la cual es liberada en forma pa-siva por la célula en necrosis. Antes de ser liberada esta molécula se puede encon-trar tanto en el núcleo celular como en el citoplasma. En el núcleo su función esmantener una adecuada arquitectura del DNA, y a la vez estabiliza los nucleoso-mas y también participa en la transcripción. Una vez fuera de la célula es un po-tente mediador de la inflamación y la migración celular. Las células en apoptosisno liberan HMGBI, lo cual impide la presencia de inflamación.18

De lo anterior se desprende que la muerte celular por necrosis consiste en unaserie de eventos que logran su objetivo a través de varias vías. Los actores de estatarea pueden tener papeles mixtos, como en el caso de los RLO, los cuales activanla acción de las lipooxigenasas y a la vez son ejecutores que modifican la mem-brana de los organelos y de la membrana celular.

Los principales responsables de la mecánica de la necrosis son los RLO y elCa, ya que actúan no sólo durante la propagación sino también en las fases de eje-cución de la necrosis. Los RLO se pueden producir en el citosol si la tasa de gluco-sis anaeróbica es alta, pero también en la mitocondria. Altas concentraciones deCa en el citoplasma aumentan el estrés oxidativo mediante la disrupción de la res-


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piración mitocondrial, a la vez que contribuyen a la activación de proteasas, FA2y lipooxigenasas que dañan la estructura de proteína de las membranas.19

Al contrario de la apoptosis, que depende de la expresión de genes específicospara esa tarea que llevan al concepto de que la muerte celular por apoptosis es unafunción de la célula sobre sí misma, no se ha podido establecer genes que se en-carguen de producir moléculas que lleven a la necrosis. El campo de la necrosiscelular es muy amplio y seguramente con el tiempo se identificarán más procesosy moléculas que participan en este complejo programa. Es muy poco probableque un grupo particular de moléculas sea parte exclusiva de los mecanismos dela necrosis, por lo que se supone, y con razón, que algunos factores son “multita-rea”, y el panorama de estudio es muy amplio, al igual que las interrogantes quepermanecen sin respuesta.20

REFERENCIAS

1. Ferreira CG, Epping M, Kruyt AE, Giaccone G: Apoptosis. Target of cancer therapy.Clin Cancer Res 2002;8:2024–2034.

2. Friedlander RM: Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases. N Engl J Med2003;348:1365–1375.

3. Choi D: Ischemia–induced neuronal apoptosis. Curr Opin Neurobiol 1996;6(5):667–672.4. Lamkanfi M et al.: A novel caspasa 2 complex containing TRAF2 and RIP1. J Biol Chem

2005;280:6923–6932.5. Lavrik IN, Golks A, Krammer PH: Caspases: pharmacological manipulation of cell

death. J Clin Invest 2005;115(10):2665–2672.6. Zinkel S, Gross A, Yang E: BCL2 family in DNA damage and cell cycle control. Cell

Death Differ 2006;13(8):1351–1359.7. Zhang X, Chen Y, Jenkins L et al.: Bench to bedside review: apoptosis/programmed cell

death triggered by traumatic brain injury. Crit Care 2005;9:66–75.8. Kametsu Y, Osuga S, Hakim AM: Apoptosis occurs in the penumbra zone during short–

duration focal ischemia in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 2003;23(4):416–422.9. Micheau O, Tschopp J: Induction of TNF receptor I–mediated apoptosis via two sequen-

tial signaling complexes. Cell 2003;114:181–190.10. Lin Y, Cholski S, Shen HM et al.: Tumor necrosis factor–induced nonapoptotic cell death

requires receptor interacting protein–mediated cellular reactive oxygen species accumula-tion. J Biol Chem 2004;279:10822–10828.

11. Hool LC, Corry B: Redox control of calcium channels: from mechanisms to therapeuticopportunities. Antioxid Redox Signal 2007;9:409–435.

12. Xu C, Bailly Maitre B, Reed JC: Endoplasmic reticulum stress: cell life and death deci-sions. J Clin Invest 2005;115:2656–2664.

13. Dalle Donne I, Rossi R, Giustarini D: Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidativestress. Clin Chim Acta 2003;329:23–38.

14. Rink C, Khanna S: Significance of brain tissue oxygenation and arachidonic acid cascadein stroke. Antiox Redox Signal 2011;14(10):1889–1903.

15. Yamashima T: Implication of cysteine proteases, cathepsin and caspase in ischemic neuro-nal death of primates. Prog Neurobiol 2000;62:273–295.


16. Zhao M, Antunes JW, Eaton U et al.: Lysosomal enzymes promote mitochondrial oxidantproduction, cytochrome C release and apoptosis. Eur J Biochem 2003;270:3778–3786.

17. Mitchell JE, Cvetanocic M, Tibrewal N: The presumptive phosphatidylserine receptor isdispensable for innate anti–inflammatory recognition and clearance of apoptotic cells. JBiol Chem 2006;281:5718–5725.

18. Lotze MT, Tracey KJ: High mobility group box Iprotein (HMBGI): nuclear weapon in theimmune arsenal. Nat Rev Immunol 2005;5:331–342.

19. Brookes PS, Yoon Y, Robotham JL et al.: Calcium, ATP and ROS: a mitochondrial love–hate triangle. Am J Physiol Cell Physiol 2004;287:C817–C833.

20. Golestein P, Kroemer G: Cell death by necrosis: towards a molecular definition. TrendsBiochem Sci 2006;32(1):37–34.

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3Receptores NMDA

y protección cerebralGuillermo Brito Guraieb

INTRODUCCIÓN

Uno de los sistemas más importantes y más desarrollados del ser humano es elsistema nervioso central (SNC), que tiene millones de años de evolución. El SNCregula tanto las funciones vitales del organismo como las funciones llamadas“superiores”, tan características del ser humano. Dichas funciones son aquellasque le permiten aprender, planear, realizar tareas complejas, desarrollar técnicas,habilidades y todo lo que al final de cuentas ha dado al hombre su papel preponde-rante dentro de la naturaleza. Desgraciadamente, este papel no ha sido del todopositivo; no puede negarse que, junto con los grandes descubrimientos en materiade física, astronomía, biología, medicina, etc., el hombre ha transformado en bue-na parte el medio ambiente para proveerse de satisfactores inherentes a su desa-rrollo y a su especie de una manera un tanto egoísta, lo cual en muchos casos haalterado el equilibrio ecológico del planeta de tal forma que quizás, como nuncaen la historia de la Tierra, está poniendo en peligro su sobrevivencia y la de mu-chas otras especies.

En cuanto al presente tema de estudio, con este desarrollo se trata de encontrarcuáles son los factores que intervienen cuando se producen lesiones en el SNC,para de esta forma, como en cualquier caso en donde interviene la medicina, reali-zar acciones que permitan prevenir el daño, tratarlo una vez producido por unalesión o alterar la historia natural del mismo, para ofrecer a los pacientes un mejorpronóstico a largo plazo. Debe puntualizarse si de acuerdo al daño ocurrido (llá-mese trauma craneoencefálico, choque, hemorragia cerebral, hipertensión endo-

31


craneal, isquemia, hipoxia, etc.) intervienen los mismos mecanismos celulareso moleculares o si existen mecanismos diferentes según sea el caso. Tambiéndebe definirse:

a. Por qué en casos similares hay resultados tan diferentes y qué factores influ-yen en ello.

b. Si el tiempo que transcurre entre la lesión y las acciones pudiera ser un fac-tor importante

c. La carga genética del individuo.d. La edad.e. Qué sustancias, mecanismos, medidas terapéuticas y fármacos pueden pre-

venir, proteger o disminuir la lesión.f. Si es posible repararla en un alto porcentaje una vez que se haya presentado

el daño en el SNC. (Aunque choque es definido como apoplejía por la RealAcademia de la Lengua Española, quizá este término no refleje del todo elconcepto que se maneja del mismo, por ello a lo largo de este trabajo se lellamará choque.)

En los varios intentos por tratar de descubrir cuáles son los mecanismos molecu-lares responsables de las lesiones que se presentan en el SNC después de unaagresión y basándose en las evidencias existentes, a mediados de la década de1980 se desarrolló la teoría excitotóxica,1 la cual se basa en el concepto de queel daño neurológico secundario a un evento traumático se debe a la salida de glu-tamato de las neuronas que sufren hipoxia o isquemia (o ambas a la vez), lo queafecta principalmente a las neuronas circunvecinas. El glutamato es el principalneurotransmisor excitatorio del SNC,2 actúa como neurotransmisor sobre los re-ceptores (Rc) postsinápticos ionotróficos y metabotrópicos.3 Desde el punto devista bioquímico es un aminoácido no esencial que tiene como característica elno atravesar la barrera hematoencefálica; el glutamato que se encuentra dentrodel SNC es producido por las mitocondrias neuronales a partir de glucosa y otrosprecursores. Después de sintetizarse se libera al citoplasma, en donde se almace-na en vesículas sinápticas dependientes de Mg++/ATP2. La propagación de impul-sos nerviosos hacia la terminal axónica favorece la liberación de glutamato en lasinapsis; este mecanismo depende de manera importante de la concentración in-tracelular de Ca++. El glutamato es excretado por la neurona mediante un meca-nismo de exocitosis.4,5 Esto hace pensar que tanto el glutamato como sus Rc tienenimportantes funciones dentro del SNC3 y no actúan tan sólo como mediadores deldaño excitotóxico en momentos de anoxia–isquemia. Los receptores ionotrófi-cos se clasifican en tres tipos:

1. N–metil–D–aspartato (NMDA).2. Alfa–amino–3–hydroxi–5–metil–4–isoxazol propionato (AMPA).

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3. Kainatos. Los NMDA son los responsables de la lesión llamada excitotóxi-ca, por lo que se hará referencia a ellos principalmente.

Cabe mencionar que lo que pareció un enunciado con fuertes bases teóricas y delaboratorio en sus inicios podría ser un buen punto de partida para el desarrollode medidas de protección y de nuevos fármacos. En la actualidad la teoría excito-tóxica, en su concepto original, no explica del todo el mecanismo de la lesión in-trínseca del SNC secundaria a un evento anoxoisquémico,6 e incluso trabajos re-cientes demuestran resultados contradictorios a los presentados inicialmente.7

El presente trabajo tiene como finalidad explicar en forma sencilla la teoría ex-citotóxica, mostrar cómo dicha teoría se ha ido modificando en varios aspectos,mostrar las más recientes investigaciones y tratar, con base en todo esto, de orien-tar hacia cuál podría ser el futuro del glutamato y su acción sobre los Rc NMDAen la prevención y el tratamiento de padecimientos que afecten al SNC.

TEORÍA EXCITOTÓXICA

En la década de 1980, basándose en diferentes hallazgos experimentales, se desa-rrolló la teoría excitotóxica, la cual explica el daño neuronal que se presenta luegode un evento hipóxico–isquémico como resultado de la salida masiva de glutama-to de las células afectadas;1 esta salida de glutamato afecta a las células circunve-cinas y les provoca daño. El glutamato actúa bajo estas circunstancias sobre losRc NMDA; para la activación de éstos se requiere un coagonista, la glicina, sincuya presencia no se activan.8 Los Rc NMDA son canales de compuertas ligadosa iones Ca++ y K+, lo que resulta en la apertura del canal y en una entrada de ionesen la célula. A la muerte neuronal producida por la liberación excesiva de gluta-mato y por la sobreestimulación de los receptores al mismo se le llama excitotoxi-cidad. La sobreestimulación de los Rc a glutamato, principalmente los NMDA,es uno de varios procesos implicados en la neurodegeneración y la muerte celularasociada a varias patologías.9 Esta sobreestimulación produce elevación del Ca++

intracelular, lo que promueve la liperoxidación (LP) de la membrana citoplasmá-tica, del retículo endoplásmico y de la mitocondria.10 Esta LP es consecuencia dela producción de óxido nítrico (NO) y radicales superóxido (O2

–), los cuales for-man proxinitritos. Otra de las sustancias que se generan es el 4–hidroxinonenal(HNE), el cual altera la actividad de los transportadores de la membrana cuandolos lípidos de las membranas son peroxidados.11 La LP también produce daño ala ATPasa dependiente de Na+/K+ y a los transportadores de glucosa y de gluta-mato como parte del proceso excitotóxico, perturba la homeostasis iónica en elretículo endoplásmico (RE) y en la mitocondria y compromete el aporte de ATP.


El incremento en la concentración intracelular de Ca++ desencadena la activaciónde vías de señalización intracelular relacionadas con la muerte celular medianteapoptosis; estas vías activan diferentes enzimas que dependen de la concentra-ción de Ca++ intracelular y que son proteasas, nucleasas y fosfolipasas.12 Estasenzimas producen una degeneración necrótica que produce muerte neuronal se-cundaria a la acción de degradación de las enzimas a diferencia de la muerteapoptósica, la cual se define como la muerte celular activa, metabólica, que esiniciada por el núcleo de las células que funcionan normalmente cuando el estadoo la salud de las células determina dicha condición.13 La estimulación de los RcNMDA produce ambos tipos de muerte, tanto la apoptósica como la necrótica.También se ha correlacionado la excitotoxicidad con la fosforilación de proteí-nas.11

ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES NMDA

La estructura de los Rc NMDA no es del todo clara; se ha demostrado que se pue-den formar dos tipos de estructuras: tetraédricas y pentaméricas.14

Los Rc NMDA se forman estructuralmente por la combinación de varias sub-unidades: NMDAR1 (NR1), NMDAR2 (NR2) y NMDAR3 (NR3).15 Su estruc-tura forma un canal iónico permeable al Ca++. La subunidad NR1 está codificadapor un gen, la NR2 está codificada por cuatro genes diferentes que codifican alas unidades NR2A, NR2B, NR2C y NR2D.16 Para que los Rc NMDA se activense requiere la interacción del glutamato y la glicina, por lo que se les consideracoagonistas de los Rc NMDA.

Los Rc NMDA funcionales están formados generalmente por heterotetráme-ros integrados por dos dímeros conformados por las subunidades NR1–NR2, endonde cada subunidad NR1 posee un sitio de unión para la glicina y cada unidadNR2 lo tiene para el glutamato; así pues, se tienen dos sitios de unión para glicina(S1) y dos para glutamato (S2) en cada receptor.17 El dímero NR1–NR2 es la es-tructura base funcional de los Rc NMDA y es donde se localizan los sitios deunión a diferentes neurotransmisores. La subunidad NR3 tiene dos variantes: laNR3a y la NR3b; la primera se encuentra en todo el SNC y la segunda sólo enlas neuronas motoras. Los sitios de unión para glicina y glutamato del dímeroNR1–NR2 sirven también de sitios de unión para otras sustancias como las polia-midas, de sitio de redox para protones y para el zinc, que ejercen un efecto modu-lador de la actividad del Rc NMDA al incrementar o reducir el flujo de Ca++ me-diante la actividad del Rc.11 Los homómeros de las unidades NR2 no generanreceptores funcionales, por lo que son considerados moduladores. Los NR1, aun-que activados por el glutamato o los NMDA en presencia de glicina, producencorrientes tan débiles que no son funcionalmente activas.18


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La subunidad NR3 es decodificada por dos genes diferentes, por lo que existendos variables: la NR3, que se expresa en todo el SNC, y la NR3b, que únicamentese expresa en las neuronas motoras.19 La subunidad NR3 es una unidad regulado-ra que disminuye las corrientes iónicas generadas por la activación del dímeroNR1–NR2. Se ha demostrado que la expresión NR1/NR3b forma el Rc de glici-na, excitadores insensibles al glutamato, al NMDA y al bloqueo por Mg++, porlo que podrían formar lo que se ha nombrado sinapsis silenciosas del NMDA.20

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES NMDA

Una vez desarrollada la teoría excitotóxica se pensó que los antagonistas de losRc NMDA podrían disminuir o prevenir la lesión producida por la hiperactividadde los Rc NMDA, basándose en las siguientes observaciones:

1. La distribución de los Rc NMDA estaba confinada principalmente a ciertasregiones vulnerables en donde se encuentran las neuronas más susceptibleal daño isquémico, las células piramidales CA1 hipocampales.21 Se ha de-mostrado que dichas regiones participan en la transmisión sináptica princi-palmente bajo condiciones de hiperactividad,22 como las observadas des-pués de la isquemia.

2. La estimulación de los Rc NMDA induce respuestas eléctricas en salva23

que se piensa que pueden contribuir a la isquemia inducida por la actividadconvulsiva.24

3. El ionófero asociado a los Rc NMDA posee una gran conductancia alCa++;25 la sobrecarga intracelular de Ca++ puede contribuir a la muerte se-cundaria a isquemia.26

4. Se ha observado que los Rc NMDA no presentan desensibilización secun-daria a la isquemia y que su activación continúa aun después del evento is-quémico.27

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTAGONISTASDE LOS RECEPTORES NMDA

La ketamina, la fenciclidina, la memantina, la amantadina y la dizocilpina (mejorconocida como MK–801) son algunos de los antagonistas de los Rc NMDA co-nocidos en la actualidad; entre ellos los más estudiados son la dizocilpina, básica-mente en animales de laboratorio, y la ketamina, en animales de laboratorio y en


humanos como anestésico disociativo, y actualmente con graves consecuenciascomo droga recreativa.29 Estas sustancias producen una inhibición no competiti-va de los Rc NMDA. Su acción es mediante la unión a un sitio de bloqueo dentrodel poro del canal, ya que éste se encuentra abierto,13 lo que disminuye su tiempode apertura.30

Sin embargo, no todos los experimentos realizados con antagonistas de los RcNMDA llegaron a las mismas conclusiones.31 Algunos trabajos apoyan la ideade que el empleo de estas sustancias reduce el daño anoxoisquémico, sobre todoen modelos de choque; se ha observado que su mayor efectividad se presentacuando se administran previas al evento (imposible de llevar a cabo en la prácticaclínica) o inmediatamente después del evento, y su efectividad comienza a dismi-nuir pasados 30 a 60 min de la lesión.1,32 Por desgracia, en otros estudios el em-pleo de antagonistas NMDA en choque no sólo ha fracasado, sino que incluso haempeorado los resultados.33

El fracaso de los antagonistas NMDA en los ensayos clínicos relacionados conanimales puede ser consecuencia del rol tan importante que tienen los Rc NMDAen la plasticidad cerebral,34 por lo que es probable que el bloqueo tardío y prolon-gado de estos Rc produzca más daño que beneficio en el periodo subsiguiente ala lesión isquémica o traumática.33

Se ha observado que los bloqueadores de los Rc NMDA, a pesar de prevenirel daño hipoxoisquémico cerebral, tienen efectos neurotóxicos directos en el ce-rebro en desarrollo. Se ha probado que, si se administra ketamina o MK–801 aratas durante sus primeros 3 a 10 días de vida (periodo de la mayor actividadapoptósica en esta especie, pues se dice que existe una poda neuronal), la activi-dad apoptósica se incrementa de manera notable. Este periodo de sensibilidad dela rata parece correlacionarse con el pico de expresión de la subunidad NR1 delcerebro en desarrollo.35 Esto demuestra que, al menos en la rata, el SNC es mássensible a la neurotoxicidad mediada por los Rc NMDA durante el momento deldesarrollo temprano de las vías neuronales (momento de la sinaptogénesis); esteperiodo de sensibilidad se correlaciona con la expresión de una estructura parti-cular de los Rc NMDA, la subunidad NR1, durante este tiempo.36 El bloqueo delos Rc NMDA en este periodo parece producir una extensa apoptosis en las es-tructuras centrales. A pesar de que algunos reportes promueven el uso seguro dela ketamina en niños,13 es difícil determinar si existe un margen de seguridad deeste medicamento con base en los conocimientos de su farmacología. El periodode sinaptogénesis durante el cual las ratas son más sensibles a la apoptosis corres-ponde en el humano desde el tercer trimestre de vida intrauterina hasta los tresaños de edad.

Existe otro periodo de sinaptogénesis en el humano y es durante la adolescen-cia, lo que incrementa la vulnerabilidad al alcohol y a otras drogas empleadas confines recreativos.37


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FUNCIONES DE LOS RECEPTORES NMDA

Los Rc NMDA ejercen un papel preponderante en diversas funciones del SNC;quizá las más importantes de ellas sean las que se relacionan con la plasticidadsináptica, el desarrollo neuronal y el aprendizaje. Se ha observado que contribu-yen en procesos patológicos como crisis convulsivas, muerte neuronal, enferme-dades degenerativas del SNC (como el Alzheimer) y, como ya se ha descrito, enla lesión secundaria a isquemia.38

RECEPTORES NMDA Y APOPTOSIS

Debido a la importancia de la apoptosis y la integridad mitocondrial en el desarro-llo y la patología del SNC es importante entender los mecanismos endógenos quesuprimen la apoptosis; esto permitirá desarrollar medicamentos que actúen en unblanco específico en el SNC y entender los mecanismos que median diversas pa-tologías del SNC. La sobrevivencia neuronal depende de su actividad eléctricafisiológica. Existen evidencias de los efectos deletéreos secundarios al bloqueode la actividad eléctrica del SNC in vivo e in vitro.39 La actividad intracelular de-pendiente de flujos de Ca++ es un importante mediador de la neuroprotección ylos Rc NMDA tienen un papel importante en tales flujos. Mientras que nivelesaltos de actividad de los Rc NMDA tienen efectos deletéreos en el SNC, tambiénse presentan efectos deletéreos cuando existe un bloqueo de su actividad nor-mal,40 lo que demuestra que los Rc NMDA tienen una importante acción proso-brevivencia. Las neuronas son particularmente susceptibles a la apoptosis produ-cida por el bloqueo de los Rc NMDA durante el desarrollo posnatal.41 En elcerebro de ratas adultas los antagonistas de los Rc NMDA pueden desencadenarneurodegeneración y exacerbar la apoptosis inducida por un trauma,35 así comoprevenir la sobrevivencia de neuronas neonacidas en el gyrus dental de ratas adul-tas.42 Los mecanismos moleculares que intervienen en el efecto antiapoptósicode la actividad sináptica se desconocen en buena medida; recientemente se ha en-contrado que la actividad de los Rc NMDA estimula las defensas antioxidantesmediante un programa coordinado de transcripción genética de antioxidantes.43

Los cambios en la expresión de estos genes contribuyen a la resistencia a la apop-tosis, dependiente de actividad inducida únicamente por estrés oxidativo, y notiene efecto en otras clases de apoptosis. La actividad sináptica puede protegerlas neuronas del SNC contra una gran cantidad de agresores in vitro.44

Se ha estudiado el mecanismo mediante el cual los Rc NMDA protegen de laapoptosis a las neuronas en sus primeras fases de desarrollo; se ha encontrado queatenúan la apoptosis producida por la estaurosporina (St) en combinación con


concentraciones bajas de K+ en cultivos de tejidos de células cerebelosas prima-rias. Dicho efecto se observa hasta antes de los siete días de vida, pero se pierdedespués del día 12. La estimulación de los Rc NMDA atenúa la fragmentacióninducida por la St, las concentraciones bajas de K+ y el factor inductor de la apop-tosis citosólica (FIA), pero no disminuye la activación de la caspasa–3 inducidatanto por la St como por la FIA. Se sabe que la actividad de la caspasa es uno delos principales marcadores de actividad apoptósica, lo que sugiere que la protec-ción inducida por los Rc NMDA es independiente de la actividad de la caspasa.3

En un estudio reciente Laveille y col.45 encontraron que, cuando se les admi-nistra a ratones sustancias como la esturusporina, el ácido 9–cis–retinoico, el áci-do okadaizo o el peróxido de hidrógeno, todas ellas eran inductores de la apopto-sis. Los ratones tratados previamente con bicuculina (BIC), un antagonista de losRc GABAA, y con 4–aminopiridina (4–AP), la cual incrementa la actividad si-náptica, presentan menor grado de apoptosis; sin embargo, este efecto es antago-nizado si a los animales se les administra MK–801. La BIC es un antagonista delos Rc GABAA que produce sincronización de las salvas de los potenciales de ac-ción que se asocian a flujos de Ca++ intracelulares, dependiendo de su influjo através de los Rc NMDA, así como liberación de Ca++ de depósitos internos a tra-vés de canales dependientes de voltaje, y la 4–AP es un bloqueador de los canalesde K+.46 El tratamiento con estas dos sustancias ofrece a las neuronas corticalesde ratas y ratones protección contra la apoptosis producida por el estrés oxidativomediante el incremento de las defensas antioxidantes intrínsecas.43 Laveille ycol.45 trataron de demostrar que los mecanismos antiapoptósicos dependientes deuna actividad neuroprotectora, junto con los mecanismos antioxidativos y lacombinación de BIC/4 AP, protegen contra la apoptosis mediada por la adminis-tración de estaurusporina; encontraron que este efecto protector disminuye os-tensiblemente con la administración de dizocilpina (MK–801), lo que demuestrala importancia de la actividad de los Rc NMDA en las señales neuroprotectorasevocadas por la actividad eléctrica de salva generada por la administración de4–AP.

Se ha observado en neuronas cultivadas que:

a. Cuando no reciben ningún tratamiento con BIC o con 4–AP experimentanniveles significativos de actividad sináptica espontánea (no extrasináptica)de los Rc NMDA.

b. Que esta actividad es menor que cuando se administra BIC/4–AP.c. Que en ellos también el bloqueo de esta actividad con MK–801 incrementa

la muerte neuronal.43

Se ha demostrado que la estimulación de los Rc NMDA sinápticos también supri-me la actividad del gen PUMA, el cual es un gen promuerte de la familia Bc12que favorece la apoptosis; por ello otro de los mecanismos mediante los cuales


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los Rc NMDA protegen a las neuronas pudiera ser la interacción con el RNAmrelacionada con la síntesis de este gen.45

Recientemente se han descrito los beneficios de inhibir la cascada bioquímicaapoptósica intrínseca en modelos de ratones transgénicos con enfermedad deAlzheimer,46 lo que incrementa las evidencias de que la muerte de neuronas enmuchas enfermedades neurodegenerativas puede deberse a apoptosis o estar re-lacionada con mecanismos que involucran las cascadas bioquímicas apoptósi-cas.47

Se han observado niveles aumentados de caspasa–9 activada (un marcador demuerte por apoptosis) en enfermedades como el Alzheimer, la enfermedad deHuntington, el mal de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.47,48

RECEPTORES NMDA Y PROTECCIÓN CEREBRAL

Quizá el camino ha sido muy largo para hablar del tema que da título a este traba-jo; sin embargo, era necesario un resumen y una explicación de lo que se llamalesión excitotóxica producida por la interacción entre los Rc NMDA y el gluta-mato. Esta parte trata de explicar cuáles son los posibles mecanismos mediantelos cuales la activación, y no el antagonismo de los Rc NMDA, protege al SNC.

Algunos trabajos han demostrado que durante la primera hora posterior a unevento isquémico, en vez de que la actividad de los Rc NMDA se incremente (si-tuación esperada basados en la teoría excitotóxica), ésta se reduce debido a quela cantidad de Rc NMDA disminuye de manera drástica y permanece anormal-mente baja durante semanas después de dicho evento.7 Esto ofrece una probableexplicación para los déficit cognoscitivos a largo plazo y los déficit neurológicosobservados en los pacientes que sufren un choque. J. Dhawan y col.33 presentaronun trabajo muy reciente en el que demostraron que la administración de d–ciclo-serina (DCS), un agonista parcial de los NMDA y antibiótico de uso actual, enlas primeras 24 h posteriores a la oclusión de la arteria cerebral media en ratas,reduce el déficit neurológico producido por la oclusión; se comienza a observaruna mejoría clínica en los animales a partir del séptimo día posterior a la lesión,y también se observan en las imágenes de resonancia magnética funcional mayo-res zonas de dependencia de oxígeno, lo que se traduce en zonas de actividad ce-rebral, a pesar de no observarse una disminución anatómica inicial en el tamañodel infarto. El efecto benéfico de la DCS también se ha demostrado en ratas a lasque se le produce lesión cerebral traumática49 al presentar mejores resultadoscognoscitivos cuando se administra DCS. No se observa una reducción inicial enel tamaño del infarto, aunque sí con el paso del tiempo,50 lo que hace suponer quesu efecto no es la prevención de la muerte celular temprana ni la reducción del


tamaño del infarto, sino su efecto sobre la neuroplasticidad cerebral y la reorgani-zación cerebral, que parecen ser los mecanismos subyacentes en casos de recupe-ración espontánea de un evento isquémico.51

Existen casos bien documentados de recuperación espontánea completa o par-cial secundaria a déficit neurológicos durante las primeras semanas o meses pos-teriores a un choque.52 El grado de recuperación presenta una gran variedad entrelos individuos; se ha mencionado que estos resultados pueden deberse a reabsor-ción del edema perilesional o a una variabilidad en la perfusión del territorio, perolo que es claro es que la neuroplasticidad desempeña un papel importante en esteproceso.51

Algunos experimentos muestran que la DCS promueve la neuroplasticidad enhumanos.53 Se ha demostrado que una dosis de DCS de 10 mg/kg en las primeras24 h posteriores a un traumatismo craneoencefálico cerrado mejora la función dela memoria y disminuye los déficit neurológicos en monos, restaura la potencia-ción a largo plazo e incrementa los niveles del factor neurotrófico derivado delcerebro (CDNF). Se ha demostrado que los efectos benéficos de la DCS se anta-gonizan con la administración de MK–801 y que múltiples dosis no mejoran losresultados.5 El papel del glutamato en la lesión producida por un choque debe serreanalizado y se debe enfatizar la importancia de considerar la naturaleza dinámi-ca de los cambios en la transmisión del glutamato tanto en el choque como en eltrauma craneoencefálico7 para la selección de un tratamiento adecuado.

El perfil de seguridad de la DCS está bien establecido en los humanos.54 Lacicloserina es un antibiótico autorizado para su uso en EUA,55 pero es necesariorealizar experimentos en humanos para determinar su dosis y su perfil para el tra-tamiento del choque. En un trabajo previo se demuestra que el preacondiciona-miento de los Rc NMDA mediante la administración de NMDA protege al cere-bro de ratas del ácido 3–nitropropiónico, un productor de daño excitotóxico yoxidativo en presencia de glutamato.56

RECEPTORES NMDA Y ANESTESIA

Tradicionalmente se ha descrito que la gran mayoría de los anestésicos tanto in-halados como intravenosos (llámese desflurano, sevoflurano, propofol, tiopen-tal) ejercen su acción anestésica mediante su interacción con los Rc GABAA,principales receptores inhibidores del SNC;57 sin embargo, actualmente se ha ini-ciado el uso del xenón, un gas noble, como anestésico inhalado.

El xenón ha demostrado tener propiedades tanto neuroprotectoras como anal-gésicas.58 Varios artículos recientes demuestran que los anestésicos inhaladosempleados en la actualidad producen apoptosis en animales de laboratorio y pro-


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bablemente déficit de aprendizaje en niños sometidos a procedimientos anestési-cos antes de los dos años de edad.59 También se ha demostrado que sus caracterís-ticas farmacocinéticas y sus efectos cardiovasculares pueden ser benéficos,57 porlo que su uso y su seguridad han sido estudiados por dos décadas en los seres hu-manos;60 sin embargo, su mecanismo de acción no es del todo conocido. Es lógi-co pensar que el estado anestésico se puede obtener de varias formas medianteel incremento de la actividad inhibitoria a través de la estimulación de los Rc GA-BAA, principales inhibidores del SNC, y que parece ser el principal mecanismode acción de los anestésicos en uso mediante la inhibición de la actividad neuro-excitatoria, en donde, como ya se vio, los Rc NMDA y el glutamato tienen unpapel muy importante. Existe una tercera opción, quizá la más difícil de realizar,que sería la combinación de ambos mecanismos.61 Actualmente existe un con-senso general de que el xenón no ejerce su efecto a través de los Rc GABAA;62

en general se acepta que reduce las respuestas de las corrientes glutamatérgicas.58

Haseneder y col.63 demostraron que el xenón reduce en forma reversible las co-rrientes evocadas por la estimulación eléctrica mediadas por los Rc NMDA, perono tiene efecto en las que dependen de las corrientes mediadas por los Rc GABAA.La inhibición de los Rc NMDA induce amnesia y en teoría disminución de la neu-rotoxicidad; también se ha encontrado que el xenón tiene efecto, aunque en me-nor grado y sin importancia, sobre los RC AMPA y el kainato.

EL FUTURO

Si se hace una revisión de todo lo escrito hasta el momento acerca de los RcNMDA, la teoría excitotóxica y las acciones del glutamato (cuadro 3–1), se ob-serva que estos estudios se basaron en el principio (que actualmente parece haberestado equivocado) de que la estimulación de los Rc NMDA era una de las princi-pales causas del daño al SNC que se observa después de un evento isquémico–hi-póxico. Sin embargo, la suma de los resultados de estos trabajos en realidad nofue del todo concluyente por lo que, como se muestra en esta revisión, los resulta-dos actuales parecen llevar a un camino totalmente diferente del que se había se-guido por mucho tiempo. No es nada raro que suceda esto en el campo de la cien-cia, por lo que si por mucho tiempo hubo un gran empeño en antagonizar ysatanizar los Rc NMDA y el glutamato, las investigaciones más recientes llevana pensar que este antagonismo más que benéfico es perjudicial, por lo que quizála nueva tendencia será la administración de agonistas en vez de antagonistas delos Rc NMDA para tratar de prevenir, proteger e incrementar la capacidad poten-cial de reparación que el SNC central ha demostrado a lo largo del tiempo, ya quese ha demostrado que los Rc NMDA tienen un papel muy importante en la plasti-


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cidad cerebral.51 En este punto es importante mencionar a Rita Levy Montalcini,quien cumplió 100 años de edad en 2009, y que gracias a sus trabajos sobre plasti-cidad cerebral y el descubrimiento del CDNF en 1951 obtuvo el premio Nobel.

La revisión de los trabajos publicados hace muy poco tiempo muestra que losRc NMDA tienen un papel importante en el SNC en condiciones tanto fisiológi-cas como patológicas. Reportes recientes indican que existen Rc NMDA sinápti-cos y extrasinápticos que tienen diferentes estructuras que los relacionan con se-ñales diferentes; los Rc NMDA sinápticos promueven la supervivencia de lasneuronas mientras que los extrasinápticos favorecen la muerte celular.3 Los tra-bajos a futuro, basados en lo descubierto hasta ahora, deberán favorecer en formaespecífica la actividad de los primeros o disminuir la actividad de los segundos.Actualmente se llevan a cabo numerosos estudios para tratar de explicar el papelde los Rc NMDA extrasinápticos en diversas enfermedades del SNC (epilepsia,isquemia, esquizofrenia, depresión y enfermedades nerviosas degenerativas).3 Silos datos obtenidos hasta ahora son correctos, ello lleva a buscar medicamentosque actúen a este nivel para el tratamiento de estas enfermedades, que hoy en díason un problema grave de salud sobre todo en los países desarrollados, por pre-sentarse en pacientes de edad avanzada, y como bien se sabe, el promedio de edadde la población en general aumenta año con año, lo que ha provocado que cadavez más pacientes padezcan estas enfermedades.64

Por otro lado, en años recientes han aparecido cada vez más trabajos acercade los efectos neurotóxicos (llamados románticamente “apoptosis”) de los anes-tésicos, principalmente los inhalados, y sobre todo en pacientes pediátricos (quetienen toda una vida por delante) que han sido sometidos a procedimientos anes-tésicos en una o varias ocasiones.59 En estos últimos pacientes se ha observadodisminución en la capacidad de aprendizaje a largo plazo, lo que se ha explicadocomo consecuencia de la inhibición de los Rc NMDA y de la estimulación de losRc GABAA por los anestésicos, lo que favorece la apoptosis en este rango deedad. La información que ha aparecido ha sido tan abrumadora que P. Piyush yS. Lena65 ponen en duda uno de los principios más importantes tanto de la prácti-ca médica como de la anestésica: que desde el punto de vista médico lo más im-portante es “no producir daño”; traducido a la práctica anestésica, en la definiciónde anestesia se menciona que los efectos deben ser “reversibles”. Existen datosde toxicidad permanente por el uso de los anestésicos empleados en la actualidad,lo que crea en la práctica anestésica conflictos que pueden enumerarse de la si-guiente manera:

1. ¿Se está causando un daño irreversible al paciente?2. Si no hay una indicación absoluta para la cirugía, sobre todo en niños meno-

res de dos años de edad, ¿deberá realizarse ésta a sabiendas de que podríaproducirse un daño permanente en el SNC?


3. ¿Hay otras opciones de anestésicos? Quizá habría que entrenarse más enprácticas regionales o intravenosas en niños.

4. ¿Cuántas secuelas se han producido sin saberlo? Antes no existía la infor-mación pero ahora, con la información actual, ¿se justifica el seguir em-pleando las mismas técnicas anestésicas?

5. ¿Cuáles pueden ser las implicaciones legales, a futuro, que esta informaciónpodría tener si llegara a manos de pacientes o abogados sin escrúpulos quetrataran de sacar provecho en su favor?

Por todo lo anterior parece ser, si la información que existe en la actualidad sobreel xenón es correcta, que los anestésicos inhalados del futuro ya no actuarán prin-cipalmente sobre los Rc GABAA,59 sino que existen otros mecanismos molecula-res en el SNC con los que se puede obtener el efecto anestésico y además propor-cionarle protección.58

REFERENCIAS

1. Simon RP, Swan JH, Griffith T, Meldrum BS: Blockade of N–methyl–D–aspartate re-ceptors may protect against ischemic damage in the brain. Science 1984;226:850–852.

2. Orrego F, Villanueva S: The chemical nature of the main central excitatory transmitter: acritical appraisal based upon release studies and synaptic vesicle localization. Neuroscience1993;56:539–555.

3. Zhu H, Cottrell JE, Kass IS: Anesthesiology 1997;87(4):944–951.4. Pigino G, Morfini G, Brady ST: Intracellular trafficking. En: Siegel GJ, Brady S, Price DL

(eds.): Basic neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. Albers, AcademicPress, 2005:139–164.

5. Adeleye A, Shohami E, Nachman D et al.: D–cycloserine improves functional outcomeafter traumatic brain injury with wide therapeutic window. Eur J Pharmacol 2010;629:25–30.

6. Jantas D, Lason W: Different mechanisms of NMDA–mediated protection against neuro-nal apoptosis: a stimuli–dependent effect. Neurochem Res 2009;34(11):2040–2054.

7. Dhawan J, Benveniste H, Nawrocky M, Smith SD, Biegon A: Transient focal ischemiaresults in persistent and widespread neuroinflammation and loss of glutamate NMDA re-ceptors. Neuroimage 2010;51:599–605.

8. Johnson JW, Ascher P: Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brainneurones. Nature 1987;325:522–525.

9. Martin LJ, Al–Abdulla NA, Brambrink AM, Kirsch JR, Sieber FE et al.: Neurodegen-eration in excitotoxicity, global cerebral ischemia, and target deprivation: a perspective onthe contributions of apoptosis and necrosis. Brain Res Bull 1998;46:281–309.

10. Mattson MP, LaFerla FM, Chan SL, Leissring MA, Shepel PN et al.: Calcium signalingin the ER: its role in neuronal plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci2000;23:222–229.

11. Flores Soto ME et al.: Estructura y función de las subunidades del receptor a glutamato tipoNMDA. Neurología 2011.

12. Mattson MP, LaFerla FM, Chan SL, Leissring MA, Shepel PN et al.: Calcium signaling


dito

rial A

lfil.

Fot

ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

in the ER: its role in neuronal plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci2000;23:222–229.

13. Mellon RD, Simone AF, Rappaport BA: Use of anesthetic agents in neonates and youngchildren. Anesth Analg 2007;104:509–520.

14. Michaelis EK: Molecular biology of glutamate receptors in the central nervous system andtheir role in excitotoxicity, oxidative stress and aging. Prog Neurobiol 1998;54:369–415.

15. Hassel B, Dingledine R: Glutamate. En: Siegel GJ, Brady S, Price DL (eds.): Basic neuro-chemistry. Molecular, cellular and medical aspects. Albers, Academic Press, 2005:267–290.

16. Llansola M, Sánchez Pérez A, Cauli O, Felipo V: Modulation of NMDA receptors in thecerebellum. Properties of the NMDA receptor that modulate its function. Cerebellum 2005;4:154–161.

17. Schorge S, Colquhoun D: Studies of NMDA receptor function and stoichiometry withtruncated and tandem subunits. J Neurosci 2003;23:1151–1158.

18. Lynch DR, Guttmann RP: NMDA receptor pharmacology: perspectives from molecularbiology. Curr Drug Targets 2001;2:215–220.

19. Das S, Sasaki YF, Rothe T, Premkumar LS, Takasu M et al.: Increased NMDA currentand spine density in mice lacking the NMDA receptor subunit NR3A. Nature 1998;393:377–381.

20. Chatterton JE, Awobuluyi M, Premkumar LS, Takahashi M, Talantova Y et al.: Excit-atory glycine receptors containing the NR3 family of NMDA receptor subunits. Nature2002;415:793–798.

21. Pulsinelli WA, Brierley JB, Plum F: Temporal profile of neuronal damage in a model oftransient forebrain ischemia. Ann Neurol 1982;11:491–498.

22. Herron CE, Lester RAJ, Coan EJ, Collingridge GL: Frequency–dependent involvementof NMDA receptors in the hippocampus: a novel synaptic mechanism. Nature 1986;322:265–268.

23. Dingledine R, Hynes MA, King GL: Involvement of N–methyl–D–aspartate receptors inepileptiform bursting in the rat hippocampal slice. J Physiol (Lond) 1986;380:175–189.

24. Suzuki R, Yamaguchi T, Inaba Y, Wagner HG: Microphysiology of selectively vulner-able neurons. Prog Brain Res 1985;63:59–68.

25. MacDermott AB, Mayer ML, Westbrook GL, Smith SJ, Barker JI: NMDA receptor ac-tivation in cultured spinal cord neurons. Nature 1986;321:519–522.

26. Siesjo BK: Cell damage in the brain: a speculative synthesis. J Cereb Blood Flow Metab1981;1:155–185.

27. Westerberg E, Monaghan DT, Cotman CW, Wieloch T: Excitatory amino acid receptorsand ischemic brain damage in the rat. Neurosci Lett 1987;73:119–124.

28. Church J, Zeman S, Lodge D: The neuroprotective action of ketamine and MK–801 aftertransient cerebral ischemia in rats. Anesthesiology 1988;69:702–709.

29. Zacny JP, Galinkin J: Psychotropic drugs used in anesthesia practice: abuse liability andepidemiology of abuse. Anesthesiology 1999;90(1):269–288.

30. Beverley AO, Pennefather PS, MacDonald JF: Multiple mechanisms of ketamine block-ade of N–methyl–D–aspartate receptors. Anesthesiology 1997;86:903–917.

31. Lees KR: Cerestat and other NMDA antagonists in ischemic stroke. Neurology 1997;49:S66–S69.

32. Rothman S: Synaptic release of excitatory amino acid neurotransmitters mediates anoxicneuronal death. J Neurosci 1984;4:1884–1891.

33. Dhawan J, Benveniste H, Luo Z, Nawrocky M, Smith D et al.: A new look at glutamate


and ischemia: NMDA agonist improves long–term functional outcome in a rat model ofstroke. Future Neurol 2011;6(6):823–834.

34. Hoyte L, Barber PA, Buchan AM, Hill MD: The rise and fall of NMDA antagonists forischemic stroke. Curr Mol Med 2004;4(2):131–136.

35. Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M et al.: Blockade of NMDA receptors and apoptotic neu-rodegeneration in the developing brain. Science 1999;283:70–74.

36. Haberny KA, Paule MG, Scallet AC et al.: Ontogeny of the N–methyl–D–aspartate(NMDA) receptor system and susceptibility to neurotoxicity. Toxicol Sci 2002;68:9–17.

37. Crews FT, Mdzinarishvili A, Kim D et al.: Neurogenesis in adolescent brain is potentlyinhibited by ethanol. Neuroscience 2006;137:437–445.

38. Lipton SA, Rosenberg PA: Excitatory amino acids as a final common pathway for neuro-logical disorders. N Engl J Med 1994;330:613–622.

39. Mennerick S, Zorumski CF: Neural activity and survival in the developing nervous sys-tem. Mol Neurobiol 2000;22:41–54.

40. Hardingham GE: Coupling of the NMDA receptor to neuroprotective and neurodestruc-tive events. Biochem Soc Trans 2009;37:1147–1160.

41. Olney JW, Wozniak D, Jevtovic Todorovic V, Barber N, Bittigau P et al.: Drug–inducedapoptotic neurodegeneration in the developing brain. Brain Pathology 2002;12:488–498.

42. Tashiro A, Sandler VM, Toni N, Zhao C, Gage FH: NMDA–receptor–mediated, cell–specific integration of new neurons in adult dentate gyrus. Nature 2006;442:929–933.

43. Papadia S, Soriano FX, Leveille F, Martel MA, Dakin KA et al.: Synaptic NMDA recep-tor activity boosts intrinsic antioxidant defenses. Nat Neurosci 2008;11:476–487.

44. Papadia S, Stevenson P, Hardingham NR, Bading H, Hardingham GE: Nuclear Ca2+

and the cAMP response element–binding protein family mediate a late phase of activity–de-pendent neuroprotection. J Neurosci 2005;25:4279–4287.

45. Laveille F, Papadia S, Fricker M, Bell K, Soriano F et al.: Suppression of the intrinsicapoptosis pathway by synaptic activity. J Neurosc 2010;30(7):2623–2635.

46. Hardingham GE, Arnold FJ, Bading H: Nuclear calcium signaling controls CREB–me-diated gene expression triggered by synaptic activity. Nat Neurosci 2001;4:261–267.

47. Rohn TT, Head E: Caspases as therapeutic targets in Alzheimer’s disease: is it time to “cut”to the chase? Int J Clin Exp Pathol 2009;2:108–118.

48. Ribe EM, Serrano Saiz E, Akpan N, Troy CM: Mechanisms of neuronal death in disease:defining the models and the players. Biochem J 2008;415:165–182.

49. Yaka R, Biegon A, Grigoriadis N et al.: D–cycloserine improves functional recovery andreinstates long–term potentiation (LTP) in a mouse model of closed head injury. FASEB J2007;21:2033–2041.

50. Henrich Noack P, Baldauf K, Reiser G, Reymann KG: Pattern of time–dependent reduc-tion of histologically–determined infarct volume after focal ischaemia in mice. NeurosciLett 2008;432:141–145.

51. Rossini PM, Calautti C, Pauri F, Baron JC: Post–stroke plastic reorganization in thebrain. Lancet Neurol 2003;2:493–502.

52. Twitchell TE: The restoration of motor function following hemiplegia in man. Brain 1951;74:443–480.

53. Nitsche MA, Jaussi W, Liebetanz D, Lang N, Tergau F et al.: Consolidation of humanmotor cortical neuroplasticity by d–cycloserine. Neuropsychopharmacology 2004;29:1573–1578.

54. Duncan EJ, Szilagyi S, Schwartz MP et al.: Effects of d–cycloserine on negative symp-toms in schizophrenia. Schizophr Res 2004;1:239–248.


dito

rial A

lfil.

Fot

ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

55. Heifets LB: Antimycobacterial drugs. Semin Respir Infect 1994;9:84–103.56. Pigino G, Morfini G, Brady ST: Intracellular trafficking. En: Siegel GJ, Brady S, Price DL

(eds.): Basic neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. Albers, AcademicPress, 2005:139–164.

57. Siegwart R, Jurd R, Rudolph U: Molecular determinants for the action of general anesthe-tics at recombinant alpha(2)beta(3) gamma(2)gamma–aminobutyric acid(A) receptors. JNeurochem 2002;80:140–148.

58. Hecker K, Baumert JH, Horn N, Rossaint R: Xenon, a modern anaesthesia gas. MinervaAnestesiol 2004;70:255–260.

59. Wilder R, Flick R, Sprung J, Slavica K, Barbaresi W et al.: Early exposure to anesthesiaand learning disabilities in a population–based birth cohort. Anesthesiology 2009;110:796–804.

60. Lachmann B, Armbruster S, Schairer W, Landstra M, Trouwborst A et al.: Safety andefficacy of xenon in routine use as an inhalational anaesthetic. Lancet 1990;335:1413–1415.

61. Tanelian DL, Kosek P, Mody I, MacIver MB: The role of the GABAA receptor/chloridechannel complex in anesthesia. Anesthesiology 1993;78:757–776.

62. Preckel B, Weber NC, Sanders RD, Maze M, Schlack W: Molecular mechanisms trans-ducing the anesthetic, analgesic, and organ–protective actions of xenon. Anesthesiology2006;105:187–197.

63. Haseneder R, Stephan K, Kochos E, Rkie V, Ziegigansberger WR et al.: Xenon reducesN–methyl–D–aspartate and �–amino–3–hidroxi–5–metil–4–isoxazolepropionic–acid re-ceptor–mediated synaptic transmission in the amygdala. Anesthesiology 2008;109:998–1006

64. INEGI: II conteo de población y vivienda 2005, censo de población y vivienda 2010.65. Piyush P, Lena S: Update on neonatal anesthetic neurotoxicity: insight into molecular me-

chanisms and relevance to humans. Anesthesiology 2009;110:703–708.

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4Inhibidores de caspasas

en protección cerebralJosé Antonio Castelazo Arredondo

Para empezar se dará una breve explicación de dos conceptos básicos:

� Neuroprotección: es una estrategia de tratamiento terapéutico y tambiénprofiláctico cuyo objetivo fundamental es prevenir u oponerse a la pérdidaneuronal patológica que ocurre en enfermedades del sistema nervioso cen-tral (SNC) de diferente origen, como por ejemplo el ictus, el neurotraumay las enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas.

� Reanimación cerebral: se trata de las medidas que se establecen despuésde que el tejido nervioso ha recibido un daño o una agresión, con la finalidadde mantener viable el tejido y conseguir la recuperación del que esté poten-cialmente dañado.

A continuación se comentarán algunas de las medidas que permiten brindar esaprotección al tejido nervioso.

Las técnicas modernas de imagen han mostrado que el volumen del infarto seextiende durante varios días en los humanos. A nivel experimental, la lesión delcerebro inducida por la oclusión de la arteria cerebral media también crece enfunción del tiempo. El área de penumbra isquémica se caracteriza por tener unflujo sanguíneo cerebral reducido sin propiedades de excitabilidad eléctrica, perodonde no se perturban irreversiblemente los gradientes de iones. De esta manerala penumbra isquémica ofrece una ventana de tiempo extendida para la terapiade neuroprotectores. La penumbra isquémica puede visualizarse con diferentestécnicas de imágenes y su recuperación o conversión al infarto se ha documenta-do en modelos experimentales. Los estudios en animales indican que si el sumi-

49


nistro de la sangre no se restaura y el tejido no es protegido metabólicamente enun periodo de 6 h, la región de penumbra se deteriora y contribuye al agranda-miento centrífugo del centro isquémico. Se piensa, por consiguiente, que la tera-pia neuroprotectora aguda también podría ayudar a los pacientes y que los neuro-protectores deben administrarse en esas 6 h. Por lo tanto, el objetivo fundamentalde la neuroprotección es proteger la zona de penumbra isquémica, muy difícil dedeterminar en una clásica tomografía computarizada o una resonancia magnética(dadas las características funcionales de estas técnicas) y, por consiguiente, se re-quiere rescatar para mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados por unictus. En este principio se basan la mayoría de los estudios de fármacos para neu-roprotección, además de promover los factores neurotróficos que garanticen unaneuroplasticidad del tejido cerebral. En los últimos años se ha producido un enor-me avance en el conocimiento de los mecanismos moleculares básicos que con-ducen a la neurodestrucción, si bien todavía queda mucho trabajo por hacer. Esprecisamente por estos avances que se han podido desarrollar estrategias terapéu-ticas y protectoras para detener, en parte, la progresión del proceso neurodegene-rativo.1–3 Así, se han desarrollado estrategias más generales que intentan neutrali-zar en cierto modo algunos de los eventos observados en las enfermedadesneurodegenerativas, y otras más están dirigidas a atacar puntos clave en el meca-nismo molecular concreto de una enfermedad. En este apartado se revisarán demanera general algunas de estas estrategias desarrolladas.

Cuando el aporte de sangre u oxígeno falla hacia el cerebro el contenido deATP disminuye debido a la baja en la producción. Subsecuentemente disminuyenlos procesos dependientes de energía, tales como bomba Na/K y transporte deATPasa. Se interrumpen la activación de canales ATP dependientes y la aperturade canales de calcio, lo que lleva a la hiperpolarización neuronal y finalmente alsilencio eléctrico. La pérdida de actividad de transporte Na/K ATPasa lleva a laacumulación de K fuera de la neurona y posteriormente enlentece la despolariza-ción; con la entrada importante de Na y Ca hay pérdida en el potencial de mem-brana. Esta despolarización desencadena la liberación de glutamato, que es exci-totóxico, desde las terminales nerviosas que activan tanto ácido N–metil–D–aspartato (NMDA) como �–amino–3–hidroxil–5–metil–4–isoxale–propionato(AMPA). Durante la isquemia el Ca en el citosol está muy aumentado debido ala activación de receptores NMDA y al bloqueo de canales de voltaje, y es libera-do desde los almacenes intracelulares; este aumento tan importante condicionael desarrollo de isquemia y muerte neuronal por necrosis o apoptosis, o por am-bas. De hecho, ocurren otros efectos perjudiciales durante la reperfusión comoresultado de la producción excesiva de superóxidos y de la generación de radica-les libres. Las especies reactivas del oxígeno estropean la oxidación de lípidosy proteínas y dañan el DNA. La cascada de eventos que llevan a la muerte celularexcitotóxica está resumida en la figura 4–1.

51Inhibidores de caspasas en protección cerebralE

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AMP–R

NMDA–R

GLUm–R

Na

CacAMPcGMP

PLC

VOCC

Figura 4–1. Representación esquemática de muerte celular excitotóxica. Modificada deMantz.

Ca/caldomulina cinasa

CPKcreatinfosfocinasa

Óxido nítrico sintetasa

PLA2 calpainas

Ca

Radicaleslibres

Peroxida-ción delípidos

Daño DNA

Proteólisis

Muerte

celular

Caalmacenado

++

++

++

+

El estrés oxidativo derivado de distintos eventos que suceden en una célulanerviosa en degeneración es un rasgo bastante extendido en muchas enfermeda-des. Así, en la literatura existen numerosos ejemplos que reportan protecciónfrente al estrés oxidativo inducido por distintos agentes mediante la administra-ción de moléculas de distinta naturaleza, pero con el denominador común de sucapacidad antioxidante, de origen ya sea sintético, animal o vegetal.

En esta misma línea de bloquear procesos de muerte celular durante la neuro-degeneración se encuentra la aplicación de tratamientos que puedan interferir enalgún paso de la apoptosis.4,5 Así, se ha visto que la sobreexpresión de proteínasantiapoptósicas de la familia de Bcl–26 resulta protectora frente a distintos estí-mulos proapoptósicos. De esta manera, se podrían modular distintas vías de seña-lización que condujesen a desencadenar o bloquear procesos de muerte celularcon fines terapéuticos, para lo cual es fundamental la búsqueda de posibles dianasterapéuticas. A este respecto, y como ya se mencionó, la GSK–3 podría ser unadiana terapéutica perfectamente válida en una estrategia neuroprotectora.7

En la década de 1970 se sabía que la necrosis era un proceso caótico de destruc-ción celular traumática seguida de la liberación de componentes intracelulares,en tanto que la apoptosis era un proceso de destrucción celular regulado.8


Muerte celular

Muerte celular controlada Muerte celular descontrolada

Muerte celular fisiológicaMuerte celular programada

Muerte celular necróticatipo III

Muerte celular apoptósicatipo I

Otra muerte celular

Captesina dependienteLlamada cruzada

Independiente de caspasas Dependiente de caspasas

Muerte receptor dependientevía extrínseca

Muerte receptor independientevía intrínseca

Figura 4–2. Modificada de Kim.

La clasificación de muerte celular programada (PCD) basada en la activaciónde caspasas, la condensación de la cromatina y la aparición de marcadores de fa-gocitosis en la superficie celular llevó a los siguientes criterios de clasificaciónmorfológica9 (figura 4–2):

� Tipo I: muerte celular apoptósica.� Tipo II: muerte celular por autofagia.� Tipo III: necrosis.� Tipo IV: catástrofe mitocondrial.

La apoptosis (caspase–dependent cell death) es el tipo de muerte celular mejordefinida como “suicidio celular fisiológico esencial para el desarrollo embriona-rio, el funcionamiento del sistema inmunitario y el mantenimiento de la homeos-tasis tisular en organismos multicelulares”. Está mediada por unas proteasas: lascaspasas. Hay dos vías clásicas por las cuales se puede disparar la activación decaspasas:

1. Intrínseca o mitocondrial.2. Extrínseca o mediada por receptores de muerte.

El término apoptosis fue acuñado en 1972 por Kerr y col. para describir un modocomún de muerte celular programada que los autores observaron repetidamenteen distintos tejidos y tipos celulares. Los autores se dieron cuenta de que esas cé-


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lulas que se estaban muriendo compartían características morfológicas que erandistintas de las características observadas en las células necróticas, y sugirieronque esas características morfológicas compartidas podrían ser el resultado de unmodo común, conservado y endógeno subyacente al programa de muerte celu-lar.10

La mayoría de los cambios morfológicos que observaron Kerr y col. se debena un grupo de cisteína proteasas que se activan específicamente en las célulasapoptósicas. La familia de las cisteína proteasas engloba a todas aquellas protea-sas que presentan un residuo de cisteína en su centro catalítico. Los miembros deesta familia que desempeñan un papel importante en los procesos apoptósicos enel sistema nervioso son las caspasas y las calpaínas. Las caspasas son una familiade proteasas involucradas principalmente en la apoptosis y en la activación de ci-tocinas proinflamatorias. Son cisteína proteasas específicas de ácido aspárticoque tienen una cisteína en su sitio activo y producen proteólisis en un residuo deácido aspártico de sus sustratos. Son cisteína proteasas, con cisteína en su sitioactivo, que rompen sus sustratos en un residuo de ácido aspártico. Se sintetizancomo procaspasas. Las caspasas se pueden activar mediante proteólisis mediadapor otras caspasas activas o por procaspasas, o mediante cambios conformacio-nales inducidos por caspasas activas. Las caspasas están altamente conservadasen la evolución y pueden ser encontradas en humanos, pasando por insectos y ne-matodos. La familia génica de las caspasas contiene 14 miembros en mamíferos,de los que se conocen 11 enzimas humanas. El término “caspasa” se basa en unsistema de nomenclatura consensuada. De esta manera, comienza por “c” porcontener un residuo de cisteína en su centro activo, termina en “asa” por tratarsede una enzima y se intercala “asp” debido a su especificidad en realizar proteóli-sis tras un residuo de aspartato. Las caspasas se nombran por el orden cronológicode su descubrimiento: caspasa 1, caspasa 2, etc., y la enzima convertidora de lainterleucina (ICE) se denomina caspasa 1.

Las caspasas se dividen en tres grandes grupos:

1. Caspasas implicadas en la producción de citocinas (caspasas 1, 4, 5 y 13).2. Caspasas de señalización o de activación de otras caspasas (caspasas 2, 8,

9 y 10).3. Caspasas efectoras de muerte o ejecutoras (caspasas 3, 6 y 7) que hidrolizan

sustratos selectivos.

Los diferentes miembros de la familia de las caspasas comparten similitudes ensus secuencias aminoacídicas, estructuras y especificidad por los sustratos. To-dos ellos son sintetizados como precursores inactivos o cimógenos. Las caspasaspresentan normalmente una localización citosólica, aunque se han observado enel interior de mitocondrias y del retículo endoplasmático, así como en el núcleo.Algunas caspasas poseen la capacidad de translocarse desde un compartimento


Cuadro 4–1. Participación de las caspasasen modelos de muerte neurodegenerativa

Caspasa Estímulo Modelo

Caspasa 1 Mutaciones en SODHipoxiaIsquemia/reperfusión

Animales transgénicosCultivos neuronalesRetina

Caspasa 2 Retirada de NGF�–amiloide

Células PC12, células simpá-ticas de ganglio cervicalsuperior

Neuronas de hipocampoCaspasa 3 �–amiloide (2535)

NMDARadiaciones gammaColchicina6 OHDAEnfermedad de ParkinsonMalonatoIsquemiaNP3

Neuronas de hipocampoNeuronas de hipocampoCélulas granularesNeuronas de cerebeloNeuronas dopaminérgicas

Caspasa 6 N–metil–N–nitrosurea FotorreceptoresCaspasa 8 N–metil–N–nitrosurea

FAS�–amiloide

FotorreceptoresMotoneuronas

Caspasa 9 � [Ca2+], � [Pb2+] RetinaCaspasa 12 �–amiloide Neuronas corticales

intracelular a otro tras un estímulo apoptósico. Como ejemplo están las caspasas2 y 9, que se translocan desde la mitocondria al citosol, mientras que la caspasa7 lo hace desde el citosol a la mitocondria. El análisis filogenético indica que estafamilia de genes está compuesta por dos grandes subfamilias que están relaciona-das con ICE (grupo inflamatorio) o con el homólogo de mamíferos de ced–3 (gru-po apoptósico) (cuadro 4–1).

Hay dos tipos de caspasas: las iniciadoras y las efectoras. Las caspasas inicia-doras se encargan de activar las caspasas efectoras, que son las que llevan a cabolas funciones finales. Una caspasa iniciadora puede activar a muchas caspasasefectoras. De este modo ocurre una cascada proteolítica, amplificándose el nú-mero de caspasas activas finales. El inicio de la cascada se produce en respuestaa estímulos que disparan el proceso de la apoptosis. Las caspasas actúan sobreenzimas encargadas de la reparación del DNA y sobre proteínas estructuralescomo las de la lámina nuclear o la actina (a las que degradan), así como sobre en-donucleasas como la DNAasa (a las que activan).

Las caspasas también participan en la respuesta inflamatoria y son necesariaspara la secreción de algunas citocinas proinflamatorias, como la interleucina1–beta (IL–1�) y la interleucina 18 (IL–18).11


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Las caspasas contienen tres dominios:

1. Un prodominio N–terminal.2. Una subunidad larga (p20), que contiene el centro activo con cisteína dentro

de un motivo conservado QACXG.3. Una subunidad pequeña (p10) en el C–terminal.

Las caspasas son de las proteasas más específicas, con un requerimiento inusualy absoluto de cortar después de un residuo de ácido aspártico (Asp). El prodomi-nio y la subunidad larga están separados por un lugar de corte con aspártico, y lasubunidad grande está separada de la pequeña por uno o dos motivos de corte enAsp. La presencia de Asp en los motivos de corte para la maduración es consis-tente con la capacidad de las caspasas de autoactivarse o de ser activadas por otrascaspasas como parte de una cascada de amplificación. Debido a la gran importan-cia que tienen las caspasas en la apoptosis, es razonable comprender cómo sonactivadas las caspasas. Las caspasas son sintetizadas como zimógenos enzimáti-camente inertes que deben ser cortados proteolíticamente para ser activos. En to-dos los casos estudiados la enzima madura es un heterotetrámero que contienedos p20/p10 heterodímeros y dos centros activos.12

� Son cisteína proteasas específicas de aspartato (caspasa).� Se expresan como proenzimas (zimógenos).� Presentan tres dominios:

1. Prodominio terminal.2. Subunidad larga (p20) que contiene el centro activo.3. C–terminal, que es la subunidad pequeña (p10) (figura 4–3).

La activación de las caspasas no resulta en la degradación indiscriminada de pro-teínas celulares. Por el contrario, las caspasas cortan de manera selectiva un con-

Asp prodominio terminal

Subunidad larga (p20)

Asp subunidad pequeña (p10)

Figura 4–3.


junto restricto de proteínas, normalmente en una o varias posiciones de la secuen-cia primaria (siempre después de un residuo de Asp). En la mayoría de los casosel corte mediado por las caspasas resulta en la inactivación de la proteína, perolas caspasas pueden también activar proteínas, ya sea directamente mediante elcorte de un dominio de regulación negativa o indirectamente mediante la degra-dación de una subunidad inhibidora. La caspasa más prevalente en la célula esla caspasa 3, que es la última responsable de la mayoría de los efectos apoptósicosjunto con la caspasa 6 y la 7. Por ejemplo, la fragmentación del DNA de pesomolecular alto y bajo se debe a la acción de la caspasa 3 sobre un complejo DNasaactivado por caspasa (CAD), una nucleasa, e iCAD, su inhibidor. En células noapoptósicas aparece CAD formando un complejo inactivo con iCAD. Durante laapoptosis la caspasa 3 degrada al inhibidor, permitiendo a la nucleasa degradara la cromatina. La formación de pequeñas vesículas en la membrana plasmáticay su plegamiento se deben al corte y la activación de la gelsolina, de la cinasa 2activada por p21 y sobre todo a través de la degradación de la fodrina, que disociala membrana plasmática del citoesqueleto. La externalización de la fosfatidilse-rina (phosphatidylserine, PS) en los estadios iniciales de la apoptosis es depen-diente de caspasas, aunque el mecanismo preciso no ha sido dilucidado todavía.Además de los sustratos descritos existen aproximadamente otros 100, y es posi-ble que haya más. ¿Por qué hay tantos sustratos? Quizá la apoptosis sea muchomás compleja de lo que se cree actualmente. También es posible que alguno deestos sustratos descritos no sea relevante.13–16

PROCESOS DE ACTIVACIÓN DE LAS CASPASAS

Como ya se comentó, las caspasas se sintetizan en forma de precursores inacti-vos, los cuales pueden activarse por mecanismos muy diversos que engloban desdeestímulos extracelulares mediados por la activación de receptores hasta estímu-los intracelulares; entre ellos destacarían los mediados por segundos mensajeros(calcio y especies reactivas de oxígeno), organelos (mitocondria y el retículo en-doplasmático), así como por la acción de proteasas de otras familias o por accio-nes autocatalíticas. Las procaspasas contienen en su estructura regiones que pue-den ser reconocidas e hidrolizadas por la misma caspasa a la que dan origen o porotras caspasas. Dependiendo del origen del estímulo apoptósico inicialmente seactivan diferentes caspasas, las cuales darán lugar a la posterior activación en ca-dena de otros miembros de la familia (figura 4–4).

Quizá por ello se ha propuesto un papel para las caspasas en muchos modelosde muerte apoptósica. La activación de las caspasas por estímulos extracelularesse ha relacionado con algunas proteínas de membrana, como la familia de recep-


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Asp

AspCaspasainiciadora

Caspasa activa

Figura 4–4. Activación de caspasas.

tores del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés tumor necrosis factor), elreceptor del factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés nerve growth factor)y el receptor del Fas (FasR), también conocido como Apo1 o CD95. La activa-ción de FasR se produce en la trimerización del receptor, que recluta tanto la mo-lécula adaptadora FADD (Fas–associated death domain) como la procaspasa 8,que se activa y forma un complejo multimérico conocido como DISC (death–in-ducing signal complex). La caspasa 8 así formada puede a su vez activar a otrascaspasas, ya sea de forma directa, como ocurre con la procaspasa 3, o indirectamediante la hidrolización de bid, producto de un oncogén proapoptósico de la fa-milia de los bcl2 que induce la liberación de citocromo C desde la mitocondria,lo cual es requerido para la posterior activación de la procaspasa 9. La activaciónde las caspasas vía receptor está implicada en diferentes modelos apoptósicos,como el que tiene lugar en las motoneuronas espinales tras establecer contactocon su órgano diana.17,18

VÍA EXTRÍNSECA

� A través de receptores superficiales: receptores de muerte, receptores de lafamilia de TNFR: CD95, TNFR1, TNFR2. Tb DR3, TRAIL.

� Requiere trimerización para la transducción de la señal.� Al receptor activado se le asocia un complejo de proteínas: dominio de se-

ñalización inductor de muerte (DISC, death–induced signalling domain).1. El adaptador FADD se une a través de su dominio de muerte (DD) al do-

minio de muerte del receptor activado.2. FADD contiene un dominio efector de muerte (DED), que por homolo-

gía atrae a procaspasa 8 o FLICE que se activa.3. Inhibición debida a proteínas con dos dominios DED: proteína inhibi-

dora de FLICE (FLIP, FLICE–inhibitory protein) (figuras 4–5 y 4–6).


Figura 4–5. Vía extrínseca.

Procaspasa–8

CD95

DD

DEDFADD

c–FLIP Caspasa–8

Bid Caspasa–3

DISC

VÍA INTRÍNSECA

La regulación de la apoptosis en esta vía se debe a la familia de Bcl–2. Éste fuedescubierto como un protooncogén en el linfoma folicular de células B y eshomólogo a ced–9.

FasL FAS

MORT/FAAD

Caspasa–8 Bid Vía mitocondrial

Caspasa–7 Caspasa–3 Caspasa–6

Deshidratacióncitoplásmica

Externalizaciónde PS

Formaciónde cuerposapoptósicos

FragmentaciónDNA

Condensacióncromatina

Hidrólisisde NuMA

Fragmentaciónnuclear

Cambios apoptósicosnucleares

Cambios apoptósicosextranucleares

Figura 4–6.


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Existen 19 miembros que se dividen en tres grupos. Cada miembro posee almenos uno de los cuatro motivos conservados, denominados dominios de homo-logía con Bcl–2 (BH): BH1 a BH4.

� Grupo I:� Actividad antiapoptósica.� Bcl–2, Bcl–XL, Bcl–w...� Cuatro motivos BH: BH1 a BH4.� Cola hidrofóbica en el C–terminal.

� Grupo II� Actividad proapoptósica.� Bax, Bak, Bok...� Carecen de BH4.

� Grupo III� Actividad proapoptósica.� Bid, Bik, Bad, Bim...� Sólo poseen el dominio BH3.� Pueden o no tener región transmembrana.

LA MITOCONDRIA COMO CENTRODE LA MUERTE CELULAR

La mitocondria no es sólo la central productora de energía de la célula, tambiénes un arsenal, pues secuestra un potente combinado de proteínas proapoptósicas:

1. Citocromo C: componente, junto con Apaf–1, del apoptosoma.2. Smac/DIABLO (second mitochondria–derived activator of caspases/di-

rect IAP–binding protein with low pI): es una proteína que inhibe a las IAPsecuestrándolas (figura 4–7).19

Una vez revisados el mecanismo de la muerte celular y la participación que tienenlas caspasas en la génesis de aquélla se revisarán los mecanismos que se planteancomo medidas terapéuticas dirigidas a sitios blanco o diana, como lo serían loscompuestos que bloquean o inhiben a estas caspasas y limitan el daño celular.

INHIBIDORES DE CASPASAS

Proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP)

Se identificaron en baculovirus. Hay al menos cinco en mamíferos:


Apaf–1

Citocromo C

Bcl–2

Daño genotóxico

p53

Bax

Procaspasa–3

ApoptosomaCaspasa–3

IAPs

Smac/DIABLO

Figura 4–7.

� X–linked inhibitor of apoptosis (XIAP).� c–IAP1.� c–IAP2.� IAP neuronal.� Survivina.

Todos inhiben caspasa 3 y 7 activa y procaspasa 9.Frenan la apoptosis por inhibición, unión y degradación:

1. Dominio repetido IAP de baculovirus (BIR) por el que la IAP se une e inhi-be a las caspasas. Entre uno y cuatro dominios BIR.

2. Dominio RING que actúa como una ligasa de ubiquitina: degradación dela IAP y de cualquier caspasa unida a ella.

3. Dominio CARD: regulación directa o indirecta del procesamiento de lascaspasas c–IAP1 y c–IAP2.

XIAP

� Es el más potente inhibidor de caspasas 3, 7 y 9.� Aún no se conoce la función del dominio BIR 1.� La región que circunda BIR 2 une específicamente las caspasas 3 y 7.� BIR 3 une la caspasa 9.� BIR 2 no tiene un papel directo en la inhibición de caspasas.


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� XIAP se une al apoptosoma, donde interactúa con las caspasas 9 y 3, sugi-riéndose que previene:� La activación de la caspasa 3 por la caspasa 9.� La liberación de la caspasa 3 del apoptosoma.

La proximidad de XIAP a las caspasas 3 y 9 y el hecho de que distintos dominiosinhiban las caspasas 3 y 9 justificarían la alta eficiencia y la potente inhibiciónde estas caspasas por XIAP.

Posibles funciones de BIR 1

� Puede actuar estabilizando XIAP.� Puede interactuar e inhibir caspasas aún no identificadas.� Puede proveer una interfase para la unión de proteínas que interactúan con

XIAP, modificando su actividad.

INHIBIDORES DE CASPASAS

La unión y la inhibición de las caspasas por las IAP son mediadas por los domi-nios repetidos IAP de baculovirus (baculovirus IAP repeat, BIR) presentes den-tro de las IAP. BIR es un motivo conservado de unos 70 aminoácidos que estárepetido en tándem y presente en las IAP de todos los mamíferos.

RING BIR3 BIR2 BIR1

CARD RING BIR3 BIR2 BIR1

XIAP

c–IAP1c–IAP2

Otra región dentro de las IAP es el dominio RING, que actúa como una ligasa deubiquitina promoviendo la degradación de la propia IAP y, presuntamente, decualquier caspasa unida a ella. Cerca del dominio RING, tanto en c–IAP1 comoen c–IAP2, existe un dominio CARD que sugiere que estas IAP podrían regulardirecta o indirectamente el procesamiento de las caspasas a través de interaccio-nes por el dominio CARD. De esta manera, las IAP frenan la apoptosis uniéndo-se, inhibiendo y quizá degradando caspasas.20

La sobreexpresión de IAP genera resistencia celular a una amplia gama de estí-mulos apoptósicos. El punto exacto de la inhibición por IAP se desconoce por elmomento, aunque se proponen varios modelos. Parece ser que por un lado las IAP


inhiben la apoptosis interfiriendo directamente en la actividad catalítica de cier-tas caspasas, y por otro las IAP pueden incluso evitar el procesado o la activaciónde las procaspasas u otras proteínas implicadas en su activación.

Esto último sugiere que las IAP participen en las dos rutas más importantesde la apoptosis: la ruta de los receptores de membrana y la ruta dependiente decitocromo C (Apaf–1):

� En la ruta de los receptores de membrana las IAP bloquearían las caspasasefectoras 3 y 7, parando así la cascada de apoptosis iniciada por la caspasa8.

� En la ruta dependiente de citocromo C las IAP actuarían a tres niveles:1. Interfiriendo directamente con la procaspasa 9 al evitar su procesa-

miento.2. Mediante sus CARD al competir para unir Apaf–1.3. Inhibiendo directamente las caspasas activadas.

Se puede concluir que las IAP proporcionan un mecanismo de defensa contracualquier mínima activación del programa apoptósico, es decir, elevan el umbralpara la activación de las caspasas. Los niveles celulares de estas IAP deberíandeterminar las diferencias en cuanto a sensibilidad a estímulos proapoptósicosexistentes en distintos tipos celulares. Por esta razón, la regulación de estos nive-les resulta fundamental. Se ha visto que las c–IAP son reguladas transcripcional-mente de manera directa por el NF–�B.

Inhibiendo a los inhibidores

Second mitochondria derived activator of caspase:

� Conecta las IAP con la MC controlada por la M.� Se sintetiza como un precursor que se transloca a la mitocondria.� Allí se remueve un N–term de 55 ácidos (sec. de targeting) y se expone un

tetrapéptido Ala–Val–Pro–Ile esencial para su unión a IAP.� Interactúa con XIAP, c–IAP 1/2 y survivina.

XAF1: una proteína de interacción con XIAP

XIAP–associator factor I:

� Antagoniza la habilidad de XIAP para inhibir la actividad de caspasas invitro.


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� A diferencia de Smac/DIABLO, no necesita ser procesado.� Está localizado en el núcleo y no se conoce el mecanismo de inhibición. Se

propone que ocurre en el núcleo.

Los dos mecanismos posibles de regulación de XIAP son:

� Smac/Diablo: no tendría efecto sobre la vía del receptor.� XAF–1: su localización nuclear sugiere que puede interceptar ambas vías

apoptósicas.

Proteínas antiapoptósicas

� BH1 a BH4: son indispensables para su actividad de supervivencia.� BH1 a BH4: no tienen actividad catalítica pero intervienen en la interacción

con otras proteínas.� BH1 a BH3: forman un surco hidrofóbico en la parte funcional; BH4 inter-

viene en la estabilización del bolsillo hidrofóbico.� Si se remueve BH4 la proteína se transforma en proapoptósica.

Inhibidores sintéticos

� Se unen al sitio activo de las caspasas en forma reversible o irreversible.� Algunos forman uniones covalentes con la cisteína del sitio activo.� Bloquean o retrasan la muerte.� Pueden ser tóxicos para la célula (incub. t largos).� Como ocurre con los sustratos de caspasas, los inhibidores no son específi-

cos para una caspasa.� Miembros de la familia IAP.� Para oponerse a la destrucción celular mediada por caspasas se cuenta con

dos clases de inhibidores:� Miembros de la familia Bcl–2: bloquean la vía mitocondrial.� Miembros de la familia IAP: bloquean la vía mitocondrial y la vía del re-

ceptor.� Se unen a caspasas iniciadoras y efectoras e inhiben su actividad.

Recientemente se encontró que las neurotrofinas (factores de crecimiento neuro-nal moduladores de la supervivencia neuronal durante el desarrollo embrionario)pueden bloquear la apoptosis. Las neurotrofinas se unen a un receptor de tirosin-cinasa y desencadena una respuesta que conduce a modificaciones en la expre-sión de genes y a la supervivencia neuronal.21


Cuadro 4–2. Lista de inhibidores de caspasas,dosis de presentación y precio aproximado

Descripción Nº catálogo Blanco Tamaño Precio ($)

Q–VD–OPH SMPH001 General, Pan caspasa 1 MG 165Q–VD–OPH SMPH001 General, Pan caspasa 3 MG 425Q–VD–OPH SMPH001 General, Pan caspasa 5 MG 595

Q–VE–OPH SMPH004 Control negativo deQ–VD–OPH

1 MG 140


3 MG 375


5 MG 500

Z–D(OMe)E(OMe)VD(OMe)–OPH

SMPH003 Caspasa 3, 7 1 MG 225

Z–D(OMe)E(OMe)VD(OMe)–OPH

SMPH003 Caspasa 3, 7 3 MG 495

Z–VAD(OMe)–FMK SMFMK001 General, Pan caspasa 1 MG 165

Z–VAD(OMe)–FMK SMFMK001 General, Pan caspasa 3 MG 400Z–VAD(OMe)–FMK SMFMK001 General, Pan caspasa 5 MG 565Z–VAD–FMK (no metilado) SMFMK100 General, Pan caspasa 1 MG 135Z–VAD–FMK (no metilado) SMFMK100 General, Pan caspasa 3 MG 325

Z–VAD–FMK (no metilado) SMFMK100 General, Pan caspasa 5 MG 430Boc–D(OMe)–FMK SMFMK002 General, Pan caspasa 1 MG 135Boc–D(OMe)–FMK SMFMK002 General, Pan caspasa 3 MG 315

Boc–D(OMe)–FMK SMFMK002 General, Pan caspasa 5 MG 410Z–D(OMe)E(OMe)VD(OMe)

–FMKSMFMK003 Caspasa 3, 7 1 MG 195

Z–D(OMe)E(OMe)VD(OMe) SMFMK003 Caspasa 3, 7 3 MG 495Z–D(OMe)E(OMe)VD(OMe)

–FMKSMFMK003 Caspasa 3, 7 5 MG 600

Z–IE(OME)TD(OMe)–FMK SMFMK004 Caspasa 8 1 MG 195Z–IE(OME)TD(OMe)–FMK SMFMK002 Caspasa 8 3 MG 495Z–IE(OME)TD(OMe)–FMK SMFMK002 Caspasa 8 5 MG 600

Z–IE(OME)TD(OMe)–FMK SMFMK023 Caspasa 8 1 MG 190Z–IE(OME)TD(OMe)–FMK SMFMK023 Caspasa 8 3 MG 485Z–YVAD(OMe)–FMK SMFMK005 Caspasa 1, 4 1 MG 195

Las herramientas de uso más generalizado incluyen los antisueros específicospara caspasa, así como los sustratos y los inhibidores fluorogénicos. Desafortu-nadamente, los reactivos del anticuerpo no proporcionan a menudo una medidaexacta de actividad de caspasa, puesto que varios miembros de la familia de lascaspasas (caspasas 8/10 y 9) no requieren el proceso proteolítico para la activa-ción. Como alternativa a los reactivos basados en anticuerpo los sustratos y losinhibidores pequeños de la molécula se pueden utilizar directamente, ya que su-


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pervisan la actividad de las caspasas; un número relativamente grande de los sus-tratos de las caspasas, de los inhibidores y de las pruebas basadas en actividadestán ahora disponibles en el comercio. Estos reactivos han comenzado a tenerun uso extenso en los estudios biológicos y bioquímicos de la función celular delas caspasas. En la mayoría de los casos se utilizan estas herramientas como reac-tivos selectivos para determinar la contribución de las caspasas específicas en laapoptosis. Virtualmente todos los reactivos disponibles en el comercio actual sehan diseñado basándose en los perfiles óptimos divulgados de la especificidaddel sustrato para las caspasas. Sin embargo, estas secuencias primarias del pépti-do pueden proporcionar tan sólo selectividad limitada cuando se utilizan en elcontexto de una pequeña molécula inhibitoria.

Tres inhibidores covalentes ampliamente utilizados de caspasas contenían lassecuencias óptimas DEVD, I/LETD y LEHD de la especificidad del sustrato di-señado para apuntar las caspasas 3/7, 8 y 9, respectivamente. Para estos estudiosse obtuvieron tres inhibidores disponibles en el comercio (Z–DEVD–FMK, Z–IETD–FMK y Z–LEHDFMK), equipados de un grupo reactivo del fluoromeil-ketona (FMK).

Teniendo en cuenta la complejidad de la cascada bioquímica y molecular quecaracteriza la fisiopatología de la enfermedad hipóxica isquémica (EHI), es lógi-co pensar que el uso de un solo agente terapéutico que actúe a un nivel específicono prevendrá por completo la lesión neuronal. De ahí la importancia del conceptode terapia combinada, en el que se incluye la administración simultánea de fárma-cos o de fármacos e hipotermia, y que tiene múltiples mecanismos de acción quepodrían tener una participación inhibitoria sobre las caspasas que activan los me-canismos de muerte celular, como las medidas y los fármacos que se comentaránmás adelante.

Hipotermia

Uno de los conceptos terapéuticos de la enfermedad hipóxica isquémica más ex-citantes desarrollados durante los últimos 30 años es que la hipotermia puede ate-nuar la lesión cerebral secundaria a hipoxia–isquemia.

La hipotermia tiene múltiples mecanismos neuroprotectores:

1. Disminuye el consumo cerebral de oxígeno.2. Enlentece la disminución de fosfocreatina/fósforo inorgánico (PCr/Pi).3. Suprime la actividad citotóxica de los aminoácidos excitadores.4. Inhibe la actividad de la sintetasa del óxido nítrico.5. Disminuye el nivel de interleucina–1 beta.6. Disminuye la liberación de citocinas tóxicas por la microglía/glía.


7. Suprime la actividad de los radicales libres.8. Suprime la apoptosis.9. Disminuye la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, la presión in-

tracraneal y el edema cerebral.22

Ácido valproico

El ácido valproico tiene varios mecanismos de acción que se consideran antiepi-lépticos, incluyendo aumento de los niveles cerebrales del neurotransmisor ácidogamma–aminobutírico (GABA), bloqueo de los canales de sodio sensitivos alvoltaje y activación de la conductancia de potasio dependiente de calcio. En rato-nes se ha demostrado también que el ácido valproico disminuye los niveles cere-brales del aminoácido excitador aspartato. En cultivos celulares este fármacoantiepiléptico ha demostrado un efecto antiapoptósico al actuar en la vía fosfati-dilinositol 3–cinasa/proteína cinasa B9 o al activar proteínas neurotróficas comofactor neurotrófico derivado de cerebro, 70 heat shock y Bcl–2.23

Topiramato

El topiramato tiene los siguientes mecanismos anticonvulsivantes:

a. Bloquea los canales de sodio.b. Aumenta los niveles de GABA y la neurotransmisión dependiente de los

canales de cloro.c. Inhibe la actividad del receptor AMPA del glutamato.d. Reduce la amplitud de las corrientes de calcio activadas por alto voltaje, lo

cual puede disminuir la liberación de neurotransmisores excitadores.

El topiramato también inhibe la anhidrasa carbónica y abre los canales de potasio.En modelos animales de hipoxia–isquemia neonatal, el topiramato ha demostra-do un efecto neuroprotector de la apoptosis inducida en el hipocampo por hipo-xia, así como convulsiones en ratas de la lesión neuronal tras hipoxia–isquemiafocal en cerdos, de la lesión de oligodendrocitos en un modelo de leucomalaciaperiventricular producida por actividad glutamatérgica en ratas y de la lesión ex-citotóxica neuronal y de oligodendrocitos inducida por agonistas del glutamatoen ratones.24

Factores de crecimiento

Estudios recientes en distintos modelos experimentales han demostrado que losfactores de crecimiento nervioso tienen un papel importante en los procesos de


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apoptosis secundarios a hipoxia–isquemia. La infusión intracerebroventricularo la implantación intracerebral de dichos factores de crecimiento producen unefecto neuroprotector frente a hipoxia–isquemia. Quizá ésta se extienda más alládel momento en que se produce la lesión, y puede ser que los factores de creci-miento tengan un efecto recuperador en el cerebro en desarrollo.25–27

Tratamiento genético

La hipoxia–isquemia cerebral es uno de los estímulos más potentes para la induc-ción de genes. Muchos de éstos están relacionados con funciones neurodestructi-vas, como excitotoxicidad, respuesta inflamatoria y apoptosis neuronal. Por otraparte, la hipoxia–isquemia es también un estímulo importante de genes neuropro-tectores. La modificación experimental de la expresión aguda de dichos genesaparece como un tratamiento prometedor de la hipoxia–isquemia que por el mo-mento se está desarrollando todavía a nivel de investigación. Por ejemplo, laexpresión genética en modelos animales de hipoxia–isquemia, de la proteína cal-bindina D28K ligadora del calcio, del oncogén Bcl–2 o de factores de crecimien-to utilizando vectores virales o mediante la creación de animales transgénicos hademostrado un efecto claramente neuroprotector.28–30

Isoflurano

El isoflurano no cambió la liberación de lactato dehidrogenasa, la actividad decaspasa 3/7 ni la cantidad de caspasa nuclear 3 hendida. El isoflurano disminuyóla actividad de la caspasa 9, inhibió la proliferación y a su vez disminuyó la pro-porción de células en fase S, la expresión del ácido ribonucleico del mensajerode Sox2 (células de vástago) y Ki67 (proliferación), distinguiendo la célula neu-ronal progenitora más a menudo después de la exposición del isoflurano.31 Lacombinación de isoflurano y un inhibidor de caspasa 8 disminuyó el infarto cere-bral en un modelo de rata sometida a isquemia focal después de un periodo derecuperación de 14 días. Esta combinación demostró una eficacia mayor que conla administración de isoflurano y z–IETD–fmk solos.32

FARMACOLOGÍA

La farmacología, en la búsqueda de nuevos principios activos que interfieran enlos procesos neurodegenerativos, mantiene abiertas dos grandes líneas de inves-


tigación: la primera intenta prevenir, retardar o paliar la aparición de la sintoma-tología propia de la alteración en los niveles de neurotransmisores, presentandocomo objetivo principal su mantenimiento. La segunda centra sus estudios en losprocesos de muerte neuronal y en la búsqueda de fármacos que modulen las rutasmoleculares y celulares implicadas en estos procesos.

Entre las enfermedades neurodegenerativas destacan los eventos vasculares,la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la esclero-sis lateral amiotrófica (ELA). Este tipo de enfermedades se caracterizan por unadisminución en el número de células en determinadas poblaciones neuronales.Por ejemplo, en la EA se ha observado una depleción en neuronas colinérgicasdel hipocampo, la amígdala y la corteza; en la EP las afectadas son las neuronasdopaminérgicas de la sustancia nigra y los ganglios basales; en enfermedadescomo la de Huntington son las neuronas de los ganglios basales y del tálamo y,por último, en la ELA se han descrito disminuciones en la población de motoneu-ronas.

Esta pérdida neuronal se refleja en la aparición de disfuncionalidades talescomo alteraciones en los procesos de memoria y lenguaje en la EA, modificaciónen el control y la coordinación del movimiento en la EP, disminución en las capa-cidades intelectuales y aparición de movimientos irregulares e involuntarios delas extremidades o de los músculos de la cara en la enfermedad de Huntington,y progresiva paralización de los músculos que intervienen en la movilidad, el ha-bla, la deglución y la respiración en la ELA. Así, el carácter progresivo de las en-fermedades neurodegenerativas es actualmente el mayor reto.

La farmacología dispone de una amplia gama de blancos o dianas celulares so-bre las que actuar, ya sea inhibiéndolas o activándolas, y aunque los resultadosobtenidos a nivel de laboratorio de investigación son muy prometedores, sólo losensayos clínicos, si son con grandes casuísticas y multicéntricos, permitirán quese acepte o no un fármaco.

Un diagnóstico precoz resulta clave en el tratamiento de la enfermedad, ya quelos enfermos pueden beneficiarse de los fármacos que retardan la aparición de lasalteraciones.

Quedan muchas interrogantes por resolver; sin embargo, hoy puede decirseque el mejor tratamiento en neuroprotección es la terapia combinada que permiteactuar a diferentes niveles para evitar la destrucción o el daño del tejido nervioso.

REFERENCIAS

1. Forman MS, Trojanowski JQ, Lee VM: Neurodegenerative diseases: a decade of discov-eries paves the way for therapeutic breakthroughs. Nat Med 2004;10:1055–1063.

2. Yakovlev AG, Faden AI: Mechanisms of neural cell death: implications for developmentof neuroprotective treatment strategies. Neuro Rx 2004;1:5–16.


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�

3. Fadeel B, Orrenius S: Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide–ranging im-plications in human disease. J Intern Med 2005;258:479–517.

4. Waldmeier PC, Tatton WG: Interrupting apoptosis in neurodegenerative disease: poten-tial for effective therapy? Drug Discov Today 2004;9:210–218.

5. Alam JJ: Apoptosis: target for novel drugs. Trends Biotechnol 2003;21:479–483.6. Linnik MD, Zahos P, Geschwind MD, Federoff HJ: Expression of bcl–2 from a defective

herpes simplex virus–1 vector limits neuronal death in focal cerebral ischemia. Stroke 1995;26:1670–1674.

7. Li N, Ragheb K, Lawler G, Sturgis J, Rajwa B et al.: Mitochondrial complex I inhibitorrotenone induces apoptosis through enhancing mitochondrial reactive oxygen species pro-duction. J Biol Chem 2003;278:8516–8525.

8. Kerr JF et al.: Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide–ranging implicationsin tissue kinetics. Br J Cancer 1972;26:239–257.

9. Kroemer G et al.: Classification of cell death. Cell Death Differ 2005;12(Suppl 2):1463–1467.

10. Wyllie AH, Arends MJ, Morris RG, Walker SW, Evan G: The apoptosis endonucleaseand its regulation. Semin Immunol 1992;4:389–398.

11. Alnemri ES et al.: Human ICE/CED–3 protease nomenclature. Cell 1996;87:171.12. Stennicke HR, Salvensen GS: Properties of caspases. Biochim Biophys Acta 1998;1387:

17–31.13. Enari M, Sakahira H, Yokoyama H, Okawa K, Iwamatsu A et al.: A caspase–activated

Dnasa that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD. Nature 1998;391:43–50.

14. Liu X, Zou H, Slaughter C, Wang X: DFF, a heterodimeric protein that functions down-stream of caspase–3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis. Cell 1997;89:175–184.

15. Kothakota S, Azuma T, Reinhard C, Klippel A et al.: Caspase–3–generated fragmentsof gelsolin: effector of morphological change in apoptosis. Science 1997;278:294–298.

16. Lee N, MacDonald H, Reinhard C, Halenbeck R, Roulston A et al.: Activation ofhPAK65 by caspase cleavage induces some of the morphological and biochemical changesof apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:13642–13647.

17. Chandler JM, Cohen GM, MacFarlane M: Different subcellular distribution of caspase3and caspase7 following Fas–induced apoptosis in mouse liver. J Biol Chem 1998;273:108–158.

18. Susin SA, Lorenzo HK, Zamzami N, Marzo I, Brenner C et al.: Mitochondrial releaseof caspase2 and –9 during the apoptotic process. J Exp Med 1999;189:381–393.

19. Blaylock M, Engelhardt T, Bissonnette B: Fundamentals of neuronal apoptosis relevantto pediatric anesthesia. Pediatr Anesth 2010;20:383–395.

20. Yang Y, Fang S, Jensen JP, Weissman AM, Ashwell JD: Ubiquitin protein ligase activityof IAPs and their degradation in proteasomes in response to apoptotic stimuli. Science 2000;288:874–877.

21. Kim D, Zhao X, Tu CH et al.: Prevention of apoptotic but not necrotic cell death followingneuronal injury by neurotrophins signalling through the tyrosine kinase receptor. J Neuro-surg 2004;100:79–87.

22. Gunn AJ, Battin M, Gluckman PD, Gunn TR, Bennet L: Therapeutic hypothermia: fromlab to NICU. J Perinat Med 2005;33:340–346.

23. Pan T, Li X, Xie W, Jankovic J, Le W: Valproic acid mediated Hsp70 induction and anti–apoptotic neuroprotection in SH–SY5Y cells. FEBS Lett 2005;579:6716–6720.


24. Koh S, Jensen FE: Topiramate blocks perinatal hypoxia–induced seizures in rat pups. AnnNeurol 2001;50:366–372.

25. Kim DH, Zhao X, Tu CH, Casaccia BP, Chao MV: Prevention of apoptotic but not ne-crotic injury by neurotrophins signaling through the tyrosine kinase receptor. J Neurosurg2004;100:79–87.

26. Brywe KG, Mallard C, Gustavsson M et al.: IGF–I neuroprotection in the immature brainafter hypoxic–ischemia, involvement of Akt and GSK3beta? Eur J Neurosci 2005;21:1489–1502.

27. Russell JC, Szuflita N, Khatri R, Laterra J, Hossain MA: Transgenic expression of hu-man FGF–1 protects against hypoxic–ischemic injury in perinatal brain by intervening atcaspase–XIAP signaling cascades. Neurobiol Dis 2006;22:677–690.

28. Millan M, Arenillas J: Gene expression in cerebral ischemia: a new approach for neuropro-tection. Cerebrovasc Dis 2006;21(Suppl 2):30–37.

29. Yenari MA, Minami M, Huan Sun G et al.: Calbindin D28K overexpression protectsstriatal neurons from transient focal cerebral ischemia. Stroke 2001;32:1028–1035.

30. Sasaki T, Kitagawa K, Yagita Y et al.: Bcl2 enhances survival of newborn neurons in thenormal and ischemic hippocampus. J Neurosci Res 2006;84:1187–1196.

31. Sall Jeffrey W et al.: Isoflurane inhibits growth but does not cause cell death in hippocam-pal neural precursor cells grown in culture. Anesthesiology 2009;110:826–833.

32. Inoue S, Davis DP, Drummond JC, Cole DJ, Patel PM: The combination of isofluraneand caspase 8 inhibition results in sustained neuroprotection in rats subject to focal cerebralischemia. Anesth Analg 2006;102:1548–1555.

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5Calcio–magnesio y neuroprotección

María Arelí Osorio Santiago, Pedro Esquivel Enríquez

En este capítulo se abordará la fisiopatología de las zonas de penumbra e isque-mia durante una lesión neuronal, con la finalidad de comprender la participacióndel calcio y el magnesio tanto en la lesión como en la recuperación neuronal.

ZONA DE PENUMBRA ISQUÉMICA

En condiciones normales el flujo sanguíneo cerebral es de 55 mL/100 g/min, loque asegura una liberación continua de oxígeno y glucosa, los cuales sirven comosustratos para mantener los potenciales de membrana celular y la síntesis y la li-beración de neurotransmisores. Cuando el flujo sanguíneo cerebral disminuye de10 a 15 mL/100 g/min el daño neuronal puede ser irreversible después de 30 min,mientras que en las regiones que rodean esta zona la reducción del flujo es menor(de 15 a 35 mL/100 g/ min) y la evolución a irreversible es menos rápida.1 Estazona, denominada “de penumbra”, se define como una zona con disminución delflujo sanguíneo cerebral a la que la preservación del metabolismo energéticohace potencialmente reversible de la isquemia; tiene entre otras característicasuna relación temporal con el área focal de necrosis, por lo que su conversión aisquemia es un fenómeno relativamente progresivo, aunque también potencial-mente prevenible. La función neuronal eléctrica está abolida, pero las neuronasse mantienen viables hasta que la producción de ATP cae por debajo de 50% delos niveles normales.2 El concepto de penumbra ha tenido un gran impacto clíni-

71


co debido a que se supone que se trata de una zona potencialmente viable en laque la integridad de la membrana celular se preserva y puede ser rescatada de lanecrosis. Lógicamente, el periodo de tiempo durante el cual persiste la penumbrarepresenta una ventana potencial de oportunidad terapéutica que depende funda-mentalmente de la severidad de la isquemia, del flujo sanguíneo cerebral prove-niente de colaterales, de la vulnerabilidad selectiva del tejido neuronal afectadoy de factores sistémicos como la glucemia sérica, la presión arterial sistémica yla temperatura corporal.3

Con la llegada de técnicas modernas son más fáciles de definir los conceptosde infarto y penumbra isquémica. Mediante tomografía por emisión de positro-nes se han identificado tanto el centro de la lesión como la zona de penumbra is-quémica, definida como la región con isquemia moderada con consumo de oxí-geno normal, pero con una fracción de extracción de oxígeno elevada. Laduración de esta zona de penumbra isquémica ha sido en algunos casos de hasta24 h, lo cual parece indicar que, por lo menos en algunos casos, el beneficio tera-péutico de los fármacos neuroprotectores podría extenderse hasta por este perio-do de tiempo.

CALCIO

En los últimos años el daño neuronal ha sido tema de debate, y conocer los meca-nismos de daño es un requisito indispensable para diseñar estrategias neuropro-tectoras efectivas, cuyos objetivos son:

a. Disminuir las complicaciones neurológicas.b. Aumentar la calidad de vida de los pacientes.c. Disminuir los costos del tratamiento.d. Evitar complicaciones en otros sistemas.1,2

En diversas investigaciones el calcio ha sido un elemento clave que parece consti-tuirse en la mayoría de las neuronas del sistema nervioso durante la hipoxia, eltrauma y las enfermedades degenerativas,3–5 por lo que en la homeostasis neuro-nal es obligado el estudio de este ion.

El calcio en la fisiología y en la apoptosis neuronal

Cuando las neuronas son dañadas se desencadenan procesos de degeneración ce-lular iniciados por cascadas intracelulares de activación enzimática que termina-

73Calcio–magnesio y neuroprotecciónE

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rán por destruir la neurona, independientemente de cuál sea la fuente de daño, ob-servándose que hay aumento de calcio citoplasmático en forma sostenida. Sinembargo, diversos estudios de lesión neuronal indican que los incrementos de le-ves a moderados de calcio citoplasmático pueden tener efectos neuroprotectores.

El límite en el cual el calcio deja de ser neuroprotector para convertirse en uninductor del daño neuronal no está claro y constituye uno de los principales pro-blemas que deben ser aclarados.1

Las concentraciones citoplasmáticas de calcio en la neurona se encuentran en-tre los 50 y los 100 nM, demostrándose que en estas cantidades no se inicia ningúnproceso apoptósico. Sin embargo, en el retículo endoplásmico hay niveles cerca-nos a 5 mM. El retículo endoplásmico es una fuente importante del ion para laseñalización, durante la cual ocurren elevaciones transitorias en áreas restringi-das del citoplasma, fundamentales en los procesos de comunicación intracelular,pudiendo proceder de depósitos intracelulares o extracelulares, por lo que se re-quieren mecanismos de transporte para su movimiento.3

Estas vías se vuelven relevantes en los mecanismos de daño neuronal para en-tender los mecanismos de neuroprotección, no sólo por el incremento de calciocitoplasmático, sino también por la disminución de la concentración del calcioen el retículo endoplásmico o el aumento de calcio mitocondrial.3,6

A nivel bioquímico el calcio intracelular está regulado por las proteínas Bcl–2,las cuales regulan sus vías de transporte en las membranas intracelulares,7 asícomo también por la familia de proteínas unidoras de calcio, que tienen la funciónde quelante del calcio.3

La elevación del calcio citoplasmático puede originar la activación de unagran diversidad de enzimas apoptósicas; las tres más importantes en este procesoson:

1. La calpaína, una proteasa.2. La calcineurina, una serintreonín fosfatasa.3. La óxido nítrico sintasa, todas ellas implicadas en vías de transporte en

membrana tanto internas como externas.8,9

Incrementos leves del Ca2+ citoplásmico pueden inducir neuroprotección y pro-mover resistencia a hipoxia e isquemia,10 mecanismo al parecer mediado por laactivación de la PKB/Akt y la vía de la MAP cinasa, que han demostrado su papelcomo inhibidoras de la apoptosis neuronal (figura 5–1). Al parecer, incrementosleves y transitorios de calcio pueden predisponer a la célula a desencadenar meca-nismos de señalización protectores mediados por las vías mencionadas,11 los cua-les todavía necesitan ser aclarados.

Los mecanismos de transporte de calcio a través de la membrana citoplasmáti-ca son muy variables; entre ellos se incluyen canales activables por ligandos, vol-taje, bombas e intercambiadores (figura 5–2).


Figura 5–1. Mecanismos de acción proapoptósicos y antiapoptósicos dependientes decalcio. Bcl: B–cell lymphoma; eNOS: endothelial nitric oxide synthase; GSK: glycogensynthase kinase; IP3K: inositol triphosphate kinase; MAPK/ERK: mytogen activatedproteinkinase/extracelular signal–regulated kinase; PKB: protein–kinase B; ROS: reac-tive oxygen species.

Neuroprotección ApoptosisCa2+

P PPKB/AKT

RAS

GSK

IP3KMAPK/ERK

Síntesisfactoresprotectores

Núcleo

Alteraciónsíntesisproteíca

Calpainas

Bcl

C–Aspasas ROS

Catepsinas

Mitocondrias

eNOS

Calcineurina

Receptores glutaminérgicos

Son tres subtipos nombrados por su principal agonista.12 El N–metil–D–asparta-to (NMDA), que además del calcio es permeable a otros cationes, posee conduc-tancias de 50 pS (picosiemens), es regulado por el magnesio, glicina y voltaje,se expresa en todo el cerebro, interviene en la plasticidad sináptica y es el princi-pal receptor mediador de respuestas excitatorias neuronales. Se le ha relacionadocon el mecanismo de excitotoxicidad inductor de apoptosis en neuronas4,13 y estámediado por el incremento de calcio citoplasmático, aunque también se le ha re-lacionado con la neuroprotección.14

El receptor AMPA posee conductancias de 15 pS, su permeabilidad al calcioes menor que la del NMDA y no es dependiente de voltaje.

El receptor de kainato posee conductancias menores y es menos permeable alcalcio que el AMPA; es regulador de la transmisión sináptica.15

Estos receptores activados por glutamato pueden coexistir y son regulados pormúltiples cascadas de señalización celular;16 su modulación farmacológica se hautilizado en diversos modelos experimentales.17


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Figura 5–2. Mecanismos de transporte de calcio en la célula. GLUTR: glutamate recep-tor; IP3R: inositol triphosphate receptor; NCX: sodium–calcium exchanger; PMCA: plas-ma membrane calcium ATPase; RyR: ryanodine receptor; SAC: stress–activated chan-nels; SERCA: smooth endoplasmic reticulum calcium ATPase; TRP: transient receptorpotential; VAC: voltage–activated channels.

Ca2+ TRP

VAC SACGLUTR

NCX

3 Na

PMCA

SERCA

ATP IP3R RyR

RE

Ca2+

ATP

Ca2+

Ca2+

+

Canales de calcio activables por voltaje

Median el flujo de calcio al interior de las células en respuesta a la despolariza-ción de la membrana. Se han estudiado extensamente en células excitables y seclasifican en varias categorías (L, N, P, Q, R y T) de acuerdo con característicaselectrofisiológicas.18

El más expresado en neuronas es el tipo L, conocido por su sensibilidad a lasdehidropiridinas.19 Posee una conductancia de alrededor de 25 pS y tiempos deactivación e inactivación prolongados. Su actividad puede ser regulada por fosfo-rilación por diversos sistemas de cinasas intracelulares, como PKA y PKC. Elbloqueo de canales de calcio tipo T y tipo L está asociado con la neuroprotec-ción.20,21

Canales mecanosensibles

Estos canales responden al estiramiento de la membrana cuando hay cambios devolumen o por acción directa del citoesqueleto; también pueden ser moduladospor fosforilación activada por diversos tipos de receptores.22 Se clasifican en trescategorías de acuerdo con su permeabilidad: permeables a potasio, a cloruro y acationes en forma no selectiva. Estos últimos exhiben permeabilidad al calcio


variable y pueden ser una importante vía para el transporte de este catión en algu-nos tejidos, incluyendo neuronas.23 Bajas concentraciones del ion gadolinio(Gd3+), usado como marcador funcional de estas corrientes, bloquean en formacaracterística estos canales.24

Canales transient receptor potential

Estos canales pertenecen a una superfamilia que comparte características estruc-turales: permeabilidad para cationes monovalentes y calcio, inhibición por elcompuesto denominado rojo de rutenio y osmosensibilidad.25 Tienen funcionesmuy importantes en diversos procesos de células excitables y no excitables, comosensibilidad, regulación vasomotora y transporte de calcio. La subfamilia TRPV(TRP vanilloid) posee al menos seis diferentes categorías,26 y algunos de susmiembros han sido vinculados a la fisiopatología de la neurodegeneración en laenfermedad de Alzheimer.27 La subfamilia TRPM (TRP melastatin) también hasido asociada a muerte neuronal secundaria a hipoxia y relacionada con la genera-ción de radicales superóxido (ROS),28 y la subfamilia TRPC (TRP canonical) seha relacionado con la neuroprotección.29

Intercambiador sodio–calcio

Opera exclusivamente en la membrana externa y moviliza Ca2+ hacia afuera o ha-cia adentro en intercambio con sodio; el modo de operación depende de los gra-dientes electroquímicos para estos dos iones y del potencial de membrana. La es-tequiometría usual del intercambio es de tres iones sodio por un ion calcio,generando durante el transporte una corriente eléctrica que puede medirse contécnicas electrofisiológicas.

Se han descrito tres subtipos, siendo el NCX1 el de distribución universal,mientras que los subtipos 2 y 3 han sido detectados solamente en neuronas y mús-culo esquelético.30 Este intercambiador cumple un papel importante en la ho-meostasis de calcio; puede ser bloqueado por varios compuestos, como la amilo-rida y derivados, siendo el benzamil el utilizado para caracterizar su presencia;también es inhibido por el níquel.31 Sin embargo, ninguno de estos agentes es se-lectivo para NCX y pueden tener efectos en otras vías de transporte de calcio, loque plantea una dificultad experimental importante. No obstante, la caracteriza-ción electrofisiológica de las corrientes generadas por este intercambiador, su-mada a su comportamiento farmacológico, por lo general permite su identifica-ción.32 Se ha asociado a neurodegeneración vía activación de calpaínas yactivación de receptores AMPA de glutamato en neuronas hipocampales,33 y aneuroprotección asociada a angiotensina en condiciones de hipoxia.34 Los rato-nes que no expresan NCX3 son más propensos a presentar daño neuronal secun-dario a isquemia cerebral.35


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ATPasas de calcio

Son tres tipos: la SERCA (del retículo endoplásmico), la PMCA de la membranaexterna y la ATPasa de las vías secretoras. Todas las ATPasas requieren interme-diarios fosforilados, aunque cumplen funciones diferentes. La SERCA atrapacalcio desde el citoplasma y lo secuestra en el interior del retículo endoplásmico;es inhibida por la tapsigargina, un compuesto que se usa ampliamente en estudiosde caracterización de esta bomba y para depletar depósitos intracelulares de cal-cio.36 La PMCA participa en la extrusión de calcio de la célula, pero es un sistemade alta afinidad y baja capacidad, por lo que cuando coexiste con NCX la tasa detransporte de Ca2+ a través de esta bomba es menor que la del intercambiador, quees un sistema de baja afinidad pero de alta capacidad. Se regula por fosforilaciónmediada por Ca2+ y puede ser inhibida por el vanadato.37

Canales intracelulares de calcio

En la membrana de los depósitos intracelulares de calcio (principalmente del retí-culo endoplásmico) existen dos tipos de canales que permiten su salida desde es-tos depósitos: los receptores de rianodina, denominados así por el agente farma-cológico que los bloquea selectivamente, y los receptores de inositol trifosfato,cuya denominación se origina en el agente intracelular que los activa, el inositoltrifosfato, generado por acción de la fosfolipasa C sobre el fosfolípido de mem-brana fosfatidilinositol. Estos canales presentan una alta homología entre ellos,pero también cumplen funciones diferentes. Los receptores de ramona son expre-sados principalmente en los miocitos estriados y se acoplan a canales sensiblesa voltaje tipo L, los cuales se comportan como el sensor de voltaje en el procesode excitación–contracción; sin embargo, también se expresan en otros tipos celu-lares, incluyendo neuronas, aunque se han estudiado menos en éstas. Son inhibi-dos por la rianodina y el dantroleno, fármacos utilizados para su caracteriza-ción,38 y su activación se ha asociado a citotoxicidad.39

Los receptores inositol trifosfato se expresan más ampliamente; su actividadse regula directamente por los niveles de calcio intracelular y se inhiben por elcompuesto 2–aminoetoxidifenilborato.40

Agentes neuroprotectores en el transporte de calcio

Son múltiples las sustancias a las que se les ha encontrado función neuroprotecto-ra o neurotóxica al estimular o inhibir las vías del calcio.41 El caso más específicose presenta en la enfermedad de Alzheimer, en la cual se encuentra un depósito


del péptido A�42 que ha sido blanco de terapéuticas.43 El péptido forma un canal

en la membrana celular permeable al calcio, lo que permite su acumulación intra-celular y genera la neurotoxicidad; esto puede limitarse con inhibidores no espe-cíficos de los canales A�, como la trometamina y el zinc, o específicos como lassales de piridinio en concentraciones submicromolares.44 Existe otra hipótesisque sostiene que la activación de la fosfolipasa C por oligómeros de A� activala liberación de calcio por los receptores de inositol trifosfato, que posteriormen-te aumenta la actividad de los receptores de rianodina.45 Otra molécula con efec-tos protectores contra la enfermedad de Alzheimer es la bis(7)–cognitina, que ac-túa bloqueando canales de calcio activable por voltaje tipo L y receptoresNMDA.46

También se ha demostrado que el ácido araquidónico tiene efectos neuropro-tectores, ya que bloquea el paso de las señales proapoptósicas producidas por laisquemia en astrocitos, que son clave en el establecimiento de la barrera hemato-encefálica y la homeostasis neuronal.47

Estas señales dependen del aumento en la concentración intracelular de calcioposterior a su liberación del retículo endoplásmico y se trasmiten a través de lasuniones en hendidura de las neuronas. Sin embargo, el incremento permanenteen el estímulo con ácido araquidónico induce un aumento retardado en el calciocitoplasmático inductor de citotoxicidad, siendo la responsable una familia de ca-nales de calcio no específica sensible a este ácido graso.48 El efecto del ácido ara-quidónico se inhibe con gadolinio en bajas concentraciones, por lo que tambiénpuede estar involucrado en los canales activables por distensión.

Los esteroides sexuales han mostrado efectos sobre el sistema nervioso centralmediados por canales de calcio.49 El 17–�–estradiol tiene actividad neuroprotec-tora al inhibir directamente los canales de calcio activables por voltaje tipo L car-diaco en células HEK–293 transfectadas y estimula canales de calcio activablespor voltaje tipo L en neuronas hipocampales, lo que revela un comportamientodiferente según el tipo celular.50 El 17–�–estradiol inhibe las células sensorialesde la rata tipo L y N,51 los canales tipo L en miocitos lisos,52 neuronas y canalestipo T en el hipotálamo y la hipófisis.53

También se ha observado que los estrógenos son neuroprotectores en eventosisquémicos neonatales al inhibir la liberación del calcio del retículo endoplás-mico estimulada por receptores metabotróficos del glutamato;54 sin embargo, demanera paradójica hay estudios que demuestran que los estrógenos pueden ejer-cer su efecto inhibiendo los canales de calcio activables por voltaje tipo L.55

Aunque la progesterona inhibe los efectos neuroprotectores de los estrógenosal disminuir la expresión de los receptores estrogénicos, tiene un efecto neuro-protector directo al estimular directamente los receptores inositol trifosfato.

Los andrógenos se han relacionados con efectos neurotóxicos, pero se ha com-probado que intervienen en la regulación del calcio citoplasmático, como en el


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tratamiento con dihidrotestosterona, aumentando los niveles de RNA mensajerode SERCA en neuronas hipocampales, existiendo la posibilidad de que los andró-genos aumenten la síntesis de PMCA y de NCX.56

También otras moléculas parecen tener un papel lesivo o protector a través delos canales de calcio activables por voltaje. El IGF–I, neuroprotector en neuronashipocampales de rata, tiene efectos inhibitorios sobre aquéllos.57 Los compuestosimidazolínicos poseen acciones neuroprotectoras al inhibir las corrientes de cal-cio. En dosis altas la antazolina inhibe todos los tipos de canales de calcio activa-bles por voltaje, pero tiene mayor afinidad por los P/Q y los N y, en bajas dosis,bloquea los receptores NMDA en neuronas cerebrales y estriatales.58 La cianoco-balamina, cuyo déficit se asocia con demencias y otros padecimientos neurológi-cos, desempeña funciones neuroprotectoras al inhibir los canales de calcio de-pendientes de voltaje tipo N y P/Q.59 Asimismo, la inhibición de los canales T seha relacionado con mecanismos neuroprotectores. Los inhibidores de éstos(como la trimetadiona y el mibefradil), fármacos anticonvulsivantes, han mostra-do efectos neuroprotectores in vivo e in vitro; sin embargo, las dosis altas del pri-mero ocasionan muerte celular debido tal vez al bloqueo completo de la entradade calcio. Otros fármacos anticonvulsivantes y neuroprotectores (como la eto-succimida, el fenobarbital, el tiopental y la fenitoína) funcionan también blo-queando los canales T.20 La nimodipina posee efectos protectores al bloquear loscanales L; igualmente, las propiedades neuroprotectoras y farmacológicas de lacarbamazepina se deben en gran parte a su bloqueo.60 Los bloqueadores simultá-neos de los canales L y T son la flunaricina, la lomericina y la novaldipina. Lacilnidipina, un antihipertensivo, bloquea los canales L y N de calcio, pero su efec-to se da especialmente por su preferencia por los canales N.61 Existe un gran nú-mero de sustancias que actúan por este mecanismo, como el ginseng.62 El factorneurotrófico ciliar, sustancia endógena con efectos neurotróficos sobre distintascélulas, ejerce su función al antagonizar los canales N y P/Q, y se ha visto comoprotector en la enfermedad de Huntington y la degeneración retinal.63

Diversas sustancias funcionan modulando la acción de los receptores inositoltrifosfato y rianodina. El dantroleno, utilizado en la actualidad para el tratamientode la hipertermia maligna, bloquea los receptores de rianodina, pero posee mu-chas reacciones adversas que limitan su uso como neuroprotector.64 En la enfer-medad de Huntington se produce una mutación de la proteína huntingtina que lainduce a unirse a la región C–terminal del receptor inositol trifosfato y al receptorNMDA, modificando su función; esto genera alteraciones en las concentracionescitoplásmicas de calcio y toxicidad neuronal, lo que puede evitarse bloqueandomolecularmente la proteína.65 Se ha observado que condiciones prehipóxicasleves pueden condicionar a las neuronas a tolerar mejor los eventos hipóxicosgraves posteriores gracias a que éstos inducen la liberación de cantidades mode-radas de calcio del retículo endoplásmico, mediados por los receptores de inositol


trifosfato.10 Los cannabinoides también regulan la liberación de calcio de las re-servas intracelulares, ya que cambian el patrón de fosforilación de los receptoresde rianodina inhibiendo la liberación de calcio.66

El aumento moderado de las concentraciones de calcio permite la síntesis defactores neuroprotectores; éste es el mecanismo de acción de algunos compues-tos selénicos como el ebselen, que se libera desde el retículo endoplásmico y po-see propiedades antioxidantes, y que en dosis altas o con su uso prolongado puedeinducir neurotoxicidad.67 Otra molécula de efectos neurotóxicos provocados porel mismo mecanismo es la lisofosfatidilcolina, que se ha asociado a enfermeda-des neurodegenerativas, desmielinizantes y de degeneración axonal. Aunque lamayoría del calcio proviene del retículo endoplásmico por medio de receptoresde rianodina, el calcio extracelular que ingresa a través de los canales de calcioactivables por voltaje tipo L68 también desempeña un papel en las acciones deeste lípido.

El bifenil policlorinado es otro agente neurotóxico que actúa alterando la fun-ción de los receptores de rianodina al aumentar la liberación de calcio.69

El etanol posee conocidos efectos tóxicos en el sistema nervioso central quellevan al desarrollo de demencias y otras patologías. Entre los mecanismos de ac-ción del etanol destacan la generación de ROS y el aumento de la liberación delas reservas de calcio del retículo endoplásmico, situación similar a la ocurridaen la enfermedad de Huntington;70 además, los ROS producidos inhiben PMCA,SERCA y NCX.71

Otras sustancias también ejercen funciones protectoras al aumentar la síntesiso la función de las bombas de calcio. Sustancias de producción endógena, comoel factor básico de crecimiento de fibroblastos, tienen efectos antiapoptósicos enneuronas, dirigiendo y manteniendo así la expresión de la PMCA en la membranacelular. No se descarta que pueda actuar también sobre NCX.72

Existen sustancias que actúan a través de receptores propios activando casca-das de señalización que regulan el funcionamiento de transportadores de calcio,como por ejemplo la angiotensina II, que activa NCX en el modo de extrusiónde calcio, generando neuroprotección.34 Del mismo modo, agonistas de los re-ceptores nicotínicos ejercen un efecto protector al producir una elevación del cal-cio intracelular mediante canales de calcio activados por voltaje, receptores deinositol trifosfato y de rianodina.73 Los receptores sigma, otro grupo de recepto-res con efectos positivos sobre la supervivencia neuronal, reconocen varios li-gandos, entre los que destacan opioides, antipsicóticos, antidepresivos y neuroes-teroides. Tienen efecto neuroprotector debido a la inhibición de canales de calcioactivados por voltaje y canales activados por glutamato.74

Los antagonistas de los receptores de glutamato se han usado como neuropro-tectores en diversos ensayos experimentales y clínicos, con resultados contradic-torios.17 Fármacos con acciones neuroprotectoras, como la minociclina, parecen


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mediar sus acciones afectando la liberación de glutamato, lo que disminuye a suvez la entrada de calcio por receptores ionotrópicos para este neurotransmisor.75

En la mayoría de los estudios el bloqueo del canal resulta en neuroproteccióncuando se usan en estadios tempranos después de la exposición al agente nocivo,sin importar si el antagonismo se ejerce sobre el sitio de unión del glutamato oen el sitio regulador de la glicina; sin embargo, las reacciones adversas de la ma-yor parte de estos agentes han limitado enormemente su uso.13 También se hanevaluado los antagonistas del receptor AMPA y han demostrado actividad neuro-protectora, aunque sólo en estudios preclínicos.76 Iones como el magnesio se hanutilizado como neuroprotectores en diversos contextos, principalmente en pree-clampsia y en parto pretérmino, en los cuales disminuyen el riesgo de daño neuro-lógico. El mecanismo de acción probable involucra el bloqueo de canales NMDAy el bloqueo de canales de calcio activados por voltaje.1,77

Antagonistas de los canales de calcio

Los antagonistas de los canales de calcio son los fármacos neuroprotectores quese han estudiado más ampliamente. La nimodipina, una dihidropiridina con efec-to predominante sobre el sistema nervioso, ha demostrado ser de utilidad en laprevención de vasoespasmo cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea. Enisquemia cerebral aguda uno de los estudios iniciales fue The Intravenous Nimo-dipine West European Stroke Trial, en el que se demostró que la nimodipina ad-ministrada por vía intravenosa disminuye de manera significativa la presión arte-rial medía, la presión arterial diastólica y por lo tanto la presión de perfusióncerebral, lo que se traduce en una mayor morbimortalidad, dependiente de la do-sis, es decir, a mayor dosis, mayor morbimortalidad, por lo que su administraciónparenteral no está indicada en pacientes con infarto cerebral agudo.13,14 Por víaoral se realizaron diferentes estudios, aunque por desgracia con diferentes meto-dologías y diferentes ventanas terapéuticas, por lo que los resultados fueron dis-cordantes. El metaanálisis de todos ellos sugería que podría ser benéfico al utili-zarse en las primeras 12 h de evolución.13–16 Sin embargo, años más tarde elestudio Very Early Nimodipine Use in Stroke concluyó que la nimodipina utiliza-da en las primeras 6 h de evolución de un infarto cerebral no modifica la morbi-mortalidad. En este estudio se incluyó a un total de 454 pacientes en las primeras6 h de evolución, aleatorizados a recibir nimodipina por vía oral durante 10 díasvs. placebo. Después de tres meses de seguimiento; 32% de los pacientes tratadoscon nimodipina y 27% de los que recibieron placebo tenían pobre recuperación,por lo que el estudio fue suspendido prematuramente después de un análisis inter-medio en el que no se demostraron diferencias entre los grupos.26 También se hanestudiado otros calcioantagonistas, como la flunarizina y el isradipino, aunque


sin obtenerse resultados satisfactorios, por lo que hasta ahora no existe evidenciaque apoye la utilidad del uso de calcioantagonistas en el infarto cerebral agudo.

MAGNESIO

El efecto neurológico del ion de magnesio ha sido reconocido por mucho tiempocomo el de un bloqueador del receptor NMDA. Reportes recientes indican queel magnesio tiene un importante papel en la enfermedad y la lesión cerebral. Lasdeficiencias de magnesio causan severos daños a la función cerebral. Aunque elmecanismo no está claro respecto a las funciones neurológicas, los efectos neuro-protectores han sido ampliamente investigados. Los requerimientos neurológi-cos del magnesio aún son desconocidos, lo que no sucede con el calcio. El recien-te desarrollo de tecnologías analíticas ha hecho posible investigar el efecto delmagnesio en tiempo real.77

El mantenimiento de una función homeostática es importante para la preven-ción de varias enfermedades, incluyendo la enfermedad cerebral. Un bajo consu-mo alimenticio de magnesio que lleve a una condición hipomagnésica incremen-ta el riesgo de derrame cerebral, isquemia y otras enfermedades cardiovasculares.Ha habido muchos reportes que indican el papel crucial del magnesio en lesionescerebrales y enfermedades neurodegenerativas. El bloqueo del Mg del canal ionreceptor NMDA que previene el daño isquémico a las neuronas ha sido bien dis-cutido.78

Una aproximación farmacológica a la neuroprotección utilizando magnesioha sido probada de manera extensa. En suma, se piensa que el magnesio, la glici-na, el zinc y otros antagonistas serían posibles agentes para reducir el daño cere-bral al mantener cerrados los canales receptores de ion NMDA.77,78

Como ya se mencionó más arriba, se conoce muchísimo acerca del calcio, peroel papel del magnesio y el mecanismo de sus efectos no están bien comprendidos,debido a falta de investigación y a falta de una técnica para medir la actividad delmagnesio, como el teñido fluorescente. Fura–2, Fluo–3 y Fluo–4 son teñidosfluorescentes de calcio ampliamente utilizados que pueden emplearse para inves-tigar cambios en las concentraciones intracelulares de calcio. El papel del calcioha sido bien identificado al utilizar estos teñidos. En contraste, hasta hace pocohabía tan sólo unos cuantos métodos para investigar el comportamiento del mag-nesio en las células. La microdiálisis es una técnica de medida comúnmente utili-zada, especialmente en experimentos in vivo. Aunque una medida de tiempo reales posible si se emplea un sistema de selección selectiva, el blanco será diluido10 veces o más debido a la circulación del medio dentro del tubo de microdiálisis.Análisis químicos en un fluido externo también sugieren la idea de determinar


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el contenido de magnesio con procedimientos de muestra. También se ha usadoun electrodo selectivo de magnesio. Sin embargo, el reciente desarrollo de teñidofluorescente para medir la concentración de magnesio intracelular proporcionauna gran ventaja al investigar la actividad del magnesio. Magfura–2, verde demagnesio y KMG–104 son los teñidos que pueden ser utilizados para las medidasdel magnesio.79

El efecto neuroprotector del magnesio en relación al daño cerebral es amplia-mente reconocido. Un interesante factor es la función sustentadora del magnesiodurante el proceso de recuperación de lesión y daño. Las neuronas son muy sensi-tivas a cualquier tipo de tensión comparadas con otras células sustentivas, comocélulas gliales y células Schwann. El factor de crecimiento de los nervios y el fac-tor neurotrófico derivado del cerebro son agentes neuroprotectores en neuronasbien conocidos y utilizan la vía de la tirosina cinasa para proveer protección aldaño.78

La liberación del neurotransmisor transiente y el incremento en el calcio celu-lar también son inducidos por estos agentes.

Por otra parte, los componentes del magnesio son esenciales en varios proce-sos de las enzimas, incluyendo DNA y síntesis de proteínas. El proceso de energíadel ATP también depende del magnesio, pero no requiere un blanco diferenciado,y esto indica su complejidad.

Un requisito esencial para que cualquier agente farmacológico ofrezca protec-ción neuronal cerebral significativa durante el ictus es la posibilidad de cruzarlibremente la barrera hematoencefálica. El transporte de magnesio de la sangrehacia el líquido cefalorraquídeo por medio de la barrera hematoencefálica es li-mitado en los seres humanos normales. La administración intravenosa de sulfatode magnesio no aumenta la concentración de magnesio en el líquido cefalorraquí-deo por vía oral o intravenosa; sin embargo, la enfermedad vascular cerebral es unasituación clínica donde es posible que atraviese la barrera hematoencefálica.79

El efecto neuroprotector de la infusión de magnesio al principio de ictus isqué-mico o hemorrágico en diversos estudios demuestra buenos resultados si se iniciaen las primeras 2 h después del ictus.79

CONCLUSIONES

El calcio es un elemento central en el proceso de muerte y recuperación neuronaldespués de la exposición a un agente nocivo. Las diferentes vías de transporte deeste ion, en membranas tanto externas como intracelulares, están implicadas enel proceso de señalización.

El efecto final es la inducción de apoptosis, lo que constituye un blanco tera-péutico prometedor para el desarrollo de estrategias de neuroprotección, puesto


que a través de la modulación farmacológica de estas vías es posible controlar laentrada de calcio desde el exterior o la salida desde los depósitos intracelulares,para permitir sólo una entrada de leve a moderada, que es neuroprotectora, e im-pedir los incrementos citoplásmicos de calcio masivos y duraderos, asociados aapoptosis y muerte neuronal. Uno de los pilares del futuro de la investigación enneuroprotección farmacológica es, por lo tanto, la modulación del transporte decalcio en las membranas neuronales, para lo cual debe promoverse el estudio delas diferentes vías de transporte. Esto permitirá comprender mejor su papel en lahomeostasis del calcio en el contexto de la neuroprotección ante diversos agentesnocivos, como el traumatismo, la hipoxia y las enfermedades degenerativas.

Así, también el magnesio es clave en la terapéutica actual de neuroprotección,demostrándose su pronta administración.

REFERENCIAS

1. Hajnoczky G, Davies E, Madesh M: Calcium signaling and apoptosis. Biochem BiophysRes Commun 2003;304:445–454.

2. Ginsberg MD: Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neurophar-macology 2008;55:363–389.

3. Dupont G, Combettes L, Leybaert L: Calcium dynamics: spatio–temporal organizationfrom the subcellular to the organ level. Int Rev Cytol 2007;261:193–245.

4. Johnston MV, Trescher WH, Ishida A, Nakajima W: Neurobiology of hypoxic–ischemicinjury in the developing brain. Pediatr Res 2001;49:735–741.

5. Guimaraes JS, Freire MAM, Lima RR, Souza RRD, Costa AMR et al.: Mecanismos dedegeneración secundaria en el sistema nervioso central durante los trastornos neuronalesagudos y el daño en la sustancia blanca. Rev Neurol 2009;48:304–310.

6. Giacomello M, Drago I, Pizzo P, Pozzan T: Mitochondrial Ca2+ as a key regulator of celllife and death. Cell Death Differ 2007;14:1267–1274.

7. Swerdlow S, Distelhorst CW: Bcl–2–regulated calcium signals as common mediators ofboth apoptosis and autophagy. Dev Cell 2007;12:178–179.

8. Annunziato L, Amoroso S, Pannaccione A, Cataldi M, Pignataro G et al.: Apoptosisinduced in neuronal cells by oxidative stress: role played by caspases and intracellular cal-cium ions. Toxicol Lett 2003;139:125–133.

9. Nicholls DG, Budd SL: Mitochondria and neuronal survival. Physiol Rev 2000;80:315–360.

10. Bickler PE, Fahlman CS: Moderate increases in intracellular calcium activate neuropro-tective signals in hippocampal neurons. Neuroscience 2004;127:673–683.

11. Bickler PE, Fahlman CS, Gray J, McKleroy W: Inositol 1,4,5–triphosphate receptorsand NAD(P)H mediate Ca2+ signaling required for hypoxic preconditioning of hippocampalneurons. Neuroscience 2009;160:51–60.

12. Erreger K, Chen PE, Wyllie DJ, Traynelis SF: Glutamate receptor gating. Crit Rev Neu-robiol 2004;16:187–224.

13. Calabresi P, Centonze D, Cupini LM, Costa C, Pisani F et al.: Ionotropic glutamate re-ceptors: still a target for neuroprotection in brain ischemia? Insights from in vitro studies.Neurobiol Dis 2003;12:82–88.


dito

rial A

lfil.

Fot

ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

14. Hetman M, Kharebava G: Survival signaling pathways activated by NMDA receptors.Curr Top Med Chem 2006;6:787–799.

15. Rodríguez Moreno A: Función de los receptores de kainato en la regulación de la transmi-sión sináptica excitadora en el hipocampo. Rev Neurol 2006;42:282–287.

16. Rao VR, Finkbeiner S: NMDA and AMPA receptors: old channels, new tricks. TrendsNeurosci 2007;30:284–291.

17. Stone TW, Addae JI: The pharmacological manipulation of glutamate receptors and neu-roprotection. Eur J Pharmacol 2002;447:285–296.

18. Catterall WA: Structure and regulation of voltage–gated Ca2+ channels. Ann Rev Cell DevBiol 2000;16:521–555.

19. Triggle DJ: L–type calcium channels. Curr Pharm Des 2006;12:443–457.20. Wildburger NC, Lin–Ye A, Baird MA, Lei D, Bao J: Neuroprotective effects of blockers

for T–type calcium channels. Mol Neurodegener 2009;4:44.21. Kobayashi T, Mori Y: Ca2+ channel antagonists and neuroprotection from cerebral ische-

mia. Eur J Pharmacol 1998;363:1–15.22. Martinac B: Mechanosensitive ion channels: molecules of mechanotransduction. J Cell

Sci 2004;117:2449–2460.23. Sackin H: Mechanosensitive channels. Ann Rev Physiol 1995;57:333–353.24. Hamill OP, McBride DW Jr: The pharmacology of mechanogated membrane ion chan-

nels. Pharmacol Rev 1996;48:231–252.25. Montell C, Birnbaumer L, Flockerzi V: The TRP channels, a remarkably functional fami-

ly. Cell 2002;108:595–598.26. Gunthorpe MJ, Benham CD, Randall A, Davis JB: The diversity in the vanilloid (TRPV)

receptor family of ion channels. Trends Pharmacol Sci 2002;23:183–191.27. Yamamoto S, Wajima T, Hara Y, Nishida M, Mori Y: Transient receptor potential chan-

nels in Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta 2007;1772:958–967.28. Aarts M, Iihara K, Wei WL, Xiong ZG, Arundine M et al.: A key role for TRPM7 chan-

nels in anoxic neuronal death. Cell 2003;115:863–877.29. Jia Y, Zhou J, Tai Y, Wang Y: TRPC channels promote cerebellar granule neuron survival.

Nat Neurosci 2007;10:559–567.30. Philipson KD, Nicoll DA, Ottolia M, Quednau BD, Reuter H et al.: The Na+/Ca2+

exchange molecule: an overview. Ann N Y Acad Sci 2002;976:1–10.31. Quednau BD, Nicoll DA, Philipson KD: The sodium/calcium exchanger family–SLC8.

Pflugers Arch 2004;447:543–548.32. Shigekawa M, Iwamoto T: Cardiac Na+–Ca2+ exchange: molecular and pharmacological

aspects. Circ Res 2001;88:864–876.33. Araujo IM, Carreira BP et al.: Changes in calcium dynamics following the reversal of the

sodium–calcium exchanger have a key role in AMPA receptor–mediated neurodegenera-tion via calpain activation in hippocampal neurons. Cell Death Differ 2007;14:1635–1646.

34. Grammatopoulos TN, Johnson V, Moore SA, Andres R, Weyhenmeyer JA: Angioten-sin type 2 receptor neuroprotection against chemical hypoxia is dependent on the delayedrectifier K+ channel, Na+/Ca2+ exchanger and Na+/K+ ATPase in primary cortical cultures.Neurosci Res 2004;50:299–306.

35. Jeffs GJ, Meloni BP, Sokolow S, Herchuelz A, Schurmans S et al.: NCX3 knockout miceexhibit increased hippocampal CA1 and CA2 neuronal damage compared to wild–typemice following global cerebral ischemia. Exp Neurol 2008;210:268–273.

36. East JM: Sarco(endo)plasmic reticulum calcium pumps: recent advances in our understan-ding of structure/function and biology (review). Mol Membr Biol 2000;17:189–200.


37. Carafoli E, García ME, Guerini D: The plasma membrane calcium pump: recent develop-ments and future perspectives. Experientia 1996;52:1091–1100.

38. Fill M, Copello JA: Ryanodine receptor calcium release channels. Physiol Rev 2002;82:893–922.

39. Pessah IN, Cherednichenko G, Lein PJ: Minding the calcium store: ryanodine receptoractivation as a convergent mechanism of PCB toxicity. Pharmacol Ther 2009;125:260–285.

40. Taylor CW, Laude AJ: IP3 receptors and their regulation by calmodulin and cytosolicCa2+. Cell Calcium 2002;32:321–334.

41. Fernández GFJ, Hernández F, Argandona L, Galindo MF, Segura T et al.: Farmacolo-gía de la neuroprotección en el ictus isquémico agudo. Rev Neurol 2008;47:253–260.

42. Simon AM, Frechilla D, del Río J: Perspectivas sobre la hipótesis de la cascada del amiloi-de en la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2010;50:667–675.

43. Díaz JC, Simakova O, Jacobson KA, Arispe N, Pollard HB: Small molecule blockersof the Alzheimer Abeta calcium channel potently protect neurons from Abeta cytotoxicity.Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:3348–3353.

44. Resende R, Ferreiro E, Pereira C, Resende de Oliveira C: Neurotoxic effect of oligome-ric and fibrillar species of amyloid–beta peptide 1–42: involvement of endoplasmic reticu-lum calcium release in oligomer–induced cell death. Neuroscience 2008;155:725–737.

45. Li W, Mak M, Jiang H, Wang Q, Pang Y et al.: Novel anti–Alzheimer’s dimer Bis(7)–cognitin: cellular and molecular mechanisms of neuroprotection through multiple targets.Neurotherapeutics 2009;6:187–201.

46. Herrera PI, Sola RG, Osejo V, Wix RR, Pastor J: Participación de los astrocitos activadosmediante albúmina en la epileptogénesis. Rev Neurol 2008;47:582–587.

47. Sergeeva M, Strokin M, Wang H, Ubl JJ, Reiser G: Arachidonic acid in astrocytes blocksCa2+ oscillations by inhibiting store–operated Ca2+ entry, and causes delayed Ca+ influx.Cell Calcium 2003;33:283–292.

48. Kow LM, Devidze N, Pataky S, Shibuya I, Pfaf DW: Acute estradiol application increasesinward and decreases outward whole–cell currents of neurons in rat hypothalamic ventro-medial nucleus. Brain Res 2006;1116:1–11.

49. Wu TW, Wang JM, Chen S, Brinton RD: 17Beta–estradiol induced Ca2+ infux via L–typecalcium channels activates the Src/ERK/cyclic–AMP response element binding protein sig-nal pathway and BCL–2 expression in rat hippocampal neurons: a potential initiation mech-anism for estrogen–induced neuroprotection. Neuroscience 2005;135:59–72.

50. Lee DY, Chai YG, Lee EB, Kim KW, Nah SY et al.: 17Beta–estradiol inhibits high–volt-age–activated calcium channel currents in rat sensory neurons via a non–genomic mecha-nism. Life Sci 2002;70:2047–2059.

51. Ullrich ND, Koschak A, MacLeod KT: Oestrogen directly inhibits the cardiovascularL–type Ca2+ channel Cav1.2. Biochem Biophys Res Commun 2007;361:522–527.

52. Qiu J, Bosch MA, Jamali K, Xue C, Kelly MJ et al.: Estrogen upregulates T–type calciumchannels in the hypothalamus and pituitary. J Neurosci 2006;26:11072–11082.

53. Hilton GD, Nunez JL, Bambrick L, Tompson SM, McCarthy MM: Glutamate–media-ted excitotoxicity in neonatal hippocampal neurons is mediated by mGluR–induced releaseof Ca++ from intracellular stores and is prevented by estradiol. Eur J Neurosci 2006;24:3008–3016.

54. Sribnick EA, Del Re AM, Ray SK, Woodward JJ, Banik NL: Estrogen attenuates gluta-mate–induced cell death by inhibiting Ca2+ infux through L–type voltage–gated Ca2+ chan-nels. Brain Res 2009;1276:159–170.


dito

rial A

lfil.

Fot

ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

55. Hwang JY, Duncan RS, Madry C, Singh M, Koulen P: Progesterone potentiates calciumrelease through IP3 receptors by an Akt–mediated mechanism in hippocampal neurons.Cell Calcium 2009;45:233–242.

56. Xing C, Yin Y, He X, Xie Z: Effects of insulin–like growth factor 1 on voltage–gated ionchannels in cultured rat hippocampal neurons. Brain Res 2006;1072:30–35.

57. Milhaud D, Fagni L, Bockaert J, Lafon CM: Inhibition of voltage–gated Ca2+ channelsby antazoline. Neuroreport 2002;13:1711–1714.

58. Hung KL, Wang CC, Huang CY, Wang SJ: Cyanocobalamin, vitamin B12, depresses glu-tamate release through inhibition of voltage–dependent Ca2+ infux in rat cerebrocorticalnerve terminals (synaptosomes). Eur J Pharmacol 2009;602:230–237.

59. Alfaro RA, González PR, Arch TE, Carrasco PM, Pérez GB et al.: Neuroprotectiveeffects of carbamazepine on sleep patterns and head and body shakes in kainic acid–treatedrats. Chem Biol Interact 2009;180:376–382.

60. Sakamoto K, Kawakami T, Shimada M, Yamaguchi A, Kuwagata M et al.: Histologicalprotection by cilnidipine, a dual L/N–type Ca2+ channel blocker, against neurotoxicity in-duced by ischemia–reperfusion in rat retina. Exp Eye Res 2009;88:974–982.

61. Kim S, Nah SY, Rhim H: Neuroprotective effects of ginseng saponins against L–type Ca2+

channel–mediated cell death in rat cortical neurons. Biochem Biophys Res Commun 2008;365:399–405.

62. Holm NR, Christophersen P, Hounsgaard J, Gammeltoft S, Olesen SP: CNTF inhibitshigh voltage activated Ca2+ currents in fetal mouse cortical neurones. J Neurochem 2002;82:495–503.

63. Muehlschlegel S, Sims JR: Dantrolene: mechanisms of neuroprotection and possible clini-cal applications in the neurointensive care unit. Neurocrit Care 2009;10:103–115.

64. Tang TS, Guo C, Wang H, Chen X, Bezprozvanny I: Neuroprotective effects of inositol1,4,5–trisphosphate receptor C–terminal fragment in a Huntington’s disease mouse model.J Neurosci 2009;29:1257–1266.

65. Zhuang SY, Bridges D, Grigorenko E, McCloud S, Boon A et al.: Cannabinoids produceneuroprotection by reducing intracellular calcium release from ryanodine–sensitive stores.Neuropharmacology 2005;48:1086–1096.

66. Salazar M, Pariente JA, Salido GM, González A: Ebselen increases cytosolic free Ca2+

concentration, stimulates glutamate release and increases GFAP content in rat hippocampalastrocytes. Toxicology 2008;244:280–291.

67. Li XH, Wu YJ: Characteristics of lysophosphatidylcholine–induced Ca2+ response in hu-man neuroblastoma SH–SY5Y cells. Life Sci 2007;80:886–892.

68. Pessah IN, Cherednichenko G, Lein PJ: Minding the calcium store: ryanodine receptoractivation as a convergent mechanism of PCB toxicity. Pharmacol Ter 2010;125:260–285.

69. Tasset I, Sánchez F, Túnez I: Bases moleculares de la enfermedad de Huntington: papeldel estrés oxidativo. Rev Neurol 2009;49:424–429.

70. Salazar M, Pariente JA, Salido GM, González A: Ethanol induces glutamate secretionby Ca2+ mobilization and ROS generation in rat hippocampal astrocytes. Neurochem Int2008;52:1061–1067.

71. Peluso JJ: Basic fibroblast growth factor (bFGF) regulation of the plasma membrane cal-cium ATPase (PMCA) as part of an anti–apoptotic mechanism of action. Biochem Pharma-col 2003;66:1363–1369.

72. Ren K, Puig V, Papke RL, Itoh Y, Hughes JA et al.: Multiple calcium channels and ki-nases mediate alpha7 nicotinic receptor neuroprotection in PC12 cells. J Neurochem 2005;94:926–933.


73. Katnik C, Guerrero WR, Pennypacker KR, Herrera Y, Cuevas J: Sigma–1 receptor ac-tivation prevents intracellular calcium dysregulation in cortical neurons during in vitro is-chemia. J Pharmacol Exp Ter 2006;319:1355–1365.

74. Melero Fernández de Mera RM, García ME, Fernández Gómez FJ, Hernández GuijoJM, Aguirre N et al.: ¿Es la vieja minociclina un nuevo fármaco neuroprotector? Rev Neu-rol 2008;47:31–38.

75. Zlotnik A, Gurevich B, Tkachov S, Maoz I, Shapira Y et al.: Brain neuroprotection byscavenging blood glutamate. Exp Neurol 2007;203:213–220.

76. Marret S, Doyle LW, Crowther CA, Middleton P: Antenatal magnesium sulphate neuro-protection in the preterm infant. Semin Fetal Neonatal Med 2007;12:311–317.

77. Turner RJ, van den Heuvel C, Vink R: Amiloride increases neuronal damage after trau-matic brain injury in rats. Magnes Res 2003;16:315.

78. Suzuki Y, Komatsu H, Ikeda T: Design and synthesis of Mg2+–selective fluoroionophoresbased on a coumarin derivative and application for Mg2+ measurement in a living cell. AnalChem 2002;74:1423–1428.

79. Sen AP, GulatiA: Use of magnesium sulfate in traumatic brain injury. Neurotherapeutics2010;7:91–99.

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6Eritropoyetina y neuroprotección

Raúl Carrillo Esper, Jorge Arturo Nava López,Luis Alfonso Romero Robles

La lesión secundaria en tejido neural posterior a eventos hipóxico–isquémicos ytraumáticos ha sido objeto de estudio durante más de 20 años. Su comprensiónha dirigido la búsqueda de medidas o fármacos que prevengan, disminuyan ocontrarresten los mecanismos que la producen, así como la extensión del dañoa más tejido adyacente. Incluso se han investigado sustancias que condicionenla regeneración del tejido perdido en dichas circunstancias. Sin embargo, la víade administración, los efectos adversos y los costos han complicado su desarro-llo. Se considera que un neuroprotector ideal debe cumplir con las siguientes ca-racterísticas:1

� Cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica por una ruta de entrada noinvasiva.

� Tener una ventana terapéutica posisquemia de entre 4 y 12 h.� Múltiples mecanismos de acción.� No interactuar con trombolíticos, antitrombóticos ni con otros neuroprotec-

tores.� Baja (o nula, de ser posible) incidencia de efectos secundarios.� No ocasionar neurotoxicidad.1

Las propiedades y los efectos pleiotrópicos de la eritropoyetina (EPO), evidentesen numerosos estudios animales y clínicos de las últimas dos décadas, la propo-nen como un candidato ideal para la neuroprotección.1

89


ERITROPOYETINA

En 1906 Carnot y Deflandre2 realizaron estudios en conejos y postularon por pri-mera vez un estímulo humoral como factor regulador de la producción de eritro-citos, al que llamaron “hemopoyetina”. En 1936 Hjort3 reprodujo el estudio deCarnot al transfundir plasma de conejos sometidos a hemorragias a conejos sa-nos, provocando una marcada reticulocitosis. Más tarde, en 1950 y 1953, Reiss-man4 y Erslev,5 respectivamente, reportaron hallazgos similares en ratas con reti-culocitosis inducida por hipoxemia. Sin embargo, fue hasta 1977 que Miyake6

purificó la molécula de eritropoyetina humana, lo que permitió que para 1985Lin7 y Jacobs8 lograran clonar el gen de la eritropoyetina y la colocaran en un ova-rio murino, permitiendo así el desarrollo de eritropoyetina recombinante para suuso clínico en la anemia.9

La eritropoyetina (EPO) es una glicoproteína de 30 400 Da producida bajoefecto del factor de transcripción inducido por hipoxia (HIF–1�), principalmenteen las células peritubulares renales del adulto y en los hepatocitos durante la vidaintrauterina. Su principal efecto se lleva a cabo en la eritropoyesis, al estimularlas unidades formadoras de colonias eritroides (CFU–E) para la proliferación yla maduración celular en sinergia con otros factores de crecimiento (IGF–1, IL–1,IL–3, IL–6, SCF, GC–CSF). Sin embargo, la EPO tiene otros efectos, entre ellos:

a. Incremento en la producción de endotelina y renina tisular.b. Hipertensión secundaria a vasoconstricción (hematócrito–independiente).c. Cambios en la producción de prostaglandinas tisulares.d. Estimulación de la angiogénesis y la proliferación de células endoteliales

y de músculo liso vasculares.9

En las últimas dos décadas se han encontrado amplios efectos ajenos a la eritropo-yesis, entre los que destaca la capacidad de conferir protección tisular medianteun efecto antiapoptósico10 (figura 6–1).

El receptor de eritropoyetina (EPOR) es un receptor proteico transmembranaque incluye una cadena p66 con una región aminoterminal extracelular, un seg-mento hidrofóbico transmembrana y un elemento citosólico carente de actividadcinasa intrínseca.

De esta manera, dos moléculas transmembrana EPOR forman un homodímeroque al unirse a una molécula EPO sufre un cambio conformacional y activa a suvez a la tirosincinasa 2 de la familia Janus (JAK2).11 Esta fosforilación de tirosinaactiva la vía Ras/MAP, la cual se relaciona directamente con proliferación celu-lar. Inicialmente se creía que estos complejos proteicos se expresaban únicamen-te en la membrana de las unidades formadoras de colonias eritroides en la médulaósea; sin embargo, existe evidencia creciente de su expresión a nivel de sistema

91Eritropoyetina y neuroprotecciónE

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Figura 6–1. Molécula de eritropoyetina (EPO).

nervioso, formando parte de un sistema dirigido a la protección tisular contra lahipoxia.12

EFECTOS NEURALES DE LA ERITROPOYETINA

El desarrollo embrionario del sistema nervioso central (SNC) depende esencial-mente del sistema endógeno EPO/EPOR. La deficiencia en la producción o ex-presión de EPO/EPOR deriva en alteraciones que varían desde defectos en el cie-rre del tubo neural hasta la muerte in utero. Se pueden detectar niveles de EPOen el líquido cefalorraquídeo (LCR) de neonatos e incluso en menor proporciónen adultos.13

La degeneración neuronal se debe sobre todo a la liberación excesiva de ami-noácidos excitatorios endógenos, particularmente glutamato; sin embargo, tam-bién se ha descrito la interacción de neuropéptidos y citocinas proinflamatorias.14

En las neuronas el EPOR activa vías de transducción y activadoras de transcrip-ción (STAT), fosfatidilinositol–cinasa (PI3K)/Akt, Ras/cinasa extracelular(ERK1/2), factor nuclear kappa–B (NF–�B) y calcio. De todas ellas, el PI3K/Akty el Ras–MAPK son las más importantes en los efectos antiapoptósicos y tróficosde EPO.10,11,14,15

Donde se ha descrito con mayor detalle la fisiopatología del evento hipóxico–isquémico es durante la etapa perinatal, donde la lesión tisular ocurre al desenca-denarse una cascada de reacciones moleculares secuenciales16 (figura 6–2):


NOS y lesióncerebralApoptosis

Disminución defactores decrecimiento

Hipoxia/isquemia

Lesión neuronal

Calcio y RLO

Inflamación

Figura 6–2. Mecanismo de daño neuronal posterior a la hipoxia perinatal. RLO: radica-les libres de oxígeno; NOS: óxido nítrico sintasa; Fe++: hierro.

Fe++ libre yradicales hidroxilo

1. La disminución en el ATP neuronal desencadena una entrada libre de calcioque estimula la acción de glutamato en los receptores N–metil–D–aspartato(NMDA) y libera prostaglandinas y radicales libres.

2. El hierro (Fe++) unido a proteínas es liberado y reacciona con el peróxidode hidrógeno derivado de superóxido (H2O2), formando mediante la reac-ción de Fenton el radical hidroxilo, altamente tóxico.

3. Existe activación de óxido nítrico sintasas tanto neuronal (nNOS) comoendotelial (eNOS) que produce altas cantidades de óxido nítrico (NO) quedañan neuronas al transformarse en peroxinitrito.

4. La exposición incrementada a glutamato libera citocinas proinflamatoriasy antiinflamatorias (TNF–�, IL–1, IL–6, IL–8, IL–10) y activa el NF–�by la cinasa c–Jun N–terminal (JNK), que desencadenan mayor daño celular.

5. Activación de mecanismos apoptósicos, principalmente la vía de las caspasas.6. Disminución de factores de crecimiento que decrece la respuesta neurotrófica

y regenerativa del tejido neural posisquemia por varias semanas.16

La EPO tiene efecto tanto paracrino como autocrino en el sistema nervioso. Seha encontrado expresión de RNA mensajero de EPO y EPOR en regiones del hi-pocampo, la cápsula interna, la corteza y el mesencéfalo, así como en astrocitosy oligodendrocitos in vitro. La pérdida específica de EPOR a nivel de SNC con-duce a un déficit en la proliferación celular en el embrión, así como a neurogéne-sis posinfarto en el cerebro adulto. La expresión de este RNAm está mediadaprincipalmente por la presencia de hipoxia, aunque otros estímulos, como la hi-poglucemia, la liberación de insulina, especies reactivas de oxígeno y el IGF–1,activan el HIF–1�.13


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Figura 6–3. Receptores de eritropoyetina (EPOR). Tanto el homodímero de EPORcomo el heterodímero de EPO/BCR activan diferentes vías de señalización. El efectoprotector tisular está relacionado principalmente con la activación del heterodímeroEPOR/BCR, mientras que el efecto eritropoyético es condicionado por el homodímero.EPO: eritropoyetina; EPOR: receptor de eritropoyetina; BCR: receptor común �; MAP:proteína activadora de mitogénesis; IP3: inositol 3–fosfato; NF�B: factor nuclear kappa–beta; STAT 5: activador de traducción y transcripción 5; Akt: proteincinasa B.

Transcripcióngenómica

Proliferación

Antiapoptosis

Antioxidante

Angiogénesis

Migración celular

Antiglutamato

Antiinflamatorio

EPO

EPOR

BCR JAK2

EPOR

EPOR

JAK2

Ras/MAP

IP3

AKt

STAT5

NF�B

Con el desarrollo de nuevos derivados de EPO que carecen de efectos hemato-poyéticos se dio a conocer la vía de señalización alterna por la cual se dan losefectos pleiotrópicos de la EPO. Estos derivados no se unen al EPOR en las célu-las mieloides, pero conservan sus efectos de protección tisular.13 Las propiedadesneuroprotectoras de la EPO se llevan a cabo mediante una vía alterna de señaliza-ción en la que interviene un receptor común beta (�CR); éste forma un heterodí-mero EPOR–�CR y se une a dos moléculas de EPO, activando la vía RAF–MEK–ERK, condicionando mayor proliferación celular e inhibiendo la apoptosis(figura 6–3).11,13,16

Estudios tanto en modelos murinos como en ensayos clínicos han mostradoincremento en la expresión de EPO/EPOR en el tejido neural sometido a isque-mia, identificado en la zona perilesional o de penumbra en ratas, y en la microvas-culatura y neuronas de la región limítrofe de la zona de infarto y posteriormenteen los astrocitos. El mecanismo mediante el cual sucede este fenómeno continúasin esclarecerse; sin embargo, se considera que es más bien por el efecto de citoci-nas inflamatorias como TNF–� o IL–1� que por el estímulo del HIF–1�.17

Los efectos de pleiotrópicos de la EPO a nivel de sistema nervioso se resumenen el cuadro 6–1.

El uso de EPO en hipoxia–isquemia perinatal ha mostrado efectos benéficos


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antioxidantes y antiinflamatorios, así como estimulantes de la proliferación celu-lar, mediante sus propiedades neurotróficas y mitogénicas, que en estudios clíni-cos han mostrado estímulo en la regeneración neuronal al administrarse junto conIGF–1 en las primeras 12 h del evento desencadenante.16

Durante la evolución del trauma medular se incrementa la expresión de EPOen el tejido medular secundario al estímulo hipóxico, principalmente en la zonade penumbra perilesional. De esta manera se disminuye la apoptosis y con ellola lesión medular secundaria. Sin embargo, la EPO endógena se ve bloqueada porsu misma latencia prolongada, condicionando invariablemente la muerte celularlocal. Es por ello que la administración de eritropoyetina recombinante humana(rhEPO) ha mostrado beneficios mediante el bloqueo de la cascada de apoptosisinhibiendo la caspasa–1 y la liberación de glutamato, disminuyendo la liberaciónde citocinas inflamatorias e inhibiendo la vía del NF–�B, así como al proporcio-nar efecto angiogénico mediante el Akt1, preservando la adecuada oxigenacióndel tejido dañado. Otras vías, como el bloqueo de radicales libres y glutamato,intervienen en menor medida en el beneficio otorgado por la rhEPO en traumamedular.18

En eventos cerebrovasculares (EVC) isquémicos la administración tempranade rhEPO en dosis de 500 a 1 000 UI/kg hasta 24 h posteriores al evento agudoha mostrado efectos que abarcan desde la reducción del área de infarto hasta me-joría clínica en déficit motor y cognoscitivo.17 Desenlaces similares se han obser-vado en la administración de rhEPO durante eventos de isquemia cerebral globaltransitoria. La lesión secundaria posterior a hemorragia intraparenquimatosamuestra mejoría tras la administración de rhEPO al atenuar el proceso neuroinfla-matorio y disminuir el contenido cerebral de agua, el volumen hemorrágico y laatrofia hemisférica. De igual forma, condiciona neurogénesis y bloquea las rutasde muerte celular programada.19

ESTUDIOS EN ANIMALES

En este apartado se revisan los estudios en animales con mayor relevancia en elestudio de la eritropoyetina como neuroprotector.

Isquemia cerebral

Estudios realizados para evaluar los mecanismos de acción de la eritropoyetinaen isquemia cerebral utilizan modelos murinos con oclusión de la arteria cerebralmedia a los cuales se les reperfunde para reproducir los eventos vasculares cere-brales en humanos. Sadamoto17 fue de los primeros investigadores en infundirEPO en los ventrículos cerebrales de ratas con eventos vasculares cerebrales por


oclusión permanente de la arteria cerebral media. Encontró que el RNA mensa-jero para los receptores de EPO (EPOr) estaba sobreexpresado en la periferia delinfarto cerebrocortical (penumbra isquémica) después del pinzamiento de la arte-ria cerebral media, lo que sugiere que los receptores de eritropoyetina evitan queel área de lesión se incremente.

Fletcher20 utilizó eritropoyetina y factor de crecimiento parecido a la insulinade tipo 1 (IGF–1) intranasal y observó una reducción en el volumen del infartoen las primeras 24 h, así como recuperación neurológica en los primeros 90 díasposteriores al clipaje de la arteria cerebral media en modelos roedores. La admi-nistración de EPO nasal permite concentraciones cerebrales más altas en compa-ración con la vía endovenosa.

Minnerup21 demostró que la EPO redujo en 32, 38 y 36% el volumen del infar-to, el déficit motor y el daño cognoscitivo, respectivamente, al utilizar dosis deentre 500 y 1 000 IU/kg, mejorando los resultados con la administración tempra-na de la rhEPO luego del infarto.

Jerndal22 realizó un metaanálisis de eritropoyetina en ensayos experimentalesanimales con eventos vasculares cerebrales. Se analizaron 90 estudios que inclu-yeron a 346 animales para el tamaño del infarto y a 425 para el comportamientoneurológico. Se observó que la eritropoyetina mejoraba el área del infarto en 30%y la evolución neurológica en 39.8%. Aunque estos estudios mostraron eficaciaestadísticamente significativa de la eritropoyetina, ésta se disminuye por erroresmetodológicos, lo que sugiere que los beneficios de la EPO podrían estar sobrees-timados.

Hipoxia e isquemia

La hipoxia y la isquemia son de los mecanismos de lesión cerebral más frecuentesen la etapa neonatal. Para su estudio en animales se emplean crías de rata con liga-dura de la arteria carótida común derecha, seguida de un periodo de hipoxia. Eneste modelo la rhEPO disminuyó la mortalidad debida a hipoxia e isquemia deacuerdo con las observaciones realizadas por Sun23 y mejoró el desarrollo cog-noscitivo, en especial la memoria a largo plazo.

La administración de rhEPO reduce el volumen de infarto cortical en roedoresneonatos después de la ligadura de la arteria cerebral media. Wei24 observó quela administración de eritropoyetina redujo la muerte celular apoptósica, el áreadel infarto en la corteza y la subcorteza.

Isquemia cerebral transitoria

Los estudios experimentales en isquemia cerebral transitoria utilizan la oclusióntemporal de la arteria carótida común de forma bilateral combinada con un pe-


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riodo de hipotensión. Sakanaka25 demostró que la administración de EPO en losventrículos laterales de jerbos previene la incapacidad para el aprendizaje induci-da por isquemia y evita el daño isquémico de neuronas hipocampales CA1. En-contró que la presencia de EPO en cultivos neuronales no reprime el incrementointracelular de calcio mediado por los receptores NMDA, pero sí limita el dañoinducido por la producción de radicales libres mediados por óxido nítrico.

Romsi17 realizó estudios experimentales de paro circulatorio en cerdos y de-mostró que la inyección intravenosa de rhEPO redujo de forma significativa lalesión inducida por el incremento de los niveles de glutamato en líquido cefalo-rraquídeo y la apoptosis de neuronas CA1, mejorando la evolución de los pacien-tes.

Lesión cerebral por traumatismo

Las lesiones cerebrales traumáticas son el resultado de diversos mecanismos queincluyen compresión, laceración, edema, hemorragia e isquemia. Existen dife-rentes modelos animales que reproducen el daño cerebral por trauma, que puedenser impactos por aceleración, daño cerebral focal por percusión con fluidos, im-pactos corticales controlados o daño criogénico. Brines fue pionero en el estudiode la lesión cerebral por trauma en modelos animales, ensayando en ratones conimpacto cortical controlado. Utilizó en su estudio EPO intraperitoneal en dosisde 5 000 UI/kg antes, en el momento, 3 y 6 h después de la lesión y posteriormentede forma diaria hasta cumplir cuatro días.

Xion26 desarrolló un modelo animal con el objetivo de demostrar el efectobenéfico de la EPO en ausencia de receptores cerebrales. Se estudiaron dos gru-pos animales, uno con una ausencia selectiva de EPOr y el otro era una forma sal-vaje de roedores; ambos grupos fueron sometidos a impacto cortical controlado.Se les administró 5 000 UI/kg de peso de EPO o solución salina intraperitoneala las 6 h y a los 3 y 7 días posteriores a la lesión. Se midió la capacidad de aprendi-zaje sensoriomotriz y espacial en ambos grupos. Los datos demostraron que eltratamiento con EPO redujo significativamente el daño tisular cortical y la pérdi-da de células hipocampales, además de que mejoró el aprendizaje espacial des-pués de la lesión cerebral en ambos grupos, lo que demostró la efectividad de laEPO aun en ausencia de EPOr en células neurales.

Valabel27 estudió los cambios moleculares e intracelulares potencialmente in-volucrados en la lesión cerebral secundaria a traumatismo con un modelo de im-pacto por aceleración. Se realizaron mediciones de la cantidad de óxido nítricotisular sintetizado, del nivel de fosforilación de dos proteínas cinasas (cinasaERK y Akt) y del contenido de agua cerebral 1 y 2 h después de la lesión. Se lesadministró 5 000 UI de rhEPO/kg de peso de forma intravenosa 30 min después


de haber sufrido el traumatismo. Luego de la administración de rhEPO se dismi-nuyó la fosforilación de ERK y se incrementó la fosforilación de Akt 1 h despuésde la lesión, lo que se asoció con una reducción de la síntesis cerebral de óxidonítrico 1 h después del impacto y con disminución del edema cerebral 2 h despuésde haber sufrido la lesión cerebral.

Finalmente, la rhEPO incrementa el número de nuevas neuronas en el cerebrode animales tratados, lo que contribuye a mejorar la recuperación del comporta-miento.17

Hemorragia subaracnoidea

Los modelos experimentales utilizan animales a los que se les inyecta sangre den-tro de las cisternas cerebrales. La lesión cerebral posterior a la hemorragia suba-racnoidea se debe a tres mecanismos:

1. Isquemia global transitoria.2. Un coágulo subaracnoideo.3. Elevación de la presión intracraneal, lo que puede llevar a edema, vasoes-

pasmo, cambios en la microcirculación, ruptura de la barrera hematoence-fálica y muerte celular retardada por apoptosis u otros mecanismos.17

Se ha reportado que el uso de rhEPO posterior a un evento de hemorragia suba-racnoidea previene el vasoespasmo, restituye la autorregulación cerebral y mejo-ra el flujo sanguíneo cerebral, así como la microcirculación.

Grasso28 realizó su estudio en conejos con hemorragia subaracnoidea adminis-trándoles 1 000 UI de rhEPO/kg, encontrando que se reducía la vasoconstricciónde la arteria basilar, el daño isquémico neuronal y, por ende, el deterioro neuroló-gico.

Murphy29 investigó los efectos hemodinámicos de la rhEPO después de unahemorragia subaracnoidea en conejos. Dividió la muestra en grupos con diferen-tes tratamientos: al grupo 1 le administró solución salina; al grupo 2, dosis bajasde rhEPO (1 500 UI/kg en el día 0 y 500 UI/kg los días 2, 3 y 4), y al grupo 3,altas dosis de rhEPO (1 500 UI/kg en los días 0, 2, 4 y 6). Posteriormente se reali-zaron estudios tomográficos de perfusión 1 h después de la hemorragia subarac-noidea, así como en los días 2, 4, 7, 9 y 16 después del evento. Se encontró unamortalidad significativamente más baja en los grupos con rhEPO en compara-ción con el grupo con solución salina. El grupo con altas dosis de rhEPO fue elque mejor flujo cerebral sanguíneo mostró, tanto en la macrocirculación comoen la microcirculación, mejorando la evolución neurológica y disminuyendo lamortalidad.


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ESTUDIOS CLÍNICOS

En 1997 se realizó el primer estudio que utilizó rhEPO en humanos con eventosvasculares cerebrales. Se estudió a 40 pacientes menores de 80 años de edad coneventos vasculares isquémicos en territorio de la arteria cerebral media, los cua-les recibieron 33 000 UI de rhEPO una vez al día en los primeros tres días o solu-ción salina en las primeras 8 h del inicio de los síntomas. El tratamiento conrhEPO se asoció con mejoría neurológica en el día 30 posterior al evento isqué-mico, y pese a que en la resonancia magnética no se observó reducción de la zonade infarto, se presentó disminución en la concentración de proteína s–100 en lí-quido cefalorraquídeo, marcador asociado a la gravedad del daño cerebral. Esteestudio fue la base de una investigación de fase III con 522 pacientes en dondese incluyeron eventos vasculares agudos de 6 h de inicio. Se les administrórhEPO 40 000 UI una vez al día, hasta terminar tres dosis, o placebo, combinadocon trombólisis sistémica (activador del plasminógeno tisular recombinante). Lamortalidad se elevó al doble en el grupo con rhEPO y activador del plasminógenotisular recombinante y se incrementó el número de efectos adversos, como hemo-rragia intracerebral, edema cerebral y eventos tromboembólicos.30

Existen tres estudios de fase I/II que han evaluado la seguridad y la eficaciade altas dosis de rhEPO en niños pretérmino, a término e infantes con hipoxia.No se han reportado efectos adversos con dosis de 3 000 UI/kg de peso en tresaplicaciones para el tratamiento en infantes pretérmino. El grupo con rhEPO nodesarrolló incremento importante de la presión arterial, hemoglobina, leucocitoso del número de plaquetas, además de que el riesgo de retinopatía y de leucomala-cia no se incrementó. Brown31 estudió a 366 infantes con pesos menores de 1 500g y a 30 semanas de gestación, con la intención inicial de evaluar la asociaciónentre la retinopatía del prematuro y la rhEPO; sin embargo, centró sus observa-ciones en la asociación entre las altas dosis de rhEPO y su relación con la escalaBayley para evaluar el índice de desarrollo psicomotor infantil, así como con elíndice de desarrollo mental. La dosis acumulada de rhEPO en seis semanas fuede 3 750 UI/kg de peso. Los resultados obtenidos mostraron una relación depen-diente de dosis entre el tratamiento con rhEPO y la mejora del índice de desarrollomental.

Tseng32 realizó un estudio clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de al-tas dosis de rhEPO en pacientes con hemorragia subaracnoidea por aneurismas.No encontró diferencias en la incidencia global de vasoespasmo; sin embargo,los pacientes que recibieron rhEPO en dosis de 30 000 UI intravenosas por tresdías presentaron una incidencia menor de vasoespasmo severo y un pronto resta-blecimiento de la autorregulación cerebral.

Hasta el momento no se han realizado ensayos clínicos prospectivos que estu-dien el efecto de rhEPO en pacientes con lesión cerebral secundaria a trauma; sin


embargo, observaciones indirectas sugieren que la EPO exógena mejora la evo-lución de los pacientes con este entorno clínico.17

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

En 1989 la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de rhEPO parauso clínico en anemia asociada a insuficiencia renal crónica gracias a los estudiosfase I y II realizados en 1987 por Eschbach.15 En ellos se describieron los princi-pios del tratamiento con rhEPO, como la administración por vía subcutánea (porsu vida media > 24 h), en dosis � 15 U/kg, el no suspenderla inmediatamenteal alcanzar las metas deseadas de Hb, y la vigilancia estrecha de la cinética de hie-rro por el alto riesgo de depleción férrica durante el tratamiento. A partir del año2001 Egrie10 desarrolló una nueva proteína estimulante de eritropoyesis (NESP,por sus siglas en inglés) que se conoce como darbepoetin–�. Su estructura consis-te en el incremento de oligosacáridos y ácido siálico para poder potenciar su vidamedia in vivo en relación con la EPOrHu, alcanzando una estabilidad hasta pormás de cuatro semanas.10

En los últimos años se han desarrollado derivados de EPO que carecen en for-ma selectiva de efectos eritropoyéticos y protrombóticos en tanto que conservanefectos de protección tisular. De estos derivados destacan la eritropoyetina no siá-lica (asialoEPO), la eritropoyetina baja en ácido siálico (NeuroEPO) y la eritro-poyetina carbamilada (CEPO).33 La primera, con una vida media plasmáticaultracorta (1.4 min), y la última, con carbamilación de las nueve lisinas de la mo-lécula de EPO, conservan una adecuada penetración a nivel de tejido neural sinla afinidad original por el homodímero de EPOR. Derivados proteicos estructura-les miméticos (EMP), fragmentos aún más pequeños de la molécula de EPO, hanresultado en ligandos específicos de EPOR con efecto citoprotector y sin efectoeritropoyético.33

Más allá de las variantes estructurales de la EPO están en desarrollo variantes“funcionales” de EPO que actúan mediante la inducción del gen de EPO, comolos estabilizadores de la HIF o los inhibidores de la proteína ligadora de GATAtipo 2 (GATA–2), cuyas ventajas y desventajas sobre la rhEPO aún no están biendeterminadas34 (cuadro 6–2).

ERITROPOYETINA INTRANASAL

Una forma novedosa y altamente efectiva de administrar fármacos y cruzar la ba-rrera hematoencefálica (BHE) es la administración intranasal (ID, por las siglas


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Cuadro 6–2. Variantes estructurales y funcionales de la eritropoyetina

Grupo Compuesto Efectoeritropoyético

Efectoneuronal

Permeabilidadhematoence-

fálica

EPOrHu Epoetin �/� Sí SÍ SÍEpoetin � SÍ –– ––Epoetin � SÍ –– ––Darbepoetin SÍ SÍ SÍCERA SÍ –– ––CEPO No SÍ SÍCaranesp (darbepoe-

tin carbamilada)No SÍ Probable

AsialoEPO No SÍ SÍEPO–S100E No SÍ Probable

EMP PHB (péptido hélix B) No SÍ ProbableEpopéptido AB No SÍ ..Hematide SÍ SÍ ––

Estabilizador HIF Compuesto A –– SÍ ProbableTM 6008/TM 6089 SÍ SÍ ProbableFG–2216/FG–4592 SÍ –– ProbableBetahidroxibutirato SÍ SÍ Probable

Inhibidor GATA–2 K–11706/K7174 SÍ –– Probable

EPOrHu: eritropoyetina recombinante humana; EMP: péptido EPO mimético; HIF: factor inducidopor hipoxia; GATA–2: proteína ligadora de GATA 2; CERA: activador continuo del receptor de eritro-poyesis; CEPO: eritropoyetina carbamilada; (––): no hay datos disponibles. *Adaptado de: SirénAL et al.: Therapeutic potential of erythropoietin and its structural or functional variants in the ner-vous system. Neurotherapeutics 2009;6(1):108–111.

en inglés de intranasal dosing). Se han descrito diversas vías mediante las cualeslos fármacos administrados ID alcanzan el SNC. La sustancia debe viajar másallá del vestíbulo nasal, cuya función de absorción es casi nula, y llegar a la regiónolfatoria, donde se encuentran el epitelio olfatorio y la lámina propia, compuestade tejido conectivo con vasos sanguíneos, linfáticos, axones y glándulas34,35 (fi-gura 6–4).

La penetración intranasal ocurre por las vías olfatoria, trigeminal y sistémica.Éstas involucran los nervios olfatorio y trigémino, las mucosas respiratoria y ol-fatoria, el líquido cefalorraquídeo y la vasculatura tanto sanguínea como linfá-tica:

� Al alcanzar la mucosa olfatoria las sustancias administradas ID entran enlas dendritas olfatorias mediante pinocitosis, difusión simple o endocitosis,para después ser transportadas hasta el bulbo olfatorio y, finalmente, alcan-zar regiones rostrales como el núcleo olfatorio anterior, la corteza pirifor-me, la amígdala y el hipotálamo. El transporte de solutos mediante este


Figura 6–4. Vías de entrada al SNC de la administración intranasal. Después de cruzarpor los epitelios olfatorio y respiratorio los fármacos pueden alcanzar el SNC al ser ab-sorbidos directamente por las dendritas del bulbo olfatorio (A), las ramas oftálmicas ymaxilares del nervio trigémino (B), el transporte transcelular y paracelular hasta el LCR(C) y mediante los capilares locales y el torrente sanguíneo (D).

mecanismo es lento, y puede tardar desde horas hasta días para llegar tansólo al bulbo olfatorio.

� El nervio trigémino inerva el epitelio respiratorio y viaja al SNC por sus di-visiones oftálmica y maxilar, hasta llegar al puente y terminar en el núcleotrigeminal del tallo cerebral.

� Transporte paracelular a través de las uniones fuertes y el líquido intercelu-lar del epitelio nasal: células especializadas que recubren los axones olfato-rios crean canales perineurales mediante los cuales los fármacos pueden al-canzar el LCR y el bulbo olfatorio en tan sólo 30 min.

� Acceso a la circulación sanguínea en los capilares de la submucosa nasaly posteriormente hasta la circulación del SNC.34,35

La biodisponibilidad en el sistema nervioso de fármacos ID normalmente es <1%, lo que ha llevado a encapsular las sustancias en ciclodextrinas, microemul-siones, liposomas y nanopartículas que mejoren su alcance al tejido neural. Pesea ello, ya se han documentado niveles de fármacos en LCR al administrarlos ID,incluyendo factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF–1), insulina yEPO.35 La rhEPO cruza efectivamente la BHE vía endovenosa así como intrana-sal; sin embargo, los niveles alcanzados en el sistema nervioso con rhEPO ID sonmayores que con IV de acuerdo con diversos estudios. Actualmente las dosisefectivas de rhEPO son de ~ 16 a 80 U/kg por vía intranasal, similares a las reco-


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mendadas subcutáneas o endovenosas de forma clínica (75 a 150 U/kg/semana),pero mucho menores que las requeridas en modelos animales con administraciónintraperitoneal (1 000 a 5 000 U/kg).35 Fletcher reportó en tejido neuronal nivelesde EPO de 7 a 31 veces mayores ID que IV, así como niveles de IGF–1 de 12 a20 veces mayores ID que IV.20 Por otro lado, las concentraciones sistémicas sonmínimas, lo que se traduce en dosis menores que las que se usan IV para neuro-protección.35 La NeuroEPO es hasta el momento el único EPO–derivado que seha probado ID, mostrando una distribución rostrocaudal en modelos murinos deconcentraciones de NeuroEPO radioiodinada, desde el bulbo olfatorio hasta elcerebelo. De la misma manera, la cantidad de NeuroEPO administrada ID es sig-nificativamente menor que por administración endovenosa.34

La administración intranasal de las variantes estructurales y funcionales es unaopción prometedora para el tratamiento de neuroprotección y neurorregenera-ción, sobre todo por su presentación sencilla y amable para el paciente. Su efectoen los contextos de traumatismo craneoencefálico, esclerosis múltiple y esquizo-frenia, así como en procesos neurodegenerativos crónicos como las enfermeda-des de Alzheimer y de Parkinson, requiere más estudios. Mientras tanto se conti-nuará el trabajo en el campo de los eventos hipóxico–isquémicos, donde el campode la eritropoyetina ha mostrado ya un adecuado efecto, y sus derivados no eritro-poyéticos son la promesa de un tratamiento futuro.35

EVENTOS ADVERSOS

Desde hace casi 25 años la rhEPO se ha usado de forma segura y con buena tole-rancia para el tratamiento de la anemia; sin embargo, ya existen reportes de efec-tos adversos, incluso en dosis consideradas hasta cierto punto “seguras”.17 Entrelos principales efectos adversos reportados destacan:

1. Mayor incidencia de eventos tromboembólicos asociados a:a. Incremento en el hematócrito y la viscosidad sanguínea.36

b. Formación y activación de plaquetas, así como expresión de factor tisu-lar que condiciona mayor adhesión de éstas al endotelio lesionado.37

c. Incremento en la mortalidad y tromboembolismo en pacientes con diag-nóstico oncológico con altas dosis de EPOrHu.38

2. Hipertensión arterial secundaria a la sobreexpresión de endotelina–1.39

3. Proliferación de factores de crecimiento tumorales y desarrollo de probableresistencia a tratamientos antitumorales,40 condicionado en cierta medidapor la proliferación endotelial y la angiogénesis inducida por EPO.41

4. Formación de respuesta autoinmunitaria inducida por la producción de an-ticuerpos a EPO, condicionando aplasia pura de serie roja.42,43


Estos efectos, esperados con dosis convencionales en el tratamiento de la anemiacrónica, naturalmente se ven potencializados con las altas dosis que son requeri-das para obtener efectos en el sistema nervioso.17

REFERENCIAS

1. Valdivia AA, Martínez SG: La eritropoyetina, un neuroprotector potencial. Rev CubanaFarm 2007;41.

2. Carnot P, DeFlandre C: Sur l’activité hemopoiëtique de serum au cours de la regénerationdu sang. C R Acad Sci 1906;143:384–386.

3. Hjort E: Reticulocyte increase after injection of anemic serum. Mag F Laegividensk 1936;97:270–277.

4. Reissmann KR: Studies on the mechanism of erythropoietin stimulation in parabiotic ratsduring hypoxia. Blood 1950;5:347–380.

5. Erslev AJ: Humoral regulation of red cell production. Blood 1953;8:349–357.6. Miyake T, Kung CKH, Goldwasser E: Purification of human erythropoietin. J Biol Chem

1977;252:5558–5564.7. Lin FK, Suggs S, Lin CH, Browne JK, Smailing R et al.: Cloning and expression of the

human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA 1985;92:7850–7884.8. Jacobs K, Shoemaker C, Rudersdorf R, Neill SD, Kaufman RJ et al.: Isolation and char-

acterization of genomic cDNA clones of human erythropoietin. Nature 1985;313:806–810.9. Fisher JW: Erythropoietin: physiology and pharmacology update. Exp Biol Med 2003;228:

1–14.10. Egrie JC, Browne JK: Development and characterization of novel erythropoiesis stimulat-

ing protein (NESP). Br J Cancer 2001;84:3–10.11. Rathod DB, Salahudeen AK: Nonerythropoietic properties of erythropoietin: implication

for tissue protection. Journal of Investigative Medicine: the Official Publication of the Am-erican Federation for Clinical Research 2011;59:1083–1085.

12. Siren AL, Knerlich F, Poser W, Gleiter C et al.: Erythropoietin and erythropoietin recep-tor in human ischemic/hypoxic brain. Acta Neuropathol 2001;101:271–276.

13. Byts N, Siren AL: Erythropoietin: a multimodal neuroprotective agent. Exp Transl StrokeMed 2009;1:4.

14. Bernaudin M, Marti HH, Roussel S, Divoux D et al.: A potential role of erythropoietinin focal permanent cerebral ischemia in mice. J Cereb Blood Flow Metab 1999;19:643–651.

15. Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne KJ, Adamson JW: Correction of theanemia of end–stage renal disease with recombinant human erythropoietin. N Engl J Med1987;316:73–78.

16. Fan X, Kavelaars A, Heijnen CJ, Groenendaal F, van Bel F: Pharmacological neuropro-tection after perinatal hypoxic–ischemic brain injury. Curr Neuropharmacol 2010;8:324–334.

17. Velly L, Pellegrini L, Guillet B, Bruder N, Pisano P: Erythropoietin and cerebral protec-tion after acute injuries: a double–edged sword? Pharmacol Ther 2010;128:445–459.

18. Matis GK, Birbilis TA: Erythropoietin in spinal cord injury. European Spine Journal: Offi-cial Publication of the European Spine Society, the European Spinal Deformity Society, andthe European Section of the Cervical Spine Research Society 2009;18:314–323.

19. Seyfried DM, Han Y, Yang D, Ding J, Chopp M: Erythropoietin promotes neurologicalrecovery after intracerebral haemorrhage in rats. Int J Stroke 2009;4:250–256.


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n de

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�

20. Fletcher L, Kohli S, Sprague SM et al.: Intranasal delivery of erythropoietin plus insulin–like growth factor–I for acute neuroprotection in stroke. Laboratory investigation. J Neuro-surg 2009;111:164–170.

21. Minnerup J, Heidrich J, Rogalewski A, Schabitz WR, Wellmann J: The efficacy of ery-thropoietin and its analogues in animal stroke models: a meta–analysis. Stroke 2009;40:3113–3120.

22. Jerndal M, Forsberg K, Sena ES et al.: A systematic review and meta–analysis of erythro-poietin in experimental stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2010;30:961–968.

23. Sun Y, Zhou C, Polk P, Nanda A, Zhang JH: Mechanisms of erythropoietin–inducedbrain protection in neonatal hypoxia–ischemia rat model. J Cereb Blood Flow Metab 2004;24:259–270.

24. Wei L, Han BH, Li Y, Keogh CL, Holtzman DM et al.: Cell death mechanism and protec-tive effect of erythropoietin after focal ischemia in the whisker–barrel cortex of neonatalrats. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:109–116.

25. Sakanaka M, Wen TC, Matsuda S et al.: In vivo evidence that erythropoietin protects neu-rons from ischemic damage. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:4635–4640.

26. Xiong Y, Mahmood A, Qu C et al.: Erythropoietin improves histological and functionaloutcomes after traumatic brain injury in mice in the absence of the neural erythropoietin re-ceptor. J Neurotrauma 2010;27:205–215.

27. Valable S, Francony G, Bouzat P et al.: The impact of erythropoietin on short–term chan-ges in phosphorylation of brain protein kinases in a rat model of traumatic brain injury. JCereb Blood Flow Metab 2010;30:361–369.

28. Grasso G, Buemi M, Alafaci C et al.: Beneficial effects of systemic administration of re-combinant human erythropoietin in rabbits subjected to subarachnoid hemorrhage. ProcNatl Acad Sci USA 2002;99:5627–5631.

29. Murphy AM, Xenocostas A, Pakkiri P, Lee TY: Hemodynamic effects of recombinanthuman erythropoietin on the central nervous system after subarachnoid hemorrhage: reduc-tion of microcirculatory impairment and functional deficits in a rabbit model. J Neurosurg2008;109:1155–1164.

30. Ehrenreich H, Weissenborn K, Prange H et al.: Recombinant human erythropoietin inthe treatment of acute ischemic stroke. Stroke 2009;40:e647–e656.

31. Brown MS, Eichorst D, Lala BB, González R: Higher cumulative doses of erythropoietinand developmental outcomes in preterm infants. Pediatrics 2009;124:e681–e687.

32. Tseng MY, Hutchinson PJ, Richards HK et al.: Acute systemic erythropoietin therapy toreduce delayed ischemic deficits following aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a phaseII randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Clinical article. J Neurosurg 2009;111:171–180.

33. Siren AL, Fasshauer T, Bartels C, Ehrenreich H: Therapeutic potential of erythropoietinand its structural or functional variants in the nervous system. Neurotherapeutics 2009;6:108–127.

34. García Rodríguez JC, Sosa Teste I: The nasal route as a potential pathway for deliveryof erythropoietin in the treatment of acute ischemic stroke in humans. The Scientific WorldJournal 2009:970–981.

35. Genc S, Zadeoglulari Z, Oner MG, Genc K, Digicaylioglu M: Intranasal erythropoietintherapy in nervous system disorders. Expert Opin Drug Deliv 2011;8:19–32.

36. Besarab A, Goodkin DA, Nissenson AR: The normal hematocrit study–follow–up. N EnglJ Med 2008;358:433–434.

37. Fuste B, Serradell M, Escolar G et al.: Erythropoietin triggers a signaling pathway in en-


dothelial cells and increases the thrombogenicity of their extracellular matrices in vitro.Thromb Haemost 2002;88:678–685.

38. Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B et al.: Venous thromboembolism and mortalityassociated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treat-ment of cancer–associated anemia. JAMA 2008;299:914–924.

39. Miyashita K, Tojo A, Kimura K et al.: Blood pressure response to erythropoietin injectionin hemodialysis and predialysis patients. Hypertens Res 2004;27:79–84.

40. Ribatti D: Erythropoietin and cancer, a double–edged sword. Leukemia Research 2009;33:1–4.

41. Hardee ME, Cao Y, Fu P et al.: Erythropoietin blockade inhibits the induction of tumorangiogenesis and progression. PLoS One 2007;2:e549.

42. Ziegles ZR, Rosenfeld CS, Shadduck RK: Resolution of transfusion dependence by re-combinant human erytropoietin (rHuEPO) in acquired pure red cell aplasia (PRCA) asso-ciated with myeloid metaplasia. Br J Haematol 1993;83:28–29.

43. Evens AM, Bennett CL, Luminari S: Epoetin–induced pure red–cell aplasia (PRCA): pre-liminary results from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Group.Best Pract Res Clin Haematol 2005;18:481–489.

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7Progesterona y protección cerebral

Jaime Vázquez Torres, Roberto Antonio Hernández Cruz

INTRODUCCIÓN

En el manejo anestésico perioperatorio con frecuencia se encuentra a pacientescon riesgo de complicaciones neurológicas debidas a hemorragia cerebral perio-peratoria o a manejo inicial de traumatismo craneoencefálico (TCE).1 En Méxicoel TCE ocupa, como parte del politraumatismo, el cuarto lugar en causas de mor-talidad a consecuencia de accidentes de tránsito (75%), y el resto son muertes vio-lentas, caídas y lesiones deportivas. Su presentación es mayor en hombres queen mujeres en una proporción de 3:1 y a edades entre los 15 y los 45 años;2 sinembargo, conforme avanza la edad se acorta la proporción y cerca de los 65 añoses de 1:1.

El TCE deriva por lo general en una alteración de la función cerebral; es causa-do por una fuerza externa que puede consistir en un impacto directo sobre el crá-neo, aceleración, desaceleración rápida, penetración de un objeto o por ondas dechoque de una explosión. También puede ser secundario a diagnósticos de fractu-ra de cráneo o lesiones intracraneanas. La ocurrencia de muerte como resultadodel traumatismo puede deberse a cambios de importancia que evidencien dañoa la célula nerviosa.3

Con el objetivo de brindarle protección al tejido neuronal, múltiples estudiosde investigación tratan de modificar los mecanismos neuroprotectores desenca-denados por un daño al cerebro a consecuencia de la lesión secundaria, ya sea porisquemia o por trauma.4

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GENERALIDADES

El término neuroprotección puede referirse a las respuestas de autoprotecciónque el organismo despliega después de un evento de isquemia o traumático, y queintentan mantener la integridad y la funcionalidad del cerebro evitando la muertecelular provocada por la liberación exagerada de neurotransmisores excitatorios,inflamación y sobreproducción de radicales libres.3 Los mecanismos de autopro-tección son la producción de proteínas de choque térmico, de citocinas antiinfla-matorias y de antioxidantes endógenos, o bien la activación de sistemas inhibido-res como el GABAérgico y el cannabinérgico. El equilibrio entre estas respuestasdeterminará el destino final del tejido dañado.

En la terapia multimodal, cuya meta es retardar la consecuencia final de la le-sión neuronal, que es la muerte celular programada (apoptosis) por cualquier víaen que pudiera ocurrir, hay reportes de efectos benéficos de la progesterona.5

La progesterona es un esteroide clasificado como hormona sexual femeninay es producida en el cuerpo lúteo ovárico durante la segunda parte del ciclo mens-trual; proviene del colesterol, con función reproductiva. La progesterona y susmetabolitos son biosintetizados en las células gliales del sistema nervioso centraly por las células de Schwann en el sistema periférico. Se ha demostrado que tam-bién es sintetizada en neuronas del hipotálamo, del cuerpo estriado, de la amígda-la, del septum, del cerebelo y en la corteza cerebral. Lo anterior sugiere que elespectro de la actividad biológica es amplio, considerándola un neuroesteroideactivo que influye de diversas maneras en diferentes patrones del comportamien-to.6

El estradiol y la progesterona regulan directa o indirectamente la función detodos los tipos celulares del sistema nervioso: en el encéfalo, en la regulaciónneuroendocrina o en la reproducción, en el hipotálamo, en la médula espinal yen el sistema nervioso periférico.7

En condiciones de daño cerebral o inflamación aguda la progesterona y el es-tradiol regulan la actividad de la microglía que participa en la retirada de restoscelulares; al reducir la reactividad de la microglía disminuye la secreción de cito-cinas proinflamatorias.

Se ha encontrado la posibilidad de que los efectos antiinflamatorios de la pro-gesterona sobre la microglía pudieran contribuir a la disminución de la intensidadde los síntomas de la esclerosis múltiple, lo que le confiere una particularidad deneuroprotección.8

Las células de la microglía expresan la proteína translocadora de 18 kDa(TSPO), conocida también como receptor periférico de benzodiazepinas (PBR),que aumenta en la microglía reactiva y tiene como función ser reguladora de laesteroidogénesis. La TSPO/PBR transporta al colesterol desde la membrana ex-terna hasta la membrana interna de la mitocondria, en donde se encuentra la pri-

109Progesterona y protección cerebralE

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mera enzima para la síntesis de esteroides: la P450scc, que transforma el coleste-rol en pregnenolona, precursora de la progesterona dentro del tejido nervioso.9

En la astroglía la TSPO/PBR participa en la síntesis de pregnenolona a travésde la 3–beta–hidroxiesteroide dehidrogenasa; ésta se convierte en progesterona,que se transforma en metabolitos reducidos dihidroprogesterona y en tetrahidro-progesterona gracias al complejo 5–alfa–reductasa y 3–alfa–hidroxiesteroide de-hidrogenasa; estos metabolitos median diferentes efectos de la progesterona enel cerebro y la médula espinal.9

La dihidroprogesterona actúa sobre los receptores de progesterona, mientrasque la tetrahidroprogesterona actúa sobre los receptores del tipo N–metil–D–as-partato (NMDA) y del ácido glutámico, reconocidos neurotransmisores del siste-ma nervioso central (SNC). Es por esto que las células de la astroglía son respon-sables de los efectos de la progesterona en la transmisión sináptica regulando laactividad de las sinapsis inhibidoras que usan GABA como neurotransmisores,así como de las sinapsis excitatorias que usan glutamato como neurotransmisor.9

Entonces, la tetrahidroprogesterona tiene efectos analgésicos y ansiolíticos, re-gula la ingesta y el sueño y tiene efectos anticonvulsivos por su acción sobre losreceptores GABA.10

Las células de astroglía son mediadoras de acciones neuroendocrinas de lashormonas sexuales. Los astrocitos en el daño cerebral producen localmente estra-diol a partir de la testosterona circulante; este estradiol local tiene efectos neuro-protectores y reduce los efectos del daño cerebral.11

La progesterona y el estradiol modulan la síntesis, la acumulación y la libera-ción llevadas a cabo por los astrocitos y los tanicitos del hipotálamo; también enlos astrocitos modulan la expresión de moléculas relevantes para el metabolismocelular, como los transportadores de glutamato GLT–1 y GLAST, factores tróficosy citocinas, que también afectan a la función de las neuronas y las células gliales.9

La progesterona modifica la comunicación entre las células de astroglía y lasneuronas, regulando el metabolismo neuronal y la actividad sináptica.

En forma secundaria a la regulación de progesterona, la astroglía reactiva tieneefectos protectores y reparadores, produciendo factores tróficos y participandoen el mantenimiento de la barrera hematoencefálica y la homeostasis tisular, yparticipando en la formación de la cicatriz glial alrededor de las zonas lesionadasdel sistema nervioso. La progesterona regula el edema tisular causado por lesio-nes cerebrales mediante la regulación de la acuaporina–4 en los astrocitos.12

Diferentes propiedades de neuroprotección atribuidas a la progesterona sonefectos benéficos en la terapia de neuropatía periférica en la diabetes experimen-tal, en la degeneración del hipocampo, en la muerte neuronal por excitotoxicidaden el cerebro y la médula espinal, así como en la isquemia cerebral y el Parkinsonexperimental,13 y también en la esclerosis lateral amiotrófica experimental(ELA), la axotomía de las motoneuronas y la encefalitis autoinmunitaria.


Si bien las acciones neuroprotectoras de la progesterona no parecen tan claras,se sabe que tiene propiedades antioxidantes, provoca la acción de las vías intrace-lulares de señalización que favorecen la supervivencia neuronal, promueve laexpresión de factores tróficos, tales como el factor neurotrófico derivado del ce-rebro (BNDF), e incrementa la expresión de moléculas antiapoptósicas como lasproteínas Bcl–2 y BCl–XL, reduciendo simultáneamente la expresión de las pro-teínas proapoptósicas Bax, Bad y caspasa 3.9,14

En las células de glía se encuentran los receptores de progesterona, y la lesióncerebral induce la expresión de la proteína de unión de la progesterona por losastrocitos, denominada 25Dx, que está asociada a la membrana celular.9

La progesterona modula la actividad proinflamatoria de la microglía, aumentala densidad de precursores de oligodendrocitos en la médula espinal lesionada yen el cerebelo; también promueve la mielinización, la remielinización y la expre-sión de proteínas de mielina en el SNC.15

La progesterona ejerce diversos efectos de plasticidad sobre el SNC al influiren el crecimiento, la maduración, la diferenciación y el funcionamiento de las cé-lulas nerviosas, en la regeneración axonal, en la reducción de edema cerebral pos-traumático y en la actividad cognoscitiva y el estrés.16

PERSPECTIVAS DE PROTECCIÓNCEREBRAL DE LA PROGESTERONA

La progesterona induce la anestesia, la analgesia y la hipnosis por su alta afinidadcon el complejo receptor GABAA y por potenciar la conductancia iónica del clorode manera similar a la de los barbitúricos y las benzodiazepinas.3

Múltiples reportes infieren un papel neuroprotector a los neuroesteroides en-dógenos, específicamente a la progesterona, y su aplicación de terapia en mode-los de daño cerebral.17

Las primeras observaciones se hicieron en relación a la recuperación frente aun traumatismo craneoencefálico y las diferencias sexuales entre hembras y ma-chos, considerando que este tipo de respuestas pudiera tener una base hormo-nal.18

Una de las acciones que realiza la progesterona es proteger o regenerar la ba-rrera hematoencefálica, reduciendo así el edema cerebral; además disminuye lacascada inflamatoria y la apoptosis, reduce también la excitotoxicidad causadapor el glutamato y potencia los efectos del GABA al producir una regulación ele-vada del receptor GABA.19

Recientemente se ha descrito que la alopregnenolona, metabolito activo de laprogesterona, es el neuroesteroide que potencia al receptor GABAA al inducir


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cambios en el tiempo de apertura y de cierre del canal. Este neuroesteroide es elmás abundante y potente modulador positivo endógeno del receptor GABAA, loque sugiere que su efecto neuroprotector se debe a su interacción con dicho recep-tor.19

Evidencias experimentales de tratamiento postraumático con progesterona re-fieren que atenúa el daño por radicales libres y reduce la pérdida neuronal.3

En el estudio ProTECT de Wright y col. se encontró una disminución de hasta50% en la mortalidad en TCE severo y una mejoría estadísticamente significativaen la evolución funcional en pacientes con TCE moderado. En este estudio faseII, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, se evaluó la seguridad y el be-neficio de administrar progesterona (progesterona 0.71 mg/kg, IV, seguida de 0.5mg/kg de progesterona para 12 h durante los tres días siguientes) en pacientes conTCE agudo. No se presentaron reacciones adversas al fármaco en los 77 pacientesque recibieron progesterona, y los pacientes con TCE moderado tuvieron mejo-res resultado que los controles a los 30 días poslesión. La mortalidad en el grupode progesterona fue d50% de la ocurrida en el grupo control. Estos resultados su-gieren que la progesterona no provoca más daño y puede ser benéfica en el trata-miento de TCE.20

La neuroprotección ejercida entre la primera hora y hasta las 48 h ha sido lla-mada aguda y tardía, respectivamente. Esto sugiere que la neuroprotección inclu-ye dos procesos independientes que dependen del tiempo de administración dela progesterona:

a. La protección aguda se da antagonizando los receptores sigma para inhibirla entrada de complejos NMDAr–Ca++.

b. En forma tardía es por activación de complejos Src–ERK mediados por pro-gesterona.17

El reconocimiento de los efectos pleiotróficos de la progesterona abre nuevasperspectivas de tratamiento; hay evidencia de ello en el estudio realizado porShumacher y col.,15 en el que se manifiesta que la progesterona y sus metabolitospromueven la viabilidad de las neuronas en el cerebro y la médula espinal, puesdesempeñan un papel importante en el desarrollo de la mielinización y mejoranla memoria y la reparación de la mielina. Esta regeneración puede deberse a dife-rentes acciones por reducción de la inflamación, disminuyendo el daño celulare inhibiendo la apoptosis, incrementando así la sobrevida neuronal y promovien-do la formación de nueva mielina.21

Algunos estudios indican que la progesterona extiende la neuroprotección másallá del trauma cerebral, incluyendo el evento vascular hemorrágico isquémico.El estudio experimental de Chen y col. en ratas tratadas con progesterona mostróreducción significativa del volumen de infarto y edema cerebral y mejoró la capa-cidad para levantarse y movilizarse rápidamente.22 Estos autores observaron que


el tratamiento con progesterona después de la hemorragia suprime la prolifera-ción de células precursoras estimulantes de isquemia, mejora la pobre sobrevidade nuevas neuronas en el giro dentado del hipocampo y mejora la disfunción neu-rológica después de la isquemia cerebral.22,23

En estudios experimentales que utilizan la oclusión transitoria de la arteriacerebral media como un modelo de isquemia cerebral focal en ratas y ratonesexiste evidencia convincente de que la progesterona reduce la degeneración neu-ronal, el daño tisular y el déficit neurológico bajo condiciones isquémicas en elcerebro.12

Un estudio reciente de Dang y col. refiere que de los neuroesteroides gonada-les es la progesterona la que tiene mayor capacidad individual de neuroprotec-ción, con una ligera mejoría en la respuesta neuropatológica cuando se la com-para con estrógeno, y con una mejor respuesta conductual después del estrógeno.Además, la aplicación combinada de ambas hormonas proporciona evidencias demáximo resultado neuroprotector 1 h después de la oclusión transitoria de la arte-ria cerebral media, con un corto periodo de recuperación de hasta 24 h.24 Estosautores extienden sus observaciones y sus resultados evidencian que la progeste-rona y el estrógeno pueden estabilizar el daño en las funciones neuronales, abolirel estrés oxidativo, mejoran la neovascularización y la función capilar y como re-sultado final previenen la muerte celular neuronal.25,26

Hay referencia por parte de Yu y col. en el sentido de que la progesterona con-fiere además neuroprotección en la médula espinal lesionada, lo que sugiere laposibilidad de un papel antiinflamatorio que interviene en la remielinización.27

La disfunción y la muerte neuronal que se presentan después de trauma, isque-mia o hemorragia cerebral desencadenan cambios fisiopatológicos que alteranlas propiedades mitocondriales, producen estrés oxidativo relacionado con la is-quemia, así como daño inflamatorio local, afectación de microglía y respuestalocal y periférica con neurodegeneración. Por lo anterior se sugiere considerarla neuroprotección proporcionada por la progesterona para preservar tanto la in-tegridad funcional como la del tejido dañado.21,27

Es de interés un estudio realizado por Chen y col. en el que plantean las inyec-ciones de progesterona en pacientes poslesión cerebral traumática para neuropro-tección; además de permitir modular la producción de citocinas inflamatoriasIL–1 � y TNF–� en el cerebro dañado, su acción se extiende hasta el intestino,donde la progesterona puede regular a la baja las expresiones de TNF–� e IL–1–�y por consiguiente puede suprimir la activación del factor nuclear kappa (NF–�B), disminuyendo así la producción intestinal de citocinas proinflamatorias;además protege la mucosa, que es tan importante en las respuestas metabólicase inflamatorias y durante la sepsis en el paciente con lesión cerebral postraumáti-ca. Se limita así la permeabilidad intestinal y se evita la translocación bacterianay de endotoxinas, permitiendo además retardar el síndrome de respuesta inflama-


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toria sistémica y el síndrome de disfunción orgánica múltiple que pudieran agra-var el daño cerebral por acción remota.28 La tetrahidroprogesterona (THP) tienepropiedades anticonvulsivantes, anestésicas, ansiolíticas y moduladoras del sue-ño en modelos animales experimentales.14

La progesterona es un candidato atractivo para el tratamiento de TCE por suliposolubilidad, que le permite cruzar rápidamente la barrera hematoencefálica.Este tratamiento puede ser benéfico en la fase inicial del TCE en el quirófano yen la unidad de cuidados intensivos (UCI), y permitir la recuperación funcionaly cognoscitiva; puede incluso ayudar a prevenir y tratar la hipertensión intracra-neal con las debidas precauciones en las interacciones con manitol. En anestesio-logía y neurocirugía debe ponerse especial atención en mujeres que reciben tera-pia hormonal sustitutiva; si dicha terapia es descontinuada la disminución súbitade niveles de progesterona o estrógenos puede impactar negativamente en la evo-lución del TCE y causar síndrome de abstinencia agudo. En cambio, la continua-ción del tratamiento hormonal tanto en el quirófano como en la UCI puede serbenéfica e incluso prevenir la abstinencia sin modificar las evaluaciones neuroló-gicas secuenciales.29 En cuanto a la paciente embarazada con TCE, la hiperpro-gesteronemia podría reducir el edema cerebral.29

En el cuadro 7–1 se presenta un resumen de las propiedades neuroprotectorasatribuibles a la progesterona.

EL FUTURO

Recientemente se han iniciado investigaciones de la progesterona en fase III. Enel estudio SyNAPSe (Study of the Neuroprotective Activity of Progesterone in Se–

Cuadro 7–1. Propiedades de neuroprotección de la progesterona

Incrementa Reduce Facilita Impacto en la barrerahematoencefálica

(BHE)

Remielinización deoligodendrocitosinducida

Enzimas antiapop-

Peroxidación lipídica.Formación de radicales

libresEnzimas proapoptósicas

Reparación deSNC

Recuperación fun-cional

Cruza fácilmenteReduce la permeabilidad

de BHERegula el intercambio

tósicas Expresión de genesproinflamatorios

Prostaglandinas vaso-

Recuperación cog-noscitiva

Mejora cognosciti-

hídrico, reduce eledema

Reconstituye BHE

constrictorasDegeneración neuronalEdema cerebral citotóxi-

va, sensorial,aprendizaje deespacio

co y vasogénico


vere Traumatic Brain Injuries), un estudio multicéntrico, fase III, se evaluará laefectividad de infusión de la progesterona endovenosa para el tratamiento de pa-cientes con lesión craneal traumática severa; de dicho estudio se esperan resulta-dos promisorios en este punto de enfoque de interés para la anestesiología dedica-da a la atención del neurotrauma.30

Ante las innumerables evidencias de estudios en modelos experimentales y deresultados clínicos, y como secuencia de los resultados obtenidos en el ProTECTII, se ha diseñado un gran estudio clínico multicéntrico fase III (ProTECT III)para evaluar definitivamente la seguridad y la eficacia del tratamiento con pro-gesterona en las primeras 4 h en adultos con lesión craneal traumática aguda,moderada y severa. Se calcula estudiar una cifra cercana a 1 000 pacientes paradeterminar la limitación del daño causado por la lesión traumática.31

En la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), en una línea deinvestigación en un modelo de TCE en rata, tratan de dilucidar la variación circa-diana de los mecanismos relacionados con el TCE y la neuroprotección del dañoprovocado. Éste varía dependiendo de la hora del día en que ocurre el evento yse observa una respuesta de neuroprotección mayor durante las horas de oscuri-dad respecto a las horas de luz.3

CONCLUSIONES

Para el especialista en anestesiología son un reto la neuroprotección y el cuidadoperioperatorio del paciente con neurotrauma. Con el conocimiento preciso de larepercusión tisular de la lesión secundaria que lleva a daño neuronal, medianteel círculo dañino de isquemia, compromiso glial, radicales libres, alteración debarrera hematoencefálica, edema y múltiples eventos más, se podrá contar en lamultimodalidad terapéutica con adyuvantes como la progesterona, que si bienpresenta evidencias de eficacia preclínica y resultados clínicos de neuroprotec-ción, una vez que se establezca la seguridad clínica será de utilidad perioperatoriapara limitar la apoptosis que se pudiera estar agravando con el manejo anestésico.Mientras tanto, será conveniente estudiar al máximo la amplia gama de oportuni-dades terapéuticas con que cuenta el anestesiólogo para dar una atención de cali-dad y sin hacer más daño.

REFERENCIAS

1. Vagnerova K, Koerner IP, Hurn PD: Gender and injured brain. Anesth Analg 2008;107:201–214.

2. Secretaría de Salud: Bol Epidemiol Méx 2008;26:25.


dito

rial A

lfil.

Fot

ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

3. Estrada RF, Morales GJ, Tabla RE, Solís LB, Navarro AHA: Neuroprotección y trauma-tismo craneoencefálico. Rev Fac Med UNAM 2012;55(4):16–29.

4. Xiong Y, Mahmood A, Choop M: Emerging treatments for traumatic brain injury. NIHPub Acc Neurother 2009;14:67–84.

5. Gibson CL et al.: Progesterone for the treatment of experimental brain injury: a systematicreview. Brain 2008;131:318–328.

6. Gutiérrez García AG, Contreras CM, Díaz Meza JL: Cómo actúa la progesterona sobreel sistema nervioso central. Salud Mental. Inst Nac Psiq Ramón de la Fuente 2000;32(002):42–48.

7. Blaustein JD: Progesterone and progestin receptors in the brain: the neglected ones. Endo-cronology 2008;149:2737–2738.

8. Azcoitia I, Arévalo A, García Segura LM: Acciones neuroprotectoras de las hormonasováricas. www.analesranf.com. Madrid, Real Academia Nacional de Farmacia, 2009:87–111.

9. García Segura LM, Melcangi RC: Steroids and glial cell function. Glia 2006;54:485–498.10. Stein DG, Wright DW: Progesterone in the clinical treatment of acute traumatic brain

injury. Expert Opin Invest Drugs 2010;19(7):847–857.11. García Segura LM, Azcoitia I, Don Carlos LL: Neuroprotection by estradiol. Prog Neu-

robiol 2001;63:29–60.12. Stein DG: Progesterone exerts neuroprotective effects after brain injury. Brain Res Rev

2008;57:386–397.13. Morissette M: Estrogen and SERM neuroprotection in animal models of Parkinson’s dis-

ease. Moll Cell Endocrinol 2008;290:60–69.14. Veiga S, García Segura LM, Azcoitia I: Propiedades neuroprotectoras de los esteroides

sexuales y los neuroesteroides. Rev Neurol 2004;39(11):1043–1051.15. Schumacher M, Guennoun R, Stein DG, De Nicola AF: Progesterone: therapeutic oppor-

tunities for neuroprotection and myeline repair. Pharmacol Ther 2007;116:77–106.16. Kaore NK, Lagande DK, Yadav VK, Sharma P, Thawani VR et al.: Novel actions of

progesterone: what we know today and what will be the scenario in the future? Royal Phar-maceutical Society 2012. J Pharm Pharmacol.

17. Cai W et al.: Two different molecular mechanisms underlying progesterone neuroprotec-tion against ischemic brain damage. Neuropharmacology 2008;55:127–138.

18. Stein DG: Sex differences in brain damage and recovery of function: experimental and clin-ical findings. Prog Brain Res 2007;161:339–351.

19. Akk G, Covey D, Evers A: Kinetic and structural determinants for GABAA receptorpotentiation by neuroactive steroids. Curr Neuropharmacol 2010;8(1):18–25.

20. Wright DW, Kellerman AL, Hetzberg VS, Clark PL, Frankel M et al.: ProTECT: a ran-domized clinical trial progesterone for acute traumatic brain injury. Ann Emerg Med 2007;49:391–402.

21. Kipp M, Clarner T, Dang J, Beyer C: Sex steroids control neuroinflammatory processesin the brain: relevance for acute ischaemia and degenerative demyelination. J Neuroendo-crinol 2011;25:62–70.

22. Chen Z et al.: Effects of progesterone and testosterone on ICH–induced brain injury in rats.Acta Neurochir Suppl 2011;111:289–293.

23. Zhang Z: Treatment with progesterone after focal cerebral ischemia suppresses prolifera-tion of progenitor cells but enhances survival of newborn neurons in adult male mice. Neu-ropharmacology 2010;58:930–939.

24. Dang J, Mitkari B, Kipp M, Beyer C: Gonadal steroids prevent cell damage and stimulate


behavioral recovery after transient middle cerebral artery occlusion in male and female rats.Brain Behav Immun 2011;25:715–726.

25. Wang O, Tang XN, Yenari MA: The inflammatory response in stroke. J Neuoimmunol2007;184:53–68.

26. Kriz J: Inflammation in ischemic brain injury: timing is important. Crit Rev Neurobiol2006;18:145–157.

27. Yu HJ, Chen XS, Cai QY, Liu HL, Yao ZX: Progesterone attenuates neurological behav-ioral deficits of experimental autoimmune encephalomyelitis through remyelination withnucleus–sublocalized Olig1 protein. Neurosci Lett 2010;476:42–45.

28. Chen G, Shi Jinxin, Ding Y, Yin H, Hang Chunchua: Progesterone prevents traumaticbrain injury–induced intestinal nuclear factor kappa B activation and proinflammatorycytokines expression in male rats. Mediat Inflamm Vol. 2007, article ID93431.

29. Vagnerova K, Koerner IP, Hurn PD: Gender and the injured brain. Anesth Analg 2008;107:201–214.

30. A phase 3 study of the neuroprotective activity of progesterone in severe traumatic braininjuries sponsored by BHR Pharma, LLC. SyNAPSe. BHR Pharma, LLC, A Besi Health-care Company (Internet). Disponible en: http://www.synapse.trial.com/about–synapse.

31. Clinical Trial Registry India.org (CTRI). National Institute of Health, USA: Progesteronefor the treatment of traumatic brain injury (ProTECT III) (Internet). 2011, citado endiciembre de 2011. Disponible en: http://clinical trials.gov/ct2/show/record/NCT00822900.

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8Estatinas y protección cerebral

Joel Rodríguez Reyes

Mucho se ha cuestionado la utilidad de los inhibidores de la enzima hidroxi–me-til–glutaril coenzima A reductasa (estatinas) en el espectro de la patología neuro-lógica; sin embargo, existe evidencia contundente de que la administración de es-tos fármacos es efectiva y segura en el terreno de la neuroprotección, tanto laaguda como la crónica.1 Desde luego, como con la mayoría de los fármacos,siempre se debe anteponer la relación riesgo–beneficio en virtud de que las estati-nas no están libres de efectos secundarios, además de establecer el escenario enel cual serán más útiles.

Las estatinas conforman un grupo de fármacos ampliamente utilizados en elmundo para el tratamiento de la dislipidemia. Los estudios demuestran que consu utilización se reduce hasta en 25% el riesgo de eventos cardiovasculares, sinolvidar que no se trata de medicamentos inocuos.2 Las estatinas son inhibidorescompetitivos de la hidroxi–metil–glutaril coenzima A reductasa (HMG CoA re-ductasa), enzima que participa en la conversión de 3–hidroxi–3 metil–glutarilCo–A en mevalonato, que es la vía de producción de colesterol. La inhibición deesta enzima también bloquea la generación de isoprenoides al evitar la activaciónde la cascada inflamatoria mediada por proteínas Ras y Rho; estas últimas activanla formación de proteína C reactiva (PCR), mieloperoxidasa y el factor nuclearNF–�B como señal de activación de la cascada inflamatoria que conlleva a unareducción de la actividad de la sintetasa de óxido nítrico, disminuyendo la pro-ducción de éste.

Las estatinas inhiben la producción de citocinas IL–1, IL–6 e IL–8 (que nor-malmente activan células inflamatorias y plaquetas), incrementan la producción

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de citocinas con actividad antiinflamatoria como la IL–10 y también favorecenla regulación de la sintetasa de óxido nítrico con el consecuente efecto vasodilata-dor. Además se ha demostrado que alteran el balance entre el activador–inhibidortisular del plasminógeno favoreciendo trombólisis.3,4

La disminución de la síntesis hepática de colesterol mediada por estatinasfavorece la expresión de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL), locual amplifica la remoción de LDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)y de muy baja densidad (VLDL) de la sangre. En estudios recientes se ha compro-bado que la cristalización de colesterol de la forma líquida a la sólida produceexpansión de su volumen; cuando esto sucede la posibilidad de que la estructurase fracture es mayor. Con el desarrollo de las estatinas se ha puesto en evidenciala inhibición del fenómeno de cristalización y de expansión (figura 8–1); en con-secuencia, se ha demostrado que estos fármaco tienen efectos pleiotrópicos, esdecir, poseen efectos inmunomoduladores, vasodilatadores, antitrombóticos, an-

Figura 8–1. A. Tubo con colesterol puro cristalizado donde se observa la expansión querebasa el borde superior. B. Tubo con colesterol y pravastatina (90 mg); obsérvese lamínima expansión. C. Colesterol cristalizado bajo visión por microscopia electrónica. D.Mínima cristalización del colesterol adicionado con pravastatina, visión por microscopiaelectrónica. (Effect of statins on cholesterol crystallization and atherosclerotic plaquestabilization. Am J Cardiol 2011;107:1710–1717.)

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ticoagulantes, antioxidantes y antiinflamatorios, que en conjunto estabilizan laplaca ateromatosa endotelial reduciendo considerablemente la posibilidad deruptura5–7 (figura 8–2).

Existen seis principales derivados de estatinas naturales y sintéticas: pravasta-tina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina y rosuvastatina, mis-mas que han demostrado reducir eventos coronarios en distintos tipos de pobla-ciones: hombres, mujeres, diabéticos, americanos, africanos, fumadores, etc.8

(figura 8–3).En el metabolismo de las estatinas el mecanismo primario es mediado por el

citocromo P450; después de una administración oral se alcanza una absorción in-testinal por arriba de 85%. La atorvastatina, la pravastatina, la fluvastatina y larosuvastatina se administran en forma de �–hidroxiácido, que es la forma activa;la simvastatina y la lovastatina se encuentran en una forma inactiva que debe sertransformada en el hepatocito. Las formas activas sufren un extenso metabolismode primer paso, lo que resulta en baja disponibilidad (5 a 30% de la dosis adminis-trada), los alimentos disminuyen su absorción y la concentración plasmática má-xima se alcanza en promedio en 2 a 4 h. Tanto la atorvastatina como la rosuvasta-tina tienen vidas medias de aproximadamente 15 a 20 h y las demás entre 1 y 4h; esto tiene como consecuencia que, a mayor vida media, mayor eficacia en ladisminución de colesterol. La principal vía de eliminación es biliar, con menosde 2% por vía renal.8

EFECTOS ADVERSOS

De cuatro importantes fuentes se han obtenido extensas publicaciones sobre laseguridad de las estatinas, como estudios de cohorte, estudios aleatorizados con-trolados con placebo, reportes de caso y notificaciones por parte de autoridadesde salud. Sin embargo, está bien documentado que el efecto adverso más severo(no así el más frecuente) es el desarrollo de miopatía por rabdomiólisis (destruc-ción idiosincrásica del tejido muscular que puede conllevar a falla renal); la apa-rición de este efecto puede incrementarse con el uso concomitante de fibratos,ciclosporina, digoxina, warfarina, macrólidos y antifúngicos. La incidencia es re-lativamente baja (3.4 casos/año por cada 100 000 pacientes); sin embargo, estofue observado con mucha más frecuencia con el uso de cerivastatina, por lo queésta ya fue retirada del mercado.8 La Food and Drug Administration (FDA) hareportado que el riesgo es cuatro veces mayor con el uso de lovastatina, simvasta-tina y atorvastatina, comparado con un riesgo menor al utilizar pravastatina y flu-vastatina. En cualquier caso, es recomendable monitorear periódicamente la con-centración sérica de creatininfosfocinasa (CPK).


Figura 8–2.

Migración demacrófagos

Vasodilatación

Estabilización

Óxido nítrico

Proteínas G

Sintetasa de óxido nítricoProteínas Rho

GGPP FPP

PredilataciónLDL

Mevalonato

TriglicéridosApolipoproteína B

Disminución de laaterosclerosis

Inflamación

HDL HMG–CoA

EstatinasPCR

LFA–1Endotelina 1

Agregación plaquetaria

Tromboxano A2

Modulaciónde la

inflamación

Metaloproteinasas

Coagulación

Prevención dela formacióndel trombo

de la placade ateroma

Mejora de lafunción

endotelial


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Figura 8–3.

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Fluvastatina

También se ha descrito hepatotoxicidad inducida por estatinas; si bien la inci-dencia es baja, se debe tener precaución al monitorear las aminotransferasas, yaque normalmente este daño es asintomático a menos que se manifieste un dañofulminante. Por fortuna, puede ser reversible y es dependiente de dosis.

En series de reportes de casos se ha descrito la aparición de neuropatía perifé-rica entre uno y tres meses después de la ingesta de estatinas. Los estudios de co-horte muestran una probable relación causa–efecto (aunque existe el sesgo deri-vado de que en esta población algunos pacientes eran diabéticos o presentabanneuropatía por otras causas). Se ha sugerido que las estatinas podrían inducir po-lineuropatía al depletar en exceso de colesterol al tejido nervioso; por fortuna,esta manifestación es poco frecuente y en la clínica la neuropatía suele desapare-cer tras la suspensión del tratamiento. En consecuencia, este riesgo menor no esrazón para limitar el uso de estos fármacos.9 Por ahora los estudios que avalansu seguridad a este respecto tienen un nivel de evidencia 2B.10

Se ha descrito también que las estatinas se han asociado a un potencial desarro-llo de diabetes mellitus. En un metaanálisis de 13 estudios controlados se encon-tró un pequeño incremento del riesgo, pero éste fue estadísticamente significati-


vo en la población de pacientes mayores de 60 años de edad, en donde laincidencia fue de 1 caso/año por cada 1 000 habitantes.8,11

PAPEL DE LAS ESTATINAS EN LA NEUROPROTECCIÓN

El término neuroprotección se refiere a la aplicación de medicamentos y otras te-rapias diseñadas para interrumpir el proceso de muerte celular cerebral, preten-diendo que al aplicarlas de manera adecuada y oportuna se eviten consecuenciasirreversibles. Mucho se ha descrito la utilidad de las estatinas en la neuroprotec-ción, habiéndose comprendido ya los mecanismos de acción; se ha postulado queeste grupo de fármacos, además de prevenir los eventos cardiovasculares, ten-drían también una utilidad en algunos padecimientos neurológicos (agudos y cró-nicos) como la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson, la esclerosis múltiple,así como neoplasias y eventos vasculares cerebrales.12,13

La patología vascular cerebral es al día de hoy un importante problema desalud pública que genera un gran número de hospitalizaciones debido a la elevadatasa de morbimortalidad; de los sobrevivientes, un alto porcentaje quedarán conuna discapacidad permanente, por lo cual se ha desarrollado un enfoque sobre laprevención farmacológica primaria y secundaria con estatinas, así como la utili-dad potencial en el tratamiento cuando el daño ya se haya establecido.14 La evi-dencia in vitro que apoya la hipótesis de que las estatinas tienen un efecto neuro-protector se basa en los estudios realizados donde se demuestra su lipofilidad ysu consecuente potencial penetración en la barrera hematoencefálica. De las esta-tinas estudiadas se encontró que la simvastatina es la que presenta las mejorespropiedades en la prevención de eventos neurodegenerativos.15,16

ALZHEIMER Y DEMENCIA

Recientemente se ha identificado que las estatinas, además de tener efectos pleio-trópicos, poseen la capacidad de reducir la formación de péptido beta–amiloide,que tiene un importante papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzhei-mer.17,18 El estudio PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly)es el que se cita comúnmente como una fuente que reporta que el uso de estatinasno tiene efectos sobre la incidencia de demencia y desórdenes cognoscitivos (ni-vel de evidencia 1B);19 sin embargo, la metodología realizada ha sido discutiday los resultados han sido difíciles de evaluar. Otros estudios, realizados por Ma-thew y col. en 2005 sobre la función cognoscitiva en pacientes bajo tratamiento


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con estatinas y sometidos a revascularización coronaria, tampoco evidenciaronque las estatinas atenuaran el déficit cognoscitivo posoperatorio en este grupo depacientes.20 En un estudio de cohorte Gramer y col. publicaron en 2008 que eluso de estatinas se asoció significativamente con una reducción de la incidenciade demencia y déficit cognoscitivo sin demencia en una muestra de 1 674 pacien-tes mexicanoamericanos.18

Actualmente existe también la perspectiva de la utilidad de estos fármacos so-bre la incidencia de epilepsia. Se han realizado modelos animales con resultadosalentadores, aunque aún se requieren estudios más sólidos y dirigidos a la etiolo-gía de las crisis convulsivas cuando éstas se derivan de enfermedades vascularescerebrales, tumores y particularmente de la enfermedad de Alzheimer.21

ESTATINAS EN ENFERMEDADVASCULAR CEREBRAL ISQUÉMICA

En la enfermedad vascular cerebral isquémica el descenso o la ausencia de flujosanguíneo deprivan a las neuronas de los sustratos metabólicos necesarios, pues-to que el cerebro no almacena glucosa. La isquemia se tolera mínimamente, lacascada isquémica comienza con la depleción de trifosfato de adenosina (ATP),que conlleva a una falla de la bomba Na+–K+; esto provoca la activación de loscanales de calcio voltaje–dependientes, el ingreso de calcio a la célula que a suvez favorece la activación de enzimas y radicales libres que destruyen la membra-na y perpetúan la isquemia. Los inhibidores de la HMG CoA reductasa poseenefectos benéficos al estabilizar las placas vasculares mediante la disminución dela inflamación endotelial, favoreciendo así el flujo sanguíneo cerebral, y en con-junto se asocian para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares y cerebra-les.22 Se ha descrito que la atorvastatina reduce de manera significativa la inci-dencia de eventos cardiovasculares en pacientes con aterosclerosis carotídea.También existe evidencia de que este fármaco, iniciado en las 24 h posterioresal evento isquémico, ha mejorado la recuperación neurológica a pesar del volu-men del infarto. Se recomienda mantener la terapéutica posterior a la fase aguda,ya que los estudios retrospectivos muestran que la suspensión del tratamiento serelaciona con recurrencia.23–25 Cabe mencionar que, a propósito del papel cito-protector de los inhibidores de la HMG CoA reductasa, Engelter y col. estudiaronsi el uso previo de estatinas incrementaba el riesgo de sangrado en pacientes so-metidos a trombólisis, y sugirieron que su uso es seguro en este contexto.26,27 Enconclusión, el futuro de la neuroprotección es alentador, aunque es de esperarseque la combinación de múltiples estrategias tenga un resultado mejor que el usode las terapias individuales por sí solas.


ESTATINAS Y EDEMA CEREBRAL

El daño traumático cerebral es una de las principales causas de edema que incre-mentan la morbimortalidad. La exacerbación del déficit neurológico se puedeatribuir a la ruptura de las proteínas de unión de las células endoteliales, de la in-filtración de leucocitos y de la activación de las metaloproteinasas que, en con-junto, contribuyen a la ruptura de la barrera hematoencefálica. Estudios en ratasdemostraron que la actividad de estos marcadores disminuyó tras la terapéuticacon inhibidores de la HMG CoA reductasa, particularmente con simvastatina. Sibien esto es aún experimental en modelos animales, resulta prometedor encontrarestos resultados, pues se podría postular una nueva terapia para reducir el edemacerebral postraumático a fin de preservar la integridad de la barrera hematoence-fálica.28

ESTATINAS Y VASOESPASMO

El vasoespasmo cerebral ocurre en cerca de dos tercios de los pacientes con he-morragia subaracnoidea (en particular la aneurismática). Actualmente el pilar detratamiento preventivo tiene como objetivo reducir las lesiones cerebrales secun-darias a la reducción del flujo sanguíneo mediante un tratamiento vasodilatadorcon un calcioantagonista (nimodipina) aunado al manejo hemodinámico que pre-serve la presión de perfusión cerebral. Desde hace varios años se han estudiadolos efectos pleiotrópicos de las estatinas; de ellas se sabe que tienen efectos inhi-bitorios de la vía de la endotelina y al mismo tiempo incrementan la biosíntesisy la consecuente disponibilidad del óxido nítrico con las propiedades vasodilata-doras previamente descritas. En el hombre varios estudios han revelado que lasestatinas iniciadas en las 24 a 72 h posteriores a una hemorragia meníngea y con-tinuadas por lo menos durante 14 días consecutivos disminuyen la incidencia delvasoespasmo clínico de forma variable entre 5 y 60%.29,30

Los resultados de dos metaanálisis sobre la terapéutica con estatinas tras unahemorragia meníngea son contradictorios.31 En uno de ellos el tratamiento far-macológico se asoció a una disminución estadísticamente significativa de vaso-espasmo (riesgo relativo [RR] 0.73, intervalo de confianza 95%), de déficit neu-rológicos tardíos (RR 0.38, IC 95%) y de mortalidad (RR 0.22, IC 95%).32 En elotro estudio los autores no encontraron evidencia en favor de las estatinas parareducir la incidencia de vasoespasmo clínico a través de Doppler transcraneal, nide los déficit neurológicos tardíos ni de la mortalidad.33 En un tercer metaanálisislas estatinas redujeron de manera significativa la incidencia de los déficit neuro-lógicos tardíos pero no la mortalidad.34


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Actualmente se encuentra en curso el estudio STASH (Simvastatin for Aneu-rysmal Subarachnoid Haemorrhage); se trata de un estudio multicéntrico de faseIII, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evalúa los efectos dela simvastatina (40 mg por vía oral por tres semanas) sobre la evolución clínicade los pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática. Los pacientes fue-ron reclutados en 30 unidades de neurocirugía del Reino Unido y con colabora-ción de Europa, Asia y América; se pretende reclutar al menos a 1 600 pacientespara concluir en el año 2013.

CONCLUSIÓN

En espera de más resultados además de los ya reportados en la literatura, la tera-péutica con estatinas en los pacientes neurocríticos parece ser prometedora, que-dando siempre a consideración la relación entre los riesgos y los beneficios paraun determinado escenario, en el entendido de que estos fármacos no están exentosde toxicidad. Además de la estrecha vigilancia de la evolución clínica se reco-mienda el monitoreo sistemático de los biomarcadores.

REFERENCIAS

1. Orr J: Statins in the spectrum of neurologic disease. Curr Atheroscler Rep 2008;10(1):11–18.

2. Egan A, Colman E: Weighing the benefits of high dose simvastatin against the risk of myo-pathy. N Engl J Med 2011;365(4):285–287.

3. Kinlay S: Potential vascular benefits of statins. Am J Med 2005;118:62–67.4. Baughman V: Brain protection during neurosurgery. Anesthesiol Clin N Am 2002;20:315–

327.5. Abela G, Vedre A, Janoudi A et al.: Effect of statins on cholesterol crystallization and athe-

rosclerotic plaque stabilization. Am J Cardiol 2011;107:1710–1717.6. Fonseca F, Franca C, Póvoa R et al.: Statins and stroke: potential mechanisms for neuro-

vascular protection. Rev Neurol 2010;51(9):551–560.7. Prinz V, Endres M: The acute cerebrovascular effects of statins. Anesth Analg 2009;109

(2):572–584.8. Kalarickal P, Fox C, Tsai J et al.: Perioperative statin use: an update. Anesthesiol Clin

2010;28;739–751.9. Anderson J, Muhlestein J, Bair T et al.: Do statins increase the risk of idiopathic polyneu-

ropathy? Am J Cardiol 2005;95:1097–1099.10. Brass L, Alberts M, Sparks L: An assessment of statin safety by neurologists. Am J Car-

diol 2006;97:86–88.11. Law M, Rudnicka A: Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006;97:52–60.12. Bifulco M, Malfitano A, Marasco G et al.: Potential therapeutic role of statins in neurolo-

gical disorders. Expert Rev Neurother 2008;8(5):827–837.


13. Kim H, Sawada N, Soydan G et al.: Additive effects of statin and dipyridamole on cerebralblood flow and stroke protection. Cereb Blood Flow 2088;28(7):1285–1293.

14. Feher A, Pusch G, Koltai K et al.: Statin therapy in the primary and the secondary preven-tion of ischaemic cerebrovascular diseases. Int Cardiol 2011;148(2):131–138.

15. Sierra S, Ramos MC, Molina P et al.: Statins as neuroprotectants: a competitive in vitrostudy of lipophilicity, blood brain barrier penetration, lowering of brain cholesterol, and de-crease of neuron cell death. J Alzheimers Dis 2011;23(2):307–318.

16. Tudományegyetem P et al.: Examples of results of pharmaceutical cerebrovascular protec-tion, with special emphasis on the statins. Ideggyogy 2011;64(5–6):151–156.

17. Willey J, Elkind M: 3–hydroxy–3–methylglutaryl–coenzyme A reductase inhibitors in thetreatment of central nervous system diseases. Arch Neurol 2010;67(9):1062–1067.

18. Scheen A, Rademecker R, Sadzot et al.: Statin for the brain: update in 2008. Rev MedLiege 2008;63(5–6):287–292.

19. Brass L, Alberts M, Sparks L: An assessment of statin safety by neurologists. Am J Car-diol 2006;97:86–88.

20. Mathew J, Grocott H et al.: Preoperative statin therapy does not reduce cognitive dysfunc-tion after cardiopulmonary bypass. J Cardiothor Vasc Anesth 2005;19(3):294–299.

21. Das R, Herman S: Statins in epilepsy. Neurology 2010;75:1490–1491.22. Amarenco P, Labreuche J: Lipid management in the prevention of stroke: review and up-

dated meta–analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009;8(5):453–463.23. Khaja AM: Acute ischemic stroke management: administration of thrombolytics, neuro-

protectants, and general principles of medical management. Neurol Clin 2008;26:943–961.24. Sillesen H, Amarenco P, Hennerici M et al.: Atorvastatin reduces the risk of cardiovascu-

lar events in patients with carotid atherosclerosis. Stroke 2008;39:3297–3302.25. Blanco M, Nombela F, Castellanos M et al.: Statin treatment withdrawal in ischemic

stroke. Neurology 2007;69:904–910.26. Engelter S, Soinne L, Ringleb P et al.: IV thrombolysis and statins. Neurology 2011;77:

888–895.27. Goldstein L, Suárez J: The quest for the “Holy Grail” of ischemic stroke cytoprotection.

Neurology 2009;73:2058–2059.28. Béziaud T, Ru Chen X, El Shafet N et al.: Simvastatin in traumatic brain injury: effect on

brain edema mechanisms. Crit Care Med 2011;39(10):2300–2307.29. Lynch JR, Wang HM, McGirt MJ, Floyd J et al.: Simvastatin reduces vasospam after

aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results of a pilot randomized clinical trial. Stroke2005;36(9):2024–2026.

30. Macedo S, Bello Y, Silva A, Siqueira S et al.: Effects of simvastatin in prevention of vasos-pam in non–traumatic subarachnoid hemorrhage: preliminary data. In 28th InternationalSymposium on Intensive Care and Emergency Medicine. Crit Care 2009;13(1):103.

31. Singhal A, Topeunglu M, Dorer D: SSRI and statin use increases the risk for vasospasmafter subarachnoid hemorrhage. Neurology 2005;64:1008–1013.

32. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ: Do statins improve outcomes and reduce the incidenceof vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage? A meta–analysis. Stroke 2008;39(9):2622–2626.

33. Vergouwen MD, De Haan RJ, Vermeulen M, Roos YB: Effect of satin treatment on va-sospasm, delayed cerebral ischemia, and functional outcome in patients with aneurysmalsubarachnoid hemorrhage. A systematic review and meta–analysis update. Stroke 2009.

34. Kramer AH, Fletcher JJ: Statins in the management of patients with aneurysmal sub-arachnoid hemorrhage: a systematic review and meta–analysis. Neurocrit Care 2009.

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9Neuroprotección y drogas

cannabinoidesAlejandro Obregón Corona, Marcela Amparo Ozuna Zazueta,

Greta Cruz Castanedo

INTRODUCCIÓN

Uno de los factores de morbilidad y mortalidad en las unidades de trauma y cuida-dos intensivos es la disfunción neurológica. El daño neurológico ha estimuladouna intensa búsqueda encaminada a evitar las situaciones que producen hipoxiae isquemia secundarias a eventos como el traumatismo craneoencefálico severo,la hipotensión prolongada, la enfermedad neurodegenerativa y, sobre todo, elparo cardiorrespiratorio.

La neuroprotección debe iniciarse tempranamente, manteniendo como objeti-vo principal un flujo sanguíneo cerebral óptimo para la demanda metabólica. Elreto de hoy en día es interrumpir la compleja cascada de eventos químicos e in-munitarios que se inician en ese momento y que de hecho llevan a la muerte cere-bral.1,2

Los cannabinoides poseen un gran potencial en el tratamiento terapéutico dealgunas enfermedades neurodegenerativas. La activación de varios receptores esla responsable de las propiedades psicoactivas de los cannabinoides agonistas ysu efectividad neuroprotectora se alcanza con dosis inferiores a las que generanefectos adversos.

Una de las acciones de los cannabinoides es la atenuación de la neurotransmi-sión. La activación de los receptores de cannabinoides en la neurona presinápticaproduce una inhibición, en diferentes regiones del cerebro, de la liberación deneurotransmisores excitadores e inhibidores como, por ejemplo, GABA, seroto-nina, noradrenalina, dopamina y acetilcolina. Por ello se dice que los endocanna-

127


binoides son neurotransmisores retrógrados, porque actúan en sentido inverso:desde la neurona postsináptica hacia la presináptica. Aunque todavía quedan al-gunas cuestiones por aclarar, éste sería el mecanismo por el cual el sistema canna-binoide endógeno regula la plasticidad neuronal produciendo los efectos fisioló-gicos ya conocidos sobre la memoria y el aprendizaje.3

Desde el descubrimiento de la anandamida el aumento de la información sobrelas funciones fisiológicas que desempeña el sistema cannabinoide endógeno haofrecido, en un tiempo muy breve, nuevos caminos y fármacos potentes y selecti-vos dirigidos a la comprensión y el tratamiento de enfermedades graves como elcáncer, el dolor, la neurodegeneración, la ansiedad y las adicciones.

CASCADA ISQUÉMICA

Aun conociendo los factores de riesgo cuya disminución o eliminación favorecela prevención del daño cerebral, el encéfalo es un órgano muy exigente y no per-mite el reemplazo neuronal; además, su metabolismo basal es el de un órganoconvertidor, consumidor y conservador de energía. Cuando el cerebro es someti-do a isquemia aguda sufre dos tipos de daño: uno inmediato y otro tardío. El inme-diato es irreversible y ocurre en el área que circunda al vaso ocluido. El tejidocerebral es funcionalmente inactivo cuando recibe un flujo de entre 18 y 23mL/100 g de masa cerebral/min, pero la función puede restablecerse en cualquiermomento al aumentar la perfusión (zona penlucida). El tejido que recibe un flujomenor, generalmente por debajo de 10 mL/100 g de tejido cerebral/min, presentafalla de la membrana debido a la ausencia del ATP; cuando la perfusión se resta-blece antes del tiempo límite de infarto la función puede recuperarse. La isquemiacerebral no es un evento único sino un proceso y como tal es posible modificarel curso y alterar el resultado final. El peróxido nítrico es uno de los radicaleslibres más nocivos, interfiere en la función de la membrana por medio de la lesióna proteínas y lípidos. Estos procesos, combinados con la disminución de la capa-cidad de sintetizar proteínas y lípidos, contribuyen al daño irreversible provo-cado por la isquemia. Las regiones cerebrales tienen distintas demandas metabó-licas de energía y, por lo tanto, diferencias en su reacción a la isquemia. Lasregiones más susceptibles a la isquemia son las zonas densas en glutamato: la cor-teza hipocampal, la corteza cerebelosa, la corteza parietooccipital y algunas zo-nas específicas de los ganglios basales.4–6

La neuroprotección es el conjunto de acciones cuyo objeto es frenar la cascadainmunitaria y metabólica que aparece después de un daño neurológico agudo.Cuando esto sucede se producen importantes eventos fisiopatológicos protagoni-zados por la producción de citocinas a partir de las células que representan al sis-

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tema inmunitario en el sistema nervioso central (SNC), además de células de laglía; éstas favorecen en algunos casos la apoptosis celular perpetuando el procesoinflamatorio, y en otros casos protegiendo a la célula a través de la producciónde citocinas antiinflamatorias. Se reconoce que las citocinas tienen acciones di-versas en el cerebro, modulan y median la respuesta sistémica a los cambios dela enfermedad en el SNC, ya sea inflamación, infección o lesión.1,7,8

Los cannabinoides naturales y los sintéticos ejercen efectos neuroprotectoresa través de diferentes mecanismos que incluyen la acción antioxidante y la inhibi-ción de la excitotoxicidad a través de la disminución y el bloqueo de la liberaciónde aminoácidos mediadores de la inflamación.

CANNABINOIDES

Los cannabinoides tienen una estructura carbocíclica con 21 carbonos y estánformados por tres anillos: ciclohexeno, tetrahidropirano y benceno. La Cannabissativa L. (marihuana) tiene gran versatilidad terapéutica y es una de las especiesbotánicas más controversiales.

Los principios psicoactivos (sustancias cannabinólicas) que se encuentran engrandes concentraciones en la resina producida en los pistilos de la planta gene-ran sobre todo ácido cannabinólico, antecedente de los tetrahidrocannabinoles eingredientes emparentados, como el cannabinol y el cannabidiol. Los principalesefectos se atribuyen al tetrahidrocannabinol. En 1964 se determinó la estructuraquímica del tetrahidrocannabinol (THC), uno de los componentes cannabinoidesfundamentales, junto al cannabidiol (CBD), al cannabicromeno (CBC) y al can-nabigerol (CBG). A la fecha se han aislado 483 sustancias naturales (entre ellasla familia química de los cannabinoides) que actúan como ligandos específicosde los receptores cannabinoides CB1 y CB2.

Existen compuestos endógenos que se unen a estos receptores y que se deno-minan endocannabinoides. Estos ligandos pueden también modular la transmi-sión sináptica de los neurotransmisores glutamato y ácido gamma–aminobutírico(GABA), así como actuar sobre la neurotransmisión postsináptica dopaminérgi-ca. Aunque no está del todo aclarado, el sistema endocannabinoide podría estarimplicado en diferentes funciones fisiológicas, entre las que destacan el aprendi-zaje, la memoria, las emociones, el refuerzo, la ingesta de comida, la neuropro-tección, el dolor y la conducta motora, entre otras.

En 1990 se describió por primera vez la estructura molecular del receptor CB1

y más tarde se aisló el receptor CB2. La distribución de los receptores CB1 guardauna estrecha relación con los efectos farmacológicos de los cannabinoides. Esimportante destacar que la mayoría de las acciones evocadas por los agonistas


cannabinoides sobre el SNC parecen depender sobre todo de la activación de re-ceptores CB1: esas acciones son principalmente efectos cognoscitivos y psicoló-gicos, motores, antieméticos y analgésicos, aunque en algunos de ellos no puededescartarse la participación de CB2. En cambio, el papel de los receptores CB2

es fundamental en acciones periféricas, como en el caso de los efectos inmuno-moduladores y antiproliferativos.9–11

La existencia de este sistema se confirmó con el descubrimiento de los prime-ros cannabinoides endógenos: la etanolamida del ácido araquidónico (N–araqui-donil–etanolamina, que recibió el nombre de anandamida) y el 2–araquidonil–glicerol (2–AG).12 Paralelamente al descubrimiento de los receptores y de loscannabinoides endógenos se desarrollaron antagonistas específicos para los re-ceptores descritos: SR141716A o rimonabant y SR144528, antagonistas especí-ficos de los receptores CB1 y CB2

12,13 (figura 9–1).

Receptor cannabinoide CB1

Subclase de los receptores cannabinoides, se encuentra principalmente en lasneuronas centrales y periféricas, en las que puede tener un papel de neurotransmi-sión de modulación. El receptor CB1 está ampliamente distribuido por el SNC,presentando mayor abundancia en ganglios basales, cerebelo, neocórtex e hipo-campo, una zona esencial en los procesos de aprendizaje y memoria (figura 9–2).

Receptor cannabinoide CB2

Subclase de los receptores cannabinoides, se encuentra principalmente en lascélulas inmunitarias y puede desempeñar un papel modulador de la liberación decitocinas. El efecto combinado sobre ambos tipos de canales es la base de la inhi-bición que los cannabinoides ejercen en la liberación de neurotransmisores. Res-pecto al receptor CB2, su activación también conduce a una inhibición de la ade-nilciclasa.

La activación de estos receptores se asocia a procesos inflamatorios y a incre-mento de los niveles de glutamato y óxido nítrico (NO), implicados en las enfer-medades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas. Los cannabinoides poseenactividad antioxidante independientemente de la activación de receptoresCB1/CB2, los cuales ejercen un efecto protector contra el estrés oxidativo en lascélulas neuronales. Los receptores CB1, a diferencia de los CB2, pueden modularla actividad de los canales iónicos induciendo una inhibición de los canales deCa+ dependientes de voltaje y un aumento de la conductancia de K+; por lo tanto,pueden conducir a reducción del desarrollo del edema citotóxico.10,14,15


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Figura 9–1. Vías bioquímicas para la síntesis, la degradación y las acciones celularesde la anandamida (cannabinoide endógeno). La anandamida es liberada de un precur-sor de membrana lipídica (N–araquidonoil–fosfatidiletanolamina, la NAPE) por la acciónde una fosfolipasa D (PLD). En la biosíntesis la NAPE es catalizada por una enzima demembrana, N–aciltransferasa (NAT) activada por calcio (Ca2+) y AMPc. La anandamidaactúa como un mensajero retrógrado de los receptores presinápticos cannabinoidesCB, donde regula la liberación de neurotransmisores (NT) a través de sus sistemas detransducción (Ca2+ o glutamato NMDA [N–metil – D–aspartato]). La anandamida tam-bién actúa como un neuromodulador de los sistemas de transmisión, incluyendo ladopamina, en las células postsinápticas, donde se regulan la excitabilidad y la plastici-dad sináptica a través de su modulación de potasio (K+) de canales, y un amplio espectrode proteínas cinasas (PK). La acción de la anandamida se termina mediante un procesode dos pasos que incluye, en primer lugar, su captación celular a través de un transpor-tador de anandamida específica (AT), y en segundo, por escisión enzimática del ácidoaraquidónico (AA) y la etanolamida por la enzima unida a la membrana de ácidos grasosamidohidrolasa (FAAH). Modificado de: Rodríguez F, Del Arco I, Bermúdez F, Bilbao Aet al.: The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcoholism2005;40:2–14.

Terminalpresináptica

ATFAAH

AA+etanolamida ATP cAMP

Célulapostsináptica

Glutamato,GABA, dopamina,

acetilcolina

cAMPPK

ATP

AC

NT

NTNT

VGCCNMDA

Respuesta celular

Ca2+

CBI

K+

Anandamida

Golf

Golf

Anandamida

K+

Ca2+

OOH

NH

PE

HN

O

AC

NH2OH

OHNAPE

VGCCNMDA

NAT PLD GNCR

RR

OO

OPO

O

++

OO

O

RR

PO

O

Entre las actuales estrategias orientadas hacia la química médica de receptoresCB1 la síntesis y el diseño molecular de antagonistas de este receptor ocupan unlugar significativo. El primer antagonista selectivo de receptores CB1, el rimona-


Figura 9–2. Sitios de receptores cannabinoides en el SNC. Imagen modificada de:http://hempnewstv.wordpress.com/tag/cannabinoids/.

Cerebelo

Hipocampo

Gangliosbasales

bant (SR141716), permite la recuperación de la memoria a través de la modula-ción del sistema cannabinoide endógeno, lo que demuestra la estrecha relaciónestructura/función entre los sistemas cannabinoide–dopaminérgico y las oportu-nidades terapéuticas de estos antagonistas de receptores CB1 en el tratamiento deenfermedades neuroinflamatorias y neuroosteomusculares.

COMPUESTOS CANNABINOIDES

Se consideran cinco clases de compuestos cannabinoides:

1. Cannabinoides clásicos. Son derivados tricíclicos del dibenzopiran aisla-dos de la planta Cannabis sativa y análogos sintéticos cercanos, como elHU–210.

2. Cannabinoides no clásicos. Son compuestos análogos bicíclicos o tricícli-cos que carecen del anillo de dihidropirano. El prototipo de esta clase es elCP–55940(CP), un agonista total para ambos receptores CB1 y CB2.

3. Aminoalquilindoles. El compuesto prototípico es el WIN55212–2 (WIN),un agonista total para los receptores CB1 y CB2 que exhibe una afinidad dosveces mayor con el CB2 que con el CB1.

4. Derivados del ácido araquidónico. Son ligandos endógenos para los re-ceptores cannabinoides y algunos receptores CB–like. Estos cannabinoidesendógenos comprenden a la anandamida (araquidonoetanolamida AEA) yal 2–araquidonoglicerol (2–AG), que se comporta como agonista parcial.


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5. Compuestos diarilpirazol. Incluyen al SR141716, también referido comorimonabant. Estos compuestos son agonistas inversos de los receptores CBy han sido extremadamente útiles para probar el involucro de los receptoresCB1 y CB2 en diferentes procesos fisiopatológicos; pueden tener un poten-cial papel en la neuroprotección.9,15,16

Por otra parte, en los últimos años se ha sintetizado un gran número de nuevoscompuestos (WIN 55212–2, CP 55940, HU 210, JWH–015), también capaces deactivar el sistema cannabinoide endógeno.

Receptor GPR55

El mRNA de estos receptores es expresado en el tejido cerebral sano, principal-mente en el putamen, el hipocampo, los núcleos talámicos y el mesencéfalo, yfuera del SNC en el bazo, el intestino y el tejido fetal. La pérdida de estos recepto-res en el tejido cerebral puede ser uno de los fenómenos que preceden al daño ce-rebral.

Receptores activados por cannabinoides atípicos

Se trata de receptores acoplados a proteínas Gi y Go expresados en células endo-teliales de vasos sanguíneos; tienen una participación en los fenómenos de vaso-dilatación y vasoconstricción. Están directamente relacionados con la activaciónde GMPc, con la activación de la NO sintetasa y con los canales de calcio sensi-bles a voltaje, y participan en el daño causado por reperfusión e isquemia cere-bral.17

Receptores activados por WIN

Se expresan en el tallo cerebral, el hipocampo (especialmente en el área CA1),el mesencéfalo y la médula espinal, mientras que están ausentes del cerebelo yde los ganglios basales. Su expresión en fenómenos neuronales relacionados conel dolor es un campo de investigación en desarrollo.18

Efectos sobre la excitotoxicidad

Se ha demostrado que el cannabinoide sintético agonista WIN 55212–2 y el en-docannabinoide anandamida ejercen un significativo efecto protector en las neu-


ronas corticales en condiciones de hipoxia. Los receptores cannabinoides agonis-tas CB1 amortiguan la transmisión glutaminérgica.

Los efectos tóxicos generados por la sobreactivación de los receptores de glu-tamato son un proceso que influye en los mecanismos de muerte celular en la neu-rodegeneración aguda y crónica. El cannabinoide HU–211 ejerce un efecto pro-tector y el endocannabinoide palmitoiletanolamida incrementa la supervivencianeuronal para células granulares del cerebelo en modelos de muerte celular indu-cida por glutamato.

Estudios in vivo revelan que la anandamida protege el cerebro de ratas neona-tales contra la excitotoxicidad inducida por ouabaína.14,19–23

El cannabinoide sintético WIN 55212–2, el cual es un análogo de componen-tes psicoactivos de la marihuana, protege el tejido cerebral contra el daño isqué-mico y disminuye la pérdida neuronal después de la isquemia cerebral globaltransitoria inducida por la oclusión de la arteria cerebral media en ratas; puedehacer esto gracias a su capacidad para inhibir el flujo iónico a través de canalesde Ca y con ello reduce la liberación de glutamato.10,22,24,25

CANNABINOIDES Y APOPTOSIS

La apoptosis ocurre en cuatro pasos:

1. Decisión. Activación de receptores, desequilibrio entre factores inductorese inhibidores.

2. Ejecución. Activación de proteasas y endonucleasas, fragmentación deDNA, emisión de cuerpos apoptósicos.

3. Fagocitosis. Detección de fosfatidil serina.4. Degradación y presentación de antígenos. Evita la liberación de compo-

nentes intracelulares e inflamación.

Jeon y col. analizaron el agonista cannabinoide WIN 55.212.2 disuelto en dimetilsulfato en células dopaminérgicas de animal cultivadas; encontraron que una ex-posición al WIN 55.212.2 inhibe la apoptosis celular por medio de la modulaciónde la activación de caspasa 3 y promueve la sobrevida celular, así como tambiénuna modulación del sistema proteosomal y la activación de NF–kB, modulandoasí la apoptosis celular. Es decir, se encontró un aumento de la sobrevida celularvía la inactivación de caspasa 3.

Este estudio sugiere que la importancia terapéutica con WIN 55.212.2 podríaasentarse en el bloqueo de la muerte de neuronas dopaminérgicas y la disminu-ción de la acumulación de alfa–sinucleína.26


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NEUROPROTECCIÓN POR CANNABINOIDES

Los agonistas cannabinoides han sido descritos como neuroprotectores en mode-los animales de isquemia aguda y crónica y en fenómenos celulares de excitotoxi-cidad. Los mecanismos moleculares implicados en las propiedades neuroprotec-toras de los cannabinoides son muy diversos y con frecuencia se complementanunos a otros. Entre los diversos mecanismos cabe destacar las siguientes accio-nes:21–23

1. Prevención de la muerte neuronal por excitotoxicidad.2. Modulación de la respuesta inmunitaria y de la liberación de mediadores

proinflamatorios.3. Activación de rutas de señalización de protección celular como las media-

das por la cinasa B/Akt.4. Modulación de la excitabilidad neuronal y homeostasis del calcio.5. Propiedades antioxidantes.6. Hipotermia.

Una de las razones para tratar de desentrañar los mecanismos de transducción delas señales asociadas con la neuroprotección cannabinoide es que estas sustanciastienen efectos pleiotrópicos, algunos de los cuales originan resultados adversos.Por ejemplo, la hipotensión sistémica producida por los cannabinoides podría te-ner un efecto perjudicial en casos de trauma cerebrovascular, ya que la perfusióncerebral está afectada. A la inversa, algunos efectos fisiológicos de cannabinoi-des que ostensiblemente no están relacionados con la neuroprotección (como lainducción de la hipotermia) podrían conferir beneficios.27,28

Gracias a la evaluación de los ensayos clínicos se sabe que los cannabinoidestienen un papel neuroprotector al comprobarse sus efectos antioxidantes, ya quepresentan un grupo fenólico; el cannabinol, el cannabidiol y AM 404 y D9–THC,CP 55940 y HU 210 demostraron ser potentes antioxidantes en la oxidación delípidos del cerebro. Sin embargo, hay cannabinoides que no contienen un anillofenólico, como metanandamida y WIN 55,212–2. Estos resultados indican quelos cannabinoides fenólicos son capaces de proteger eficazmente a las células pri-marias contra la oxidación y la muerte de las células nerviosas.27,29

La participación del sistema de cannabinoides en la neuroprotección no puedeser entendida sin conocer la interacción que existe entre las células de la glía. Laexpresión de CB1 y CB2 en la microglía cambia dependiendo del fenotipo y delperfil de activación. El receptor CB2 se expresa en la microglía activada en el te-jido cerebral y depende del tipo de daño neuropatológico que se presente. Porejemplo, se ha demostrado un aumento de su expresión en el dolor neuropático,pero no así en el dolor inflamatorio crónico. Los cannabinoides son capaces de


Figura 9–3. Mecanismos neuroprotectores de los cannabinoides. La cascada isqué-mica provoca la liberación de mediadores inflamatorios como glutamato, citocinas yespecies reactivas de oxígeno (ROS), que a su vez inducen la muerte neuronal y glial.Los vasoconstrictores como la endotelina y el tromboxano también se elevan despuésde la lesión cerebral. Los endocannabinoides, que también se pueden elevar despuésde un trauma, inhiben la liberación de glutamato, ROS y citocinas. (Imagen modificadade: Mechoulam R, Panikashvili D, Shohami E: Cannabinoids and brain injury: therapeu-tic implications. Trend Molecular Med 2002;8:58–61.)

Glutamatocitocinas

Isquemia cerebral

Cerebroprotección

Endocannabinoides

Lesióncerebral

Vasiconstrictores(tromboxano 1)

Muerte deneuronas y glía

ÀÀ ÀÀ

aliviar potentemente las dos principales manifestaciones del dolor neuropático:la alodinia (dolor originado por estímulos no dolorosos) y la hiperalgesia (au-mento de la sensibilidad a los estímulos dolorosos).10,18,30,31

CANNABINOIDES EN LA EXPRESIÓN TUMORAL

Se ha demostrado que diversos cannabinoides tanto vegetales como sintéticospresentan efectos antiproliferativos sobre diversos tipos de células tumorales encultivo. Además, la administración de cannabinoides frena también el crecimien-to de varios tipos de tumores en modelos animales. Un ensayo clínico en fase Irealizado para evaluar el efecto de la administración intracraneal de THC en pa-cientes con glioblastoma multiforme demostró una disminución de la prolifera-ción de células neoplásicas.


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La activación de receptores CB1 en astrocitos incrementa las funciones meta-bólicas, la tasa de oxidación de la glucosa y la cetogénesis. Estos receptores ate-núan la capacidad de los astrocitos para producir mediadores inflamatorios, in-cluyendo la producción de óxido nítrico inducido por lipopolisacáridos eIL–1–beta. Se ha demostrado que la clona de células C6 de glioma en ratas es sen-sible a la administración de THC, pero este efecto no es antagonizado ni por elrimonabant ni por el SR144528, ya sea solos o combinados. Esto sugiere que laactivación de cada tipo de receptor es suficiente para inducir apoptosis en los as-trocitomas. Experimentos en ratas utilizando la línea C6 demostraron que el gru-po de animales tratados mediante la administración intratumoral de THC o WINno sólo desaceleró la progresión de la enfermedad vs. el grupo control, sino quemejoró la sobrevida a tres semanas, e incluso hubo un porcentaje de erradicacióndel tumor en 25% de los casos. También se pudo confirmar que la administraciónde cannabinoides en altas concentraciones en el sitio del tratamiento no afectó alcerebro normal. Este hallazgo inicia líneas de investigación no sólo del uso po-tencial de cannabinoides como agentes terapéuticos en gliomas, sino de la com-pleja interacción de este sistema en el desarrollo y la prevención de la transforma-ción de la glía normal en tumores malignos.21,32

El bloqueo del metabolismo de la anandamida puede resultar útil en el controldel cáncer, ya que además de incrementar los niveles de este endocannabinoideevita la generación de etanolamina. Sin embargo, se ha observado que las sustan-cias hasta ahora ensayadas para bloquear las enzimas que degradan la anandami-da y el 2–araquidonoilglicerol, así como el inhibidor del transporte de ananda-mida VDM11, tienen algunos efectos colaterales diversos e inespecíficos, lo cualhace pensar en diseñar modificaciones estructurales de dichos compuestos conel propósito de conseguir una acción más específica y limpia sobre la degradacióny el transporte de los endocannabinoides.33

CANNABINOIDES EN EL TRAUMA CEREBRAL

La participación del sistema cannabinoide en la lesión cerebral se fundamenta enel incremento de los niveles de anandamida observados en la corteza cerebral enneonatos de ratas después de traumas craneales. El derivado HU–211 es efectivoen la recuperación motora, la memoria, la reducción del edema cerebral y la reor-ganización estructural de la barrera hematoencefálica. Este mecanismo protectorse basa en la disminución de los niveles de Ca2+ y en la reducción de los nivelesde TNF–�. Se ha reportado que el endocannabinoide 2–AG administrado de ma-nera exógena reduce la zona isquémica y la acumulación de mediadores dañinospara el cerebro; también produce neuroprotección después de una lesión cerebraltraumática por inhibición de NF–�B a través de receptores CB1.6,27,34


LOS CANNABINOIDES EN LAS ENFERMEDADESNEURODEGENERATIVAS

Se ha estudiado el papel de los cannabinoides en el tratamiento de las enfermeda-des neurodegenerativas del SNC en donde la excitotoxicidad tiene un papel im-portante, como en la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntingtony la enfermedad de Parkinson.

En la enfermedad de Huntington el sistema cannabinoide se ve afectado demanera significativa y, en concreto, se sabe que los receptores CB1 son reguladosa la baja en las primeras etapas de la enfermedad. La ablación de los receptorescannabinoides exacerba la activación microglial y acelera la aparición de los sín-tomas. Por otra parte, la activación de los receptores CB2 in vivo, que no induceefectos psicotrópicos, ejerce un efecto neuroprotector en los modelos animalescon enfermedad de Huntington que se basa en el control de la actividad microglialnociva.21,35,36

Los agonistas cannabinoides, en particular los agonistas selectivos CB2, inter-fieren con varios acontecimientos interrelacionados en la fisiopatología de la en-fermedad de Alzheimer. Estos compuestos disminuyen la activación microglialy, por lo tanto, reducen la inflamación y sus consecuencias (p. ej., los déficit cog-noscitivos). Al mismo tiempo, pueden tener efectos benéficos sobre la disminu-ción de la liberación de citocinas mediante la reducción de los niveles cerebralesAb. Diversos estudios han demostrado un aumento de la expresión de CB2 en eltejido cerebral con Alzheimer y esclerosis múltiple, en especial cuando la micro-glía se asocia a placas que se acumulan en esta enfermedad. El papel protectordel sistema cannabinoide a través de los receptores de CB2 en las células de lamicroglía se cumple al reducir la liberación de factores como el TNF–� y radica-les libres.37,38

OTRAS POSIBLES ACCIONES TERAPÉUTICASEN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Se ha demostrado que la activación del sistema cannabinoide endógeno puedetambién tener efectos neuroprotectores frente a enfermedades inflamatorias delSNC, como la encefalomielitis o la uveítis alérgica. Por otra parte, aunque noexisten evidencias sobre la posible utilidad terapéutica del Cannabis y sus deriva-dos en la epilepsia, se ha visto que la administración oral de THC puede hacerdesaparecer los tics que aparecen en el síndrome de La Tourette. Finalmente,existen también evidencias experimentales de un efecto neuroprotector de los


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cannabinoides en modelos de isquemia y traumatismo cerebral. Aunque la mayo-ría de estos efectos experimentales neuroprotectores parecen ser mediados porel THC, no puede descartarse la contribución de otros cannabinoides, como porejemplo el cannabidiol, que han demostrado tener propiedades antioxidantes. Eneste sentido, los ensayos clínicos con dexanabinol (un cannabinoide sintético sinefecto psicoactivo) han mostrado resultados preliminares positivos respecto a suutilidad en la prevención del daño neuronal tras un traumatismo craneoencefáli-co.10,39,40

Efectos adversos

La utilización terapéutica de cannabinoides puede producir, como ocurre con elresto de los medicamentos, la aparición de diversos efectos secundarios en el pa-ciente. Los efectos adversos observados con más frecuencia en los diferentes en-sayos clínicos realizados con compuestos cannabinoides incluyen mareos, fatiga,sequedad de boca, debilidad muscular, dolor muscular y palpitaciones. Con me-nor frecuencia se ha descrito también la aparición de desorientación, sensaciónde embriaguez, alteraciones de la memoria y en la capacidad de concentración,temblores, descoordinación motora, náuseas, hipotensión, estreñimiento, visiónborrosa, disforia, ansiedad, depresión, paranoia y alucinaciones. Se debe resaltartambién que existen evidencias de que la tolerancia a los efectos adversos de loscannabinoides se desarrolla con mucha mayor rapidez que a sus efectos terapéuti-cos.

CONCLUSIONES

Mucho se ha avanzado en la búsqueda de los factores de riesgo que permitan pre-venir el daño encefálico o reducirlo. Los cannabinoides influyen positivamenteen la recuperación neurológica de zonas afectadas por neurodegeneración cróni-ca y aguda. Los efectos psicotrópicos de los cannabinoides agonistas y el estigmasociocultural del Cannabis como droga de abuso constituyen aún los mayoresobstáculos para su utilización terapéutica legal y el desarrollo de investigacionesfarmacosintéticas ecosostenibles acerca de sus potenciales beneficios clínicos.No obstante, actualmente se evalúan (fases clínicas I–III) algunos derivados decannabinoides en el tratamiento efectivo de enfermedades neurodegenerativasagudas (isquemia y trauma cerebral). La singular relevancia entre las potencialesaplicaciones terapéuticas de derivados cannabinoides en el tratamiento de enfer-medades neurodegenerativas y la rehabilitación y recuperación de células neuro-nales es un punto focal de investigación y desarrollo actuales.


REFERENCIAS

1. Ginsberg M: Current status of neuroprotection for cerebral ischemia synoptic. Stroke 2009;40:S111–S114.

2. Traystman R: Neuroprotection. Stroke 2010;4:S63.3. Solinas M, Goldberg SR, Piomelli D: The endocannabinoid system in brain reward pro-

cesses. Br J Pharmacol 2008;154:369–383.4. Pérez M, Stetler A, Fiskum G: Novel mitochondrial targets for neuroprotection. J Cereb

Blood Flow Metab 2012.5. Chávez J, Hurko O, Barone F, Feuerstein G: Pharmacologic interventions for stroke:

looking beyond the thrombolysis, time window into the penumbra with biomarkers, not astopwatch. Stroke 2009;40:e558–e563.

6. Baughman V: Brain protection during neurosurgery. Anesthesiol Clin N Am 2002;20:315–327.7. Rothwell N: Cytokines–killers in the brain. J Physiology 1999;514:3–17.8. Ladecola C, Kahle T, Gallo J, Anrather J: Neurovascular protection by ischemic toler-

ance: role of the nitric oxide. J Neurosci 2011;587:4137–4145.9. Duran M, Laporte J, Capellà D: Update on the therapeutic potential Cannabis and canna-

binoid system. Med Clin 2004;122:390–398.10. Martínez L, Tacoronte J, Núñez Y, Montalbán M et al.: Therapeutical potential of canna-

binoids as neuroprotective agents. Rev Cubana Farm 2007;41:3.11. Di Marzo V, Petrosino S: Endocannabinoids and the regulation of their levels in health and

disease. Curr Opin Lipidol 2007;18:129–140.12. Rodríguez F, Del Arco I, Bermúdez F, Bilbao A et al.: The endocannabinoid system:

physiology and pharmacology. Alcohol Alcoholism 2005;40:2–14.13. Basavarajappa BS, Hungund BL: Role of the endocannabinoid system in the develop-

ment of tolerance to alcohol. Alcohol Alcoholism 2005;40:15–24.14. Van der Stelt M, Veldhuis W, Bar P, Veldink G et al.: Neuroprotection by 9–tetrahydro-

cannabinol, the main active compound in marijuana, against ouabain–induced in vivo exci-totoxicity. J Neurosci 2001;21:6475–6479.

15. Hee S, Joon S, Ou X, Ji K: Molecular mechanisms of cannabinoid protection from neuro-nal excitotoxicity. Mol Pharmacol 2006;69:691–696.

16. Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G et al.: Classification of cannabinoid receptors.Pharmacol Rev 2002;54:161–202.

17. Breivogel CS, Griffin G, Di Marzo V, Martin BR: Evidence for a new G protein–coupledcannabinoid receptor in mouse brain. Mol Pharmacol 2001;60:155–163.

18. Pertwee RG: Cannabinoid receptors and pain. Prog Neurobiol 2001;63:569–611.19. Hansen H, Azcoitia I, Pons S, Romero J: Blockade of cannabinoid CB1 receptor function

protects against in vivo disseminating brain damage following NMDA–induced excitotoxi-city. J Neurochemistry 2002;82:154–158.

20. Faden A: Neuroprotection and traumatic brain injury: the search continues. Arch Neurol2001;58:1553–1556.

21. Smith P: Cannabis on the brain: it is neurotoxic or neuroprotective. J Psychology 2000;29:37–40.

22. Iversen L: Cannabis and the brain. Brain 2003;126:1–19.23. Nagayama T, Sinor A, Simon R, Chen J et al.: Cannabinoids and neuroprotection in glo-

bal and focal cerebral ischemia and in neuronal cultures. J Neurosci 1999;19:2987–2995.24. Panikashvili D, Simeonidou C, Shabat B, Hanus L et al.: An endogenous cannabinoid

(2–AG) is neuroprotective after brain injury. Nature 2001;413:527–531.


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ión

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n de

lito.

�

25. Sinor A, Irvin S, Greenberg D: Endocannabinoids protect cerebral cortical neurons fromin vitro ischemia in rats. Neurosci Lett 2000;278:157–160.

26. Jeon P, Yang S, Jeong H, Kim H: Cannabinoid receptor agonist protects cultured dopamin-ergic neurons from the death by the proteosomal dysfunction. Anat Cell Biol 2011;44:135–142.

27. Mechoulam R, Panikashvili D, Shohami E: Cannabinoids and brain injury: therapeuticimplications. Trend Molecular Med 2002;8:58–61.

28. Zhuang S, Bridges D, Grigorenko E, McCloud S et al.: Cannabinoids produce neuropro-tection by reducing intracellular calcium release from ryanodine–sensitive stores. Neuro-pharmacology 2005;48:1086–1096.

29. Marsicano G, Moosmann B, Hermann H, Lutz B et al.: Neuroprotective properties ofcannabinoids against oxidative stress: role of the cannabinoid receptor CB1. J Neuroche-mistry 2002;80:448–456.

30. Campell F, Tramèr M, Carroll D, Reynolds D et al.: Are cannabinoids an effective andsafe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review. BMJ2001;323:13–16.

31. Racz I, Nadal X, Alferink J, Banos JE et al.: Crucial role of CB(2) cannabinoid receptorin the regulation of central immune responses during neuropathic pain. J Neurosci 2008;28:12125–12135.

32. Nephi S: Cannabinoid and cannabinoid–like receptors in microglia, astrocytes and astrocy-tomas. Glia 2010;58:1017–1030.

33. Guzmán M: Cannabinoids: potential anticancer agents. Nature Rev Cancer 2003;3:745–755.

34. Panikashvili D, Mechoulam R, Beni S, Alexandrovich A, Shohami E: Cannabinoid re-ceptors are involved in neuroprotection via NF–jB inhibition. J Cereb Blood Flow Metab2005;25:477–484.

35. Palazuelos J, Aguado T, Pazos R, Julien B et al.: Microglial CB2 cannabinoid receptorsare neuroprotective in Huntington’s disease excitotoxicity. Brain 2009;132:3152–3164.

36. Pryce G, Ahmed Z, Hankey D, Jackson S et al.: Cannabinoids inhibit neurodegenerationin models of multiple sclerosis. Brain 2003;126:2191–2202.

37. Martín A, Brera B, Spuch C, Carro E et al.: Prolonged oral cannabinoid administrationprevents neuroinflammation, lowers b–amyloid levels and improves cognitive performancein Tg APP 2576 mice. J Neuroinflammation 2012;9:8.

38. Ramírez B, Blázquez C, Gómez del Pulgar T, Guzmán M et al.: Prevention of Alzheim-er’s disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of micro-glial activation. J Neurosci 2005;25:1904–1913.

39. Durán M, Laporte J, Capellà D: Novedades sobre las potencialidades terapéuticas delCannabis y el sistema cannabinoide. Med Clín 2004;122:390–398.

40. Pertwee R: Emerging strategies for exploiting cannabinoid receptor agonists as medicines.B J Pharmacology 2009;156:397–411.

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10Anestésicos halogenados

y neuroprotecciónMirna Leticia González Villavelázquez, Analleli López García

INTRODUCCIÓN

Los anestésicos halogenados han sido investigados en diversos estudios animalesque se enfocan en sus propiedades neuroprotectoras y utilizan modelos de isque-mia. Los resultados muestran que poseen propiedades neuroprotectoras y que sucapacidad de protección no se relaciona con su potencia anestésica. Las investi-gaciones en animales con isquemia hemisférica focal o incompleta confirmanque el isoflurano, el sevoflurano y el desflurano disminuyen el tamaño del infartoy mejoran el resultado clínico si se administran un tiempo antes de la lesión isqué-mica. En contraste, se ha difundido que las acciones de los anestésicos tienen con-secuencias sólo inmediatas o de corto plazo, y la morbilidad o la mortalidad quese produce después de algún evento anestésico se han asociado a la condición mé-dica subyacente del paciente. Un número creciente de pruebas sugiere que laanestesia puede tener efectos neurotóxicos a largo plazo en individuos suscepti-bles, y se ha planteado la posibilidad de que incluso una rutina anestésica podríarepresentar un riesgo para un cerebro vulnerable en los extremos de edad: los másjóvenes y los ancianos.1–3

Los datos científicos son escasos y con limitaciones en las evidencias. En par-ticular, la mayoría de las investigaciones se llevan a cabo en modelos animales,y hay un merecido escepticismo en relación a la extrapolación a los humanos dedatos obtenidos de animales. Sin embargo, se ha generado suficiente preocupa-ción para convertir ésta en un tema en los círculos médicos. Integrantes de la Fun-dación de Seguridad en Anestesia (APSF, Anesthesia Patient Safety Founda-

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tion), en EUA, lanzaron una convocatoria y realizaron un “taller de expertos” enseptiembre de 2004 para discutir los resultados de diferentes estudios a largo pla-zo después de la cirugía y de la anestesia. Teniendo en cuenta que las tasas de mor-talidad en el primer año después de la cirugía están entre 5 y 14% en determinadospacientes de alto riesgo, las mejoras en estas tasas podrían salvar muchas vidascada año.4,5

Recientemente se ha asociado la administración de los anestésicos halogena-dos con algunas condiciones patológicas, como el déficit cognoscitivo posopera-torio, la neuroapoptosis en los extremos de la vida y los depósitos cerebrales deproteína beta amiloide, la cual está relacionada con la fisiopatología de la demen-cia en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, existen limitaciones respectoa la evidencia encontrada, ya que las investigaciones únicamente se han basadoen estudios in vitro o en modelos animales.6,7

Todo esto se ha contrastado con las teorías de neuroprotección que hasta la fe-cha se les ha demostrado in vitro a los anestésicos halogenados. La finalidad deeste trabajo es hacer una revisión en detalle de las propiedades que los halogena-dos tienen sobre el sistema nervioso central (SNC) y al final presentar recomen-daciones de uso y restricción de los diferentes agentes halogenados en la prácticadiaria, con enfoque en el paciente en condiciones críticas de deterioro neuroló-gico.

DISTRIBUCIÓN DE LOS HALOGENADOSEN EL SISTEMA NERVIOSO

El cerebro está constituido por dos tipos principales de células, las neuronas y lascélulas gliales, que se diferencian por su morfología, su estructura, su bioquímicay en especial por su función. Aunque en el cerebro humano existen varios milesde millones de neuronas, éstas son sólo unas 10 veces menos abundantes que lascélulas gliales. Sin embargo, las neuronas son las células cerebrales de más rele-vancia, ya que perciben los cambios del medio ambiente, comunican y, finalmen-te, producen las respuestas. En la mayoría de los casos este proceso de comunica-ción neuronal se lleva a cabo mediante la liberación de neurotransmisores. Losaminoácidos reconocidos como neurotransmisores son cinco: ácido gamma–aminobutírico (GABA), glicina, taurina, ácido glutámico y ácido aspártico. Lostres primeros tienen efectos predominantemente inhibitorios, mientras que losdos últimos son normalmente excitatorios. De todos ellos, los más abundantes yfisiológicamente importantes son el glutamato y el GABA (figura 10–1).

El glutamato media en la mayoría de las transmisiones sinápticas excitatoriasdel cerebro, se halla involucrado en procesos fisiológicos tan diversos como la

145Anestésicos halogenados y neuroprotecciónE

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Figura 10–1. Receptor pentamérico GABA (modificada de US National Institutes ofHealth).

Benzodiazepinas GABA

Anestésicosinhalados

Etanol

Neuroesteroides

Propofol

proliferación celular, la apoptosis, la supervivencia celular, la proliferación decélulas nerviosas, el aprendizaje y la memoria, así como en procesos patológicoscomo la epilepsia, la hipoxia y las lesiones cerebrales isquémicas. También se co-noce su participación directa en algunas degeneraciones neurológicas, como laenfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la corea de Huntington,por sólo citar las más frecuentes.8–10

Además del papel fisiológico en la excitación neuronal del glutamato, se sabeque ocasiona lesiones estructurales y daños funcionales que incluyen inflama-ción celular y muerte neuronal. Se requieren mecanismos muy exactos y regula-dos dependientes de energía para mantener bajos los niveles de glutamato extra-celulares y así prevenir una activación neuronal excesiva. Existen estudios en losque los niveles de glutamato se reducen con el uso de halogenados, disminuyendola lesión neuronal.

Los anestésicos halogenados deprimen la actividad neuronal de forma distintaen función del área cerebral; por lo tanto, los efectos son muy variables en las di-ferentes funciones neuronales. Está demostrado que la acción amnésica de los ha-logenados depende de su acción en varias estructuras cerebrales, y que la capaci-dad de estos fármacos para abolir la respuesta motora ante la estimulaciónquirúrgica depende de un mecanismo espinal y no de una acción central cerebral.En otras estructuras intracraneales los efectos de los halogenados pueden ser muyvariables. Por lo general tienen un efecto inhibidor sobre la excitabilidad neuro-nal, pero es bien sabido que algunos agentes anestésicos como el enflurano y elsevoflurano la pueden aumentar.


La gran variabilidad de los efectos de los anestésicos inhalatorios puede deber-se a que en cada área del SNC existe un número relativamente pequeño de neuro-nas con una gran sensibilidad a los anestésicos, mientras que las demás neuronastienen una sensibilidad mucho menor. Los anestésicos generales pueden modifi-car la actividad de los canales iónicos e intercelulares, que son los que determinanen gran medida la actividad neuronal del SNC. Esto apoya la hipótesis que propo-ne que el efecto de los anestésicos generales se debe a modificaciones de la activi-dad de las proteínas presentes en las membranas celulares cerebrales. Esta hipóte-sis no necesariamente excluye la relación establecida por Meyer y Overton acomienzos del siglo XX. Los efectos de los anestésicos generales sobre las proteí-nas pueden deberse a interacción directa con regiones hidrofóbicas o a interac-ción indirecta, modificándose el entorno lipídico en contacto con estas proteínas.

La distribución de los anestésicos halogenados adquiere características espe-ciales en el SNC. La estructura particular de los capilares cerebrales y de los ple-xos coroideos hace que el acceso de los fármacos al SNC dependa de la liposolu-bilidad y de la concentración de moléculas no ionizadas. Cambios del pH en elplasma y en el espacio extravascular alteran la velocidad de difusión sin que pue-da demostrarse, para muchas clases de fármacos lipofílicos, una relación directaentre la fracción plasmática libre y la concentración que alcanzan en el SNC. Lapresencia de inflamación en la barrera hematoencefálica facilita la difusión de losfármacos hacia el SNC.11

Flujo sanguíneo cerebral y consumo de oxígeno cerebral

Puede suponerse que todos los anestésicos halogenados disminuyen el consumode oxígeno cerebral (CMRO2); sin embargo, estos fármacos interfieren en el aco-plamiento entre el metabolismo cerebral y el flujo sanguíneo cerebral (FSC), deforma que, aunque disminuye el consumo de oxígeno, no modifican o aumentanel flujo. Esta modificación de la autorregulación es muy variable y la producensobre todo el halotano y el enflurano, siendo mucho menor con el isoflurano yel sevoflurano.12

Aunque los datos in vitro sugieren que el halotano es un vasodilatador más po-tente que el isoflurano, el potencial vasodilatador directo in vivo parece similarentre los dos. La reducción del CMRO2 es mayor con isoflurano que con halo-tano. El isoflurano es preferible al halotano en pacientes con aumento de la PIC,ya que no aumenta el FSC en dosis menores de 1 a 1.5 CAM, mientras que el halo-tano aumenta constantemente el FSC. El enflurano ha caído en desuso a medidaque aumenta significativamente la PIC en pacientes con lesiones ocupantes deespacio, y además tiene propiedades epileptogénicas. El desflurano, por lo tanto,desempeña un papel especial en la neuroanestesia, ya que asegura un rápido ini-


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cio y un despertar temprano de la anestesia. El desflurano y el sevoflurano causanun aumento del FSC relacionado con la dosis tanto en el FSC como en la PIC, yuna caída en el CMRO2 por lo menos cuando se administra hasta 2 MAC. Estoscambios se parecen mucho a los del isoflurano. Esta vasodilatación directa pareceser dependiente de la dosis, y la más pronunciada es para el desflurano > isoflura-no > sevoflurano.13

La autorregulación cerebral se conserva en una concentración de 0.8 a 1 CAMde casi todos los anestésicos volátiles. Tampoco hay ninguna alteración en la res-puesta vascular cerebral a la hipercapnia. La reactividad al CO2 puede mostrarun patrón de empeoramiento en pacientes sometidos a isoflurano o a sevofluranoen presencia de diabetes mellitus insulinodependiente.14,15

Presión intracraneal

Los anestésicos inhalatorios aumentan la presión intracraneal debido a los efec-tos sobre el FSC. Este efecto sobre la presión intracraneal depende de la capaci-dad vasodilatadora cerebral y sigue el siguiente esquema: halotano > enflurano> isoflurano = sevoflurano = desflurano.16

HALOGENADOS Y MÉDULA ESPINAL

La hipnosis y la amnesia son ocasionadas por el efecto cerebral de los halogena-dos. La inmovilidad a pesar del estímulo quirúrgico y el bloqueo de la respuestaadrenérgica al estímulo doloroso se facilitan por el efecto de los halogenados so-bre las neuronas espinales motoras del cordón posterior de la médula espinal, asíque se ha identificado a los halogenados como agentes inmovilizadores debidoa su efecto sobre la médula espinal.

La acción cerebral puede incrementarse por el efecto espinal que disminuyela información sensorial ascendente. Los estudios existentes in vitro e in vivo delos efectos espinales de los halogenados no han determinado si el efecto inmovili-zador sobre la médula espinal se debe a la inhibición de la transmisión nocicepti-va de las neuronas motoras sobre las neuronas posteriores, a la inhibición de lasneuronas motoras o bien a la combinación de ambas.17

La médula espinal no es sólo el lugar macroscópico diana para la acción deimportantes aspectos de la anestesia general, como la abolición de movimientoante la estimulación nociceptiva; también tiene un papel farmacológico y fisioló-gico en la modulación de la información nociceptiva y la transmisión de ésta ha-cia centros superiores.


La acción de los anestésicos inhalatorios sobre la médula espinal, explicadapor numerosos trabajos, es, sin lugar a dudas, tan importante en la consecuciónde una anestesia general como lo es el efecto hipnótico/amnésico de estos fárma-cos a nivel cerebral. Ambos efectos han de complementarse para la explicacióndel resultado final de la administración de estos agentes inhalatorios.

Un ejemplo es el efecto del sevoflurano en la médula espinal, y se puede expli-car en la clínica por la disminución de requerimientos de bloqueadores neuro-musculares durante una anestesia general en concentraciones próximas a 1 CAM,así como por la interacción con opiáceos. La supresión de los reflejos motoresante el estímulo quirúrgico, unida a la inhibición de la transmisión nociceptivamedular durante una anestesia general con sevoflurano y a la versatilidad farma-cocinética y farmacodinámica del mismo, abre la posibilidad de una anestesiafundamentalmente inhalatoria aceptable, un despertar de calidad y que ademásaseguraría la ausencia del despertar intraoperatorio.18,19

RESPUESTA DEL SISTEMA NERVIOSOANTE LA HIPOXIA: NECROSIS Y APOPTOSIS

Puede presentarse isquemia o hipoxia cerebral (o ambas) como consecuencia dechoque, oclusión vascular, vasoespasmo, neurotrauma y paro cardiaco. La isque-mia/hipoxia provoca una cascada de procesos que llevan a muerte neuronal: ne-crosis o apoptosis celular (dependiendo de la gravedad del daño celular y delaporte de energía).20

El primer nivel de la cascada isquémica es la acumulación de ácido láctico porla glucólisis anaeróbica. Esto ocasiona un incremento en la permeabilidad celulary edema. Si la lesión neuronal es grave y el aporte energético no puede ser resta-blecido la célula desarrolla necrosis celular. Dado que el metabolismo anaeróbicoes inadecuado para mantener el estado energético celular, el depósito de ATP sedepleta y se presenta falla en la bomba de iones dependiente de energía.21

En la segunda etapa de la cascada isquémica se presenta la despolarización dela membrana junto con la liberación excesiva de los neurotransmisores excitato-rios, la activación del N metil–D–aspartato (NMDA), del �–amino–3–hidro-xi–5–metil–4–isoxazolpropionato (AMPA) y de los canales dependientes de Ca+

y Na+. El flujo consecutivo de Ca+ y Na+ dispara los procesos catabólicos intrace-lulares ocasionando mayor edema. El Ca+ activa las lipoperoxidasas, las protea-sas y los fosfolípidos, los cuales en cambio incrementan la concentración intrace-lular de ácidos grasos libres y de radicales libres. Adicionalmente, la activaciónde las caspasas, las translocasas y las endonucleasas inicia cambios progresivosen las membranas y en el DNA.


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Apoptosis

Es la forma activa de la muerte celular programada; requiere la producción deproteínas reguladoras e involucra la activación de caspasas que ocasionan cam-bios estructurales y de DNA en un periodo de días a semanas. Esta forma demuerte celular sólo se presenta en las células levemente dañadas, en donde elaporte energético se recupera con rapidez.22,23

La apoptosis es un proceso fisiológico iniciado por los núcleos de células nor-males que dejan de funcionar y están programadas para autoeliminarse si su mi-sión sináptica se ve frustrada en algún momento crítico, lo que elimina de estamanera las neuronas redundantes. La interrupción o la exacerbación de la apopto-sis por alteraciones genéticamente determinadas, factores ambientales, drogas yfactores que inducen estrés puede resultar en la eliminación de células cerebralescruciales.

La activación proteolítica de la cascada de las caspasas ha emergido reciente-mente como la etapa central de la apoptosis. Hasta la fecha han sido identificadas14 caspasas de mamíferos que toman parte en diferentes aspectos de la muertecelular, aunque aún se desconoce la función precisa de cada una de ellas. Las cas-pasas hidrolizan a los precursores para producir citocinas, caspasas 1 y 11 (conlo que se inicia la propagación de las señales apoptósicas), caspasas 8 y 9, y ejecu-tan el programa apoptósico a través de la escisión de varias proteínas, caspasas3, 6 y 7. Y aunque los procesos de proliferación celular y muerte celular son, enefecto, contradictorios entre sí, ambos procesos están ligados.

En la actualidad se admite que los diversos estímulos apoptósicos convergenen un esquema común consistente en moléculas receptoras, moléculas efectorascaspasas, moléculas adaptadoras y reguladoras.24–27

Varios estudios muestran que existe un proceso de apoptosis acelerado de loslinfocitos en el posoperatorio inmediato de algunos pacientes anestesiados. In-vestigaciones in vitro que exponen linfocitos periféricos a isoflurano y sevoflura-no demostraron que esos anestésicos inducen apoptosis de manera dependientede dosis y de tiempo, por lo que la linfopenia posoperatoria sería en parte causadapor la apoptosis. Este fenómeno se ha observado principalmente en procedimien-tos con trauma quirúrgico extenso bajo anestesia general y se atribuye a una des-regulación del sistema de las caspasas, así como a la alteración de la función deotros factores apoptósicos.28,29

El sistema intrínseco de la cascada apoptósica es activado rápidamente (en lasprimeras 2 h de exposición a los fármacos anestésicos); en estudios en ratas seha encontrado que la melatonina disminuye la liberación de citocromo C en elcitoplasma y, por lo tanto, disminuye el grado de apoptosis.

Es importante señalar que, a pesar de los diversos estudios sobre la neuroapop-tosis, simultáneamente se lleva a cabo una investigación sobre los agentes halo-


Cuadro 10–1. Diferencias en las característicasde los procesos de necrosis y apoptosis

Característica Necrosis Apoptosis

Estímulo Agresión, toxinas, anoxia,caída de ATP

Condiciones fisiológicas y pa-tológicas sin caída de ATP

Requerimientos de energía Ninguno Dependiente de ATPHistología Lisis del citoplasma y organe-

los. Se da en sectores detejido

Condensación de cromatina,cuerpos apoptósicos. Se daen células aisladas

Ruptura de DNA En tamaños irregulares En fragmentos de 185 paresde bases

Membrana plasmática Lisis Intacta, con alteraciones mole-culares

Fagocitosis de las célulasmuertas

Fagocitos inmigrantes Células vecinas

Reacción tisular Con inflamación Sin inflamación

ATP: adenosín trifosfato.

genados y su papel neuroprotector sobre entidades patológicas específicas, loscuales podrían tener efectos positivos en el resultado clínico de los pacientes,sobre todo en aquellos que no se encuentren en edades muy tempranas (momentoen el cual se lleva a cabo la neurogénesis) o en edades avanzadas, en quienes seha encontrado evidencia de desarrollo de depósitos de proteínas relacionadas conenfermedades neurodegenerativas. Así pues, merece especial atención el análisisde los estudios involucrados en los procesos de neuroprotección producidos poragentes halogenados.

PENUMBRA ISQUÉMICA

La medición del flujo sanguíneo cerebral en el tejido nervioso no es suficientepor sí misma para identificar la zona de tejido en condiciones de penumbra. Va-rios estudios han demostraron que el valor umbral del FSC capaz de causar unaalteración metabólica y funcional crítica de las neuronas se sitúa en un rango en-tre 10 y 15 mL/100 g/min, y que el daño del tejido depende no sólo de la disminu-ción del FSC, sino también de la duración y de otras variables tanto anatómicascomo fisiológicas.30

Los estudios sobre la perfusión cerebral llevados a cabo en distintas especiesanimales han puesto de manifiesto la existencia de al menos dos umbrales de re-ducción del FSC en la patogénesis del daño cerebral isquémico:

1. El umbral superior, situado aproximadamente a 35% del FSC normal, queconduce a la supresión funcional (fallo en la transmisión sináptica) conaplanamiento del electroencefalograma (EEG).


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2. El umbral inferior, situado entre 15 y 20% del FSC normal y que provocauna alteración severa de la homeostasis iónica.

Al concepto de “umbral de FSC” se le añade la noción de “dependencia tempo-ral”, encontrándose una relación curvilínea entre la intensidad y la duración dela isquemia para provocar el daño neuronal. Así, reducciones próximas a 100%del FSC normal provocan daños neuronales en unos pocos minutos, mientras quedescensos del FSC menos severos requieren más tiempo para provocar un dañopermanente.31–33

La penumbra se define electrofisiológicamente como aquella región que man-tiene niveles de FSC por debajo del umbral de silencio electrocortical, pero porencima del necesario para la homeostasis iónica. Esta penumbra isquémica es,por lo tanto, la región susceptible de ser “rescatada” de la agresión isquémica me-diante terapias farmacológicas, ya que el daño en el núcleo es irreversible pocosminutos después de la lesión.34,35

El concepto de penumbra isquémica ha tenido un papel fundamental en laemergencia de estrategias neuroprotectoras en situaciones perioperatorias comola derivación cardiopulmonar, el paro hipotérmico profundo, la cirugía carotídeay la cirugía aneurismática cerebral. La hemorragia subaracnoidea, el ictus, eltrauma medular, la hipotensión inducida y la reanimación posparo cardiaco sonotras situaciones clínicas neuroquirúrgicas en donde la protección del SNC esprioritaria.

PREACONDICIONAMIENTO Y POSACONDICIONAMIENTO

Un periodo breve de isquemia antes de la isquemia–reperfusión cerebral se cono-ce como preacondicionamiento isquémico, lo que induce tolerancia a una lesiónisquémica. Este importante fenómeno también es inducido por citocinas, endoto-xinas, cloruro de potasio y la neurotoxina 3–nitropropiónica ácida.

El preacondicionamiento puede ocurrir cuando una señal isquémica precedea una isquemia prolongada durante unos minutos o varios días. Los anestésicosvolátiles brindan un preacondicionamiento importante. Aunque el preacondicio-namiento es un proceso efectivo de protección contra el daño cerebral, su uso clí-nico está limitado a episodios de isquemia, muchas veces impredecibles y de apa-rición súbita. El concepto de posacondicionamiento a través de la modulación dela reperfusión en lugar de la isquemia ya ha sido propuesto, y consiste en un estí-mulo isquémico con aplicación inmediata de un anestésico volátil al inicio de lareperfusión, para proteger a los órganos de la lesión ocasionada por la isquemia/reperfusión. Los efectos protectores del posacondicionamiento isquémico yanestésico han sido demostrados fundamentalmente en el corazón.36,37


Los anestésicos volátiles pueden reducir la frecuencia de la difusión similara la despolarización en la penumbra de las isquemias focales, lo que puede obser-varse después de 24 h. Este tipo de fenómeno incrementa el flujo de Ca dentrode las neuronas de la penumbra, las cuales pueden ser rescatadas. Debido a la faltade energía durante la isquemia cerebral las neuronas pueden no ser capaces derestaurar la homeostasis de los iones, lo que podría ocasionar apoptosis. El isoflu-rano reduce la frecuencia de las despolarizaciones, lo que en parte contribuye alos efectos neuroprotectores de los anestésicos volátiles.

Identificar los mecanismos por los cuales los anestésicos volátiles median susacciones antiisquémicas puede tener un significado clínico muy importante en laprotección contra los eventos isquémicos que se presentan a menudo en los pa-cientes neuroquirúrgicos en el periodo perioperatorio.

La exposición previa de los cerebros a pequeñas lesiones, agentes químicoso farmacológicos puede “preacondicionar” o incrementar la tolerancia cerebrala las lesiones isquémicas. Los anestésicos inhalados han mostrado inducir la tole-rancia isquémica en el corazón, el cerebro y la médula espinal. Además, la evi-dencia clínica creciente demuestra que el preacondicionamiento anestésico du-rante la cirugía puede prevenir o atenuar las lesiones cardiacas y hepáticasperioperatorias. Debido a que los anestésicos volátiles han sido utilizados con se-guridad en la práctica clínica durante décadas, podrían ser en el futuro los recur-sos médicos factibles para prevenir las lesiones isquémicas ocasionadas por lacirugía y otros procedimientos invasivos.

Otros estudios llevados a cabo hasta el momento han demostrado que la neuro-protección inducida por el preacondicionamiento con anestésicos volátiles comoel isoflurano y el sevoflurano puede estar mediada por los canales de potasio mi-tocondriales, antioxidantes o la activación de proteína cinasa B. Sin embargo, losmecanismos del preacondicionamiento son probablemente muy complejos.38

El isoflurano y el sevoflurano son agentes anestésicos con propiedades fisico-químicas diferentes; han sido utilizados en diferentes modelos animales y a dife-rente concentración muestran potencia distinta para preacondicionar. Se desco-noce cuáles son los mecanismos que explican estas diferencias. Se plantea quepueden deberse en parte a particularidades fisicoquímicas de cada agente, a utili-zación de concentraciones de anestésicos no comparables en los estudios, a dife-rencia en la expresión de receptores acoplados a proteína G en los distintos mode-los, a alteración diferencial en el metabolismo del calcio intracelular y a su efectoantiapoptósico, entre otros.39

NEUROPROTECCIÓN FARMACOLÓGICA

La neuroprotección consiste en impedir o limitar farmacológicamente la progre-


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sión de la cascada isquémica en el tejido cerebral una vez que se ha iniciado. Se-gún su mecanismo de acción primario las estrategias neuroprotectoras se clasifi-can en los siguientes grupos:

1. Moduladores del sistema de aminoácidos excitadores.2. Moduladores del flujo de calcio.3. Activadores metabólicos.4. Agentes antiedema.5. Inhibidores de la adhesión leucocitaria.6. Secuestradores de radicales libres.7. Promotores de la reparación de membranas.

Debido a la redundancia de vías metabólicas distintas que conducen finalmentea la muerte celular, la línea por seguir debe pasar necesariamente por el empleode fármacos capaces de interferir en puntos clave de varios de los procesos desen-cadenados por la isquemia/reperfusión.40,41

ISOFLURANO

El isoflurano reduce el metabolismo cerebral y en consecuencia disminuye lasnecesidades de O2 cerebral. No tiene propiedades convulsivantes y no causa acti-vidad epileptiforme en el EEG. Al contrario que el halotano y el enflurano, bajasconcentraciones de isoflurano no producen incrementos significativos del FSC.Por encima de 1 CAM hay un incremento dependiente de dosis del FSC y de laPIC, pero es de menor grado que con los agentes antes mencionados. En estudioscon animales el isoflurano redujo en forma considerable el consumo metabólicode oxígeno dependiente de dosis hasta que el EEG se hizo plano, con una concen-tración alveolar mínima de 2; posteriormente no se observó un menor consumode oxígeno a pesar de aumentar el isoflurano a una concentración alveolar mínimade 4, y no se comprobó ningún efecto tóxico en dosis altas. Otro mecanismo delisoflurano consiste en que reduce la frecuencia de las despolarizaciones, lo queen parte contribuye a los efectos neuroprotectores de los anestésicos volátiles.

El isoflurano inhibe la activación del receptor de glutamato y la isquemia indu-cida por el flujo del Ca. Además de los efectos GABAérgicos, también se ha de-mostrado que inhibe las compuertas de Ca activadas por voltaje en las neuronaspiramidales del hipocampo.42

O. Chi y col. estudiaron el efecto producido con el pretratamiento con isoflura-no durante 30 min sobre el FSC, la permeabilidad capilar y el consumo de oxíge-no en isquemia cerebral focal en ratas, 24 h antes de ocluir la arteria cerebral


media, en concentración de isoflurano de 2%. El incremento del FSC en la corte-za cerebral del grupo pretratado con isoflurano fue mantenido a las 3 h de la oclu-sión, con el aporte de oxígeno incrementado y sin efecto sobre su consumo.43

Otro estudio sobre los efectos de la hipocapnia y la respuesta cerebral de auto-rregulación sobre la resistencia vascular cerebral durante anestesia con isoflura-no se llevó a cabo en 11 adultos sometidos a anestesia con isoflurano; en ellos seutilizó una infusión de fenilefrina para incrementar la presión arterial media, yla ventilación se ajustó para lograr hipocapnia leve (27 a 34 mmHg), y en otrogrupo se ajustó la normocapnia (38 a 43 mmHg). Los resultados arrojaron datosinteresantes; durante la anestesia con isoflurano los datos que elevan el tono arte-riolar cerebral, la hipocapnia y la respuesta autorregulatoria al incrementar laPAM fueron asociados al incremento en el FSC. El efecto en los cambios de lapresión arterial fue cuantitativamente mayor que los efectos de la presión parcialde CO2.44

Recientemente se demostró que el isoflurano modula la expresión de variosgenes implicados en la expresión del factor inducible por hipoxia (HIF)–1, uncomplejo de unión al DNA muy importante cuya actividad está influida por eloxígeno intracelular in vitro e in vivo. El HIF–1 funcional promueve la transcrip-ción de un rango muy amplio de genes que pueden ayudar a la célula a adaptarsea circunstancias hipóxicas o isquémicas, como el gen de la sintetasa de óxido ní-trico.45–47

La evidencia ha demostrado que la ubiquitina está involucrada en la complejaregulación de los niveles y el funcionamiento de muchas proteínas y vías de seña-lización involucradas en la determinación del destino de las células. La isquemiapuede inducir la acumulación de proteínas “ubiquitinadas” en las regiones cere-brales dañadas y en el bloqueo o la subreactivación del sistema de ubiquitinpro-teasoma, lo que puede dar como resultado un mal funcionamiento y ocasionar lamuerte. Los estudios han encontrado que los cerebros preacondicionados con is-quemia subletal redujeron la acumulación de las proteínas “ubiquitinadas” des-pués de una isquemia letal; sin embargo, no está claro si el preacondicionamientoanestésico es capaz de reducir la agregación de proteínas después de la isquemiacerebral. En este contexto, diversos estudios animales han propuesto que la neu-roprotección brindada por el preacondicionamiento ocasionado por el isofluranoes atribuible a la isquemia inducida debido a la agregación de las proteínas conju-gadas con ubiquitina. La inhibición de la agregación de la proteína conjugada conubiquitina puede tener un papel esencial en la inducción de la tolerancia cerebrala la isquemia producida por el preacondicionamiento con isoflurano en un mode-lo de ratones con isquemia–reperfusión cerebral global.48

Se estudiaron los efectos de anestésicos del isoflurano, el halotano y el propo-fol sobre las neuronas del asta medular anterior y del asta medular posterior. Losdatos sugieren que en un rango peri–CAM el isoflurano, el halotano y el propofol


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tienen un efecto muy pequeño, incluso nulo, sobre la respuesta neuronal del astamedular posterior, aunque sí lo tienen en la respuesta de las astas anteriores dela médula. La inmovilidad producida en el rango de 0.8 a 1.2 CAM ocasionadapor estos anestésicos parece ser el resultado de una acción depresora en el astaanterior, presumiblemente por motoneuronas, generadores de patrón central y deinterneuronas premotoras.49

Ikuko y col. estudiaron los efectos del isoflurano dependiente de dosis sobreel resultado de la isquemia cerebral frontal severa en ratas, en diversas concentra-ciones: 0.5, 1.0, 1.5, 2.0 o 2.5 de CAM de isoflurano durante 10 min de oclusióncarotídea bilateral más hipotensión sistémica. Los animales a los que se les admi-nistró más de 1 CAM con frecuencia presentaron convulsiones, resultando en in-cremento de la mortalidad. En la corteza la necrosis neuronal fue menos severacon 0.5 CAM y 1.0 CAM de isoflurano en relación a los valores de CAM superio-res a 1.0. Los valores de CAM de isoflurano menores de 1.5 aportaron mejoresresultados sobre el puntaje neurológico y en los cortes histológicos que en con-centraciones mayores.50,51

A la inversa, el isoflurano ha estado implicado en el déficit cognoscitivo poso-peratorio, esto por la posible acumulación de proteína beta amiloide, proteína en-contrada en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson.

La exposición de ratones jóvenes a isoflurano ha sido ampliamente estudiada,y se ha encontrado que da lugar a un aumento de la apoptosis de forma dependien-te de la duración de la dosis de exposición. Los estudios demuestran que las ratasdeben estar expuestas durante al menos 4 h a isoflurano a 0.75% para que existanpruebas de neurotoxicidad. Estos hallazgos probablemente se deban a la cantidadde tiempo de exposición al agente y a los efectos deletéreos sobre el desarrollode la glía inmadura (sinaptogénesis). En roedores la sinaptogénesis comienza aacelerarse en el día posnatal 7 y completa el día, mientras que en los seres huma-nos la sinaptogénesis aumenta durante los primeros cinco años después del naci-miento, se acelera al máximo a los 10 años de edad y se presenta en mesetas hacialos 16 años; por estas diferencias es difícil extrapolar los resultados a la clínica.En cultivos celulares neuronales el isoflurano no afecta ni a las conexiones sináp-ticas ni a las dendríticas en concentraciones clínicamente relevantes.52,53

SEVOFLURANO

El sevoflurano tiene un coeficiente de partición muy bajo, de 0.6, lo que le permi-te una rápida inducción anestésica. Sin embargo, tiene solubilidad mayor que ladel desflurano, resultando en un tiempo de despertar más largo. Es importante se-ñalar que, aunque se le ha relacionado con depósitos de proteína beta amiloide,


también en contraposición se han reconocido sus efectos positivos sobre el prea-condicionamiento isquémico.54

El preacondicionamiento vinculado con la administración de sevoflurano de-pende de la dosis y se relaciona con neuroprotección a largo plazo, en especialen modelos de isquemia donde está involucrado el glutamato. Esta acción benéfi-ca podría explicarse por los efectos inhibitorios del sevoflurano sobre la exocito-sis. De igual forma, se ha demostrado que el sevoflurano posee efectos similaresal preacondicionamiento isquémico en la preservación de la función miocárdicaluego de daño isquémico agudo, esto asociado a cambios en la adherencia de losneutrófilos después de la administración de sevoflurano durante un periodoagudo de isquemia o posterior a él.55,56

En un estudio de modelo isquémico leve unilateral frontal el sevoflurano de-mostró una neuroprotección sostenida por varios días de estudio continuo. De-mostró que, si el daño neuronal es leve, la neuroprotección por anestésicos inha-lados es sostenida, mientras que si el daño es de moderado a grave el dañoneuronal puede incrementarse a lo largo del tiempo. La anestesia con sevofluranodurante 6 h no influye en la neurogénesis en el giro dentado, así que el sevoflura-no puede tener un efecto benéfico sobre la neurorregeneración después de la le-sión neuronal. En modelos animales el sevoflurano no sólo reduce el daño cere-bral después de isquemia focal, sino que también mejora el pronóstico de unaisquemia global incompleta.23,57

El pretratamiento con sevoflurano brinda neuroprotección a través de la víaATP mitocondrial en un modelo de isquemia cerebral focal en ratas.36

Velly y col. estudiaron el preacondicionamiento anestésico temprano en culti-vos de neuronas corticales y de la glía sometidas a deprivación de glucosa y oxí-geno, así como el papel de los canales de potasio dependientes de ATP sobre laneuroprotección producida por sevoflurano. El preacondicionamiento inducidopor sevoflurano mostró un potente efecto neuroprotector dependiente de umbralen concentraciones mayores de 0.07 mM e indujo una protección dependiente deumbral en los cultivos de neuronas corticales y gliales a través de mecanismosque parecen involucrar a los canales de apertura dependientes de KATP.58

Varios informes de casos han reportado a pacientes con movimientos similaresa convulsiones por el uso de sevoflurano, así como un patrón epileptiforme enel EEG registrado durante la inducción de la anestesia con sevoflurano, en espe-cial en los niños durante la inducción por inhalación. El mecanismo por el cualel sevoflurano produce crisis convulsivas aún es desconocido, aunque se le ha re-lacionado con interacción con receptores de NMDA.56,59,60

En cuanto al comportamiento hemodinámico con sevoflurano, un estudio re-portó que se comporta de manera muy similar al isoflurano y los efectos sobreel sistema nervioso no se distinguieron; en cuanto a la recuperación, se encontróque si el tiempo de cirugía es mayor el tiempo de recuperación se incrementa.61–63


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También se ha demostrado que el sevoflurano aumenta la neuroapoptosis yaprendizajes anómalos en ratones recién nacidos. La exposición a una concentra-ción subanestésica de sevoflurano (1.7%) durante 2 h provoca la activación dela caspasa 3 y la neurodegeneración en crías de ratones.54

DESFLURANO

El desflurano tiene el más bajo coeficiente de solubilidad sangre–gas de todos losfármacos halogenados actualmente conocidos, lo que determina una rápida in-ducción y sobre todo el más rápido despertar anestésico cuando se compara conel resto. Esta característica también determina que el equilibrio entre las presio-nes parciales alveolares, sanguíneas y cerebrales sea muy rápido, lo que permiteun rápido y fácil control de la profundidad anestésica incluso cuando se ventilaa bajos flujos o en circuito cerrado. Por lo tanto, el desflurano en neurocirugíapuede ser benéfico dado que facilita la evaluación neurológica temprana.

El desflurano disminuye las resistencias vasculares cerebrales e incrementa elFSC; este efecto es similar al observado con el isoflurano. Este agente también,y de forma paralela, disminuye las necesidades de O2 cerebrales, lo que permiteuna adecuada perfusión cerebral, incluso durante episodios de hipotensión pro-vocados por él mismo.

El desflurano no tiene propiedades convulsivantes ni induce espigas epilepti-formes en el EEG; de hecho, causa una supresión de su actividad de forma depen-diente de dosis. No hay cambios en la presión intracraneal en los pacientes nor-mocápnicos a los que se les realiza extracción de tumores supratentoriales.

Los efectos neuroprotectores se han investigado en experiencias in vitro y severificó una importante reducción de la mortalidad neuronal relacionada con laprivación de oxígeno y glucosa. En estudios en seres humanos el desflurano seasoció con el incremento de la oxigenación cerebral por medio de la inhibiciónde la acidosis láctica asociada con isquemia.64

El tratamiento con desflurano en estudios animales con isquemia cerebral in-crementa de manera significativa la oxigenación cerebral y el pH por encima delos controles. El desflurano disminuyó la acidosis láctica y el pH durante la oclu-sión arterial en esta investigación. Durante la administración de desflurano pre-via a fenómenos de isquemia se ha observado un incremento en la PO2 y en el pHtisular, así como disminución de la PCO2, con un retorno a niveles basales de laoxigenación tisular e incluso un incremento, esto con muchas posibilidades decausa–efecto debido a la acción vasodilatadora del desflurano.57,65

En cuanto a su efecto sobre la presión intracraneal, tanto el desflurano comoel sevoflurano no revelaron aumento de la PIC; sin embargo, en comparación con


los hipnóticos por vía intravenosa, la medición de la PIC subdural es mayor conlos volátiles debido a su tendencia a aumentar el edema cerebral después de laapertura de la duramadre (isoflurano > sevoflurano).

ÓXIDO NITROSO Y XENÓN

El óxido nitroso y el xenón se caracterizan por un perfil farmacológico que con-siste en la inhibición de los receptores glutamatérgicos NMDA sin acciones sobreel receptor GABAérgico GABAA.

El óxido nitroso, debido a su escasa potencia anestésica, se utiliza en combina-ción con otros productos inhalatorios; se dispone de pocos datos relacionados consu potencial efecto neuroprotector como anestésico puro. La eficacia neuropro-tectora de los restantes anestésicos parece reducirse cuando se administran demodo simultáneo con este agente. La administración de óxido nitroso durante elúltimo trimestre del embarazo se correlaciona con secuelas neurológicas, al me-nos transitorias. Los investigadores recomiendan precaución con el uso del óxidonitroso, ya que su administración no reduce la extensión de las áreas isquémicascerebrales en una proporción similar al xenón.

El xenón se ha relacionado con neurotoxicidad, pero otros estudios han resul-tado contradictorios y le confieren propiedades neuroprotectoras, ya que durantelos periodos de isquemia cerebral en animales podría reducir la eficacia catalíticadel activador tisular del plasminógeno, único tratamiento específico aprobadodel evento cerebrovascular isquémico. En cambio, su utilización posterior al pe-riodo de isquemia se asocia con acciones inhibitorias sobre el riesgo de hemorra-gia, debido a su efecto antiproteolítico. En relación a la repercusión del xenónsobre la estructura neuronal y el desempeño neurocognoscitivo de los niños, nose dispone de datos científicos en seres humanos.66,67

CONCLUSIONES

En cualquier procedimiento neuroquirúrgico de alto riesgo y en pacientes ensituaciones clínicas graves (hemorragia subaracnoidea, traumatismo craneoen-cefálico, hemorragia cerebral) en las que la protección del sistema nervioso cen-tral sea una prioridad, la elección de los fármacos anestésicos supone un papelfundamental. El tratamiento de los pacientes con un agente neuroprotector puedeser una consideración que mejore los resultados neurológicos o produzca una ca-tástrofe.


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Los datos disponibles parecen indicar que la mayoría de los anestésicos voláti-les tienen efectos neuroprotectores contra eventos adversos como la necrosis, laapoptosis y la inflamación. Sin embargo, el resultado de la administración deanestésicos volátiles, o anestésicos por vía intravenosa, depende tanto de la dosiscomo del tiempo de exposición (en especial el isoflurano y la ketamina). Losefectos neurodegenerativos se han observado a menudo en cerebros de animalesen desarrollo. Un campo novedoso por estudiar son los déficit conductuales sinalteraciones morfológicas observables, dado que el SNC en formación es espe-cialmente vulnerable a sustancias teratógenas durante su mielinización.68,69

El desafío para la comunidad de anestesiólogos es diseñar y aplicar estudiosen humanos para determinar la seguridad de la anestesia general. Es probable quela respuesta a si los anestésicos generales son neurotóxicos necesite muchos en-foques de estudio diferentes. Mientras tanto, es importante continuar los estudiospreclínicos para dilucidar cuáles son los anestésicos generales con menos proba-bilidad de ser neurotóxicos en el marco de la estimulación dolorosa.70

Por otra parte, el beneficio relativo de un anestésico en cuanto a potencial neu-roprotector no es absoluto. Cada fármaco tiene algunos efectos adversos indesea-bles que, junto con el historial clínico y quirúrgico del paciente, parecen ser deci-sivos en la selección del agente anestésico.

REFERENCIAS

1. Zhang B, Tian M, Zhen Y, Yue Y et al.: The effects of isoflurane and desflurane on cogni-tive function in humans. Anesth Analg 2012;114:410–415.

2. Lin D, Feng C, Cao M, Zuo Z: Volatile anesthetics may not induce significant toxicity tohuman neuron–like cells. Anesth Analg 2011;112:1194–1198.

3. Bianchi SL, Tran T, Liu C, Lin S et al.: Brain and behavior changes in 12–month–oldTg2576 and nontransgenic mice exposed to anesthetics. Neurobiol Aging 2008;29:1002–1010.

4. Zuccherelli L: Long term effects of anaesthesia: neurotoxicity at the extremes of age. S AfrJ Anaesthesiol Analg 2010;16:70–74.

5. Culley DJ, Yukhananov RY, Baxter MG, Crosby G: Long–term impairment of acquisi-tion of a spatial memory task following isoflurane–nitrous oxide anesthesia in rats. Anesthe-siology 2004;100:309–314.

6. Hudson AE, Hemmings H: Are anaesthetics toxic to the brain? Br J Anaesth 2011;107:30–37.

7. Xie Z, Dong Y, Maeda U, Moir RD: The inhalation anesthetic isoflurane induces a viciouscycle of apoptosis and amyloid–protein accumulation. J Neurosci 2007;27:1247–1254.

8. Nedergaard M, Takano T, Hansen AJ: Beyond the role of glutamate as a neurotransmitter.Nature Rev Neurosci 2002;3:748–755.

9. Bleich S, Römer K, Wiltfang J, Kornhuber J: Glutamate and the glutamate receptor sys-tem: a target for drug action. Int J Geriatr Psychiatry 2003;18:S33–S40.

10. Kemp JA, McKernan RM: NMDA receptor pathways as drug targets. Nature Neurosci2002;5:1039–1042.


11. Castelazo JA, González ML, Obregón A: Neuroanestesiología. En: Carrillo R: Tópicosselectos en anestesiología. México, Alfil, 2008:73–94.

12. González ML, Manrique L: Flujo sanguíneo cerebral y presión de perfusión cerebral. En:Carrillo R, Castelazo JA: Neuromonitoreo en medicina intensiva y anestesiología. 1ª ed.México, Alfil, 2011:173–193.

13. McPherson RW, Derrer SA, Traystman RJ: Changes in cerebral CO2 responsively overtime during isoflurane anesthesia in the dog. J Neurosurg Anesth 1991;3:12–19.

14. Kimme P, Ledin T, Sjöberg F: Dose effect of sevoflurane and isoflurane anesthetics oncortical blood flow during controlled hypotension in the pig. Acta Anaesthesiol Scand 2007;51:607–613.

15. Kadoi Y: The comparative effects of sevoflurane versus isoflurane on cerebrovascular car-bon dioxide reactivity in patients with diabetes mellitus. Analg Anesth 2006;103:168–172.

16. Goren S, Kahveci N, Alkan T, Goren B: The effects of sevoflurane and isoflurane on intra-cranial pressure and cerebral perfusion pressure after diffuse brain injury in rats. J Neuro-surg Anesthesiol 2001;13:113–119.

17. García J, Parodi E, García P, Matute E et al.: Clinical actions of subarachnoid sevoflu-rane administration in vivo: a study in dogs. Br J Anaesth 2005;95:530–534.

18. Matute E, López JA: Characterization of sevoflurane effects on spinal somato–motor no-ciceptive and non–nociceptive transmission in neonatal rat spinal cord: an electrophysiolo-gical study in vitro. Neuropharmacology 2003;44:811–816.

19. Hemmings H, Akabas M, Goldstein P, Trudell J et al.: Emerging molecular mechanismsof general anesthetic action. Trends Pharmacol Sci 2005;26:503–510.

20. Hlatky R, Valadka A, Robertson C: Intracranial hypertension and cerebral ischemia aftersevere traumatic brain injury. Neurosurg Focus 2003;14:1–4.

21. Lee JM, Grabb MC, Zipfel GJ, Choi DW: Brain tissue responses to ischemia. J Clin In-vest 2000;106:723–731.

22. Greenlund L, Deckwerth TL, Johnson EM: Superoxide dismutase delays neuronal apop-tosis: a role of reactive oxygen species in programmed neuronal death. Neuron 1995;14:303–315.

23. Engelhard K, Winkelheide U, Werner C, Kluge J et al.: Sevoflurane affects neurogenesisafter forebrain ischemia in rats. Anesth Analg 2007;104:898–903.

24. Nicholson DW, Thornberry NA: Caspases: killer proteases. Trends Biochem Sci 1997;22:299–306.

25. Revillard JP, Adorini L, Goldman M, Kabelitz D et al.: Apoptosis: potential for diseasetherapies. Immunol Today 1998;7:291–293.

26. Cano J, Joseph B, Venero JL: Apoptosis–inducing factor mediates dopaminergic celldeath in response to LPS–induced inflammatory stimulus: evidence in Parkinson’s diseasepatients. Neurobiol Dis 2011;41:177–188.

27. Burguillos MA, Deierborg T, Kavanagh E, Persson A et al.: Caspase signalling controlsmicroglia activation and neurotoxicity. Nature 2011;472:319–324.

28. Matskuoka H, Krosawa S, Horinouchi T, Kato M et al.: Inhalation anesthetics induceapoptosis in normal peripheral lymphocytes in vitro. Anesthesiology 2001;95:1467–1472.

29. Delogu G, Famularo G, Moretti S, De Luca A et al.: Interleukin–10 and apoptotic deathof circulating lymphocytes in surgical/anesthesia trauma. J Trauma 2001;51:92–97.

30. Prieto R, Pascual JM, González F, Roda JM: ¿Cómo reparar el daño cerebral isquémico?Utilidad de los modelos experimentales en la búsqueda de respuestas. Neurología 2011;26:65–73.

31. Castillo J: Fisiopatología de la isquemia cerebral. Rev Neurol 2000;30:459–464.


dito

rial A

lfil.

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ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

32. Hossmann KA: Glutamate–mediated injury in focal cerebral ischemia: the excitotoxin hy-pothesis revised. Brain Pathol 1994;4:23–26.

33. Del Zoppo GJ, Mabuchi T: Cerebral microvessels responses to focal ischemia. J CerebBlood Flow Metab 2003;23:879–894.

34. Ginsberg MD: The new language of cerebral ischemia. AJNR Am J Neuroradiol 1997;18:1435–1445.

35. Ginsberg MD: Adventures in the pathophysiology of brain ischemia: penumbra, gene ex-pression, neuroprotection. The 2002 Thomas Willis Lecture. Stroke 2003;34:214–223.

36. Adamczyk S, Robin E, Simerabet M, Kipnis E et al.: Sevoflurane pre and post condition-ing protect the brain via the mitochondrial KATP channel. B J Anaesth 2010;104:191–200.

37. Zhu L, Zhao L, Li T, Zhao H et al.: Neurogenesis in the adult rat brain after intermittenthypoxia. Brain Res 2005;1055:1–6.

38. Xiong L, Zheng Y, Wu M, Hou L: Preconditioning with isoflurane produces dose–depen-dent neuroprotection via activation of adenosine triphosphate–regulated potassium chan-nels after focal cerebral ischemia in rats. Neurosurgical anesthesia. Anesth Analg 2003;96:233–237.

39. Wei H, Kang B, Wei W, Liang G et al.: Isoflurane and sevoflurane affect cell survival andBCL–2/BAX ratio differently. Brain Res 2005;1037:139–147.

40. Dorman PJ, Counsell CE, Sandercock AG: Recently developed neuroprotective thera-pies for acute stroke. A qualitative systematic review of clinical trials. CNS Drugs 1996;5:457–474.

41. Hakim AM: Ischemic penumbra: the therapeutic window. Neurology 1998;51:S44–S46.42. Sosa N: Los halogenados en neuroanestesia. Rev Mex Anestesiol 2004;27:S1158–S1161.43. Chi O, Hunter C, Liu X, Weiss H: The effects of isoflurane pretreatment on cerebral blood

flow, capillary permeability, and oxygen consumption in focal cerebral ischemia in rats.Anesth Analg 2010;110:1412–1418.

44. McCulloch T, Turner M: The effects of hypocapnia and the cerebral autoregulatory res-ponse on cerebrovascular resistance and apparent zero flow pressure during isoflurane anes-thesia. Anest Analg 2009;108:1284–1290.

45. Qi–fang L, Ye–sen Z, Hong J: Isoflurane preconditioning activates HIF–1�, iNOS andErk1/2 and protects against oxygen–glucose deprivation neuronal injury. Brain Research2008;1245:26–35.

46. Zhou Y, Lekic T, Fathali N, Ostrowski R et al.: Isoflurane posttreatment reduces neonatalhypoxic–ischemic brain injury in rats by the sphingosine–1–phosphate/phosphatidylinosi-tol–3–kinase/akt pathway. Stroke 2010;41:1521–1527.

47. Li L, Zuo Z: Isoflurane postconditioning induces neuroprotection via Akt activation andattenuation of increased mitochondrial membrane permeability. Neuroscience 2011;199:44–50.

48. Zhang H, Yuan L, Zhao R, Tong L et al.: Isoflurane preconditioning induces neuroprotec-tion by attenuating ubiquitin–conjugated protein aggregation in a mouse model of transientglobal cerebral ischemia. Anesth Analg 2010;111:506–514.

49. Kim J, Yao A, Atherley R, Carstens E et al.: Neurons in the ventral spinal cord are moredepressed by isoflurane, halothane, and propofol than are neurons in the dorsal spinal cord.Analg Anesth 2007;105:1020–1026.

50. Nasu I, Yokoo N, Takaoka S, Takata K et al.: The dose–dependent effects of isofluraneon outcome from severe forebrain ischemia in the rat. Anesth Analg 2006;103:413–418.

51. Dallasen R, Bowman J, Yan X: Isoflurane does not cause neuroapoptosis but reduces as-troglial processes in young adult mice. Med Gas Res 2011;1:27.


52. Lin D, Feng C, Cao M, Zuo Z: Volatile anesthetics may not induce significant toxicity tohuman neuron–like cells. Anesth Analg 2011;112:1194–1198.

53. Stover J, Kempski O: Anesthesia increases circulating glutamate in neurosurgical pa-tients. Acta Neuroch 2005;14:723.

54. Dong Y, Zhang G, Zhang B: The common inhalational anesthetic sevoflurane inducesapoptosis and increases–amyloid protein levels. Arch Neurol 2009;66.

55. Yang Q, Dong H, Deng J, Wang Q et al.: Sevoflurane preconditioning induces neuropro-tection through reactive oxygen species–mediated up–regulation of antioxidant enzymes inrats. Anesth Analg 2011;112:931–937.

56. González M, Osorio A: Sevoflurano en neuroanestesiología. Anestésicos inhalados. Halo-genados en neuroanestesiología. México, Intersistemas, 2009:92–99.

57. Sreedhar R, Gadhinglajkar SV: Pharmacological neuroprotection. Indian J Anaesth2003;47:8–22.

58. Velly LJ, Canas PT, Guillet BA, Labrande C et al.: Anesthetic preconditioning in mixedcortical neuronal–glial cell cultures subjected to oxygen–glucose deprivation: the role ofadenosine triphosphate–dependent potassium channels and reactive oxygen species in se-voflurane–induced neuroprotection. Anesth Analg 2009;108:955–963.

59. Sigaut S, Jannier V, Rouelle D, Gressens P et al.: The preconditioning effect of sevoflu-rane on the oxygen glucose–deprived hippocampal slice: the role of tyrosine kinases andduration of ischemia. Anesth Analg 2009;108:601–608.

60. Constant I, Seeman R, Murat I: Sevoflurane and epileptiform EEG changes. PediatricAnesthesia 2005;15:266–274.

61. Duffy C, Matta B: Sevoflurane and anesthesia for neurosurgery. J Neurosurg Anesthesiol2000;12:128–140.

62. Gauthier A, Girard F, Boudreault D, Ruel M et al.: Sevoflurane provides faster recoveryand postoperative neurological assessment than isoflurane in long–duration. Anesth Analg2002;95:1384–1388.

63. Sneyd JR, Andrews CJ, Tsubokawa T: Comparison of propofol/remifentanil and sevoflu-rane/remifentanil for maintenance of anaesthesia for elective intracranial surgery. Br JAnaesth 2005;94:778–783.

64. Magni G, La Rosa I, Melillo G, Savio A et al.: Comparison between sevoflurane and des-flurane anesthesia in patients undergoing craniotomy for supratentorial intracranial surgery.Anesth Analg 2009;109:567–571.

65. Zhang B, Wei X, Cui X, Zhou H et al.: Desflurane affords greater protection than halo-thane in the function of mitochondria against forebrain ischemia reperfusion injury in rats.Analg Anest 2008;106:1242–1249.

66. Shu Y, Patel SM, Pac–Soo C, Fidalgo AR et al.: Xenon pretreatment attenuates anesthe-tic–induced apoptosis in the developing brain in comparison with nitrous oxide and hypo-xia. Anesthesiology 2010;113:360–368.

67. Cattano D, Williamson P, Fukui K, Avidan M et al.: Potential of xenon to induce or toprotect against neuroapoptosis in the developing mouse brain. Can J Anaesth 2008;55:429–436.

68. Schifilliti D, Grasso G, Conti A, Fodale V: Anaesthetic–related neuroprotection: intrave-nous or inhalational agents? CNS Drugs 2010;24:893–907.

69. Perouansky M, Hemmings HC Jr: Neurotoxicity of general anesthetics: cause for con-cern? Anesthesiology 2009;111:1365–1371.

70. McCann ME, Soriano S: ¿Es la anestesia perjudicial para el cerebro del neonato? Anesthe-siology Clin 2009;27:269–284.

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11Protección cerebral

y anestésicos endovenososCecilia U. Mendoza Popoca, Mario Suárez Morales

La creciente modernización y la efectividad de las herramientas para el diagnósti-co de patologías traen como consecuencia que haya un aumento en el descubri-miento temprano de enfermedades neurológicas quirúrgicas y que, por lo tanto,el número de pacientes que van a someterse a este tipo de cirugía sea mayor cadadía.

Es frecuente que el anestesiólogo que se enfrenta a estos casos neuroquirúrgi-cos se encuentre ante la posibilidad de tener ante sí un periodo de isquemia cere-bral, sobre todo si se trata de un paciente con una enfermedad vascular cerebral,como un aneurisma o una malformación arteriovenosa, e incluso la presencia deun tumor cerebral.

En general la isquemia cerebral se clasifica en dos grandes categorías: la isque-mia global y la isquemia focal. La primera se caracteriza por el cese completo deflujo sanguíneo cerebral, como sucede en el paro cardiaco, escenario durante elcual la despolarización de las neuronas ocurre rápidamente, sobre todo en aque-llas que son extraordinariamente sensibles a la falta de aporte de oxígeno, comolas que forman parte de la corteza cerebral y de la región del hipocampo. La posi-bilidad de evitar esta muerte neuronal se ve disminuida por el poco tiempo de quese dispone. En contraposición a lo anterior, en el caso de la isquemia focal se vis-lumbra un horizonte diferente: se distingue una zona central isquémica, la cualva a sufrir un daño neuronal rápido e irreversible, y que a su vez está rodeada deuna zona de menor grado de isquemia (o región de penumbra), la cual, a pesar deque sufre una disminución del flujo sanguíneo, se mantiene con cierta actividadelectroencefalográfica y con posibilidad de sobrevivir al periodo de isquemia.

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La gran mayoría de los eventos isquémicos cerebrales en neurocirugía son fo-cales y programados, por lo que es posible que con una acción se puedan paliarlos efectos de un periodo de isquemia anunciado, lo que ha desatado un interésenorme de investigación y de posibilidades que permitan aportar el mayor gradode protección cerebral posible a estos pacientes.

Una de las grandes ramas en la investigación es el uso de los mismos anestési-cos que se utilizan rutinariamente en el quirófano, con el fin de aprovechar al má-ximo las diversas características que les confieren la capacidad de coadyuvar abrindar neuroprotección en el caso de isquemia cerebral, en el contexto de la lla-mada neuroprotección multimodal.

El surgimiento de la posibilidad de neuroprotección por parte de los anestési-cos en general y de los intravenosos en particular se dio hace unas cuatro décadas,con el descubrimiento de la reducción de la tasa de consumo de oxígeno cerebraldel orden de 50%, mediante la disminución de la actividad eléctrica neuronal, do-cumentada a través de registros electroencefalográficos proporcionados por bar-bitúricos y en especial por el tiopental. Además de la ventaja ya señalada, al tio-pental se le han descubierto otras características que llevan a pensar en suposibilidad de protección cerebral; entre ellas se encuentran la de ser bloqueadorde los canales del calcio, estabilizador de la membrana celular y barredor de radi-cales de oxígeno.1

Los estudios concernientes a la acción del tiopental como protector en el casode la isquemia cerebral han continuado desde 1970 y en general coinciden conlo descrito por Dekel y col. en su estudio en ratas, durante isquemia focal y global,en el cual llegan a las siguientes conclusiones: el tiopental disminuye el flujo san-guíneo cerebral dependiente de la dosis, promueve una disminución de la concen-tración extracelular de K y en el caso de la isquemia focal se encontró un áreamenor de infarto en ratas bajo tiopental que en el grupo control, mientras que re-sultó similar en la medición de la supervivencia celular durante la isquemia glo-bal tanto en sujetos bajo tiopental como en el grupo de control. Los autores llegana la conclusión de que el efecto protector del tiopental ocurre solamente durantela isquemia parcial y no durante la isquemia global.2

De acuerdo con estos antecedentes, se ha continuado en busca de una herra-mienta adecuada para la protección cerebral entre los anestésicos de uso comúny accesible en forma global. El anestésico endovenoso más estudiado al respectoes el propofol, ya que, además de ser un inductor confiable, tiene un perfil farma-cocinético atractivo y suficientemente predecible, lo que asegura una recupera-ción rápida aun después de una administración prolongada. Se sabe que sus efec-tos sobre el sistema nervioso central (SNC) son muy similares a los del tiopental,ya que reduce el flujo sanguíneo cerebral, manteniendo su acoplamiento con elmetabolismo cerebral, y disminuye en forma importante la presión intracra-neana.

165Protección cerebral y anestésicos endovenososE

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Por su vida media larga el tiopental no es útil como anestésico base en las técni-cas modernas, ya que la mayoría de los estudios están de acuerdo en que para al-canzar un estado de supresión de picos la dosis necesaria de tiopental es muy altay puede conllevar a la aparición de inestabilidad cardiaca, hipotensión y un consi-derable retraso en el despertar.

En muchos centros hospitalarios es común la aplicación de una dosis de tio-pental minutos antes del periodo de tiempo de isquemia en cirugía vascular cere-bral, a fin de proporcionar protección cerebral. Yoon y col., en un estudio en 46pacientes que serían sometidos a cirugía vascular cerebral, se propusieron encon-trar la técnica anestésica que brindara una supresión metabólica cerebral más du-radera entre la anestesia total intravenosa y la anestesia balanceada con sevoflu-rano. Poco antes del clipaje temporal arterial aplicaron 5 mg de tiopental, yutilizando el índice biespectral para medir la supresión de picos encontraron quela dosis de tiopental produjo supresión de picos de una duración de 8.4 � 4.8 minen los pacientes bajo anestesia con sevoflurano, mientras que en el grupo de pro-pofol la duración fue de 18.1 � 9.0 min, con significancia estadística del ordende p < 0.001. Los autores concluyeron que la anestesia total endovenosa basadaen propofol es una buena alternativa para proporcionar un periodo de silencioelectroencefalográfico más prolongado en caso de anticipar un tiempo de isque-mia cerebral transanestésico en donde se quiera utilizar tiopental como protectorcerebral.3

El propofol por sí mismo se ha propuesto como protector cerebral desde hacevarios años, y ha demostrado sus virtudes a este respecto. Existen múltiples estu-dios tendientes a dilucidar cuál es el mecanismo por el cual procura esta protec-ción, encontrando que en parte es a través de disminuir el metabolismo cerebral,aunque sin descartar que haya otros medios paralelos al anterior para conseguireste fin, como, por ejemplo, lo asientan desde 1997 Young y col., quienes en suestudio en ratas concluyeron que existen otros mecanismos, independientes de lasupresión de picos que posee el propofol, que desembocan en protección cerebral.4

Más recientemente Gelb y col. se propusieron probar si efectivamente habíauno o varios efectos protectores del propofol en el caso de isquemia cerebral enanimales de laboratorio, utilizando propofol en dosis ligeras, que suelen usarsepara producir sedación. También quisieron dilucidar si las propiedades protecto-ras del propofol se mantenían a pesar de ser administrado 1 h después del eventoisquémico. La primera premisa va en relación directa con comprobar si la supre-sión de picos es la principal causa de neuroprotección brindada por el propofol.

Utilizando una inyección de endotelina en el SNC produjeron vasoconstric-ción importante en los sujetos de experimentación, quienes a su vez se dividieronen tres grupos:

1. Un grupo con una infusión de propofol de 25 mg/kg/h.


2. Otro grupo con 15 mg/kg/h con inicio de infusión inmediata.3. El último grupo con 25 mg/kg/h, iniciando 1 h después de la inyección de

endotelina.

Todas las dosis de infusión promovieron sedación exclusivamente en estos suje-tos de laboratorio. Se constituyeron grupos control con cantidades equivalentespor cada grupo de propofol con infusión de intralipid. Se estandarizaron variablesfisiológicas y la temperatura se mantuvo a 37 �C en todos los sujetos. Los resulta-dos indicaron que el área de infarto con intralipid se situó en 3.2 mm3 con propo-fol 25 mg/kg/h, inmediatamente después 0.7 mm3, y en el caso del inicio de 1 hdespués, en 0.2 mm3, lo cual constituye una diferencia estadísticamente signifi-cativa a nivel de p < 0.05 con los sujetos control. En contraste con lo anterior, elgrupo de 15 mg/kg/h no tuvo ninguna diferencia estadísticamente significativacon el grupo control. Estos resultados llevan a plantear varias conclusiones: elmecanismo por medio del cual se produce la protección cerebral es no sólo me-diante un estado de disminución del consumo de oxígeno manifestado por supre-sión de picos en el electroencefalograma, sino que es probable que otros mecanis-mos protectores contribuyan a este efecto. Asimismo, concluyeron que laadministración retardada por 1 h produce una protección similar a la que brindala aplicación inmediata. La administración de una dosis muy leve no produce losefectos protectores manifestados con dosis mayores.5

Con estos antecedentes, estos mismo autores y con el mismo modelo de inves-tigación se propusieron encontrar una respuesta a “¿Qué tan tarde puede ser ad-ministrado y aún ser neuroprotector el propofol?”, conociendo la posibilidad dela acción de protección retardada del mismo. Encontraron que la administraciónde propofol puede ser retardado hasta 2 h después de provocar el periodo de is-quemia y puede mejorar la condición neurológica comparado con los sujetos sinpropofol. Cuando se retardó la aplicación de propofol por más de 4 h fue inefecti-vo en reducir el tamaño del infarto cerebral.6

Los aminoácidos dicarboxílicos excitatorios aspartato y principalmente gluta-mato son neurotransmisores excitatorios en muchas regiones cerebrales. Nor-malmente almacenados en vesículas presinápticas neuronales, son liberadoscuando el axón es despolarizado por influjo de calcio para interactuar con uno detres receptores: �–amino–3–hidroxi–5–metil–4–isoxazole (AMPA), kainato obien N–metil–D–aspartato (NMDA). El glutamato actúa en los tres receptores,mientras que el aspartato sólo lo hace en NMDA. Los tres receptores controlanlos canales de membrana de cationes. Kainato y AMPA están unidos a canalesque permiten el flujo de Na, K y excepcionalmente de Ca, mientras que NMDArige el comportamiento de canales permeables tanto a Na y K como a Ca. En cier-tas condiciones patológicas, entre las cuales se incluye la isquemia, el glutamatopuede convertirse en una neurotoxina, ya que es liberado al espacio interneuronal


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en forma súbita y descontrolada. Los cambios deletéreos producidos por el gluta-mato en altas concentraciones pueden ser de dos tipos: daño inmediato o muerteneuronal retardada. El daño neuronal inmediato ocurre a continuación de un pe-riodo de isquemia, con pérdida de la energía celular y edema. Esto es secundarioa la apertura de los canales de iones que permiten la entrada de Na y Cl, ademásde agua, para producirse posteriormente despolarización de la membrana. Existetambién una forma más lenta de degeneración, la cual puede no ser aparente sinohasta 24 h después. El Ca puede entrar en la célula en estado de isquemia por va-rias rutas. Sin embargo, el receptor NMDA excitado por altas cantidades de gluta-mato es el responsable del mayor porcentaje de flujo de Ca al interior de la célula,lo que dispara una compleja cascada de reacciones responsables de la degenera-ción y la muerte neuronal. La implicación directa de las altas concentraciones deglutamato en este estado de isquemia como mediador de daño neuronal se basaen varios hechos:

1. La distribución más importante de receptores NMDA se encuentra en lasáreas más vulnerables a la isquemia.

2. Se asocia la isquemia a concentraciones inusualmente elevadas de glutama-to en el espacio extracelular.

3. Existe una descarga aumentada en la región del hipocampo, rica en recepto-res NMDA de hasta 24 h, que sigue a 5 min de isquemia.

4. El bloqueo de la liberación de glutamato ha demostrado ser un mecanismoprotector contra la isquemia.

5. El bloqueo farmacológico de los receptores NMDA atenúa el daño neuro-nal posisquémico.7

La posibilidad de tener influencia en el comportamiento de los receptores excita-torios y los neurotransmisores correspondientes es compartida entre otros medi-camentos: anestésicos (como el propofol y la ketamina) y barbitúricos. Al tratarde descubrir, entre el propofol y el tiopental, cuál tiene más efecto protector tantosobre la despolarización isquémica como sobre la concentración extracelular deglutamato, en una investigación en ratas bajo anestesia con propofol, tiopentaly halotano como control, Kobayashi y col. compararon los periodos necesariosde isquemia para causar daño neuronal a 50% de las mismas, o P50, y el aumentode la concentración consecuente de glutamato extracelular.

Los resultados de esta investigación revelan lo siguiente:

1. Los valores p50 para halotano, propofol y tiopental fueron de 5.1, 6.5 y 8.4min, respectivamente, lo cual indica que el tiopental reduce el daño neuro-nal más que el propofol y ambos más que el halotano. Los anestésicos endo-venosos se encontraban en concentraciones capaces de producir silencioelectroencefalográfico.


2. La concentración de glutamato extracelular fue menor en los grupos de tio-pental y propofol vs. la del grupo de halotano, y a su vez no hay diferenciaestadísticamente significativa entre los anestésicos intravenosos a este res-pecto.

Este resultado sugiere que, si bien ambos anestésicos intravenosos tienen la capa-cidad de disminuir la concentración extracelular de glutamato en el periodo deisquemia, lo cual confiere por sí mismo un grado de protección, éste y la supre-sión de picos son los mecanismos que permiten un mayor tiempo de superviven-cia de las neuronas al periodo de isquemia.8

Orientados sobre el mismo tema, pero ahora tomando en cuenta la presenciade ketamina, Basagan–Mogol y col. compararon la efectividad protectora de tio-pental con ketamina en células isquémicas, y se enfocaron en determinar en quéporcentaje descansa esta protección sobre el control de la liberación de glutama-to. Para ello utilizaron cortes del cuerpo estriado de ratas sometidas a isquemiay reoxigenación, se les agregó ketamina y tiopental durante el periodo de isque-mia y de reoxigenación midiendo la liberación de aminoácidos neurotransmiso-res y de deshidrogenasa láctica (DHL). La isquemia dio lugar a una gran libera-ción de los aminoácidos glutamato y ácido aspártico, niveles que regresaron a lanormalidad en la fase de reoxigenación. La ketamina y el tiopental no produjeronningún efecto sobre la cantidad de aminoácidos liberados, pero protegieron a lascélulas por algún mecanismo que disminuyó la salida de DHL. Notaron tambiénque la ketamina y no el tiopental era efectiva aunque se añadiera después del pe-riodo de isquemia. Concluyeron que existen otros mecanismos, y no la detenciónde liberación de aminoácidos neurotransmisores, para la protección celular, teo-rizando un posible bloqueo de los receptores NMDA.9

La mayoría de los anestésicos, entre ellos tiopental y propofol, ejercen su ac-ción, entre otros medios, por su efecto sobre los receptores del ácido gamma–aminobutírico (GABA), el cual es el mayor neurotransmisor inhibidor del SNC.Esta acción se realiza mediante la hiperpolarización secundaria a la apertura delos canales del cloro, disminuyendo así la excitabilidad de la neurona. Existe unacorrelación entre las neuronas GABAérgicas y las neuronas excitatorias glutama-térgicas como parte de los mecanismos propuestos para la acción anestésica. Estemismo mecanismo puede ser el responsable, al menos en parte, de que la acciónde las neuronas GABAérgicas tenga como consecuencia la inhibición de la libe-ración de glutamato.

Buggy y col., interesados en esta posibilidad, demostraron en un modelo detejido cortical de ratas que tanto el tiopental como el propofol reducen la libera-ción de glutamato y probaron, asimismo, que este efecto es secundario a la acciónagonista del receptor GABAA, que con su influencia inhibidora reduce la libera-ción de glutamato por neuronas glutamatérgicas.10


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En condiciones normales el glutamato es rápidamente removido del espaciointerneuronal por medio de la acción de transportadores de Na y protones, locali-zados en los astrocitos. Durante la isquemia y la posterior reperfusión, los radica-les libres bloquean esta función, lo cual conlleva al aumento de la concentraciónde glutamato en el espacio interneuronal y mediante el mecanismo excitotóxicopromueve la muerte neuronal, aumentando así el área de infarto. Esta falla pararecapturar el glutamato por parte de los astrocitos se debe a la acidificación intra-celular durante el periodo de isquemia reperfusión y a la exposición de radicaleslibres. Esta acidificación intracelular con pH < 7.0 inhibe la recaptura del gluta-mato y, si llega a niveles < 6.5, aumenta el volumen del infarto. Se ha demostradoque el propofol restaura la recaptura del glutamato en astrocitos que han sido ex-puestos a estrés oxidativo con compuestos que causan peroxidación lipídica. Paramantener un equilibrio ácido–base intracelular adecuado se necesita la participa-ción de transportadores de Na/HCO3 (NHE1). Los protones que se acumulan enel interior de la célula interactúan con los sitios sensores de NHE1, lo cual pro-mueve el intercambio de Na por protones a través de la membrana celular. Estaacción puede ser bloqueada por un análogo del diurético amilorida, creando unestado de acidosis.

Se ha propuesto que el propofol protege la actividad de NHE1 y como conse-cuencia tiene una acción de soporte de recaptura de glutamato a través de facilitarel control del pH celular. Utilizando cultivos de astrocitos, Daskalopoulos y col.produjeron un estado de estrés oxidativo que desembocó en peroxidación lipídi-ca. Midieron la tasa de recaptura de glutamato y el pH, encontrando que otra delas propiedades del propofol se centra en su habilidad para preservar la capacidadde respuesta de NHE1 al aumento de protones intracelulares. Esto es cierto hastacierto límite, ya que de continuar la acidificación del citosol la protección del pro-pofol a la continuación de la recaptura de glutamato se hace menos efectiva, ele-vándose en consecuencia la concentración de glutamato.11 Lo anterior es confir-mado por las conclusiones del trabajo de Cai y col., quienes utilizando isquemiaen ratas se propusieron medir la intensidad de unión en los sitios NMDA recepto-res de glutamato y la recaptura del mismo. Encontraron que en la región CA1 delhipocampo el propofol disminuyó el número de sitios unidos de glutamato e in-crementó la recaptura de glutamato, lo cual lleva a pensar que, cuando menos enparte, las propiedades de modulación de los receptores de glutamato y su recap-tura son los responsables de la protección proporcionada por este anestésico.12

Abundando en esta misma tendencia de investigación y mediante el estudiode células corticales obtenidas de fetos de ratas, cultivadas y posteriormente so-metidas a deprivación de oxígeno y glucosa por 90 min en un grupo control y otrocon propofol, Velly y col. llegaron a varias conclusiones:

� Había una supervivencia importante de células a las que se les agregó pro-


pofol en comparación con cultivos sin éste, resultado probado anteriormen-te por otros autores.

� Observaron también que después del periodo de deprivación de oxígeno yglucosa la recaptura de glutamato en las células control había caído en 40.6� 13.3%. Este efecto fue controlado por propofol dependiente de dosis, algrado de que se llegó a restablecer en su totalidad la recaptura de glutamato.

Las concentraciones de propofol que utilizaron los autores se encuentran dentrodel rango de concentración usual para ratas anestesiadas con propofol. Teorizan-do acerca del mecanismo protector, los autores propusieron que en primer lugarlos radicales libres formados durante y después del periodo de isquemia pudieronhaber inducido una inhibición de la recaptura del glutamato, ya sea por oxidaciónde los grupos sulfhidrilo de los transportadores de glutamato o bien por acidifica-ción del pH intracelular. La estructura del propofol, la cual incluye un grupo fenó-lico–hidroxílico, le confiere la cualidad de ser barredor de radicales libres, y porlo tanto sería posible que este efecto protegiera a los transportadores de glutamatoy mantuviera un pH intracelular adecuado. Otra posibilidad estriba en que el pro-pofol también tiene la virtud de activar la proteincinasa C, la cual a su vez impulsafavorablemente la recaptura del glutamato.13

Haiyun y col. vuelven la vista a los receptores AMPA. Este canal está com-puesto de cuatro subunidades y es habitualmente el paso de Na y K. Sin embargo,también puede ser paso de Ca cuando su subunidad GluR2 pasa de localizarse enla parte externa de la membrana a interiorizarse hacia el citosol celular, y con estaacción convirtiendo al canal iónico en permeable al Ca. En su investigación, lle-vada a cabo en ratas sometidas a oclusión de la arteria cerebral media y tratadascon propofol después de 60 min de isquemia, los autores encontraron que se redu-jo el tamaño del infarto cerebral y se preservó una memoria adecuada después de28 días de la prueba. Inspeccionaron el comportamiento de la expresión del re-ceptor GluR2, estableciendo que su interiorización fue inhibida por el propofol,con lo cual se inhibió la entrada de Ca al citosol. Esto puede establecer la posibili-dad de que la inhibición de cambio de localización de esta subunidad de AMPAsea parte de las propiedades del anestésico que pudieran establecer un posacondi-cionamiento cuya consecuencia sea una neuroprotección perdurable.14

La apoptosis o muerte celular programada ha sido bien identificada desde ladécada de 1960 como el proceso responsable de la eliminación normal de célulasinfectadas, malignizadas o de más edad. Entre sus características morfológicasse encuentran la fragmentación del DNA, la condensación de la cromatina, lacontracción celular y la formación de cuerpos apoptósicos. Su presencia puedeser disparada por dos vías:

1. Activación de la familia de proteasas de cisteína o caspasas.


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2. Mediante la liberación de factores apoptósicos de la pared de la mitocondriao vía caspasa–independiente.

Tanto la apoptosis caspasa–independiente como la dependiente son reguladas asu vez por la presencia de la familia de proteínas Bcl2, compuesta por 25 varieda-des. Esta familia se encuentra principalmente en la mitocondria y regula la per-meabilidad de la membrana exterior de la mitocondria controlando sus poros detransición. De acuerdo con su papel en la apoptosis, unas variedades son proapop-tósicas, entre ellas Bax, Bid, Bad, BIM y Fas, que facilitan la liberación de cito-cromo C y la endonucleasa G de la mitocondria, dando vía libre a la apoptosis.En contraposición a las anteriores existen miembros antiapoptósicos, como Bcl2,Bcl–xl, que inhiben la apertura de los poros de transición mitocondriales y

Varios estudios han señalado que la expresión de ciertas proteínas es necesariapara la progresión de la apoptosis; una de ellas es c–jun, la expresión del genc–jun que, una vez fosforilada por su cinasa específica, promueve invariable-mente el inicio de las cascadas apoptósicas a través de la manifestación de miem-bros de la expresión de BIM y Fas principalmente, las cuales tienen propiedadesproapoptósicas. Muchos esfuerzos se han orientado a cuantificar la importanciade la presencia de c–jun en el SNC, lo cual ha dado como resultado el poder situar-la no sólo como mediadora de apoptosis, sino como un marcador de sufrimientocelular en presencia de la liberación excesiva de glutamato en el marco de la ne-crosis celular. Además, se le confiere un papel de marcador importante de estrésneuronal inducido por situaciones aún no letales, de tal suerte que la presenciade c–jun es cada vez más importante e interesante en este escenario de la isquemianeuronal.15

Uno de los mecanismos por medio de los cuales el propofol y la ketamina pue-den ejercer su efecto protector es la inhibición de la actividad de c–jun, de acuer-do con las investigaciones llevadas a cabo por Wang y col. utilizando célulasPC12 cultivadas. Los autores expusieron las células a altas cantidades de gluta-mato por 24 h, necesarias para producir un daño celular de 70% con una expresiónelevada.

En sus resultados asientan que la muerte celular fue bloqueada por ketaminay parcialmente revertida por propofol. En ambos grupos de células tratadas se ob-servó una disminución de la actividad de c–jun, lo que sugiere que este hecho estárelacionado con las propiedades protectoras de la ketamina y al propofol en el es-cenario de daño neuronal inducido por glutamato, independientemente del meca-nismo de antagonismo con el receptor NMDA y AMPA que tienen ambos anesté-sicos.16

Otro ejemplo de investigación en relación a la acción del propofol sobre losmediadores apoptósicos es la de Engelhard y col., quienes utilizando ratas Spra-gue–Dawley compararon el comportamiento del propofol con un grupo control


con fentanilo. Provocaron isquemia cerebral mediante la oclusión de la carótidacomún derecha combinándola con hipotensión continua de 40 Torr durante 45min. Al término de este periodo los animales de laboratorio eran despertados yasignados a grupos de observación de 1, 3, 7 y 28 días, después de lo cual eransacrificados y examinado su tejido cerebral.

Buscando la concentración de proteínas reguladoras de apoptosis se encontróque en el grupo control con fentanilo la proteína Bax, que tiene función proapop-tósica, tenía una concentración mayor que en el grupo anestesiado con propofol.Por otro lado, la proteína Bcl2, con funciones antiapoptósicas, fue mayor en elgrupo tratado con propofol. De la misma manera, se investigó la influencia depropofol sobre la presencia de caspasa 3, que constituye parte del grupo de caspa-sas ejecutoras, encontrando que el propofol no inhibió la expresión de caspasa3, sin diferencia con los otros grupos. Estos resultados hacen pensar que, a pesarde los efectos favorables que se han probado sobre los mediadores de apoptosis,éstos no son relacionados directamente con el aparato de caspasas. Una posibili-dad sería la activación independiente de caspasas en el citosol activadas por elcitocromo C, liberado por la mitocondria. Esta vía implica la activación de la cas-pasa 9, que pertenece al grupo de caspasas iniciadoras y que promueve la acciónde la caspasa 3, cuya acción consiste en destruir estructuras esenciales en la arqui-tectura celular, pero que no tiene relación directa con la concentración de proteí-nas proapoptósicas o antiapoptósicas. También se examinó el desarrollo de la eo-sinofilia neuronal con tinción de hematoxilina y eosina en las áreas de hipocampoCA1–3, la cual, una vez que se establece, es indicativa de daño irreversible neuro-nal. En el grupo control se encontró una concentración de neuronas eosinofílicasentre 16 y 54% a través del tiempo, mientras que en el grupo de propofol no seencontró presencia de eosinofilia. Los autores concluyeron, basándose en los da-tos antes citados, que el propofol inhibe el daño neuronal posterior a isquemia conreperfusión, al menos por 28 días. Asimismo, el propofol probablemente tienecualidades antiapoptósicas que influyen directamente en el proceder del aparatoproapoptósico y antiapoptósico.17

La vasodilatación en el curso de un periodo de isquemia cerebral tiene un efec-to deletéreo sobre la homeostasis cerebral, ya que promueve el aumento del flujosanguíneo cerebral, de la presión intracraneana y del edema vasogénico, entreotros, por lo que su control es de extrema importancia.

De la mano de lo anterior, los receptores NMDA no sólo son parte central dela iniciación de la cascada de excitotoxicidad y apoptosis, sino que además tienenla posibilidad de causar dilatación de las arteriolas parenquimatosas cerebralesmediante la activación a su vez de la sintetasa del óxido nítrico neuronal, que ade-más genera superóxido. Hama–Tomioka y col. se propusieron averiguar si el pro-pofol, con sus propiedades inhibitorias sobre el receptor NMDA y sus caracterís-ticas barredoras de radicales oxígeno, pudiera contrarrestar este efecto. Para ello,


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trabajando con arteriolas de ratas midieron la dilatación de las mismas provocadapor la acción de NMDA y observaron que el propofol reducía esta vasodilatación,al igual que el compuesto MK801, el cual es un inhibidor de la sintetasa del óxidonítrico neuronal. Asimismo, el propofol fue capaz de reducir los niveles de supe-róxido, probablemente por su capacidad de inhibir la oxidasa de la nicotinamidaadenina dinucleótido fosfato. De lo anterior se concluye que el propofol en con-centraciones clínicas reduce tanto la producción de superóxido como la vasodila-tación de las arterias parenquimatosas cerebrales, situación esta última que puedetener una relevancia clínica importante, sobre todo en presencia de edema cere-bral.18

En situaciones de isquemia es frecuente encontrar hiperglucemia. Las altasconcentraciones de glucosa impiden la relajación vascular mediada por el endo-telio, provocando vasoconstricción, lo cual es resultado a su vez de la acción dela sintetasa del óxido nítrico. La sobreproducción de superóxido en presencia dehiperglucemia es probablemente la causa de esta disfunción vascular, lo que seha demostrado en pacientes con diabetes; sin embargo, no se ha documentado laposibilidad de que esto suceda en hiperglucemias agudas por aumento del estrésoxidativo en los vasos cerebrales. Al tener el propofol propiedades antioxidantes,Nakahata y col. se propusieron demostrar si la vasoconstricción vascular por hi-perglucemia es inducida a través de la sintetasa del óxido nítrico y si el propofoles capaz de recuperar esa vasodilatación reduciendo los niveles de superóxido enel cerebro. Utilizando cortes de cerebro de rata, los investigadores encontraronque la adición de D–glucosa redujo la vasodilatación promovida por acetilcolinay fue abolida por un inhibidor de la sintetasa del óxido nítrico. El propofol en con-centraciones clínicas y una forma de dismutasa del superóxido restauraron lavasodilatación arteriolar como respuesta a la acetilcolina, y en ambos casos esteescenario estuvo en relación directa con la disminución de la concentración deradicales de oxígeno, en especial del superóxido. Los autores concluyeron quelas concentraciones de uso clínico de propofol amortiguan la acción de los nivelesde superóxido y su acción sobre la función de la sintetasa del óxido nítrico; estose traduce en que el propofol puede ser un protector contra la disfunción micro-vascular secundaria al estrés oxidativo por hiperglucemia aguda.19

La mitocondria es el centro celular de producción de energía y su alteraciónen estado de estrés respiratorio es causa de muerte celular. Durante la isquemiala fosforilación oxidativa, en especial en las neuronas, se deteriora rápidamente,llevando a muerte celular. El primer paso de esta situación es la entrada en formadesmedida de Ca al interior de la mitocondria a través de la apertura de los porosde transición de ésta, lo que permite el paso irrestricto de agua y solutos a travésde ellos, lo que causa edema mitocondrial en un primer estadio, para continuarcon la pérdida estructural de la membrana externa, con la liberación inmediatade factores proapoptósicos como el citocromo C y los factores de inducción de


apoptosis; en situación normal éstos permanecen resguardados entre las dosmembranas de la pared mitocondrial. Se ha probado que hay fármacos que dismi-nuyen la permeabilidad de la membrana de la mitocondria en situaciones de is-quemia; entre ellos se encuentran las ciclosporinas, los medicamentos inmunosu-presores y los de uso también en dermatología. En el caso del propofol se haprobado que ayuda a inhibir la apertura de los poros de transición de la mitocon-dria. Con este antecedente, y dado que no se habían hecho estudios en neuronasa este respecto, en un interesante estudio Adembri y col. propusieron dilucidarsi la presencia de propofol disminuía la entrada de Ca en el espacio intramitocon-drial y si de la misma manera podía prevenir, en consecuencia, cambios estructu-rales mitocondriales. Para este efecto utilizaron células del hipocampo de ratasa las que los investigadores habían expuesto a un periodo de isquemia de 30 miny agregaron propofol en diferentes concentraciones utilizadas en la práctica clíni-ca; encontraron que en un cultivo sin propofol se había dañado 65% de las neuro-nas, mientras que en cultivos donde se añadió propofol en una concentración de10, 30 y 100 �M se redujo el daño en 35, 40 y 43%, respectivamente. De maneraparalela a esta investigación se examinaron, mediante microscopio electrónico,los efectos de la deprivación de oxígeno con la adición o no de propofol. En lascélulas sin propofol se encontraron datos relevantes de daño mitocondrial, comoedema importante y fragmentación de su estructura interna. El tratamiento conpropofol proporcionó, sin lugar a dudas, una protección que se reflejó particular-mente en un bajo número de mitocondrias edematizadas.20

Es bien conocido que una de las expresiones de sufrimiento neuronal manifes-tadas a nivel macroscópico es el edema cerebral. Su presencia constituye un pro-blema importante cuya solución a veces no es sencilla, mientras que sus conse-cuencias pueden ser funestas. Al respecto se recordará que las acuaporinas sonproteínas que se encuentran en la membrana celular y regulan el paso del agua;son las encargadas de conducir el agua excluyendo de esta conducción a los iones.El agua que pasa a través de estos poros lo hace en una sola fila y se utiliza sucapacidad tanto secretora como de absorbencia cuando se requiere un paso deagua rápido. Existen 12 variedades de acuaporinas (AQP) dependiendo de su dis-tribución tisular, y la QP 4 es la que se encuentra con mucha abundancia en elSNC. Estas proteínas están expresadas de modo importante en las células que for-man la barrera hematoencefálica, en los pies de los astrocitos que rodean los va-sos y en las células endoteliales de la microvasculatura del SNC. Hay evidenciade que la AQP4 tiene un papel fundamental en la eliminación del líquido intrace-lular tanto durante el edema vasogénico como en el citotóxico. Independiente-mente de la acción de factores osmolares, se ha encontrado que después de isque-mia en animales de laboratorio la magnitud del edema cerebral y la tasa demortalidad son significativamente menores en animales en los que se haya inhibi-do la expresión de AQP4. Por la tanto, se sabe que la disfunción o el daño de


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AQP4 es probable que estén asociados a edema cerebral. La proteincinasa C(PKC) es la enzima que modula la expresión de la AQP4, cuya presencia la dismi-nuye. Se sabe que la PKC puede ser activada por ésteres de forbol (EF), acciónque reduce la actividad biológica de AQP4.

Basándose en los hechos anteriormente citados, Sheng–Mei y col. expusieronastrocitos neocorticales a un periodo de deprivación de oxígeno y glucosa du-rante 6 h, luego de las cuales se reoxigenaron durante 24 h. Los autores añadieronpropofol durante la fase de deprivación de oxígeno y se midió la viabilidad celu-lar cuantificando la cantidad de deshidrogenasa láctica liberada por la célula,mientras que la expresión de AQP4 se evaluó mediante análisis Western Blot.Con el fin de investigar el mecanismo por medio del cual el propofol ejerce suefecto sobre la expresión de AQP4, los astrocitos se trataron con EF. Se encontróque el propofol redujo la muerte celular, lo que se comprobó mediante la pruebade deshidrogenasa láctica, y además disminuyó la expresión de AQP4. El trata-miento prolongado con EF aplicado antes del periodo de deprivación de oxígenorevirtió significativamente el efecto del propofol sobre la expresión de AQP4,con lo que se comprueba que la vía que sigue el propofol es a través del aumentode actividad de PKC, con la consecuente inhibición de la expresión de AQP4.Con estos datos se podría concluir que mediante esta vía el propofol puede ayudaral control del edema cerebral.21

Se sabe que la respiración celular normalmente genera radicales libres de oxí-geno (que son moléculas con un electrón no pareado en su órbita más externa),entre los que se encuentran el radical superóxido y el radical hidroxilo. La reac-ción de cualquiera de estos radicales con un compuesto estable produce a su vezla formación de otro radical. Los radicales libres difieren en su capacidad de reac-tividad, pero los más potentes, como es el caso del radical hidroxilo, son capacesde arrebatar electrones del DNA, así como de las proteínas y los lípidos de la es-tructura celular. En la fisiología normal los radicales libres son neutralizados me-diante un antioxidante que produce un radical estable; ejemplo de ello es el alfa–tocoferol (vitamina E).

En situación de estrés oxidativo la producción de una tasa excesiva de radica-les libres puede causar, por las propiedades que éstos tienen, la muerte celular in-mediata o incluso retardada. Los radicales libres causan necrosis en parte por lainhibición de las bombas de Na y K, a la vez que oxidan la membrana celular,volviéndola incompetente para seguir siendo una membrana discriminativa encuanto a los compuestos que admite en el interior de la célula, por lo tanto promo-viendo la citólisis y paralelamente, a través de la liberación del ácido araquidó-nico, el inicio de la cascada que culmina con la aparición de la apoptosis. La pre-sencia de los radicales libres se ha ligado no sólo con situaciones de isquemiacerebral, ya que además se les vincula con tumores cerebrales, envejecimientoy enfermedad de Alzheimer.


Utilizando la espectroscopia de resonancia por spin del electrón y con el ante-cedente de que el propofol presenta una estructura muy similar al alfatocoferol,Kobayashi y col. utilizaron ratas como sujetos de estudio y encontraron evidenciade que el propofol inhibe la generación del radical hidroxilo, lo cual le confiereotra propiedad más de protección cerebral. Se apunta asimismo que las concen-traciones de propofol son las mismas que se utilizan para lograr un plano anesté-sico adecuado en la práctica clínica.22

En un estudio tendiente a calcular la velocidad a la que el propofol es capazde ejercer su poder barredor de radicales, Weiguang y col., utilizando la cromato-grafía de líquidos (una técnica de investigación capaz de separar los componentesde una solución), buscaron descubrir el tiempo necesario y por lo tanto la veloci-dad de reacción del propofol con los radicales libres. En su investigación utiliza-ron un radical de un compuesto de ácido sulfónico (ABTS +), ampliamente utili-zado en los experimentos que incluyen a radicales libres y en donde se puededescubrir la habilidad de transferencia de los electrones de barredores de radica-les libres a radicales libres, mecanismo por el cual éstos son neutralizados. Eneste caso utilizaron propofol de tres laboratorios diferentes. A través de sus resul-tados demostraron que el propofol redujo en 5 seg ABTS + para convertirlo enABTS, reacción que se ve aumentada conforme pasa el tiempo; con ello se con-firma que a través de su grupo hidroxilo fenólico tiene una actividad barredoraefectiva y rápida. Para este fin se utilizaron concentraciones de propofol compati-bles con el uso clínico del anestésico. Estos resultados se obtuvieron de maneraconstante con los tres productos de diferentes laboratorios.23

Otro anestésico intravenoso que ha llamado la atención en el campo de la pro-tección cerebral es la ketamina, que ha dado origen a múltiples estudios. El fár-maco para uso clínico es una mezcla racémica de S(+) y R(–) ketamina, siendo elenanciómero S(+) el que tiene una afinidad de tres a cuatro veces mayor por elreceptor específico que la forma R(–). La forma S(+) es, por lo tanto, más potentey se le atribuyen los efectos principales benéficos del fármaco, mientras que la for-ma R(–) se relaciona con una buena parte de los efectos indeseables del mismo.

Desde hace varios años se han hecho investigaciones sobre los efectos que laketamina tiene sobre los receptores NMDA y AMPA. En especial los receptoresNMDA tienen un papel importante en muchas funciones fisiológicas, incluyendola plasticidad sináptica y el desarrollo neuronal, a la vez que forman parte impor-tante del mecanismo de excitotoxicidad. La ketamina ejerce su acción a nivel delos receptores NMDA a través de su unión con el receptor de fenciclidina. Hacetiempo varios investigadores, entre ellos Orser y col., investigaron el mecanismode la capacidad de bloqueo de los receptores NMDA por medio de la ketaminay encontraron que es probable que actúen por dos mecanismos:

a. Un bloqueo que mantiene cerrado el canal por contacto con su receptor.


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b. Una disminución en la frecuencia de apertura del mismo.24

Con estos antecedentes, los estudios para conocer la capacidad de protección dela ketamina en situaciones de isquemia han sido múltiples y, sobre todo, han es-tado orientados a la posibilidad de uso de la S(+) ketamina. Esto es lo que sucediócon Reeker y col., que en un modelo de isquemia cerebral incompleta en ratassometidas a ligadura de carótida unilateral e hipotensión midieron la concentra-ción de catecolaminas plasmáticas y calificaron el déficit neurológico durantetres días después de la isquemia. Los resultados muestran que en la evaluacióndel estado neurológico los sujetos de laboratorio tratados con S(+) ketamina ob-tuvieron mejores calificaciones, ya que comparados con controles a base de fen-tanilo/N2O hubo nueve muertes vs. una de ketamina.25

Otra faceta que se ha explorado últimamente como base para la neuroprotec-ción está dada por la acción de la proteína CREB (c–AMP response element bind-ing), que actúa como factor de transcripción uniéndose a ciertas secuencias deDNA, mediante lo cual incrementa o reduce la transcripción de ciertos genes. Supresencia es esencial para la memoria, la plasticidad cerebral, el desarrollo neuro-nal y la supervivencia celular. La proteína CREB regula, entre otras múltiplesfunciones, la expresión de los genes de las proteínas antiapoptósicas Bcl2. Su re-gulación negativa es a través de desfosforilación mediante dos fosfatasas: PP1y PP2A.26

En un estudio reciente Shu y col. exploraron esta vía de protección en buscade la posibilidad que tienen tanto el propofol como la ketamina de inhibir la des-fosforilación de CREB a nivel neuronal, la cual es resultado del estrés respirato-rio, y brindar de esta manera protección neuronal. Utilizaron ratas como sujetosde laboratorio y las dividieron en grupos, uno de los cuales sirvió de testigo yotros se manejaron con diferentes dosis de propofol y ketamina; a todos los suje-tos les fue ligada en forma permanente la arteria cerebral media. En sus resultadosencontraron que con ambos anestésicos se redujo el volumen del infarto cerebral,el edema y el déficit neurológico, a la vez que se disminuyeron los niveles de des-fosforilación de CREB. Esto se consiguió con dosis bajas de ketamina y dosis al-tas de propofol, lo cual sugiere que esta vía es también de importancia en la pro-tección cerebral.27

Lo anterior tiene nexos con un trabajo previo de Engelhard y col., quienes exa-minaron la relación que pudiera existir entre la protección cerebral que se sabeproporciona la dexmedetomidina (Dex) mediante el bloqueo del tono simpático,y las propiedades de la ketamina y su influencia sobre la regulación de la expre-sión de las proteínas Bax y p53, ambas proapoptósicas, y Bcl–2 y MDm–2, ambasantiapoptósicas. En un modelo de isquemia cerebral incompleta y reperfusión enratas que tomaba como base el estudio de tejido del hipocampo crearon tres gru-pos: control, aplicación de Dex y aplicación de S(+) ketamina. Encontraron, 4 h


después del inicio de la reperfusión, que en los animales del grupo control la pro-teína Bax tuvo una concentración mayor, del orden de 150% más que los anima-les tratados con Dex y de 250% más que en los tratados con ketamina. La concen-tración de las proteínas antiapoptósicas Bcl–2 y Mdm–2 se vio aumentada demanera importante en los grupos con Dex y ketamina en comparación con el gru-po control. Lo anterior, concluyeron los investigadores, da señales en cuanto aque la protección neuronal brindada por estos elementos es mediada cuando me-nos en parte por la regulación de las proteínas proapoptósicas y antiapoptósicas.28

Desde el punto de vista clínico el propofol es, con mucho, el anestésico másutilizado; posee efectos muy deseables sobre la fisiología cerebral. En contrastecon los agentes anestésicos inhalados, que en general causan aumento del flujosanguíneo cerebral, el propofol siempre lo reduce en beneficio del control de lapresión intracraneana. Este efecto se logra mediante la reducción del consumode oxígeno cerebral, pero conservando siempre el acoplamiento entre el consumode oxígeno y el flujo sanguíneo cerebral. Además de lo anterior, con el propofolse mantienen la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral y la respuesta de losvasos cerebrales a las diferentes concentraciones de CO2.

A pesar de que los estudios de laboratorio que demuestran que, sin lugar a du-das, el propofol tiene propiedades protectoras neuronales, no se ha podido de-mostrar una superioridad importante sobre los anestésicos inhalados como pro-tector cerebral. En el caso específico de pacientes con trauma craneano, en 252pacientes con trauma craneano secundario a combate Grathwohl y col. compara-ron dos grupos sometidos a algún tipo de intervención neuroquirúrgica: uno fuesometido a anestesia total intravenosa y otro a anestesia inhalada, utilizando prin-cipalmente la escala pronóstica de Glasgow para tratar de cuantificar la utilidadde cada método anestésico. Los autores concluyeron que no es posible encontrardiferencia estadísticamente significativa entre el uso de uno u otro método anes-tésico para el destino neurológico del paciente. Sin embargo, de la misma maneraapuntan que, debido a la enorme cantidad de factores al azar que intervienen enel tipo de herida y su localización, el estado físico del paciente, etc., es muy difícilestablecer este estudio como definitivo respecto a la protección cerebral que pu-diera dar uno u otro método.29

La ketamina, que es el otro anestésico que ha descollado como protector cere-bral, también ha sido estudiada en el escenario clínico, aunque su uso se ve limita-do en los casos de hipertensión intracraneana. Sin embargo, los esfuerzos parautilizar sus propiedades protectoras han dado lugar también a investigaciones clí-nicas. Como ejemplo reciente de lo anterior, en una investigación que incluyó a24 pacientes pediátricos de unos seis meses de vida llevados a quirófano para re-parar defectos ventriculares cardiacos y que serían sometidos a bypass circulato-rio, los investigadores los dividieron en dos grupos de 12 y al azar. Un grupo reci-bió 2 mg/kg de ketamina y el otro placebo, constituido por solución salina. Los


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Figura 11–1. Sitios de acción del propofol como protector neuronal. Tomado de: CNSDrug Reviews 13;3:343.

Propofol

HO–1

ROSPropofol

Propofol

PropofolPropofolAstrocito

Neuronas

NHE1

EAAT

4

3

H+

3

K+

H+

3 Na+Glutamato

Neuronasexcitatorias

Cl –

Interneuronasinhibitorias

GABA

Peroxidaciónde lípidos

GABA –RA

GABAGABA –RA

Na+

NMDA–R

Bax

Bcl–2 MPTP

Cyt–C Apoptosis

PE

AEA

FAAH

1

12

5

ROS

Ca2+

CB –R1

AA+Eth Cl –

77

6

autores teorizaron que las características de la ketamina como bloqueador de losreceptores NMDA y sus efectos antiinflamatorios podrían disminuir la presenciade marcadores plasmáticos de inflamación y daño neuronal midiéndolos a travésde la presencia de enolasa específica neuronal y de proteína S100B, ambas mar-cadoras de daño neuronal, además de 16 marcadores de inflamación. Al revisarsus resultados encontraron que no había diferencias significativas entre la con-centración de marcadores entre un grupo y el otro, con lo que concluyeron queno se encuentra evidencia de neuroprotección en este estudio.30

Entre los anestésicos intravenosos el propofol es el que mayor posibilidad tie-ne, dadas sus propiedades ya expuestas (figura 11–1) de ejercer acción protectoracerebral, sobre todo en el caso de la isquemia focal. Hasta el momento no hay da-tos clínicos contundentes que avalen esta posibilidad. Sin embargo, también esjusto proponer que suena demasiado sencillo y tal vez un poco ingenuo pensarque un anestésico por sí mismo, administrado durante una determinada cantidadde tiempo, pueda ofrecer protección los días que sigan a un daño neurológico. Esmuy probable que en la práctica diaria los anestésicos contribuyan de alguna ma-nera a disminuir las manifestaciones secundarias de la isquemia focal neuronal;esto, combinado con otros métodos de protección cerebral tanto presentes comofuturos, podría ser parte importante de la protección cerebral a la que los pacien-tes tienen pleno derecho.


REFERENCIAS

1. Michenfelder JD, Theye RA: Cerebral protection by thiopental during hipoxia. Anesthe-siology 1973;39:510–517.

2. Dekel N, Sonn J, Barbiro Michaely B, Ornstein E, Mayevsky A: Effects of anesthesiaon brain mitochondrial function, blood flow, ionic and electrical activity monitored in vivo.Adv Experim Med Biol 2009;645:49–54.

3. Jun Rhon Y, Yee Suk K, Tae Kwan K: Thiopental–induced burst suppression measuredby biespectral index is extended during propofol administration compared with sevoflu-rane. J Neurosurg Anesthesiol 2012;24:146–151.

4. Young Y, Menon DK, Tisavipat N, Matta F, Jones JG: Propofol neuroprotection in a ratmodel of ischemia reperfusion injury. Eur J Anaesthesiol 1997;14(3):320–326.

5. Gelb AW, Bayona NA, Wilson JX, Cechetto DF: Propofol anesthesia compared to awakereduces infarct size in rats. Anesthesiology 2002;96:1183–1190.

6. Bayona NA, Gelb AW, Jiang Z, Wilson JX, Urquhart BK et al.: Propofol neuroprotectionin cerebral ischemia and its effects on low–molecular–weight antioxidants and skills motortasks. Anesthesiology 2004;100:1151–1159.

7. Wang Y, Qin Zheng–hong: Molecular and cellular mechanisms of excitotoxic neuronaldeath. Apoptosis 2010;15(11):1382–1402.

8. Kobayashi M, Takeda Y, Taninishi H, Takata K et al.: Quantitative evaluation of neuro-protective effects of thiopental sodium, propofol and halothane on brain ischemia in the ger-bil: effects of anesthetics on ischemic depolarization and extracellular glutamate concentra-tion. J Neurosurg Anesthesiol 2007;19:171–178.

9. Basan ME, Levent BR, Korfali G: Effects of ketamine and thiopental on ischemia reoxy-genation–induced LDH leakage and amino acid release from rat striatal slices. J NeurosurgAnesthesiol 2005;17:20–26.

10. Buggy DJ, Nicol B, Rowbotham DJ, Lambert DG: Effects of intravenous anestheticagents on glutamate release. Anesthesiology 2000;92:1067–1073.

11. Daskalopoulos R, Korcok J, Farhangkhgoee P et al.: Propofol protection of sodium–hy-drogen exchange activity sustains glutamate uptake during oxidative stress.

12. Cai J, Hu J, Li L, Li S, Zhang M et al.: The neuroprotective effect of propofol against brainischemia mediated by the glutamatergic signaling pathways in rats. Neurochem Res 2011;36(10):1724–1731.

13. Velly LJ, Guillet BA, Masmejean FM et al.: Neuroprotective effects of propofol in a mo-del of ischemic cortical cell cultures. Anesthesiology 2003;99:368–375.

14. Haiyun W, Menggiang L, Cui L, Guolin W: Propofol post–conditioning induced long–term neuroprotection and reduced internalization of AMPAR GluR2 subunit in a rat modelof focal cerebral ischemia/reperfusion. J Neurochem 2011;119;210–219.

15. Song B, Xie B, Wang C, Li M: C–jun induction is independent of early growth responsefactor during cerebellar granule neuroapoptosis. Neuroreport 2012;23(2):67–72.

16. Wang Li, Jing Wei, Nan Hang Yan: Glutamate–induced c–jun expression in neuronalPC12 cells. The effect of ketamine and propofol. J Neurosurg Anesth 2008;20:124–130.

17. Engelhard K, Werner C, Eberspächer E et al.: Influence of propofol on neuronal damageand apoptotic factors after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats. Anesthe-siology 2004;101:912–917.

18. Hama TK, Kinoshita H, Nakahata K et al.: Roles of neuronal oxide synthase, oxidativestress and propofol in N–methyl–D–aspartate–induced dilatation of cerebral arterioles. BrJ Anaesth 2012;108(1):21–29.


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auto

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ión

es u

n de

lito.

�

19. Nakahata K, Kinoshita H, Azma T, Matsuda N, Hama TK et al.: Propofol restores brainmicrovascular function impaired by high glucose via the decrease in oxidative stress. Anes-thesiology 2008;108:269–275.

20. Adembri C, Venturi L, Tasi A et al.: Neuroprotective effects of propofol in models of cere-bral ischemia. Inhibition of mitochondrial swelling as possible mechanism. Anesthesiology2006;104:80–89.

21. Sheng MZ, Xiao XX, Yue YZ, Cai FP: Propofol inhibits aquaporin 4 expression througha protein kinase c–dependent pathway in an astrocyte model of cerebral ischemia/reoxyge-nation. Anesth Analg 2009;109(5):1493–1499.

22. Kobayashi K, Yoshino F, Takahashi SS et al.: Direct assessments of antioxidant effectsof propofol medium chain triglyceride/long chain triglyceride on the brain of stroke–pronespontaneously hypertensive rats using electron spin resonance spectroscopy. Anesthesiol-ogy 2008;109:426–435.

23. Weiguang L, Yu Z, Yanru L et al.: In vitro kinetic evaluation of the free radical scavengingability of propofol. Anesthesiology 2012;116:1258–1266.

24. Oser B, Pennefather P, MacDonald J: Multiple mechanisms of ketamine blockade ofN–methyl–D–aspartate receptors. Anesthesiology 1997;86:903–917.

25. Reeker W, Werner C, Mollenberg O, Mielke L, Kochs E: High dose S(+) ketamine im-proves neurological outcome following incomplete cerebral ischemia in rats. Can J Anesth2000;47:572–578.

26. Sakamoto K, Karelina K, Obrietan K: CREB: a multifaceted regulator of neuronal plasti-city and protection. J Neurochem 2011;116:1–9.

27. Shu L, Li T, Han S et al.: Inhibition of neurospecific CREB dephosphorylation is involvedin propofol and ketamine–induced neuroprotection against cerebral ischemic injuries ofmice. Neurochem Res 2012;37:49–58.

28. Engelhard K, Werner C, Eberspächer E et al.: The effect of the �2–agonist dexmedeto-midine and the N–methyl–D–aspartate antagonist S(+)–ketamine on the expression ofapoptosis–regulating proteins after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats.Anesth Analg 2003;96:524–531.

29. Grathwohl K, Black I, Spinella P et al.: Total intravenous anesthesia including ketamineversus volatile gas anesthesia for combat–related operative traumatic brain injury. Anesthe-siology 2008;109:44–53.

30. Bhutta AT, Schmitz ML, Swearingen C: Ketamine as neuroprotective and anti–inflam-matory agent in children undergoing surgery on cardiopulmonary bypass: a pilot random-ized, double–blind, placebo–controlled trial. Pediatr Crit Care Med 2012;13(3):328–337.

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12Hipotermia y protección cerebral

Cecilia U. Mendoza Popoca, Mario Suárez Morales

La hipotermia es un método de protección cerebral muy antiguo que ha tenidoperiodos de interés y también de abandono a través del tiempo. Sin embargo, ac-tualmente, conforme avanza el conocimiento de sus acciones y sus virtudes, suuso se está volviendo cada vez más común en la práctica médica diaria.

Desde la década pasada la eficacia de la hipotermia para el tratamiento de laisquemia cerebral, el infarto del miocardio y el paro cardiaco no ha dejado lugara dudas de su importancia como una herramienta muy promisoria para los pacien-tes que se enfrentan a un reto de isquemia–reperfusión, sobre todo a nivel neuro-nal.

Se sabe que la función neuronal depende casi exclusivamente del metabolismooxidativo de la glucosa. Debido a que el cerebro tiene una tasa de consumo deoxígeno elevada, pero sólo una capacidad limitada de almacenamiento de los sus-tratos necesarios para producir energía, su necesidad de una accesibilidad conti-nua al oxígeno y a la glucosa es crítica. El consumo elevado de energía obedecea dos componentes:

1. El funcional necesario para mantener principalmente la transmisión sináp-tica interneuronal, la cual se ve reflejada en la actividad eléctrica cerebral,monitoreable por medio del uso del electroencefalograma (EEG).

2. El mantenimiento de la función celular en los procesos no eléctricos, entreellos la síntesis de proteínas y los neurotransmisores, además del soporte delos gradientes transmembrana de iones mediante la participación de bom-bas transmembrana encargadas de esta vital tarea.

183


La reducción del flujo sanguíneo cerebral (FSC) por debajo de límites inferioresa 25 mL/kg/min trae como consecuencia isquemia cerebral, que es la mayor cau-sa de daño metabólico cerebral.

Desde hace mucho tiempo se sabe que la hipotermia ofrece protección cere-bral, experiencia adquirida principalmente a través de la cirugía cardiaca.1 Estacualidad está directamente relacionada con la reducción del consumo cerebral deoxígeno (CCO2), lo que resulta en tolerancia a los episodios isquémicos.

Al preguntarse en cuál de los dos componentes del consumo de energía cere-bral incide la hipotermia, Michenfelder y Milde estudiaron en un modelo caninoel consumo de oxígeno cerebral a diferentes temperaturas, desde 37 hasta 7 �Cdivididos en rangos de 10 �C junto con el comportamiento del electroencefalo-grama (EEG); con este último se medía la cantidad de componente funcional delconsumo cerebral de oxígeno. La magnitud de los cambios producidos sobre éstese expresa habitualmente como el coeficiente de temperatura Q10, que es el fac-tor por el cual el grado de reacción se incrementa o disminuye por cada 10 gradosde temperatura medida en grados Celsius (�C). Dado que el Q10 es, para la mayo-ría de las reacciones biológicas, de entre 2.0 y 3.0, podría esperarse que la CCO2

disminuyera en mitades por cada 10 �C que bajara la temperatura. El primer ran-go entre 37 y 27 �C es efectivamente de 2.2, lo que indica que el CCO2 pasó de100 a 45.5%, mientras que en el segundo rango de 27 y 17 �C es de 4.5, lo quese traduce en un cambio de 45.5 a 10%, y en el último Q10 entre 17 y 7 �C vuelvea Q10 de 2.2. De manera paralela a lo anterior, los cambios en el EEG fueron dife-rentes en cada Q10: en el primero se mantiene con un EEG estable, para tenercambios importantes en el segundo y permanecer isoeléctrico en el tercero. Conestos datos los autores concluyen que la hipotermia tiene sus influencias protec-toras iniciales sobre el mantenimiento de la función celular, mientras que por de-bajo de 27 �C tiene efecto sobre la parte funcional neuronal.2

Las repercusiones específicas de la hipotermia sobre los diferentes órganoshan llevado a clasificar así los rangos de temperatura: leve: entre 36.5 y 34 �C;moderada: entre 33.5 y 28 �C); importante: entre 27.5 y 17 �C), y profunda: entre16.5 y 4 �C.

La hipotermia leve dispara el reflejo de vasoconstricción y calosfríos en indi-viduos conscientes, que pueden entrar en un estado de confusión y desorienta-ción. El rango moderado lleva a la pérdida de respuestas termorreguladoras, almismo tiempo que la fibrilación auricular y las arritmias son comunes por debajode los 30 �C. La hipotermia importante tiene como consecuencia arreflexia,coma con EEG plano, hipotensión y asistolia.

Gracias a la experiencia anterior los esfuerzos de investigación han estadoorientados a descubrir la protección neuronal que puede obtenerse con hipoter-mia leve, para evitar los efectos secundarios de los otros rangos más profundosde temperatura.

185Hipotermia y protección cerebralE

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Hace 25 años Busto y col. examinaron la acción de la hipotermia leve sobrela supervivencia neuronal. En un modelo de laboratorio con ratas sometidas a is-quemia cerebral por 20 min y a diferentes temperaturas entre 36 y 31 �C, midie-ron concentraciones séricas de marcadores de sufrimiento celular y además pos-teriormente examinaron cortes del área CA1 del hipocampo, encontrando que:

� En todos los casos se comprobó sufrimiento celular a través de marcadoresséricos.

� A 36 �C todas las neuronas resultaron dañadas.� A 34 �C se encontró daño en 50% de las neuronas.� A 31 �C no se documentaron cambios isquémicos.

Los resultados hacen que los autores concluyan que pequeñas variaciones detemperatura cerebral tienen efectos concretos muy positivos sobre el destino his-topatológico de las neuronas y que, por lo tanto, en el caso de isquemia cerebrales útil la presencia de hipotermia leve.3

Existe una cascada de eventos negativos para la neurona que se desatan des-pués de la lesión, ya sea ésta isquémica o traumática. Al respecto se ha establecidoque existe una relación entre el desarrollo de esta cascada de eventos y la tempera-tura, ya que son estimulados por la presencia de fiebre, como lo reportan Toddy col., en casos de ruptura de aneurisma cerebral y hemorragia subaracnoidea;son un factor importante ante un panorama más sombrío que el de aquellos pa-cientes con normotemperatura o hipotermia, así que se ha establecido firmemen-te que el aumento en la temperatura corporal es un factor decisivo para un malpronóstico.4

Para la aplicación de la hipotermia se han propuesto cuatro factores sobresa-lientes que determinan el grado de éxito que puede obtenerse:

1. De acuerdo con varios estudios, el inicio de la aplicación debe ser lo másrápido después de la lesión.

2. La duración de la hipotermia debe ser acorde con la severidad de la lesión.3. La velocidad de recalentamiento debe ser lenta.4. Hay que reconocer y tratar los efectos secundarios deletéreos de la hipoter-

mia.5

Los mecanismos que se han explorado para explicar los efectos de la hipotermiahan sido en varios sentidos:

1. Disminución del metabolismo cerebral. Ya ha sido citado con anteriori-dad y fue propuesto desde los reportes de Michenfelder. Se ha demostradoque por cada grado centígrado que disminuye la temperatura el metabolis-mo cerebral se disminuye entre 6 y 10%. La hipotermia también mejora el


metabolismo de la glucosa y preserva sus reservas en la neurona. Sin em-bargo, en otros estudios que comprenden isquemia cerebral bajo hipotermiade leve a moderada no se ha podido documentar en forma consistente la de-tención de la depleción de ATP a nivel celular. Entre otros, los estudios deBruno y col. mostraron que la hipotermia logró atenuar en forma discretala pérdida de ATP observada durante 60 min de deprivación de oxígeno. Enotras investigaciones se ha sugerido que esta depleción es disminuida, perosólo durante pocos minutos después de la isquemia.6

2. Control de la apoptosis. Después de un periodo de isquemia y reperfusiónlas células pueden tener uno de varios destinos: necrosarse, recuperarse enforma total o parcial o bien entrar en un estado que va a llevarlas al comien-zo de la apoptosis o muerte celular programada. La viabilidad de la célulaestá ahora en manos de procesos propios, entre ellos la disfunción mitocon-drial, la posibilidad de recuperación de los mecanismos creadores de ener-gía y del concurso de las proteínas proapoptósicas y antiapoptósicas. Laapoptosis comienza en la fase de posperfusión o trauma continuando por 48a 72 h y en ocasiones por un lapso de tiempo prolongado, por lo que estemecanismo puede ser mitigado, e incluso en algunos casos prevenido, conhipotermia algún tiempo después, al menos en teoría.

La familia Bcl2 es un grupo de proteínas ligadas directamente a la apop-tosis. Algunas de ellas (como Bcl–Xl, Bcl–W y Bcl2) tienen propiedadesantiapoptósicas, mientras que otras (como Bak, Bax, Bok, p53 y Bid) tienenpropiedades proapoptósicas. Si las proteínas proapoptósicas se ven activa-das, esto causará de inmediato la formación de poros en la membrana mito-condrial permitiendo la liberación de citocromo C, lo que activa la vía delas caspasas, culminando en la muerte celular.

Los elementos clave en el resultado final incluyen cambios en la expre-sión genética de proteínas proapoptósicas, representadas por Bax y p53, yaquellas proteínas cuya función es suprimir la apoptosis, representadas porBcl–2 y Mdm–2. Varios estudios usan modelos de isquemia y reperfusióncerebral para relacionar los efectos de la hipotermia sobre el daño neuroló-gico, la reducción del área de infarto y, sobre todo, de los efectos a largo pla-zo sobre la integridad neurológica, con el papel del mecanismo de la apop-tosis en la determinación de estas variables. En una investigación llevadaa cabo en ratas, Eberspächer y col. exploraron el efecto de la hipotermia leveen la expresión de las proteínas implicadas en la apoptosis, analizando a tra-vés del método Western Blot la concentración de Bax, Bcl2, p53 y Mdm–2,4 h después de 30 min de isquemia en los sujetos de laboratorio. Encontra-ron que la proteína proapoptósica Bax aumentó 260% en los sujetos normo-térmicos en comparación con los sujetos hipotérmicos. En el caso de lasotras proteínas no hubo una diferencia significativa. Esto hace pensar a los


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autores que la proteína proapoptósica Bax, y no la p53, es la directamenteimplicada en la protección cerebral. La expresión de Bax inicia y promuevela apoptosis mediante la inhibición directa de la acción de la proteína Bcl–2,la cual es la encargada de la actividad para la supervivencia celular. Ade-más, Bax también lanza la actividad de las caspasas a través del aumentode la permeabilidad mitocondrial, lo que resulta en la liberación de otrosfactores promotores de la apoptosis, como el citocromo C.7

Otra vía que desencadena el proceso de la apoptosis está dada por la acti-vación del factor de necrosis tumoral (TNF), el cual a través de sus recepto-res, que se encuentran en la superficie celular, inicia la cascada de las caspa-sas. Estos receptores son el Fas ligand (FasL), Fas y algunos otros. Liu y col.comprobaron en un estudio que la hipotermia bloquea la vía de los recepto-res FasL y Fas, impidiendo la propagación de sus efectos apoptósicos.8

La vía de las caspasas es de extrema importancia en el proceso de la apop-tosis. Se distinguen dos tipos de caspasas: las iniciadoras y las ejecutoras.Este mecanismo se puede iniciar mediantes dos vías: intrínseca y extrínse-ca. La vía extrínseca activada por los receptores del TNF lleva a la activa-ción de las caspasas 8, 3, 6 y 7, las cuales permiten la apertura de los porosde transición mitocondrial llevando a la consecución de la apoptosis. Enmodelos experimentales la hipotermia bloquea estas vías en forma efec-tiva.9

En un estudio más reciente, pero ahora orientado a la protección que pro-porciona la hipotermia vía la expresión genética de los factores proapoptó-sicos y antiapoptósicos en casos de hemorragia masiva, Alam y col. provo-caron hemorragia arterial de 40% del volumen sanguíneo total a través dela arteria femoral izquierda en ratas divididas en dos grupos, uno con nor-motermia y otro con hipotermia, y obtuvieron los siguientes resultados:� En el grupo de hipotermia se disminuyó la presencia de acidosis láctica

cerebral.� Las tasas de supervivencia fueron de 100% en el grupo de hipotermia y

de 0% en el de normotermia.� Las cascadas de proteínas proapoptósicas fueron activadas durante la he-

morragia masiva en ambos grupos.� En el grupo de hipotermia se documentó la expresión de múltiples genes

antiapoptósicos, lo que sugiere una conducta generalizada prosupervi-vencia celular.10

3. Neurotoxicidad. Existe una buena cantidad de evidencia en cuanto a la po-sibilidad de que la hipotermia inhiba procesos de excitotoxicidad neuronal,la cual ocurre durante la isquemia reperfusión. Los niveles de metabolitosde alta energía, como ATP y fosfocreatina, disminuyen en pocos minutosuna vez que se ha interrumpido la llegada de oxígeno a la neurona, lo cual


trae como consecuencia la detención de las bombas de los canales de Na,K y Ca. El momento del inicio del metabolismo anaeróbico es lo que llevaa un incremento de los niveles, tanto intracelular como extracelular, de fos-fato inorgánico, hidrogeniones y lactato, a la vez que existe una entrada ma-siva de Ca al interior de la neurona. El exceso de Ca intracelular induce dis-función mitocondrial y a su vez activa sistemas de cinasas y proteasas,despolarizando la membrana neuronal, con una liberación de grandes canti-dades del neurotransmisor excitatorio glutamato al espacio interneuronal.La consecuencia de lo anterior es la activación inmediata de los receptoresNMDA, los cuales permiten más entrada de Ca al interior de la célula, ce-rrando así un círculo vicioso mortal. Gran parte de la investigación al res-pecto ha estado orientada hacia este punto. Por ejemplo, Oobushi y col. pro-ponen y comprueban que en ratas la hipotermia inhibe la salida deneurotransmisores después de isquemia en la región del hipocampo.11 Otromecanismo que se conoce al respecto es la interacción de la hipotermia conla glicina. Ésta acelera y promueve la función de los receptores NMDA au-mentando el flujo de Ca al interior de la neurona. La hipotermia reduce enforma significativa los niveles cerebrales de glicina posisquémica.

4. Control de células astrogliales. Después de la isquemia, en el momentoen que las neuronas se encuentran en fase de necrosis, las células gliales quesobreviven a la isquemia se hipertrofian y se activan, lo que las hace respon-der más a estímulos inmunitarios. Al proliferar se convierten en fagocitos,migran y liberan tanto citocinas como radicales libres; en este momento lascélulas gliales se convierten en neurotóxicas. La hipotermia impide la proli-feración, migración, transformación y activación de las células gliales.12

5. Control de la producción de radicales libres. Otro de los mecanismos in-cluidos en el daño celular es la producción de radicales oxígeno en el proce-so isquemia–reperfusión. Entre sus representantes más estudiados y a la vezmás deletéreos están el superóxido (O2

–), el peróxido nitrito (NO2–), el peró-

xido de hidrógeno (H2O2) y principalmente los radicales hidroxilo (OH–),cuya presencia tiene un gran peso en el destino celular. Estos compuestosson extraordinariamente reactivos y pueden producir un daño extenso, mu-chas veces irreparable, cuando actúan sobre el DNA, las membranas lipídi-cas e incluso sobre proteínas y enzimas. Estos radicales libres provienen devarias fuentes: la cascada del ácido araquidónico, el óxido nítrico, las cate-colaminas, el glutamato y la activación de los receptores NMDA. Se sabedesde hace algunos años que la hipotermia leve es suficiente para disminuirla producción de radicales oxígeno.13

6. Hipertensión intracraneana. Una vez ocurrida la isquemia se presenta undesarreglo en la integridad de las membranas celulares, a la vez que se pier-de la función de la barrera hematoencefálica; esto permite el desarrollo de


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edema tanto vasogénico como citotóxico, fenómeno que da paso a la hiper-tensión intracraneana. El tratamiento de esta manifestación, que por sí mis-ma constituye una amenaza para el paciente, está más que nada orientadoa combatir su causa. Se sabe que la hipotermia disminuye el edema citotóxi-co, reduce la fractura en la barrera hematoencefálica y aminora el daño ala vasculatura endotelial. Actualmente muchos autores sostienen que la hi-potermia es el arma más eficaz para el tratamiento de la hipertensión intra-craneana, sobre todo en el caso de traumatismo craneoencefálico (TCE).14

Recientemente Török y col., en un modelo de hemorragia subaracnoidea(HSA) en ratas, probaron la capacidad de la hipotermia de reducir la presiónintracraneana (PIC) y su efecto sobre los resultados funcionales. Dividierona los sujetos de laboratorio en tres grupos: un control con HSA y normoter-mia, otro con hipotermia 1 h después de la HSA, y el tercero con hipotermia3 h después de la HSA. Midieron el flujo sanguíneo cerebral y la presiónintracraneana, y encontraron lo siguiente:� Después de la HSA la presión intracraneana aumentó a 40 mmHg en to-

dos los grupos, seguida en pocos minutos de un descenso para estabili-zarse en forma de meseta de 20 mmHg en promedio. En los animales delgrupo control esta planicie se mantuvo durante todo el estudio. En el casodel segundo grupo la PIC disminuyó 15%, mientras que en el tercero dis-minuyó 20%. La PIC mínima se obtuvo 2 h después del inicio.

� La presión de perfusión cerebral disminuyó de 70 a 35 mmHg despuésde la HSA, poco después se recuperó a una meseta de entre 40 y 60mmHg, la cual se mantuvo de la misma manera en todos los grupos.

� La recuperación neurológica fue mucho mejor en los grupos bajo hipo-termia que en el de normotermia, 24 h después de la HSA.

Los autores concluyen, basándose en sus resultados, que las propiedadesneuroprotectoras de la hipotermia se deben principalmente a la reducciónde la PIC, pero al ser este efecto moderado sugieren que se suma a otros me-canismos de protección, como reducción del metabolismo cerebral, dismi-nución de producción de radicales libres y su control, o bien disminuciónde la liberación de aminoácidos excitatorios.15

Con base en lo anterior y en otras investigaciones, puede afirmarse quela hipotermia sigue siendo un arma muy valiosa como neuroprotector. To-das las investigaciones apuntan en el sentido de que es suficiente una dismi-nución modesta de la temperatura para obtener beneficios importantes.

HIPOTERMIA Y TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO

Desde la década de 1990 ha habido un especial interés en los estudios clínicos


enfocados en esta patología. McIntyre y col. reportaron en su revisión sistémicade 12 trabajos sobre este tema, la cual comprende a 1 069 pacientes, que los resul-tados finales demuestran una disminución de 19% del riesgo de muerte y de 22%del riesgo de secuelas neurológicas importantes, en comparación con los pacien-tes que se mantuvieron en normotermia.16

Un primer estudio extenso de Clifton y col. se realizó mediante una investiga-ción a nivel nacional en EUA (National Acute Brain Injury Study using Hypo-thermia, o NABISH I) en 392 pacientes de 16 a 65 años de edad, los cuales fuerondivididos en dos grupos: uno con normotermia y otro con hipotermia de 33 �C;ésta se inició 6 h después del traumatismo y se mantuvo por 48 h. Los resultadosse midieron calificando la integridad neurológica seis meses después del trauma-tismo, y se encontró que no hubo diferencia entre los dos grupos, ya que 57% enambos tuvieron un resultado pobre (muerte, estado vegetativo o discapacidad se-vera), por lo que los autores concluyeron que el tratamiento con hipotermia a 33�C después de 8 h del TCE no es efectiva para mejorar el destino final del pa-ciente. Sin embargo, uno de los puntos positivos que arrojó el estudio es que enel grupo de pacientes del grupo de hipotermia la PIC disminuyó durante los dosprimeros días de tratamiento en comparación con los pacientes del grupo normo-térmico.17

Después de explorar y reconsiderar detenidamente los resultados de este estu-dio, los autores notaron que los pacientes de menor edad y en los meses de in-vierno tenían un mejor pronóstico que los pacientes de más edad y sobre todo enun medio climático más cálido; por ello en noviembre de 2005 lanzaron NABISHII, un nuevo estudio tan ambicioso como el anterior, pero insertando cambios im-portantes:

� Pensando en reducir el tiempo de inicio de la hipotermia, un nuevo protoco-lo establece que el paciente debe ser enrolado antes de que pasen 2.5 h des-pués del TCE y ser sometido, en su caso, a hipotermia en ese momento.

� La edad de los pacientes debe ser entre 16 y 45 años.

Se formaron dos grupos, uno de normotermia y otro de hipotermia, distribuyendolos pacientes aleatoriamente. En aquellos destinados al grupo de hipotermia sedisminuyó la temperatura lo antes posible, para situarlos en 33 �C por 48 h paraposteriormente empezar a calentarlos. Este estudio se desarrolló entre diciembrede 2005 y junio de 2009. Se enroló a 232 pacientes con un tiempo postrauma cra-neal de 1.6 � 0.5 h. De ellos 52 fueron destinados al grupo de hipotermia y 45al de normotermia, hasta junio de 2009. Los resultados obtenidos fueron los si-guientes: se encontraron resultados pobres en 31 de 52 pacientes en hipotermiay en 25 de 56 en normotermia; estos datos llevaron a los investigadores a opinarque en este escenario de tratamiento no estuvo confirmada la utilidad de la hipo-termia, por lo que se decidió dar por terminado el proyecto anticipadamente.


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Los autores encontraron entre los resultados que, cuando se inició nuevamenteel calentamiento de los pacientes en el grupo de hipotermia, se observó un rebotede la presión intracraneana. Se sabe que en pacientes con TCE el periodo de PICmás alto está entre las 48 y las 72 h después del evento traumático, de tal suerteque los pacientes se estaban calentando en el periodo crítico de hipertensión intra-craneana.18

En un estudio similar al de Clifton (más reciente pero ahora en población pe-diátrica), conducido por Hutchinson y col. en Canadá, tomaron una muestra de225 niños y se los asignó aleatoriamente para que pertenecieran al grupo de tera-pia hipotérmica (32.5 �C) o de normotermia (37 �C). La hipertermia se inicióantes de 8 h y por 24 h.

La valoración se llevó a cabo a los seis meses a través de la escala de resultadosde Glasgow: 31% de los pacientes del grupo de hipotermia vs. 22% del grupo denormotermia tuvieron un pobre resultado, a la vez que hubo 21% de muertes enel grupo sometido a hipotermia vs. 12% en el normotérmico.

Los autores concluyeron que en pacientes pediátricos con TCE severo en quie-nes se inicia terapia hipotérmica 8 h después del evento traumático y se continúapor 24 h, ésta no mejoraba los resultados neurológicos e incluso podía aumentarla tasa de mortalidad.19

Los estudios ya citados dejan una buena cantidad de datos y experiencia apro-vechable, aunque las interrogantes más sobresalientes podrían ser:

� ¿Fue demasiado rápido el calentamiento?� ¿Es 33 �C la temperatura ideal?

Jiang y col., en un número considerable de pacientes y con un planteamiento si-milar al de Clifton y col., comparan la permanencia corta con la larga bajo hipo-termia leve sobre los pacientes con TCE. El estudio multicéntrico abarcó a 215pacientes con TCE severo, contusión cerebral e hipertensión intracraneana. Elrango de edad fue de 18 a 45 años con una calificación de Glasgow � 8 en el pla-zo de las 4 h después del accidente. Se dividió a los pacientes en dos grupos alazar: hipotermia de larga duración (5 � 1.3 días) e hipotermia de corta duración(2 � 0.6 días). Utilizando la escala de resultados de Glasgow (Glasgow OutcomeScale) a los seis meses del accidente se obtuvieron los siguientes resultados:

� Grupo de hipotermia de larga duración: 47 casos favorables (43.5%) vs. 61casos no favorables (56.5%).

� Grupo de hipotermia de corta duración: 31 casos favorables (29.0%) vs. 76casos no favorables (71.0%).

Como dato sobresaliente, los investigadores apuntan que la presión intracraneanatuvo un rebote durante el recalentamiento en el grupo de permanencia corta, aun-


que no en el de permanencia larga (p < 0.05). En cuanto a las complicaciones (en-tre las que sobresalen úlceras de estrés, epilepsia e infección pulmonar), no hubouna diferencia significativa entre ambos grupos (p > 0.05). De acuerdo con losresultados obtenidos, los autores proponen que la hipotermia es más eficaz con-forme aumenta el tiempo de permanencia.20

Complementando el trabajo anterior, en 80 pacientes con TCE severo someti-dos a craneotomía descompresiva, Qiu y col. investigaron los efectos de hipoter-mia leve entre 33 y 35 �C aplicada por 4 días, en comparación con pacientes ennormotermia; para tal efecto midieron la PIC, los niveles séricos de superóxidodismutasa, la escala de resultados de Glasgow y la incidencia de complicaciones.Sus resultados arrojan los siguientes datos:

1. La PIC de los pacientes en hipotermia fue estadísticamente menor que lade aquellos pacientes en el régimen de normotermia.

2. El nivel de superóxido dismutasa sérica en el grupo de hipotermia fue ma-yor en el grupo hipotérmico.

3. En la calificación de resultados de Glasgow a un año se muestra favorable(70.0 vs. 47.5%) el grupo en hipotermia, con un valor estadísticamente sig-nificativo (p =0.41).

4. Las complicaciones, incluyendo las infecciones pulmonares (57.7% en hi-potermia vs. 32.5% en normotermia), fueron manejadas sin secuelas.21

En una revisión realizada por Fox y col. con la finalidad de encontrar si hay evi-dencia que soporte si es mejor la aplicación de terapia hipotérmica en pacientescon TCE por periodos cortos de tiempo (24 a 48 h) vs. periodos más largos y po-niendo especial énfasis en el control de la PIC, se entregaron los siguientes resul-tados:

De 1 709 publicaciones se seleccionaron 12 estudios que incluyeron a 1 327participantes. De estos 12 estudios, ocho optaron por la estrategia a largo plazo,mientras que los restantes cuatro lo hicieron por la corta. Observando los datosde los trabajos con hipotermia a corto plazo, ni la mortalidad ni el resultado neu-rológico se mejoraron, mientras que en los ocho estudios a largo plazo la mortali-dad se redujo y el resultado neurológico fue mejor. Concluyeron los autores des-pués de su revisión que en vista de la evidencia disponible se respalda el uso dehipotermia de leve a moderada en pacientes con TCE.22

En cuanto a cuál podría ser la temperatura ideal en hipotermia, cuyas bondadesse aprovecharan al máximo y que al mismo tiempo promoviera menos efectossecundarios indeseables, Tokutomi y col., también en pacientes con TCE, com-pararon a 30 pacientes a 35 �C vs. 31 a 33 �C, valorando tanto la PIC como lasconcentraciones de K séricas y de la proteína C reactiva. Reportaron que la pre-sión intracraneana y la presión de perfusión cerebral fueron similares en los dosgrupos, mientras que hubo mejoría en la declinación de las concentraciones de


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K séricas y en la proteína C reactiva en el grupo de 35 �C, en el cual la tasa demortalidad y la incidencia de complicaciones fueron menores. Se concluye quea 35 �C los efectos de la hipotermia son más seguros, mientras que los efectossobre la PIC son similares que a 33 �C.23

HIPOTERMIA E ISQUEMIA FOCAL

Los estudios tendientes a clarificar la posibilidad de protección cerebral para elcaso de la isquemia focal han sido muchos, al igual que las bases de investigaciónen animales de laboratorio. Como ejemplo de ello, recientemente Schwartz y col.estudiaron en primates las bondades del uso de la hipotermia en ocho sujetos aquienes se les ocluyó la arteria carótida interna izquierda y la arteria cerebralanterior; aplicaron hipotermia selectiva cerebral a las 2.5 h posteriores al cierrevascular y mantuvieron la temperatura cerebral cortical a 27 �C por 12 h. Se lescomparó con cuatro sujetos en normotermia. Los resultados muestran una dife-rencia notable ya que, midiendo por medio de resonancia magnética el tamañodel infarto cerebral, en normotermia se alcanzó 35.5 � 4.4% del hemisferio cere-bral, mientras que en los animales bajo hipotermia el resultado fue de 0.5 � 1%.24

Esto está relacionado con la posibilidad de protección cerebral en el caso decirugía de clipaje de aneurisma cerebral.

Entre febrero de 2000 y abril de 2003 Todd y col. emprendieron al respectouna investigación de grandes proporciones: Intraoperative Hypotermia for Aneu-rysm Surgical Trial (IHAST); por medio de un protocolo multicéntrico, prospec-tivo, aleatorizado y parcialmente ciego se propusieron determinar si el uso de hi-potermia intraoperatoria (33 �C) en pacientes con hemorragia subaracnoideasecundaria a la ruptura de aneurisma cerebral con grados I, II o III de la clasifica-ción de Hunt y Hess (llamados grados buenos), sometidos a cirugía para engra-paje del mismo, tenía propiedades protectoras. Se incluyó a 1 000 pacientes asig-nándose al azar: 499 al grupo de hipotermia y 501 al de normotermia. Losresultados muestran que no hay diferencia significativa entre los dos grupos encuanto a su resultado final a 9 y 15 meses. Sin embargo, este estudio ha sido exa-minado desde diferentes puntos de vista y se ha encontrado que hay posibilidadesde que haya habido un tiempo insuficiente de enfriamiento y un calentamientodemasiado rápido. El estudio estaba diseñado para permitir la detección de 10% deventaja absoluta y 15% de ventaja relativa en el uso de la hipotermia. El estudioal final sólo logró recaudar 3.2% de ventaja absoluta y 5% de ventaja relativa enla fracción de pacientes hipotérmicos, sin significado estadístico. Sin embargo,en el análisis de subgrupos se documentó que aquellos pacientes llevados a ciru-gía entre 8 y 14 días después de la hemorragia subaracnoidea, y del sexo mascu-lino, se vieron beneficiados por la hipotermia.25


Los esfuerzos en este escenario han seguido teniendo mejores resultados, si-tuación que se prueba mediante la investigación llevada a cabo por Li y col. me-diante una revisión exhaustiva del sistema Cochrane y otros, con respecto a laexperiencia en los casos de hemorragia subaracnoidea secundaria a la ruptura deaneurisma cerebral y que se sitúe en los grados 1 al 3 en la escala de Hunt y Hess.Los autores incluyeron tres estudios, los cuales en conjunto enrolaron a 1 158 pa-cientes. En cada uno de los estudios se manifestó una mejor tasa de recuperaciónde los pacientes sometidos a hipotermia transquirúrgica, pero el tamaño de lamuestra no fue suficiente para alcanzar una diferencia estadísticamente significa-tiva. Murieron o eran neurológicamente dependientes 13.1% de los pacientes delgrupo de hipotermia y 16.0% del de normotermia. Un metaanálisis resultó en unriesgo relativo de 0.82.26

La bondad de la hipotermia en este rubro de pacientes no ha demostrado la mis-ma fuerza que se puede percibir en los pacientes con TCE.

HIPOTERMIA E ISQUEMIA GLOBAL

Entre las posibilidades actuales y con vistas al futuro, sin duda alguna la hipoter-mia leve es el único método que ha demostrado una posibilidad real de obtenerun mejor resultado de supervivencia y de integridad neurológica después de parocardiaco.

En un estudio reciente Che y col. exploraron en animales de laboratorio las po-sibilidades en cuanto a la mejor opción de inicio y duración de la hipotermia pos-paro cardiaco. Tomaron 268 ratas, y un grupo fue destinado a normotermia; lasratas restantes se sometieron a hipotermia divididas en cuatro subgrupos, todascon hipotermia de 33 �C iniciada a las 0, 1, 4 y 8 h después de haberse producidoel paro cardiaco, y la cual se mantuvo por 24 o 48 h. Se encontró que la tasa desupervivencia en el grupo de hipotermia fue de 45, 36, 36 y 14%, respectiva-mente, comparada con 17% en sujetos normotérmicos. A su vez, después de exa-minar en estos mismos sujetos la supervivencia neuronal, encontraron que cuan-do la hipotermia se mantenía por 48 h era mayor que por 24 h. De los datosanteriores se puede concluir que, si la aplicación de hipotermia se inicia en las4 h posteriores al paro cardiaco y el retorno de la actividad cardiaca normal, y siésta se mantiene por 48 h, da mejores resultados que en sujetos en normotermia.27

Los estudios al respecto han sido múltiples y pueden ser englobados en la revi-sión que al respecto hicieron recientemente Hörburger y col., quienes entre 1991y 2010 revisaron expedientes para hacer una separación y exclusión de pacientescon una temperatura central elevada en el grupo control vs. pacientes sometidosa hipotermia. Para evitar un sesgo al respecto, situación que había sido criticada


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en otros estudios, evaluaron los efectos de la hipotermia terapéutica de 32 a 34�C por 24 h, comparándola con los pacientes en normotermia (< 37.5 �C), exclu-yendo así a pacientes con fiebre. Examinaron a 467 pacientes a quienes les habíasido administrada terapia hipotérmica vs. 165 pacientes que se mantuvieron ennormotermia. Utilizando la calificación de categoría de desempeño cerebral (ce-rebral performance category score), la cual va del grado 1 (normal) al 5 (muertecerebral), tomaron un resultado neurológico favorable definido como desempe-ño cerebral categoría 1 o 2 y la supervivencia a 180 días. Hubo una cantidad signi-ficativa de mejor desempeño cerebral en el grupo de hipotermia (256 de 467[55%]) vs. normotermia (69 de 165 [42%]). En cuanto a la supervivencia mayora 180 días, en los pacientes bajo hipotermia fue de 315 de 417 (67%) vs. los denormotermia, 79 de 165 (48%). El riesgo relativo para un mejor resultado neuro-lógico bajo hipotermia se calculó en 1.37 con p � 0.1, y para mortalidad en los180 días siguientes fue de 0.57, en comparación con normotermia con una p �0.1.28

Dos estudios demuestran que hay una mejor supervivencia en pacientes enquienes se ha presenciado fibrilación ventricular y han sido sometidos a hipoter-mia que en aquellos que en las mismas circunstancias fueron mantenidos en nor-motermia.29

Es tal la evidencia de la conveniencia de utilizar hipotermia en caso de parocardiaco que en sus guías publicadas en 2010 la Asociación Cardiaca Americana(American Heart Association) recomienda su uso, para pacientes que estén en es-tado de coma, a una temperatura de entre 32 y 34 �C durante 12 a 24 h.28

En 1999, durante sus vacaciones esquiando en la nieve, una residente médicade 29 años de edad tuvo un accidente que la dejó colgada de los esquíes boca abajoen agua corriente a muy baja temperatura. El rescate tardó 80 min por lo inaccesi-ble del lugar. El equipo de rescate documentó que la mujer se mantuvo 3 h sinpresión arterial a una temperatura de 13.7 �C, luego se recuperó de asistolia y tar-dó 9 h en estabilizarse. Durante ese tiempo se la colocó en bypass cardiopulmo-nar. Después de un largo periodo en terapia intensiva y rehabilitación, pudo ter-minar su residencia médica y... volver a esquiar.30

De la anterior se desprende que, a pesar de los efectos secundarios indeseablesde la hipotermia (como la presencia de vasoconstricción cutánea, disminución dela frecuencia cardiaca, disminución del gasto cardiaco, coagulopatías, aumentodel riesgo de infecciones, etc.), la hipotermia es hasta ahora el primer tratamientocon una comprobada posibilidad de prevenir el daño posisquémico y representaun parteaguas cuyas verdaderas dimensiones apenas se empiezan a conocer. Con-forme se vaya descubriendo más acerca de los mecanismos protectores de la hi-potermia, éstos podrán aprovecharse de mejor manera, probablemente en unióncon otras posibilidades terapéuticas.


REFERENCIAS

1. Tharion J, Johnson DC, Celermajer JM et al.: Profound hypothermia with circulatoryarrest: nine years clinical experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1982;84:66–72.

2. Michenfelder JD, Milde JH: The effect of profound levels of hypothermia (below 14 �C)on canine cerebral metabolism. J Cereb Blood Flow Metab 1992;12:877–880.

3. Busto R, Dietrich WD, Globus MY et al.: Small differences in intraischemic brain temper-ature critically determine the extent of ischemic neuronal injury. J Cereb Blood Flow Metab1987;7:729–738.

4. Todd M, Hindman B, Clarke W et al.: Perioperative fever and outcome in surgical patientswith aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2009;64(5):897–908.

5. Polderman KH, Herold I: Therapeutic hypothermia and controlled normothermia in theintensive care unit: practical considerations, side effects and cooling methods. Crit CareMed 2009;37:1101–1120.

6. Erecinska M, Thoresen M, Silver IA: Effects of hypothermia on energy metabolism inmammalian central nervous system. J Cereb Blood Flow Metab 2003;23:513–530.

7. Eberspächer E, Werner C, Engelhard K et al.: The effect of hypothermia on the expres-sion of the apoptosis–regulating protein Bax after incomplete cerebral ischemia and reper-fusion in rats. J Neurosurg Anesth 2003;15(3):200–208.

8. Lui L, Kim J, Kotke MA et al.: FASl shedding is reduced by hypothermia in experimentalstroke. J Neurochm 2008;106:541–550.

9. Schmitt KR, Diestel A, Lehnardt S et al.: Hypothermia suppresses inflammation via ERKsignaling pathway in stimulated microglial cells. J Neuroimmunol 2007;189:7–16.

10. Alam HB, Hashmi S, Frankelstein RA et al.: Alterations in gene expression after induc-tion of profound hypothermia for the treatment of lethal hemorrhage. J Trauma 2010;68:1084–1098.

11. Ooboshi H, Ibayashi S, Takano K et al.: Hypothermia inhibits ischemia–induced effluxof amino acids and neuronal damage in the hippocampus of aged rats. Brain Res 2000;884:23–30.

12. Hachimi Idrissi S, van Hemelrijck A, Michotte A et al.: Postischemic mild hypothermiareduces neurotransmitter release and astroglial cell proliferation during reperfusion afterasphyxial cardiac arrest in rats. Brain Res 2004;1019:217–225.

13. Kil HY, Zhang J, Piantadosi CA: Brain temperature alters hydroxyl radical productionduring cerebral ischemia/reperfusion in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:100–106.

14. Stoccheti N, Colombo A, Ortolano E et al.: Time course of intracranial hypertension aftertraumatic brain injury. J Neurotrauma 2007;24:1339–1346.

15. Török E, Klopotowski M, Trabold R et al.: Mild hypothermia (33 �C) reduces intracranialhypertension and improves functional outcome after subarachnoid hemorrhage in rats. Neu-rosurgery 2009;65:352–359.

16. McIntyre J, Fergusson DA, Hebert PC et al.: Prolonged therapeutic hypothermia aftertraumatic brain injury in adults. JAMA 2003;289:2992–2999.

17. Clifton GL, Choi SC, Levin HS et al.: Lack of effect of induction of hypothermia afteracute brain injury. N Engl J Med 2001;344(8):556–563.

18. Clifton GL, Valadka A, Zygun D et al.: Very early hypothermia induction in patients withsevere brain injury (the National Acute Brain Injury Study: Hypothermia II): a randomizedtrial. Lancet Neurol 2011;10(2):131–139.

19. Hutchinson JS, Ward RE, Lacroix J et al.: Hypothermia therapy after traumatic braininjury in children. N Engl J Med 2008;358:2447–2456.


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lfil.

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ocop

iar

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auto

rizac

ión

es u

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lito.

�

20. Jiang JY, Xu WP, Gao GY et al.: Effect of long–term mild hypothermia or short–term mildhypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury. J Cereb Blood FlowMetab 2006;26(6):771–776.

21. Qiu W, Zhang Y, Sheng H et al.: Effects of therapeutic mild hypothermia on patients withsevere traumatic brain injury after craniotomy. J Crit Care 2007;3:229–235.

22. Fox JL, Doyle Waters M, Brubacher JR et al.: Prophylactic hypothermia for traumaticbrain injury: a quantitative systematic review. CJEM 2010;12(4):355–364.

23. Tokutomi T, Miyagi T, Takeuchi Y et al.: Effect of 35 degrees C hypothermia on intracra-nial pressure and clinical outcome in patients with severe traumatic injury. J Trauma 2009;66(1):166–173.

24. Schwartz AE, Finck AD, Stone JG et al.: Delayed selective cerebral hypothermiadecreases infarct volume after reperfused stroke in baboons. J Neurosurg Anesthesiol2011;23 (2):124–130.

25. Todd MM, Hindman BJ, Clarke WR et al.: Mild intraoperative hypothermia during sur-gery for intracranial aneurysm. N Engl J Med 2005;352:135–145.

26. Li LR, You C, Chaudhary B: Intraoperative mild hypothermia for postoperative neurolog-ical deficits in intracranial aneurysm patients. Cochrane Database Syst Rev 2012;2:CD008445.

27. Che D, Li L, Kopil CM et al.: Impact of therapeutic hypothermia onset and duration onsurvival, neurologic function, and neurodegeneration after cardiac arrest. Crit Care Med2011;39(6):1423–1430.

28. Hörburger D, Testori C, Sterz F et al.: Mild therapeutic hypothermia improves outcomescompared with normothermia in cardiac–arrest patients–a retrospective chart review. CritCare Med 2012;40:1–5.

29. Peberdy MA, Callaway CW, Neumar RW et al.: 2010 American Heart Associationguidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Circula-tion 2010:122(Suppl):S768–S769.

30. Gilbert M, Busund R, Skagseth A et al.: Resuscitation from accidental hypothermia of13.7 �C with circulatory arrest. Lancet 2000;355:375–376.

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13Edema y protección cerebral en la

unidad de cuidados intensivosJuvenal Franco Granillo

OBJETIVOS

1. Adquirir el conocimiento de las principales modalidades de tratamiento deledema cerebral.

2. Conocer el porqué de los tratamientos implementados.

INTRODUCCIÓN

El edema cerebral es consecuencia de múltiples alteraciones de origen tanto pri-mario como secundario. Es obvio mencionar que los de origen primario son todosaquellos eventos vasculares cerebrales de origen isquémico o hemorrágico, deorigen traumático, tumoral, etc.; los de origen secundario son toda causa extra-craneal, por ejemplo alteraciones de tipo metabólico como la diabetes descom-pensada, la encefalopatía por amonio y la hipercarbia. Desde el punto de vista pa-tofisiológico existe un aumento del agua cerebral que a su vez causa un aumentodel volumen tisular cerebral, con incremento de la presión intracerebral (PIC) ydisminución de la presión de perfusión cerebral (PPC). Se consideran cuatro as-pectos principales del edema cerebral: el vasogénico, el citotóxico, el mixto y elintersticial.1 El edema cerebral tiene una repercusión importante, ya que se hareportado un aumento de la mortalidad de los pacientes; es por ello que su identi-ficación temprana y el inicio del tratamiento serán fundamentales en la sobrevida

199


y en la recuperación de estos enfermos. Hay diversas teorías respecto a su forma-ción; por ejemplo, en pacientes con cetoacidosis se tienen identificados factoresde riesgo como exceso de agua libre, reducción rápida de la glucosa, aumento ina-decuado del sodio sérico, magnitud de la deshidratación, acidosis e hipocapnia,todos ellos factores importantes en el desarrollo del edema cerebral.2 En su segui-miento, aparte del aspecto clínico y de la medición de la PIC, los estudios de ima-gen como la TAC y la resonancia tienen un excelente potencial diagnóstico deledema cerebral.3 En los casos de trauma el edema puede ser atribuido tambiéna ruptura de las uniones endoteliales con las proteínas, a infiltrados leucocitariosy a activación de metaloproteinasas, todo lo cual en conjunto lleva a la pérdidade la integridad de la barrera hematoencefálica.4 En fin, todas las causas produc-toras del edema cerebral conllevan mecanismos desencadenantes que repercutenen aumento de la presión intracraneal y disminución de la presión de perfusióncerebral, con el consiguiente daño isquémico que deja secuelas funcionales gra-ves o desencadena la muerte. Es así como se analizarán las distintas formas deltratamiento del edema cerebral, desde las formas tradicionales hasta lo másreciente; la finalidad es conocer los aspectos del tratamiento, así como su imple-mentación rápida y oportuna. A continuación se analizarán las principales moda-lidades de tratamiento del paciente con edema cerebral.

MEDIDAS GENERALES DEL TRATAMIENTO

Las medidas médicas de tipo general y los cuidados de enfermería son aplicablesa todos los pacientes, con tan sólo algunos ajustes de acuerdo con el diagnósticoy la estabilidad de aquéllos. Las medidas prioritarias son:

a. Mantener una adecuada perfusión cerebral.b. Evitar la hipoxemia.c. Favorecer el drenaje venoso.d. Disminuir los requerimientos metabólicos del cerebro.e. Efectuar un manejo terapéutico de las alteraciones de la temperatura.f. Evitar desequilibrios hidroelectrolíticos y osmolares.

Es así como la posición corporal tiene importancia a fin de favorecer el drenaje ve-noso. Los reportes de los estudios, aunque la mayoría no son concluyentes, reco-miendan mantener la cabecera del enfermo en posición semifowler a 30�, con loque se disminuye la presión intracerebral al compararla con la posición horizontal.En los casos con compromiso de la perfusión se recomienda tener a los pacientesen posición horizontal, excepto en situaciones con elevaciones sostenidas y agudas

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de la presión intracerebral.5 Otro aspecto importante es la comodidad del paciente,de tal forma que la sedación, la analgesia y la parálisis muscular disminuirán eldolor, la ansiedad, la agitación, los factores que aumentan la demanda de oxígeno,el aumento de la presión de perfusión y el aumento de la presión intracerebral.

Es así como la analgesia toma importancia y hay que mantenerla con esquemasadecuados, que pueden ir desde administraciones horarias de analgésicos de tipono esteroideo hasta paracetamol, que además ayuda a un buen control de la tem-peratura en los pacientes con fiebre. En casos de dolor intenso también puedenusarse analgésicos opioides, vigilando el no tener un aumento de la presión intra-craneal; incluso se usan en infusión continua. Entre los esquemas de sedación es-tán las benzodiazepinas; se prefieren las de acción corta para evitar el acúmuloy con esto una acción prolongada que interferiría con la evaluación durante la ex-ploración física. Existe otro tipo de sedante que tiene un metabolismo más rápido,el propofol, que permite evaluaciones rápidas en el momento de ser suspendido,de tal forma que se recomienda suspender la sedación cada 24 h. Esto tiene dosobjetivos: facilitar la evaluación neurológica del paciente y evitar los acúmulosde sedantes. Existen situaciones en las cuales el paciente tiene agitación extrema,con mala interacción con el ventilador o hipertensión intracraneal refractaria (ocon ambas a la vez), en cuyo caso se requerirá la administración de relajante mus-cular. Se prefiere el uso de los no despolarizantes, que no liberen histamina, a finde evitar alteraciones de tipo respiratorio por la presencia de espasmo bronquial.Si se usan los bloqueadores musculares se debe llevar un monitoreo cercano dela función muscular mediante pruebas de estimulación, como el tren de 4, ya queestos medicamentos, aunados a antibióticos del tipo de los aminoglucósidos o aluso de esteroides, favorecen la presencia de miopatías, con la consecuente debili-dad y retardo en el retiro del ventilador, así como estancias hospitalarias que re-quieren programas prolongados de rehabilitación.6

Estabilidad cardiopulmonar

La estabilidad cardiopulmonar es un punto primordial durante el cuidado de to-dos los pacientes, pero en especial de aquellos con edema cerebral. Asimismo,se debe garantizar una oxigenación y una presión de perfusión adecuadas; no hayque olvidar que un porcentaje de pacientes con edema cerebral tienen traumatis-mos que no sólo abarcan la esfera neurológica, sino que también tienen involucrodel tórax con presencia de lesiones pulmonares agudas, e incluso síndrome de in-suficiencia respiratoria. Aquí es primordial mantener la oxigenación; para lo-grarlo habrá que ajustar la ventilación y el nivel de presión positiva al final de laespiración (PEEP). Se tiene el prejuicio de que el incremento en el nivel de PEEPal aumentar la presión intratorácica disminuye el retorno venoso sistémico con


énfasis en la disminución del retorno venoso de la circulación cerebral, lo cualse traduciría en un aumento de la presión intracerebral; lo cierto es que lo que seobserva en la clínica en cuanto al efecto del PEEP sobre el retorno venoso es mí-nimo, y esto se ve reflejado con PEEP mayores de 8 a 10 cmH2O. Mantener laoxigenación es prioritario, por lo que habrá que ajustar el ventilador a fin de man-tener óptimo el nivel de PEEP para asegurar una oxigenación que garantice unadisponibilidad adecuada de O2. El control de la ventilación es de suma importan-cia; los niveles altos de PaCO2 llevan a vasodilatación, aumento de la presión deperfusión cerebral y en consecuencia de la presión intracraneal, de tal forma quese recomienda mantener en cifras de normalidad la PaCO2. Se han realizado estu-dios mediante xenón en donde se demuestra que la hiperventilación, cuya finali-dad es disminuir la PaCO2 para disminuir la presión de perfusión cerebral, debeser sólo transitoria y en casos de urgencia, ya que podría comprometer la perfu-sión por vasoconstricción y ser contraproducente en presencia de edema cerebral,ya que se produce isquemia, que afecta las zonas de penumbra con extensión dela lesión. Es así como garantizar una ventilación adecuada redundará en unaPaCO2 normal y la titulación del PEEP, y la adecuada fracción inspirada de O2

redundará en una PaO2 también óptima. Al corregir estos dos factores se tendrádos causales menos de incremento del flujo sanguíneo cerebral y de deterioro dela ya presente hipertensión intracraneal. No hay que olvidar lo ya comentado: lainteracción paciente–ventilador es prioritaria, al igual que una adecuada aspira-ción de secreciones, así como favorecer sistemas de humidificación óptimos y evi-tar presiones pico de la vía aérea elevadas, sobre todo las que fueran persistentes.

En cuanto a lo cardiovascular, tener una presión arterial adecuada es funda-mental, ya que la presión o tensión arterial media es determinante de la presiónde perfusión cerebral (PPC = TAM–PIC), de tal forma que deben mantenerse pre-siones de perfusión cerebral mayores de 70 a 80 mmHg. En este punto es de vitalimportancia tener un gasto cardiaco y resistencias vasculares sistémicas adecua-dos; si no sucediera esto se deberá reevaluar y asegurar la volemia o implementarel uso de presores e inotrópicos (o ambas cosas). Esta última meta requerirá quese realice un monitoreo hemodinámico avanzado mediante la colocación de caté-ter de flotación pulmonar; de esta forma se asegurarán de una forma más objetivala precarga, el gasto cardiaco y las resistencias vasculares adecuadas, sobre todosi se tiene al paciente en ventilación mecánica con problemas de distensibilidadpulmonar y requerimiento importante de presión positiva al final de la espiración.

Tratamientos encaminados a disminuirla hipertensión intracraneal

En el contexto del paciente con hipertensión intracraneal y edema se ha descritouna serie de tratamientos que se describen a continuación:


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� Agentes osmóticos.� Corticosteroides.� Hiperventilación.� Sedación.� Parálisis neuromuscular.� Hipotermia.� Tratamientos quirúrgicos.

Agentes osmóticos

La osmoterapia es la piedra angular del tratamiento farmacológico del edema ce-rebral, sobre todo del edema cerebral donde la barrera hematoencefálica se en-cuentra íntegra, lo que permite establecer una diferencia osmolar entre el espacioextracelular y el intracelular; sin embargo, es difícil encontrar un mecanismo fi-siopatológico puro, ya que casi siempre se tiene un componente mixto tanto vaso-génico como citotóxico. A continuación se dará la definición de algunos aspectosimportantes para entender el tratamiento osmótico.

La osmolaridad se refiere a la concentración osmótica de una solución y se ex-presa en osmoles de soluto por litro de solución. La osmolalidad es la concentra-ción de una solución expresada en osmoles de soluto por kilogramo de solución;la forma de calcularla es mediante la ecuación siguiente:

(Na x 2 + glucosa/18) + (urea sanguínea [Bun/2.3])

Lo cierto es que a nivel sanguíneo las mediciones tanto de osmolaridad como deosmolalidad son prácticamente iguales. Con el uso de manitol toma relevanciala medición del gap osmolar, donde se mide la diferencia entre la osmolalidadcalculada y la medida.

La presión osmótica se refiere a la presión necesaria para evitar ósmosis en unasolución cuando ésta es separada del agua pura. La presión osmótica se calculacon la fórmula 19.3 x osmolalidad (mOsm/kg). Asimismo, una solución hipertó-nica es aquella que tiene la capacidad de redistribuir líquido del espacio intersti-cial al extracelular; el requisito es que haya una barrera hematoencefálica ínte-gra.7 El principio es lograr con manitol que pase agua del espacio intracelular alintravascular cerebral, esto a través de la barrera hematoencefálica, creando ungap osmolar.

Manitol

Se trata de un compuesto diurético osmótico con más de 40 años de uso y de am-plia utilización en los procedimientos neuroanestésicos. El mecanismo de acción


es a base de establecer un gradiente osmótico a través de la barrera hematoencefá-lica intacta con aumento de la osmolaridad intravascular, o sea, con aumento enla tonicidad, lo cual obliga al paso de líquido de los espacios intracelular e inters-ticial al espacio intravascular. El manitol elimina agua al mismo tiempo que eseliminado por el riñón. En estudios realizados en pacientes con daño isquémicose observó una reducción de la PIC a expensas de deshidratación del hemisferiono afectado, y sólo cambios mínimos en el área lesionada; de igual forma, desdeel punto de vista hemodinámico el manitol produce una reducción en la viscosi-dad sanguínea, lo que lleva a un mejor flujo sanguíneo cerebral.

Otros mecanismos vistos en relación al manitol son su actuación como depura-dor de radicales libres, la inhibición de la apoptosis, el aumento de la presión deperfusión cerebral y un punto aún en discusión: que favorece un mejor funciona-miento de los mecanismos de autorregulación del flujo cerebral.8 Las dosis demanitol recomendadas son de 1 a 1.5 g/kg, dosis de bolo con manitol a 20% segui-da de dosis de 0.25 a 0.5 g/kg/6 h. Hay que tener especial atención en no disminuirel volumen intravascular, por lo que al menos se debe infundir los requerimientosde 24 h en cuanto a líquidos se refiere o, en su caso, tener monitoreo invasivo delestado de la volemia intravascular. Como premisa, el paciente debe mantenersenormovolémico intravascular a base de soluciones isotónicas.

Las dosis subsecuentes de manitol deben ajustarse a la osmolaridad plasmáticamedida, de tal forma que si se tiene osmolaridades séricas medidas mayores de320 mOsm/L se debe diferir las dosis y continuar con otras medidas de tratamien-to del edema cerebral, quizá no tanto por el aumento mismo de la osmolaridady la lesión cerebral que esto pudiese condicionar, sino por el efecto sistémico delmanitol; un ejemplo es probable lesión renal, rabdomiólisis, etc.8 A pesar del am-plio uso del manitol en el tratamiento del paciente con edema cerebral, los estu-dios no han demostrado un beneficio que se clasifique en una evidencia 1.9

Solución salina hipertónica

En los últimos años ha aumentado el uso de este tipo de soluciones, que son unaalternativa razonable cuando haya contraindicación para el uso de manitol; suefecto es por:

a. Deshidratación del componente intracelular e intersticial cerebral.b. Mejoría del flujo sanguíneo cerebral al disminuir la viscosidad sanguínea.c. Aumento de la tensión arterial media.d. Aumento de la presión de perfusión regional cerebral.e. Mejora de la oxigenación.f. Producción de un efecto antiinflamatorio.10


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Existen múltiples estudios en los que se demuestra beneficio con el uso de solu-ción salina hipertónica; lo cierto es que se trata de estudios pequeños en dondese usó la concentración de sodio en distintos niveles. Hay un estudio aleatorizadodonde se utilizó sodio hipertónico vs. grupo con solución de Ringer lactato; eneste estudio no se observó diferencia en los resultados neurológicos.11 Los esque-mas de administración son variados y se puede usar en infusión continua o en bo-los, siempre con el consabido monitoreo de las concentraciones séricas de Na. Seusa solución salina a 3% con 200 a 250 mL/4 a 6 h; en casos inminentes de hernia-ción se administra bolo de 30 a 60 mL de solución salina hipertónica a 24.3% (quees lo que mejores resultados ha demostrado), seguido de infusión continua de 50a 100 mL de solución salina a 3%. Existen esquemas de infusión continua dondese debe tomar en cuenta la comorbilidad cardiovascular de los pacientes, ya quepodrían no tolerar la sobrecarga hídrica. Un punto a favor es que la frecuencia oasociación con insuficiencia renal es muy baja.

A continuación se describen las pautas en cuanto al tratamiento de la hiperten-sión intracerebral como consecuencia de edema cerebral postraumático, como lodescribe Matthew E. Fink;7 sus objetivos son:

� Presión de perfusión cerebral de 60 a 70 mmHg.� Presión intracraneal menor de 20 mmHg.� Temperatura menor de 37 �C.� Presión venosa central de 6 a 10 mmHg.� Uso de vasopresores o cristaloides para mantener PPC.

Para llegar a los objetivos anteriores hay varias etapas:

Etapa 1

� Semifowler a 30�.� Sedación con propofol, 40 mg/kg/min; seguir dosis respuesta.� Analgesia con opiáceos de corta acción.� Ventilación alveolar a fin de mantener PaCO2 entre 34 y 36 mmHg.� Mantener la normotermia.� Drenaje ventricular externo por 5 min si la PIC es mayor de 20 mmHg.

Etapa 2

� Manitol a 20% a 0.5 g/kg, en bolo cada 4 h si la PIC es mayor de 20 mmHg.� Omitir dosis de manitol si la osmolaridad plasmática medida es mayor de

320 mOsm/L.

Etapa 3

� Bloqueo neuromuscular con agentes no despolarizantes.


� Hiperventilación moderada con PaCO2 de 32 a 35 mmHg.� Valoración de si se debe repetir tomografía o resonancia magnética.

Etapa 4

� Bolos de solución salina hipertónica: a 3%, 250 mL, o a 24.3%, 30 mL.� Repetir cada 4 h, esperar si se tiene Na sérico mayor de 160 mEq/L.� Someter a hipotermia moderada entre 32 y 33 �C, usar enfriamiento de su-

perficie.� Utilizar benzodiazepinas, meperidina o magnesio en caso de temblor mus-

cular.

Etapa 5

� Valorar craneotomía descompresiva.

Etapa 6

� Carga de barbitúricos; por ejemplo, pentobarbital 10 mg/kg, seguido de 1mg/kg/h.

� Monitoreo electroencefalográfico continuo.� Ajuste de dosis de medicamentos para mantener EEG en grado de coma.

Hiperventilación

El tema de la hiperventilación se ha discutido ampliamente; no es una medida ru-tinaria, y sólo debe reservarse para los casos agudos en los que se requiera unarespuesta rápida. El efecto de la hiperventilación sobre el descenso del flujo san-guíneo cerebral se aprecia en minutos y su duración es de unos 30 min. El meca-nismo mediante el cual se disminuye la PIC se explica por descenso del flujo san-guíneo cerebral; esto es condicionado porque los pequeños vasos de resistenciaa nivel cerebral responden a los cambios en el pH del LCR secundario al cambioen la concentración de la PaCO2, ya que éste se difunde al líquido cefalorraquí-deo. Existe evidencia de que los iones hidrógeno y el bicarbonato no se difundena través de la barrera hematoencefálica; sin embargo, se sabe que el CO2 sí se di-funde al LCR, lo que condiciona cambios a nivel vascular cerebral. Es así comola disminución del CO2 en el LCR condiciona vasoconstricción y disminucióndel FSC. Por el contrario, el aumento del CO2 en el LCR se asocia a vasodilata-ción cerebral y aumento del FSC. De igual forma, la hipoxemia condiciona vaso-dilatación y aumento del flujo sanguíneo cerebral; por lo tanto, es prioritariomantener una oxigenación adecuada.


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Es preferible mantener valores normales de PaCO2, ya que la hiperventilacióncrónica compromete el flujo sanguíneo cerebral y puede aumentar el daño en zo-nas con perfusión comprometida; por lo tanto, es un tratamiento que se aplicasólo como medida de rescate. Se ha documentado un estudio en pacientes contrauma de cráneo y una valoración de Glasgow de 4 a 5 puntos en donde se de-mostró deterioro funcional a los seis meses en el grupo de quienes estuvieron so-metidos a hiperventilación.12

Esteroides

Los esteroides tienen una indicación precisa (insuficiencia suprarrenal), pero enel caso de pacientes con edema cerebral hay una respuesta favorable en el de ori-gen vasogénico, así como en el edema condicionado por tumores cerebrales, pro-cesos inflamatorios de tipo infeccioso (tuberculosis) y algunos procesos inflama-torios no infecciosos (inmunitarios), así como por otros factores que afecten lapermeabilidad de la barrera hematoencefálica. El efecto de los esteroides es prác-ticamente nulo en el edema de origen citotóxico y pueden ser de riesgo en los pa-cientes con isquemia cerebral. En los tumores cerebrales el efecto benéfico de losesteroides es porque se logra estabilidad de las membranas, así como aumentoen la eliminación del agua extracelular. De los esteroides el preferido es la dexa-metasona, que tiene un efecto antiinflamatorio importante y un efecto mínimo so-bre el aspecto mineralocorticoide. Las dosis habituales en el adulto son de 8 mgIV/8 a 6 h; estas dosis tienen una potencia de 40 veces la producción normal decortisol; por lo tanto, el descenso debe ser gradual, ya que una sola dosis de dexa-metasona causa supresión de la glándula suprarrenal; su uso está indicado en ede-ma cerebral posradiación, tratamientos radioquirúrgicos y manipulación quirúrgi-ca. Sin duda, su indicación precisa es en el edema cerebral de origen vasogénico.6

Sedación, analgesia y parálisis muscular

Este punto ya fue tratado en los aspectos generales, pero hay que recalcar que lasedación del paciente con edema cerebral es importantísima, ya que disminuyelos requerimientos metabólicos, entre ellos evidentemente el consumo de oxíge-no. El sedante preferido es el propofol, siempre y cuando el paciente esté establedesde el punto de vista hemodinámico, ya que tiene la ventaja de metabolizarsecon rapidez, lo que permite la evaluación neurológica del paciente.

Esto no impide que en otras situaciones se use otro tipo de sedantes de acuerdocon la condición clínica del paciente. En cuanto a la analgesia, si está permitidose usará desde analgésicos tipo paracetamol hasta analgésicos opiáceos, que ade-más de efecto analgésico tienen efecto sedante, lo que ayuda a revertir la angustiade los pacientes. Como ya se mencionó, el tipo de relajantes preferidos son los


no despolarizantes y éstos se usan cuando existe falta de acoplamiento con el ven-tilador a pesar del uso de sedantes, en presencia de broncoespasmo persistenteo temblor muscular secundario a hipotermia, la cual se usa como modalidad tera-péutica.

Hipotermia

Esta forma de tratamiento ha tomado relevancia en los últimos años, aunque exis-te desde hace más de cuatro décadas; se reserva básicamente para aquellos pa-cientes en estado posparo cardiorrespiratorio en quienes se detecta la posibilidadde edema cerebral como consecuencia de hipoxia prolongada. Sin duda, está in-dicada en pacientes con edema cerebral de difícil respuesta a las medidas conven-cionales. Se entendería mejor el concepto de manejo terapéutico de la temperatu-ra si se pusiera de manifiesto que su finalidad es disminuir el metabolismocerebral, disminuir el consumo de oxígeno y bloquear la respuesta inflamatoriacerebral.13 La hipotermia tiene tres niveles de profundidad:

� Leve: la temperatura va de 35.9 a 34.0 �C.� Moderada: de 33.9 a 32.0 �C.� Profunda moderada: de 31.9 a 30.0 �C.� Profunda: menor de 30 �C.

Su efecto benéfico como opción de tratamiento depende de los siguientes facto-res:

� Velocidad de la inducción.� Tiempo de hipotermia.� Velocidad de recalentamiento.� Prevención de las complicaciones.

El máximo beneficio se ha logrado al llevar a los pacientes a temperaturas de 32a 35 �C; en el figura 13–1 se describen los efectos tempranos y tardíos de la hipo-termia. Entre estos efectos tempranos están:

a. Disminución del metabolismo cerebral.b. Disminución de la lesión mitocondrial.c. Estabilidad de la membrana capilar.d. Disminución en la formación del edema citotóxico.e. Disminución en la producción de radicales libres de oxígeno.

En cuanto a los efectos tardíos, la hipotermia:


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Figura 13–1. Efectos tempranos de la hipotermia.

Efectos tardios benéficos de la hipotermia

Efectos tempranos de la hipotermia

Disminuyemetabolismocerebral 6 a

10% pordebajo de

37 �C

Disminuye lalesión y disfun-ción mitocon-

drial

Disminuyela disfunción

de los canalesiónicos

Disminuyela entrada decalcio intrace-

lular

Disminuyeformación de

radicales libres

Disminuyela permeabili-

dad celu-lar=menor for-

mación deedema citotó-

xico = disminu-ción de acido-sis intracelular

Expresiónde genes

protectores

Incrementa elumbral a

convulsiones

Disminuyepermeabilidadde la barrera

hematoencefá-lica

Disminuyela activación

de la coagula-ción y forma-ción de micro-

trombos

Disminuyeproducción deendotelina e

incrementa laproducción deprostaglandi-

nas

Disminuyela respuestainmunitaria=menor neu-

roinflamación

Mejora latolerancia ala isquemia

Disminuyelesión por

reperfusión

Mejora elmetabolismocerebral, aci-dosis y pro-ducción de

toxinas

Disminuye laapoptosis y

evita el daño alDNA


Figura 13–2.

Daño neurológicodirecto

Edema citotóxico

Isquemia / reperfusión

Formación dehematoma con

edema local

Lesión de la barrerahematoencefálica con

incremento en lapermeabilidad

Edema vasogénico

Hiperemia

Incremento delvolumen sanguíneo

cerebral

Incremento delvolumen de LCR(debido a bloqueo

del drenajeventricular)

Hipertensiónendocraneana

a. Incrementa el umbral para crisis convulsivas.b. Disminuye la producción de endotelina.c. Aumenta la producción de prostaglandinas.d. Estabiliza la barrera hematoencefálica.e. Produce neuromodulación.f. Aumenta el efecto protector.g. Disminuye la alteración en la coagulación con menor formación de fenó-

menos trombóticos.h. Muy importante: regula la apoptosis.

En el figura 13–2 se analizan los eventos fisiopatológicos donde interviene la hi-potermia para evitar hipertensión intracraneana y, por ende, edema cerebral. Unpunto importante es evitar el edema vasogénico impidiendo una lesión mayor dela barrera hematoencefálica. Las líneas diagonales negras indican el punto en elcual se efectúa un bloqueo del camino fisiopatológico.


dito

rial A

lfil.

Fot

ocop

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sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

Fase deinducción

Figura 13–3. Modificado de Crit Care Med 2009;37(7):S186(Suppl).

Inicio de la fase dereclutamiento

Tem

pera

tura

cen

tral

(

Inicio de la fase demantenimiento

Fase de normotermia controladatras fase de hipotermia

39

38

37

36

35

34

33

31

Meta detemprera-tura 32

Tiempo (minutos)

0 300 600 900 1200 1500 1800 2100 2400 2700 3000

Valoración de temperatura 0.1 a 0.5

80 min

Tasa de enfriamiento = 3.0 �C(36 a 32 �C/1.33 h)

�C

�C

�C

)

Importante es el inicio temprano en esta modalidad; prioritario es que se inicieen las primeras 8 h del evento. La hipotermia debe inducirse en forma rápida,como lo indica la fase de inducción. En la figura 13–3 se ejemplifican las fasesde la hipotermia.

Siempre hay que considerar que la hipotermia también tiene efectos adversos:

� Desequilibrio hidroelectrolítico.� Alteraciones de la función cardiaca: bradicardia.� Diuresis fría (< 30 �C) con riesgo de hipovolemia.� Vasoconstricción capilar y escalofríos.� Coagulopatía leve.� Alteración en la depuración de fármacos.� Resistencia a la insulina.

En fin, la hipotermia es una modalidad que no debe pasarse por alto como medidade protección cerebral en el caso de pacientes con edema cerebral refractario, asícomo en aquellos en estado posparo cardiorrespiratorio.


Tratamientos quirúrgicos

En los pacientes en quienes sea necesario llevar un monitoreo de la PIC siempreserá recomendable la instalación de catéteres intraventriculares, a no ser que nopuedan localizarse por colapso de los mismos o por cualquier otro problema detipo técnico–quirúrgico; esto es de mucha ayuda, ya que se tiene un registro obje-tivo de la PIC y de esa forma se puede calcular la presión de perfusión cerebralen forma real. Existen varias formas de monitorear la PIC: a través de catéteresintraventriculares, catéteres subdurales, catéteres intraparenquimatosos, o bienvía drenaje por punción lumbar, siempre y cuando la condición clínica del pacien-te lo permita.

El otro punto son las craneotomías descompresivas en las cuales, como se des-cribe en un artículo publicado en 2005, los pacientes sobreviven al evento agudoaunque su calidad funcional a largo plazo no es adecuada.14 Existen casos de ede-ma cerebral global refractario a medidas no quirúrgicas en donde el tratamientoconsistiría en craneotomías bilaterales a fin de evitar la isquemia. Sin embargo,hay que considerar craneotomías en aquellos casos con lesiones focales.

CONCLUSIONES

El paciente con afección cerebral que le condiciona edema cerebral siempre esy será un reto terapéutico, ya que se está ante entidades que no dan tiempo a medi-tar qué se va a hacer. El incremento en la PIC puede ser tal que en minutos podríaterminar con la vida del paciente si se produjera una herniación o un daño isqué-mico mayor con secuelas permanentes que afecten la independencia funcionaldel enfermo. Por ello es de suma importancia contar con los recursos humanosnecesarios, las áreas de cuidado específicas, así como conocer las principales mo-dalidades de tratamiento y cómo aplicarlas en forma correcta; de esta manera,cuando estén indicadas serán de gran valor. Así se podrá reintegrar a los pacientesa una sociedad que demanda trabajo y productividad, con menores secuelas y, porqué no, sin secuelas; de esta manera serán productivos para la sociedad y para suentorno familiar.

REFERENCIAS

1. Baethmann A: Pathophysiological and pathochemical aspects of cerebral edema. Neuro-surg Rev 1978;1:85–100.

2. Lokesh Kumar T, Jayashree M: Risk factors for cerebral edema in diabetic ketoacidosisin developing country: role of fluid refractory shock. Crit Care Med 2012;13:e91–e96.


dito

rial A

lfil.

Fot

ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

3. Mathews MS, Chighvinadze D, Gach MH et al.: Cerebral edema following photody-namic therapy using endogenous and exogenous photosensitizers in normal brain. LasersSurg Med 2011;43(9):892–900.

4. Béziaud T, Xiao Ru Chen, El Shafey N et al.: Simvastatin in traumatic brain injury: effecton brain edema mechanisms. Crit Care Med 2011;39:2300–2307.

5. Ropper AH, O’Rourke D, Kennedy SK: Head position, intracranial pressure and com-pliance. Neurology 1982;32:1288–1291.

6. Rabinstein AA: Treatment of cerebral edema. Neurologist 2006;12:59–73.7. Fink ME: Osmotherapy for intracranial hypertension: Mannitol versus hypertonic saline.

Continuum Lifelong Learning Neurol 2012;18(3):640–654.8. Diringer MN, Zazulia AR: Osmotic therapy: fact or fiction? Neurocrit Care 2004;1:219–

234.9. Wakai A, Roberts I, Schierhout G: Mannitol for acute traumatic brain injury. Cochrane

Database Syst Rev 2007;1:CD001049.10. Toung TJ, Chang Y, Lin J et al.: Increases in lung and brain water following experimental

stroke; effect of mannitol and hypertonic saline. Crit Care Med 2005;33:203–208.11. Cooper DJ, Myles PS, McDermott FT et al.: Prehospital hypertonic saline resuscitation

of patients with hypotension and severe traumatic brain injury: a randomized controlledtrial. JAMA 2004;291:1350–1357.

12. Muizelaar JP, Marmarou A, Ward JD et al.: Adverse effects of prolonged hyperventila-tion in patients with severe head injury: a randomized clinical trial. J Neurosurg 1991;75:731–739.

13. Polderman KH: Mechanism of action, physiological effects, and complications of hypo-thermia. Crit Care Med 2009;37(7 Suppl):S186–S202.

14. Hill SS: Massive cerebral infarction. Neurologist 2005;11:150–160.

Edi

toria

l Alfi

l. F

otoc

opia

r si

n au

toriz

ació

n es

un

delit

o.�

Índice alfabético

A

acetilcolina, 127, 173ácido

3–nitropropiónico, 40araquidónico, 26, 27, 78, 130,

131, 132, 175, 188aspártico, 53, 55, 144, 168cannabinólico, 129cítrico, 2, 5, 7gamma–aminobutírico, 66, 129,

144, 168glutámico, 144láctico, 148siálico, 100sulfónico, 176tricarboxílico, 5, 9valproico, 66

acidosis, 169, 200intracelular, 209láctica, 157, 187

adicción, 128alodinia, 136

alucinación, 139amantadina, 35amilorida, 76, 169anandamida, 128, 130, 131, 132,

137anemia, 90, 100, 103

crónica, 104aneurisma, 163

cerebral, 193ansiedad, 128, 139antazolina, 79apoplejía, 32apoptosis, 17, 18, 19, 23, 27, 29, 34,

37, 50, 51, 53, 54, 55, 65, 66, 67,83, 95, 108, 111, 114, 145, 148,149, 152, 155, 159, 170, 172,174, 175, 186, 204celular, 129, 134, 148neuronal, 23, 67, 73

arreflexia, 184arritmia, 184asistolia, 184atorvastatina, 119, 123

215

216 (Índice alfabético)Neuroprotección

atrofia hemisférica, 95

B

bradicardia, 211broncoespasmo, 208

C

cáncer, 18, 128, 137Cannabis, 138

sativa, 132carbamazepina, 79catástrofe mitocondrial, 52cerivastatina, 119choque, 31, 32, 36, 39, 40, 42, 148cianocobalamina, 79cicloserina, 40ciclosporina, 119cilnidipina, 79citotoxicidad, 77coágulo subaracnoideo, 98coma, 184contusión cerebral, 191corea de Huntington, 145crisis convulsiva, 37, 123, 210

D

dañocelular, 18, 59, 92, 111, 148, 188cerebral, 5, 82, 83, 99, 108, 109,

110, 113, 128, 133, 151, 156focal, 97isquémico, 150por trauma, 97traumático, 5

cognoscitivo, 96criogénico, 97

encefálico, 139excitotóxico, 40isquémico, 35, 134, 212

agudo, 156de neuronas hipocampales, 97neuronal, 98

metabólico cerebral, 184mitocondrial, 25, 174neurológico, 32, 81, 127, 128,

179, 186neuronal, 2, 33, 72, 76, 92, 114,

139, 151, 172, 179inducido por glutamato, 171posisquémico, 167

oxidativo, 25, 40tisular, 112traumático cerebral, 124

dantroleno, 77, 79déficit

cognoscitivo, 39, 95, 138posoperatorio, 123, 155

motor, 95, 96neurológico, 39, 40, 112, 124,

177degeneración

neurológica, 145neuronal, 18, 91, 112, 113retinal, 79

demencia, 18, 79, 80, 123, 144depleción férrica, 100depresión, 43, 139desequilibrio

hidroelectrolítico, 200, 211osmolar, 200

desflurano, 40, 143, 146, 147, 155,157

deshidratación, 200destrucción celular traumática, 51deterioro neurológico, 98, 144dexametasona, 207dexanabinol, 139

217Índice alfabéticoE

dito

rial A

lfil.

Fot

ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

dexmedetomidina, 177dextrofan, 42diabetes, 109

descompensada, 199mellitus, 121

insulinodependiente, 147digoxina, 119disfunción

mitocondrial, 173, 186, 188neurológica, 112, 127

dislipidemia, 117dizocilpina, 35, 38dolor, 128

inflamatorio crónico, 135intenso, 201muscular, 139neuropático, 135

dopamina, 127, 131

E

edema, 97, 98, 114, 148, 167, 177cerebral, 66, 98, 99, 111, 113,

124, 137, 158, 173, 174, 175,199, 200, 201, 202, 203, 204,208, 210, 212citotóxico, 113, 199global, 212intersticial, 199posradiación, 207postraumático, 110, 124, 205vasogénico, 113, 199

citotóxico, 130, 174, 189, 208,209

de la mitocondria, 17del citoplasma, 17mitocondrial, 173perilesional, 40tisular, 109vasogénico, 172, 174, 189, 210

encefalitis autoinmunitaria, 109encefalomielitis, 138encefalopatía por amonio, 199enfermedad

cardiovascular, 82cerebral, 82de Alzheimer, 18, 39, 68, 76, 77,

103, 122, 123, 138, 144, 145,175

de degeneración axonal, 80de Huntington, 18, 39, 68, 79,

80, 138de Parkinson, 18, 54, 68, 103,

122, 138, 145, 155degenerativa, 37, 72, 84, 138desmielinizante, 80hipóxica isquémica, 65inflamatoria, 138nerviosa degenerativa, 43neurodegenerativa, 39, 49, 50,

68, 80, 82, 127, 130, 139, 150,155

neuroinflamatoria, 49, 132neurológica quirúrgica, 163neuroosteomuscular, 132neuropsiquiátrica, 130vascular cerebral, 83, 123

isquémica, 123enflurano, 145, 146, 147, 153eosinofilia neuronal, 172ependimoma, 10epilepsia, 43, 123, 138, 145, 192episodio isquémico, 184eritropoyetina, 90esclerosis

lateral amiotrófica, 18, 39, 68,109, 138

múltiple, 103, 108, 122, 138esquizofrenia, 43, 103estado de coma, 195estrés


neuronal, 171oxidativo, 7, 27, 28, 37, 38, 51,

112, 130, 169, 173, 175respiratorio, 173, 177

etanol, 80, 145etosuccimida, 79evento

cardiovascular, 123cerebral, 123cerebrovascular isquémico, 95,

158coronario, 119hipóxico–isquémico, 89, 91isquémico, 40, 99, 152, 165

cerebral, 164neurodegenerativo, 122traumático, 32, 89, 191tromboembólico, 99, 103vascular, 68

agudo, 99cerebral, 95, 96, 99, 122,

199hemorrágico isquémico, 111isquémico, 99

excitotoxicidad, 67, 135

F

falla renal, 119fenciclidina, 35, 42, 176fenilefrina, 154fenitoína, 79fenobarbital, 79fentanilo, 172fibrilación

auricular, 184ventricular, 195

flunarizina, 79, 81fluvastatina, 119fractura de cráneo, 107

G

gavestinel, 42glioma, 137glucólisis anaeróbica, 148

H

halotano, 146, 147, 153, 154, 167,168

hemorragia, 97, 112arterial, 187cerebral, 31, 112, 158

perioperatoria, 107intracerebral, 99intraparenquimatosa, 95masiva, 187meníngea, 124subaracnoidea, 81, 98, 151, 158,

185, 189, 193hepatotoxicidad inducida por estati-

nas, 121herniación, 205, 212hiperalgesia, 136hipercapnia, 147hipercarbia, 199hiperglucemia, 173

aguda, 173hiperlactacidemia inducida por

hiperglucemia, 5hipertensión, 90

arterial, 103endocraneal, 31intracerebral, 205intracraneal, 113, 202intracraneana, 178, 189, 191, 210

hipertermia maligna, 79hipocapnia, 154, 200hipoglucemia, 1, 7, 24, 92hipotensión, 127, 151, 157, 165,

172, 177, 184


dito

rial A

lfil.

Fot

ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

sistémica, 135, 155hipotermia, 65, 135, 183, 184, 186,

187, 189, 190, 193, 194, 203,208

hipoxemia, 200, 206hipoxia, 1, 5, 10, 32, 67, 72, 73, 76,

84, 92, 96, 127, 145, 148, 208cerebral, 148/isquemia perinatal, 93neonatal, 66perinatal, 92tisular, 12

I

ictus, 49, 50, 83, 151hemorrágico, 83isquémico, 83

inestabilidad cardiaca, 165infarto, 23, 39, 72, 111, 143

cerebral, 67, 81, 166, 170, 177,193agudo, 82

cerebrocortical, 96cortical, 96del miocardio, 183

infección pulmonar, 192inflamación, 159

aguda, 108celular, 145

insuficienciarenal, 205

crónica, 100suprarrenal, 207

intralipid, 166isoflurano, 67, 143, 146, 147, 149,

152, 153, 154, 155, 157, 158,159

isquemia, 10, 24, 32, 35, 37, 43, 50,54, 67, 71, 72, 73, 93, 96, 97,

107, 108, 112, 114, 123, 127,139, 143, 151, 156, 157, 166,167, 168, 173, 188, 202, 212aguda, 128, 135cerebral, 7, 9, 18, 23, 26, 76, 95,

109, 112, 128, 133, 136, 152,154, 158, 163, 164, 165, 172,175, 177, 183, 184, 185, 186aguda, 81focal, 23, 112, 153, 156frontal, 155global transitoria, 95, 134transitoria, 96

crónica, 135focal, 152, 156, 163, 164, 179,

193global, 163, 164, 194

transitoria, 98hemisférica focal, 143neonatal, 66neuronal, 18, 171

isradipino, 81

K

ketamina, 35, 36, 159, 167, 168,171, 176, 178

L

laceración, 97lesión

cardiaca, 152cerebral, 9, 65, 82, 96, 97, 98,

109, 124, 136, 137, 204isquémica, 145por traumatismo, 97traumática, 39, 97, 137

craneal traumática aguda, 114del cerebro, 49


excitotóxica, 39neuronal, 66

hepática, 152intracraneana, 107isquémica, 36, 143, 151, 152medular, 95mitocondrial, 208neuronal, 65, 66, 73, 108, 145,

148, 156pulmonar aguda, 201renal, 204tisular, 91traumática, 36, 114

leucomalacia periventricular, 66linfopenia posoperatoria, 149lomericina, 79lovastatina, 119

M

mal de Parkinson, 39malformación arteriovenosa, 163manitol, 113, 203, 204, 205marihuana, 134memantina, 35meningioma, 10meperidina, 206mibefradil, 79microtrombo, 209minociclina, 80miopatía, 201

por rabdomiólisis, 119muerte

celular, 24, 25, 26, 33, 34, 39, 43,51, 53, 65, 79, 95, 108, 149,153, 171, 173, 175, 186apoptósica, 52, 96cerebral, 122necrosante, 94neuronal, 112

por apoptosis, 29por autofagia, 52por necrosis, 27programada, 52, 95, 108, 149,

170, 186retardada por apoptosis, 98

cerebral, 127neurodegenerativa, 54neuronal, 33, 37, 38, 50, 68, 76,

84, 136, 145, 148, 163, 167,169por excitotoxicidad, 135

N

necrosis, 17, 23, 24, 26, 27, 28, 50,51, 52, 72, 148, 159celular, 27, 29, 148, 171

neoplasia, 122neurinoma del acústico, 10neuroapoptosis, 144, 149, 157neuroblastoma, 94neurodegeneración, 37, 128neurogénesis, 95neuropatía periférica, 109, 121neurotoxicidad, 41, 78, 80, 89, 155neurotrauma, 49, 114, 148nimodipina, 79, 81, 124noradrenalina, 127novaldipina, 79

O

oclusión vascular, 148óxido

nítrico, 33, 65, 92, 97, 98, 124,130, 137, 188

nitroso, 158

P

paciente


dito

rial A

lfil.

Fot

ocop

iar

sin

auto

rizac

ión

es u

n de

lito.

�

con afección cerebral, 212con aterosclerosis carotídea, 123con cetoacidosis, 200con daño isquémico, 204con diabetes, 173con edema, 202

cerebral, 200, 201, 204, 207,208refractario, 211

con enfermedad vascular cere-bral, 163

con fiebre, 201con glioblastoma multiforme,

136con hemorragia subaracnoidea,

124, 193aneurismática, 125por aneurisma, 99

con hipertensión intracraneal,202

con infarto cerebral agudo, 81con isquemia cerebral, 207con lesión

cerebral, 99postraumática, 112

craneal traumática, 114con neurotrauma, 114con trauma

craneano, 178de cráneo, 207

con traumatismo craneoencefá-lico, 23

neurocrítico, 125neuroquirúrgico, 9, 152pediátrico, 23, 43, 191

paracetamol, 201, 207paranoia, 139paro

cardiaco, 148, 163, 183, 194, 195cardiorrespiratorio, 127

pentobarbital, 206

penumbra isquémica, 72, 96, 150pérdida neuronal, 111, 134peroxidación lipídica, 169polineuropatía, 121politraumatismo, 107pravastatina, 119preeclampsia, 81progesterona, 108propofol, 40, 145, 154, 164, 165,

167, 168, 169, 171, 173, 174,175, 176, 177, 178, 179, 201,205, 207

R

rabdomiólisis, 204remacemida, 42resistencia a la insulina, 211respuesta inflamatoria, 17, 67reticulocitosis, 90

inducida por hipoxemia, 90retinopatía del prematuro, 99rianodina, 77, 78, 79, 80riesgo

de derrame cerebral, 82de evento cardiovascular, 117de hemorragia, 158de hipovolemia, 211de isquemia, 82de leucomalacia, 99de muerte, 190de retinopatía, 99de sangrado, 123

rimonabant, 130, 133, 137rosuvastatina, 119ruptura de aneurisma cerebral, 185,

193, 194

S

sepsis, 112


serotonina, 127sevoflurano, 40, 143, 145, 146, 147,

148, 149, 152, 155, 156, 157,158, 165

simvastatina, 119, 124síndrome

de abstinencia agudo, 113de disfunción orgánica múltiple,

113de insuficiencia respiratoria, 201de La Tourette, 138de respuesta inflamatoria sisté-

mica, 112sufrimiento

celular, 171, 185neuronal, 174

T

temblor muscular, 208tiopental, 40, 79, 164, 165, 167, 168topiramato, 66toxicidad neuronal, 79translocación bacteriana, 112trauma, 37, 72, 99, 107, 112, 136,

186, 200cerebral, 111, 137, 139cerebrovascular, 135craneal, 137craneoencefálico, 23, 31, 40medular, 95, 151quirúrgico, 149

traumatismo, 84, 97, 98, 107, 190,201cerebral, 139

craneoencefálico, 103, 107, 110,127, 139, 158, 189cerrado, 40

trimetadiona, 79trombo, 120tromboembolismo, 103trombólisis, 118trometamina, 78tuberculosis, 207tumor, 123

cerebral, 163, 175, 207maligno, 137supratentorial, 157

U

úlcera de estrés, 192uveítis alérgica, 138

V

vasoconstricción, 90, 206vasoespasmo, 9, 98, 99, 148

cerebral, 81vitamina E, 175

W

warfarina, 119

X

xenón, 40, 41, 44, 158, 202

neuroproteccion cma

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