Vítejte

NEUROPŘENAŠEČEACHOVÁNÍAPAMĚŤ

NEUROPŘENAŠEČE• Neurotransmittery,(neuro)mediátory

• Zprostředkovávajíchemickoukomunikacimezineuronemadalšíbuňkou

• Zpravidlamezijednotlivýmineurony,alejsouidalšímožnosti(napřnervosvalovéspojení)

• PodílejísenapřenosusignáluazpracováníinformacevCNS,aleinaperiférii,vevegetativnímNS.

• Představujíjednuzmožností,jakovlivnitfungováníCNS,např.terapeutickynebodrogou

• Vážísenaspecifickéreceptory(presynaptické,postsynaptické)

• Chemickypoměrněheterogenní,řadísedoněkolikaskupin(biogenníaminy,aminokyseliny,peptidy)

NEUROPŘENAŠEČE‐ KRITÉRIAKritéria,kterámusísubstancesplňovatabybylapovažovánazaneuropřenašeč

• Vpresynaptickéčástijsouuloženyprekurzorya/nebosyntetizujícíenzymyneuropřenašeče

• Samotnýneuropřenašečjeuskladněnvpresynaptickémelementu

• Jedostupnývdostatečnémmnožstvínato,abyaktivovalpostsynaptickýneuron

• Exogenníaplikaceneuropřenašečemusívyvolatstejnýefektjakodrážděnípresynaptickéterminály

• Musíbýtpřítomnyspecificképostsynaptickéreceptory,kteréprůkazněvážíneurotransmiter

• Přítomnostbiochemickéhomechanismuinaktivace,degradace,vychytávání‐ ukončeníakceneuropřenašeče.

• Oblíbenástátnicováotázka:JeNOneuropřenašeč?

SYNAPSE

SYNAPSE

IONOTROPNÍAMETABOTROPNÍRECEPTORY

• Ionotropní

• spojenysiontovýmkanálem– jejejichsoučástí

• přímoovlivňujímembránovýpotenciál

• měníhladinyiontů

• Metabotropní

• OvlivňujíneuronprostřednictvímG‐proteinůadruhýchposlů

• Pomalejšípůsobení

• Svlastníenzymatickouaktivitou– tyrosinkinázovéreceptory(např.proinzulin)

• Totoděleníjetakéoblíbenástátnicováotázka

IONOTROPNÍAMETABOTROPNÍRECEPTORY

IONOTROPNÍRECEPTORYOznačoványtakéjakoligandemřízenéiontovékanály

Součástíproteinovéstrukturyreceptorujeiontovýkanál

Zpravidlajsoudojistémíryselektivníproionty(napřnAChRkationtovýkanál;GABA‐Areceptor– chloridovýkanál)

Trimery(ATP),tetramery(Glu),pentamery(Ach)

Vazbaliganduvyvolákonformačnízměnu,kterávedekotevřeníiontovéhokanálu

Různávazebnámísta– proendogenníiexogennísubstance

METABOTROPNÍRECEPTORYOznačoványtéžjakoreceptoryspřaženésG‐proteiny(angl.G‐proteincoupledreceptors;GPCR)

VazbaliganduvyvoláaktivacisignálníchkaskádzprostředkovanouG‐proteinem

Aktivaceadenylylcyklázy– tvorbacAMP(druhýposel)

AktivacefosfolipázyC– štěpífosfolipidynaDAGaIP3– druzíposlové

Můžedojítknepřímémuovlivněníoddělenýchiontovýchkanálů,alespektrumúčinkůjevelmiširoké,ažzměnagenovéexprese

RECEPTORY– LOKALIZACENASYNAPSI• Postsynaptickéreceptory – napostsynaptickémembráně,zprostředkujíodpovědcílovébuňky(nervové,čijinéefektorové)nasignálzbuňkypresynaptické

• Presynaptickéreceptory (autoreceptory)– zpětnépůsobenínapresynaptickézakončení,regulacevýlevuneuropřenašeče(napřmuskarinovéAchreceptorynanervosvalovésynapsi)

OBECNÁKLASIFIKACERECEPTOROVÝCHLIGANDŮ

• Agonista– vyvoláodpověďstejnoujakoendogenníligand,změníaktivitureceptoruabuňky

• Plný,parciální,inverzníagonista,koagonista (druhýmásníženouúčinnost,třetívyvoláváopačnoufyziologickouodpověďnežplnýagonista)

• Antagonista– vážese,alenevyvoláodpověďreceptoru

• Kompetitivní– vážesenastejnémístojakoagonista,soutěžísním,pokudjsoupřítomnioba

• Nonkompetitivní (non‐competitive)– najinévazebnémísto(allosterický antagonista)(např.MK‐801– NMDAreceptory)

• Obatypyantagonistůmohouvyvolatodlišnépříznakyipřisystémovémpodání

Alosterickémodulátory– pozitivníanegativnímodulace,např.BZDnaGABA‐Areceptoru,nepřímozvyšujeodpověďnaagonistu

HLAVNÍNEUROPŘENAŠEČE

ChemickáklasifikaceEster

• Acetylcholin

Aminokyseliny

• Glutamát,aspartát,GABA‐ kyselinagamaaminomáselná,glycin

• D‐serin,arginin

• Monoaminy,stopovéaminy(fenethylamin,synefrin,oktopamin,tyramin)

• Katecholaminy

• Dopamin,noradrenalin,adrenalin

Indolamin

• Serotonin

Imidazolamin

• Histamin

Peptidy(SubstanceP,VIP,vícedesítek)

Lipidy ‐ anadamid,2‐arachidonoylglyceroladalšíligandykanabinoidníchreceptorů

Puriny – ATP,adenosin

Plynnésignálnímolekuly(CO,NO)

Funkčníklasifikace

GLUTAMÁT• Poměrněběžnýmeziproduktmetabolismuaminokyselin

• Obsahujechirálníjádro‐ D,L– stereoizomery

• Kyseláaminokyselina– 2COOHskupiny

• Vznikátransaminacíα‐ketoglutarátu,snímžjevrovnováze;prostřednictvímzpětnédehydrogenace(glutamátdehydrogenázou)naα‐ketoglutarát – tatoreakceprodukujeprotonyaamoniakauplatňujesevmetabolismuvýdejepřebytečnéhodusíku

• Uskladněnvsynaptickýchváčcích,povýlevuinteragujesglutamátovýmireceptory

• Synaptickáakceukončenapumpami,ježjsouzodpovědnézareuptakeglu;tzv.transportéryexcitačníchaminokyselin(EAAT)– udržujínízkouextracelulárníhladinuglu.

GLUTAMÁT

• Hlavníexcitačníneuropřenašeč• Rolepřibazálníneurotransmisisynapticképlasticitě(synaptickévs.extrasynaptické působení)

• Roleuschizofrenie• Epilepsie,excitotoxicita,mrtviceaischémie

• Alzheimerovanemoc

GLUTAMÁT‐ TYPYRECEPTORŮ

SYNAPTICKÁPLASTICITA– NMDARECEPTOR

NMDARECEPTORASYNAPTICKÁPLASTICITAGlutamátergníLTPjepatrněpodklademzměnvchovánínavozenýchzkušeností,tedypaměti.AMPAreceptoryjsouzodpovědnézabazálníhladinuexcitacearychlýsynaptickýpřenosNMDAreceptoryseuplatňujípředevšímpřiplasticitě(jakonapř.LTP)apatologickýchstavech,neboťpřiklidovémmembránovémpotenciálujsoublokoványhořčíkovýmiontemZvýšeníkoncentracevápníkuvdůsledkuaktivaceNMDAreceptorůmůževéstkespuštěnísignálníchkaskád,kteréseúčastníneuroplastickýchzměn.

DALŠÍIONOTROPNÍRECEPTORYGLU

GLUTAMÁTERGNÍSYNAPSE

GLUTAMÁTOVÁHYPOTÉZASCHIZOFRENIE

• AntagonistéNMDAreceptorů(ketamin,fencyklidin)způsobujípsychoticképříznakyuzdravýchdobrovolníkůazhoršujípsychózuupacientů(Krystal)

• Uzvířecíchmodelůzpůsobujítytolátkykognitivnídeficityadiskoordinacineuronálníaktivity

• SníženífunkceGlusystémuvpostmortemmozku

EXCITOTOXICITA• Popsánapoprvévroce1954badatelemHayashimpopříméaplikaci

glutamátudoCNSvedoucíkepileptickýmzáchvatůmuzvířat.

• Patologickýproces,přiněmždocházíkpoškozenínervovýchbuněkglutamátemapodobnýmilátkami.KtomutostavudocházípřinadměrnéaktivaciNMDAanon‐NMDAglutamátovýchreceptorů.

• ExcitotoxinyjakoNMDAandkainát,kterésevážounatytoreceptory,stejnějakovysokéextracelulárníhladinyglutamátu,mohouzpůsobitexcitotoxicituprostřednictvímzvýšeníintracelulárníkoncentracevápníku.

• VtokCa2+aktivujeřaduenzymůvčetněfosfolipáz,endonukleázaproteáz(jakonapř.kalpainu).Tytoenzymynásledněspustídegradacibuněčnýchstruktur(membrán,DNA,cytoskeletu),kterámůževyústitažvbuněčnousmrt.

PoškozenímitochondriívysokýmihladinamiCa2+

Zvýšeníexpresetranskripčníchfaktorůpro‐apoptotických genůadown‐regulaceanti‐apoptotických transkripčníchfaktorů.

• Excitotoxicitasepatrněúčastnípatofyziologickýchmechanismůřadychorobapatologickýchstavů,např.mozkovémrtvice,traumatickéhopoškozenímozkuamíchy,statusepilepticus,neurodegenerative diseases ‐ MEMANTIN

EXCITOTOXICITA

GABAHlavníinhibičníneuropřenašečvCNS‐ vmozkovémkmeni,míšearetinějehoúlohuhrajeglycin.Udržujerovnováhuinhibicesexcitací,podílíserovněžnaregulacisvalovéhotonu.Syntetizovánazglutamátuprostřednictvímglutamátdekarboxylázy.

VpřípaděGABA‐Areceptoru,jenžjeligandemřízenýmchloridovýmkanálem,jejehoúčinekurčentransmembránovýmgradientemchloridovýchiontů

GABAreceptory

GABAA – ionotropní,difúzněvCNS,předevšímnainhibičníchinterneuronech

Antagonista– bikukulin,pikrotoxin – křečovéjedy(využitívmodelováníepileptickýchfenoménů)‐ Agonista– muscimol.

VazebnámístaproBZD,EtOH,neurosteroidy

GABAB – metabotropní,spřaženésG‐proteiny

agonista– baclofen (klinickyužívánproléčbuspazmů,bylatestovánaijehopotenciálníantikonvulzivníaantiepileptická aktivita),antagonisté– zpravidlanemajíkřečovýúčinek,potenciálníkognitivníenhancery

GABAC – ionotropní,alenecitlivékbaklofenu,bikukulinuapikrotoxinu,předevšímretina,méně CNS‐ DostipodobnéGABAAreceptorům

GABA‐A AGONISTÉ

• Barbituráty

• Kdysilékynaspaní

• Dnesanestetika

přioperacích

• Benzodiazepiny

Diazepam(Valium)

• Léčbaúzkosti

• Léčbanespavosti

GABAACHOVÁNÍ• BehaviorálníúčinkyagonistůGABAreceptorů– celkovésníženíaktivity,

poškozenípaměťovévýkonnosti,alečastoobtížněodlišitelnéodcelkovédepreseorganismu

• AntagonismusGABAAreceptorůvedekepileptickýchzáchvatům,sníženéfunkceGABAergníneurotransmisesepatrněúčastnípatogenezeepilepsie

• Positivníallosterické modulátory– barbituráty,benzodiazepiny–anxiolytika,sedativa,hypnotika,myorelaxancia – terapeutickévyužitíxtolerance,návyk

• LokálníinjekceGABAAagonistymuscimolu(působíhalucinogenně)např.dohipokampuseexperimentálněpoužívájakoinaktivace(alternativněkTTX),dojdektakvelkéinhibici,žestrukturajeprakticky„vypnuta“

• GABABantagonisté

ACETYLCHOLIN• Prvnípopsanýneuropřenašeč (HenryDale – 1914,potvrzenOttoLoewim)

• VyskytujesejakvCNStaknaperiferii,např.nervosvalovéspojení…aparasympatickázakončení.

• VCNSseAch účastnísynapticképlasticityarovnež procesůpozornosti,učeníapaměti.

• Acetylcholin zvyšujeamplitudusynaptickýchpotenciálůpoindukciLTPvmnohaoblastechmozku(gyrusdentatus,CA1,piriformní kůraaneokortex)

• Pravděpdobně prostřednictvímzvýšeníNMDAaktivacenebopotlačenímneurálníchadaptačníchmechanismů

• SyntetizovánzcholinuaacetylkoenzymuA,cholin‐o‐acetyltransferázou

• Působínanikotinové(nAchR)amuskarinové(mAchR)receptory

• Nikotinovéreceptory– ionotropní,excitační

• Agonista– nikotin,karbachol,antagonista‐ tubokurarin

• Muskarinovéreceptory– metabotropní

• Agonista– muscarin,antagonisté– atropinaskopolamin

• Acetylcholindegradovánacetylcholinesterázou – inhibitoryAchE – např:organofosfáty:insekticidy,nervovéjedy

ACETYLCHOLIN

• Roleacetylcholinuvperifernínervovésoustavě

• Objevacetylcholinu• Acetylcholinvmozku

OBJEVACETYLCHOLINU

• 1921OttoLoewi

ACETYLCHOLINVMOZKU

• Působínanikotinové(nAchR)amuskarinové(mAchR)receptory

• Nikotinovéreceptory– ionotropní,excitační

• Agonista– nikotin,karbachol,antagonista‐tubokurarin

• Muskarinovéreceptory– metabotropní

• Agonista– muscarin,antagonisté– atropinaskopolamin

• Acetylcholindegradovánacetylcholinesterázou–inhibitoryAchE– např:organofosfáty:insekticidy,nervovéjedy

ACETYLCHOLINOVÉRECEPTORY

• AntagonistémAchR– atropin,skopolamin

• Atropinlokálněužívánkrozšířenízornic

• Botulotoxin(BTX)inhibujevýlevAch,enzymatickýjed,stačívelmimalédávky,někdyvyužívánterapeutickypřispasmechakřečích

• BlokátoryAchE– např.sarin,čiinsekticidníorganofosfáty– docházíčastokesmrtiudušením– neschopnostrelaxovatbránici

• Nervosvalovéspojení(nAchR)– modelováchemickásynapse– dobřeprozkoumaná(viz.přednáškyprof.Vyskočila)

• AgonistůAchRseužíváterapeutickypřiléčběmyastheniegravisaAD

• Myasthenia‐ Autoimunitníchoroba,tělosivytváříprotilátkyprotiacetylcholinovýmreceptorům– svolováslabost,únava,sníženáschopnostpohybu

ACETYLCHOLINOVÉRECEPTORY

JakoneuropřenašečobjevenArvidemCarlssonemvpadesátýchletech(Nobelovacena2000)

Chemickypatříkekatecholaminům

Syntetizovánztyrozinu

Působínapostsynaptickéreceptory2typů

D1‐likereceptory

D1,D5rec.

D2‐likereceptory

D2,D3,D4

Jezároveňprekurzoremnoradrenalinuaadrenalinu

DOPAMIN

DOPAMIN– HLAVNÍDRÁHY

Nigrostriatálnísystém–zeSNdostriata(nc.caudatus,putamen)

Mesolimbickýsystém(zVTAdonc.accumbens,aleiamygdaly,hipokampu

Mesokortikálnísystém– zVTAdoprefrontálníkůry,aleidalšíchkorovýchoblastí.

Tuberoinfundibulárnísystém– menšíokruhvhypotalamu

DOPAMIN– TYPYRECEPTORŮ

DOPAMIN‐ NIGROSTRIATÁLNÍDRÁHA

• Spojujesubstantianigrasestriatem

• Motorickáfunkce• SníženéuvolňovánídopaminupřiParkinsonověnemoci

DOPAMIN‐ MESOLIMBICKÁ DRÁHA

• Spojujeventralnítegmentálníoblastsnucleusaccumbens

• Dráhaodměny• Dysfunkceuzávislostí

DOPAMIN‐ MESOKORTIKÁLNÍDRÁHA

• Spojujeventralnítegmentálníoblastskůrou,zejménasfrontálnímilaloky

• Funkcepřikognitivníkontrole,motivace,emoce

• Abnormálnífunkceupsychózy

TUBEROINFUNDIBULÁRNÍDRÁHA

• Spojujenucleusarcuatus vhypotalamushypofýzou

• Regulacesekreceprolaktinu

DOPAMINASCHIZOFRENIE

• HyperaktivitaD2receptorůvmezolimbickédrázesouvisíspozitivnímipříznakyschizofrenie(halucinace,bludy)

• Změnyvmezokortikálnídrázesouvisejísnegativnímipříznakyschizofrenie

DOPAMINOVÁHYPOTÉZASCHIZOFRENIE

• ZvýšenáaktivaceD2receptorůuschizofrenie

• Mnoháantipsychotikajsouantagonistydopaminovýchreceptorů– extrapyramidové příznaky

• Látkyzvyšujícíhladinudopaminu(amfetamin,kokain)způsobujípsychoticképříznaky

DOPAMINACHOVÁNÍ

• Dopaminergníneuronyvmesolimbickém systémufázickyreagujínaprezentaciodměny,náhlývýlevdopaminupatrněfungujejakosignálprosystémyřídícíbehaviorálníakce,žedanéchovánívedekodměně.

• Problematikanávykovýchlátek– takézpůsobujívýlevdopaminu,avšakvmnohemvětšímířenežpřirozenáodměna(ažněkolikanásobně),signálnavícnedesenzitizuje

• Dopaminergnísystémvprefrontálníkůřesevýrazněúčastnívyššíchkognitivníchfunkcí,zejménaD1receptory– existujeurčitéúzkérozmezídopaminovéhosignálu,které vylaďujekognitivnífunkcevPFC– pokudaplikujemedoPFCantagonistyanebovyššíkoncentraceagonistů,dojdekpoškozeníkognice

• RovněždopaminergníD2‐likereceptoryveventrálnímhipokampuseúčastnímodulaceprostorovéhochování

• D1receptoryvdorzálnímhipokampuregulujíperzistencipaměťovéstopy

D1‐DOPAMINOVÁNEUROTRANMISE AKOGNICE

D1VS.D2‐LIKEPOTENCIACE

SEROTONIN

SEROTONIN‐ RECEPTORY 5‐HT1

– Gi/Gocoupled– decreasingcellularlevelsofcAMP

5‐HT2– Gq/G11coupled– increasingcellularlevelsofIP3andDAG

5‐HT3– ligand‐gated– Na+andK+cationchannel

5‐HT4– Gs coupled– increasingcellularlevelsofcAMP

5‐HT5A– Gproteincoupled

5‐HT7– Gs coupled– increasingcellularlevelsofcAMP

SEROTONIN‐ RECEPTORY

Mnoholékůpůsobína5‐HTsystém,např.antidepresiva,anxiolytika,antiemetika,antipsychotika,antimigrenika

Halucinogeny‐ psilocin,DMT,meskalin,LSD ‐ agonistéserotoninových(především5‐HT2)receptorů– MDMAzpůsobujerelease5‐HTzesynaptickýchváčků.Antagonisté5‐HT2A/2Creceptorů(např.ritanserin)mohoumítpříznivýúčinekkezmírněníkognitivníchpříznakůupsychotickýchonemocnění

SEROTONINADEPRESE

• Inhibitorymonoaminooxidázy(IMAO)– zpomalujírozkládáníserotoninu– četnénežádoucíúčinky

• Inhibitoryselektivníhovychytáváníserotoninu(SSRI)–fluoxetine(Prozac)• NedávnobyloprokázánoivýznamnéneurotroficképůsobeníSSRIantidepresiv– pozitivnívlivnatvorbunovýchneuronů(neurogenezi)vněkterýchoblastechmozku,předevšímhipokampu

• SSRI–blokujízpětnévychytáváníserotoninuzesynaptickéštěrbiny,tímprodlužujíjehosynaptickouaktivitu(docházírovněžkdesenzitizacipresynaptických5‐HTreceptorů,kterátrvádelšídobuajepatrněpříčinoulatencenástupuantidepresivníhoúčinku(2‐4týdny)

• Tricyklická antidepresiva– blokujízpětnévychytáváníserotoninuinoradrenalinu– četnénežádoucíúčinky

NORADRENALIN

NORADRENALIN– TYPYRECEPTORŮ

α – adrenoceptory

– α1– předevšímpoststynapticky

– α2– vícepresynapticky,inhibičníautoreceptory

β –adrenoceptory

– β1,β2,β3

NORADRENALIN

Noradrenalin(norepinephrine)avmenšímířeadrenalinsekroměmechanismůnaperiferii(sympatickénervstvo)ahormonálníakce(vkrevnímoběhu)účastníipochodůvCNS.Noradrenalinjesyntetizovánzdopaminuenzymemdopamin‐betahydroxylázou)Hormonálníakcenoradrenalinuaadrenalinu– hormonrychléstresovéodpovědi(xkortikosteron)azodpovědnýzapřípravuorganizmunaodpověďtypu„útěkneboboj“Noradrenergníneuronyjsoukoncentroványpředevšímvjádrumozkovéhokmenezvanémlocuscoeruleus,odkudjeinervovánneokortex,limbickýsystém,aleihřbetnímícha

NORADRENALIN

Noradrenalin– jehouvolňovánízvyšujevigilituaarousal(bdělost),rovněžhrajerolivpozornostiatakévsystémumotivaceaodměny

Noradrenalin– regulujeodpověďorganismunaakutnístresory,atopůsobenímjakvCNS,taknaperiferii(srdečníakce,stahysvalstva,glykogenolýza,inhibicevýdejeinsulinu)

Účastníserovněžkognitivníchfunkcí– zčástiovšemspíšemodulačně.

Mávšakklíčovourolivkonsolidacipaměťovýchstop(vizobecnéaspektypaměti).Vkonsolidacidodlouhodobépamětihrajírolipředevšímbeta‐adrenoceptory(ustrachovězabarvenýchpaměťovýchstop),vmenšímířeialfareceptory‐ BLA

BEHAVIORÁLNÍÚČINKYAKLINIKA

• Noradrenalinhrajedůležitouúlohuvprocesechbdělostiapozornosti,alečástečněivsystémuodměny.

• NedostatečnáfunkceadrenergníhosystémuspolečněsdopaminergnímjepodklademADHD(attention‐deficit/hyperactivitydisorder)• Methylphenidát (ritalin),vU.S.takéd‐amphetamin‐ zvyšujíhladinyNAaDA

• Atomoxetin – selektivněblokujereuptakeNA– menšínávykovýpotenciál

• Svojirolihrajetaképřidepresi– některáantidepresiva(SNRI,tricyklika)inhibujízpětnévychytáváníNAzesynaptickéštěrbiny….SNRImajítakévlivnadopamin

KONSOLIDACEPAMĚŤOVÝCHSTOP

• β‐,aleiα‐ adrenoceptoryhrajírolipřizpracováníinformacezískanéučením

• Pokudjsoutytoreceptoryzablokoványvprůběhuučení,nebotěsněponěm,nedocházíkpřesunuinformacedodlouhodobépaměti(uněkterýchtypůúloh)

ZÁVĚREČNÉPOZNÁMKY

Jednotlivéneuropřenašečovésystémysepodílejínařízeníčiregulaciprocesůchováníaučení

Některéneuropřenašečovésystémyseúčastnípřímořízeníkognitivníchfunkcí(Glu),některéovlivňujívícespíšesouvisejícíprocesy(např.afektivníkomponentypaměťovýchfunkcíjsouvýrazněmoduloványserotoninem)

Nečinítakizolovaně,jsoupropojenysložitýmsystémemvzájemnýchinterakcí,atojakprostřednictvímspojenímezijednotlivýmimozkovýmistrukturami,takmezineurony,takinaintracelulárníúrovni.

Důsledekexperimentálníchmanipulacínajednotlivýchneuropřenašečíchjeurůznýchtypůchováníkvantitativněikvalitativněodlišný.