neurologischen klinik des knappschaftskrankenhauses bochum · schlussfolgerung: ein...

Aus der

Neurologischen Klinik

des Knappschaftskrankenhauses Bochum

- Universitätsklinik -

der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. Uwe Schlegel

Neurologische Komplikationen nach intrathekaler Gabe

von liposomalem Cytarabin in Kombination mit

einer systemischen Polychemotherapie

bei primärem ZNS-Lymphomen

Kumulative

Inaugural-Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von Kathrin Ostermann

aus Bochum 2011

Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla

Referent: Prof. Dr. med. U. Schlegel

Korreferent: Prof. Dr. med. C. Haase

Tag der mündlichen Prüfung: 18.10.2011

Abstract

Ostermann

Kathrin

Neurologic complications after intrathecal liposomal cytarabine in combination with

systemic polychemotherapy in primaryCNS lymphoma

Problem: Über neurotoxische Komplikationen nach intrathekaler Gabe von liposomalem

Cytarabin (DepoCyte®) im Rahmen einer Polychemotherapie war kasuistisch und in

kleinen Serien berichtet worden. Ziel der vorliegenden prospektiven Fallsammelserie war

es, die Neurotoxizität von intrathekal verabreichtem liposomalen Cytarabin im Rahmen

einer Polychemotherapie bei Patienten mit primären ZNS-Lymphom zu untersuchen.

Patienten und Methode: Untersucht wurden Patienten mit einem primärem ZNS-

Lymphom, die mit einer Hochdosis-Methotrexat- und Cytarabin-basierten

Polychemotherapie behandelt wurden. Diese Polychemotherapie beinhaltete 6 geplante

Gaben von liposomalem Cytarabin (50 mg intrathekal alle 3 Wochen). Zwischen Mai 2005

und Februar 2009 wurden diese Patienten prospektiv bezüglich neurotoxischer

Nebenwirkungen beobachtet.

Ergebnis: Zwischen Mai 2005 und Februar 2009 wurden insgesamt 149 Gaben von

liposomalem Cytarabin 33 Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom intrathekal

verabreicht. Sieben (21%) dieser Patienten entwickelten ein inkomplettes Conus

medullaris/Cauda equina-Syndrom mit einer Urin- (6 Patienten) und Stuhlinkontinenz (3

Patienten). Ein Patient entwickelte eine lumbosakrale polyradikuläre Parese. Die

geschilderte Symptomatik bildete sich in der Nachbeobachtungszeit von 9 bis 33 Monaten

nur inkomplett zurück. Ein Patient erlitt zudem einen epileptischen Anfall ohne andere

erkennbare Ursachen. Eine Kernspintomographie des lumbalen Myelons wurde bei sechs

Patienten durchgeführt. Hier ergaben sich weder Hinweise auf eine leptomemenigeale

Infiltration des primären ZNS-Lymphoms als Ursache der klinischen

Beschwerdesymptomatik noch auf das Vorliegen einer Arachnoiditis.

Liquoruntersuchungen konnten bei sechs Patienten durchgeführt werden. Eine

Zellzahlerhöhung konnte bei keinem Patienten nachgewiesen werden, jedoch zeigten sich

erhöhte Werte des Totalproteins bei vier Patienten.

Schlussfolgerung: Ein Conus/Cauda-Syndrom ist eine schwere potenzielle

Nebenwirkung von intrathekal verabreichtem liposomalem Cytarabin im Rahmen einer

Hochdosis-Methotrexat und Cytarabin-basierten Polychemotherapie.

Meinen Eltern

Danke, dass Ihr mich soweit gebracht habt!

Meinem Mann

Endlich!

5

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung

1.1 Primäre Lymphome des zentralen Nervensystems (PCNSL)

1.2 Therapie des PCNSL

1.2 Liposomales Ara-C – Aufbau und Wirkungsweise

1.3 Aktuelle Datenlage

2. Zielsetzung der Arbeit

3. Patienten und Methode

4. Ergebnisse

5. Diskussion

6. Literatur

7. Anhang

Danksagung

Lebenslauf

Eingebundene Veröffentlichung

6

1. Einleitung

Die vorliegende Arbeit untersuchte prospektiv das Auftreten von neurotoxischen

Nebenwirkungen nach intrathekal verabreichtem liposomalem Cytarabin (Ara-C)

(DepoCyte®) im Rahmen einer Methotrexat (MTX)- und Ara-C-basierten

Polychemotherapie bei Patienten mit primärem ZNS-Lymphom.

1.1 Primäre Lymphome des zentralen Nervensystems (PCNSL)

Das primäre Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL) ist definiert als

extranodales, diffuses Non-Hodgkin-Lymphom, welches sich primär und

ausschließlich im zentralen Nervensystem, den Meningen sowie intraokulär

manifestiert. Andere extraneurale Manifestationen sind ein Ausschlusskriterium für

ein PCNSL. Es handelt sich fast ausschließlich um Lymphome vom B-Zell-Typ

(Batchelor und Loeffler, 2006; Morris und Abrey, 2009). Primäre ZNS-Lymphome

manifestieren sich am häufigsten als parenchymatöser Tumor, der in über 60%

der Fälle supratentoriell lokalisiert ist (Küker et al., 2005). In etwa 20 bis 30% ist in

der Liquordiagnostik ein Befall der Leptomeningen festzustellen, bei ca. 10 bis

20% ein okulärer Befall (Glaskörper oder Chorioretina) (DeAngelis, 2001;

Gavrilovic et al., 2005).

1.2 Therapie des primären ZNS-Lymphoms

Bis Ende der achtziger Jahre galt die Strahlentherapie als Standardbehandlung

der primären ZNS-Lymphome. Die Prognose von Patienten, die mit einer

alleinigen Ganzhirnbestrahlung behandelt wurden, war mit einem medianen

Überleben von 12 bis 18 Monaten schlecht (Nelson, 1999). Um die

Behandlungsergebnisse zu verbessern, wurden verschiedene Therapieprotokolle

entwickelt, die eine Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie beinhalteten.

Mit Hochdosis MTX-basierten Chemotherapieprotokollen mit oder ohne

Strahlentherapie konnten mediane Überlebenszeiten von mehreren Jahren

7

erreicht werden (Gavrilovic et al., 2006; Pels et al., 2003). In Rahmen einer

multizentrischen Pilot-/Phase II-Studie wurden zwischen 1995 und 2001 65

Patienten mit einer systemischen MTX- und Ara-C-basierten Polychemotherapie

behandelt. Zur Mitbehandlung des Liquorkompartiments beinhaltete dieses

Protokoll die intraventrikuläre kombinierte Gabe von MTX, Ara-C und Prednisolon

über ein Ommaya-Reservoir. Die mediane Überlebenszeit lag bei 50 Monaten, ein

dauerhaftes Therapieansprechen konnte bei knapp über 50% der jüngeren

Patienten (60 Jahre und jünger) erreicht werden (Juergens et al., 2010). Im

Rahmen der Pilot-/Phase II-Studie traten jedoch bei 19% der Patienten Infektionen

des Ommaya-Reservoirs auf, die zwar alle behandelbar waren, jedoch das gute

Ergebnis der Studie überschatteten und den Stellenwert dieses Behandlungsteiles

anzweifeln ließen (Pels et al., 2003). Daher wurde nachfolgend eine weitere

Phase II-Studie für Patienten unter 60 Jahren durchgeführt, die neben

unveränderter systemischer Polychemotherapie keine intraventrikuläre Therapie

mehr vorsah. Diese Studie musste im November 2005 aufgrund einer hohen Rate

von Frührezidiven beendet werden. Daher wurde vermutet, dass das nicht lokal

mitbehandelte Liquorkompartiment als Reservoir für Tumorzellen dienen könnte.

Die effektive Mitbehandlung des Liquorkompartiments schien daher sinnvoll und

notwendig für die Verhinderung von Frührezidiven (Pels et al., 2009).

Aufgrund der hohen Rate von Reservoir-Infektionen schien eine Rückkehr zur

intraventrikulären Therapie nicht sinnvoll. Im November 2005 wurde eine neue

Studie initiiert, welche neben einer systemischen hochdosierten MTX- und Ara-C-

basierten Polychemotherapie die intrathekale Gabe von liposomalem Ara-C

(DepoCyte®) vorsah. Die Applikation erfolgte einmal pro Therapiezyklus im

Rahmen einer lumbalen Liquorpunktion (Details des Chemotherapieprotokolls sind

in Tabelle 1 dargestellt).

1.3 Liposomales Ara-C – Aufbau und Wirkungsweise

Ara-C ist ein zellzyklus-phasenspezifischer antineoplastischer Wirkstoff, der die

Zellen nur während der S-Phase der Zellteilung beeinflusst. Intrazellulär wird Ara-

C in Ara-C-5'-triphosphat (ara-CTP), den wirksamen Metaboliten, umgewandelt.

Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig bekannt, doch offenbar wirkt ara-

CTP primär durch Hemmung der DNA-Synthese. Für zellzyklusphasenspezifische

8

Antimetaboliten ist die Expositionsdauer der neoplastischen Zellen bei

zytotoxischen Konzentrationen ein wichtiger Faktor zur Bestimmung der

Wirksamkeit eines Arzneimittels.

Liposomales Ara-C (DepoCyte®) ist eine Ara-C-Formulierung (DepoFoam) mit

verzögerter Wirkstofffreisetzung, die für die direkte Anwendung im Liquor

vorgesehen ist. Die DepoFoam-Partikel bestehen aus multivesikulären Liposomen

mit mehreren nicht-wässrigen konzentrischen Kammern verbunden durch ein Netz

von Lipidmembranen, die sich nach der Injektion langsam zersetzen. Vorteil ist

eine sukzessive Freisetzung des Ara-Cs. Daraus resultiert eine etwa 40mal

längere Wirkstoffexposition als nach Gabe von freiem Ara-C (Chamberlain et al.,

1995; Kim et al., 1993).

Bei Patienten mit einer Meningeois lymphomatosa oder neoplastica konnte

gezeigt werden, dass die zweiwöchentliche Gabe von liposomalem Ara-C nicht

weniger effektiv war als die Standardgabe von freiem Ara-C zweimal pro Woche

über den Zeitraum von einem Monat (Glantz et al., 1999, Jaeckle et al., 2002).

Glantz und Kollegen konnten zudem eine signifikant höhere Ansprechrate von

liposomalem Ara-C (DepoCyte®) zeigen (Glantz et al., 1999).

1.4 Aktuelle Datenlage

Über die Therapie mit liposomalem Ara-C (DepoCyte®) als Behandlung oder

Prophylaxe verschiedener leptomeningealer Tumore existieren mehrere, auch

größere Fallserien (Garcia-Marco et al., 2009; Kripp und Hofheinz, 2008; Rueda

Dominguez et al., 2005).

Über die zusätzliche Therapie mit intrathekal verabreichtem liposomalem Ara-C im

Rahmen einer systemischen Hochdosis-MTX- und Ara-C-basierten

Chemotherapie und deren möglicher Nebenwirkungen gibt es bislang jedoch nur

wenige Daten.

Jabbour und Kollegen berichteten 2007 über relevante neurotoxische

Nebenwirkungen nach prophylaktischer intrathekaler Gabe von 50 mg

liposomalem Ara-C in Kombination mit einer Hochdosis-MTX- und Ara-C-basierten

Chemotherapie bei Patienten mit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL). 5

9

von 31 Patienten (16%) entwickelten signifikante neurotoxische Nebenwirkungen

in Form von epileptischen Anfällen, Papillenödemen, einer Cauda equina-

Symptomatik (2 Patienten) sowie einer letal verlaufenden Encephalopathie

(Jabbour et al., 2007).

In einer weiteren Fallserie wurden 6 Patienten nach einer allogenen

Stammzelltransplantation bei hämatologischer Grunderkrankung (Akute

lymphatische Leukämie, Akute myeloische Leukämie, Burkitt-Lymphom) entweder

prophylaktisch (n = 2) oder therapeutisch (n = 4) bezüglich einer neoplastischen

Meningitis mit liposomalem Ara-C behandelt. Zwei Patienten entwickelten eine

sakrale Radikulopathie, einer mit einem irreversiblen Cauda equina-Syndrom

(Hilgendorf et al., 2008).

Auch bei Kindern wurden neurotoxische Nebenwirkungen gesehen. Lassaletta

und Kollegen behandelten 9 kleine Kinder (unter 4 Jahren) mit malignen

Hirntumoren mit einer Dosis von 20 bzw. 35 mg liposomalem Ara-C. Fünf dieser

Kinder (56%) zeigten Nebenwirkungen in Form von Unruhe in den ersten 24

Stunden nach Applikation, chemischer Arachnoiditis, epileptischen Anfällen nach

der vierten Gabe sowie bei einem Patienten eine sakrale Radikulopathie mit einem

irreversiblen Cauda equina-Syndrom (Lassaletta et al., 2009).

Auch in einer weiteren Serie mit 19 älteren Kindern und Jugendlichen entwickelten

4 Patienten eine chemische Arachnoiditis mit Kopfschmerzen, Erbrechen und

Fieber, bei zwei Patienten musste die Therapie abgebrochen werden. Einer dieser

beiden Patienten entwickelte zudem epileptische Anfälle 16 Tage nach der siebten

intrathekalen Gabe des liposomalen Ara-Cs. Zwei weitere Patienten entwickelten

ein klinisches Bild mit Lethargie, Gedächtnisstörungen, Ataxie und

Sprachstörungen (Benesch et al., 2009).

Demgegenüber berichteten McClune und Kollegen über deutlich weniger

neurotoxische Nebenwirkungen. Fünfzig mg liposomales Ara-C wurde einmal pro

Zyklus prophylatisch im Rahmen einer systemischen Hochdosischemotherapie bei

14 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) verabreicht. Die Gabe

erfolgte über ein Ommaya-Reservoir. Ein Patient entwickelte eine Hyponatriämie

sowie eine Somnolenz, nach Dosisreduktion auf 25 mg gestaltete sich die

restliche Therapie problemlos ohne Folgen während einer sich anschließenden

18-monatigen Beobachtungszeit (McClune et al., 2007).

10

Anhand dieser wenigen Daten lässt sich bereits ein möglicher Zusammenhang

zwischen intrathekal verabreichtem liposomalem Ara-C (DepoCyte®) und

neurotoxischen Nebenwirkungen erkennen, wobei es sehr wenige Daten

bezüglich der konkomitanten Gabe im Rahmen einer systemischen

Hochdosischemotherapie gibt.

2. Zielsetzung dieser Arbeit

Ziel dieser Arbeit war es, die neurotoxischen Nebenwirkungen von liposomalem

Ara-C (DepoCyte®) bei Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom prospektiv

zu erfassen, die im Rahmen einer hochdosierten systemischen MTX- und Ara-C-

basierten Polychemotherapie behandelt wurden.

3. Patienten und Methoden

Zwischen November 2005 und Februar 2009 wurden 33 Patienten (medianes Alter

65 Jahre, 32-76 Jahre) mit einem histologischen gesicherten primären Lymphom

des Zentralen Nervensystems (PCNSL) prospektiv bezüglich der Toxizität des

intrathekal verabreichten liposomalen Ara-Cs (DepoCyte®) beobachtet.

Von diesen 33 Patienten wurden 25 im Rahmen einer Phase II-Studie zur

Untersuchung der Wirksamkeit einer alleinigen Chemotherapie ohne

Strahlentherapie bei immunkompetenten Patienten mit einem primären ZNS-

Lymphom behandelt. Die Therapie bestand aus einer hochdosierten MTX - (MTX-

Zyklen 1, 2, 4, 5) und Ara-C – (Ara-C-Zyklen 3 und 6) basierten systemischen

Chemotherapie. Zu den Details siehe Tabelle 1. Die anderen 8 Patienten wurden

analog dieses Studienprotokolls behandelt. Ein Studieneinschluss war jedoch

aufgrund nicht erfüllter Einschlusskriterien (n = 7) oder Therapiebeginn vor

Studieninitiierung (n = 1) nicht möglich.

Liposomales Ara-C (DepoCyte®) wurde in einer Dosierung von 50 mg einmal pro

Zyklus im Rahmen einer lumbalen Liquorpunktion intrathekal verabreicht. Alle

11

Patienten erhielten orales Dexamethason mindestens in einer Dosierung von 2 x 4

mg an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tag der intrathekalen

Applikation des DepoCyte®. Eine Liquorprobe wurde vor jeder Applikation

entnommen und auf Gesamteiweiß, Laktat sowie zytologisch untersucht. Im Falle

einer Zellzahlerhöhung wurde eine mikrobiologische Begutachtung

angeschlossen.

Jeder Patient erhielt eine Kernspintomographie des Schädels innerhalb von 72

Stunden vor Studieneinschluss, nach dem 2. Therapiezyklus sowie nach

Abschluss der 6 Therapiezyklen. Eine Kernspintomographie des thorako-lumbalen

Myelons wurde ergänzend durchgeführt, falls sich eine entsprechende klinische

Beschwerdesymptomatik hinweisend auf eine Arachnoiditis zeigte, also zum

Beispiel ein inkomplettes Cauda equina-Syndrom oder eine starke lumbosakrale

Schmerzsymptomatik.

Toxizitäten wurden entsprechend der 2. Version der Allgemeinen

Toxizitätskriterien (Common Toxicity Criteria = CTC) für periphere Neurotoxizität

dokumentiert. Dabei entspricht der CTC Grad 1 dem Verlust der

Muskeleigenreflexe sowie (kribbelnder) Parästhesien ohne

Funktionseinschränkung. CTC Grad 2 entspricht einer objektivierbaren

Sensibilitätsstörung einschließlich der genannten Parästhesien mit

Funktionsbeeinträchtigung, jedoch ohne relevante Beeinträchtigung in der

Bewältigung von Alltagsaufgaben. Der CTC Grad 3 schließt als nächstes die

Beeinträchtigung bei alltäglichen Aufgaben mit ein, Grad 4 beschreibt dann den

permanenten Verlust sensorischer Funktionen.

12

4. Ergebnisse

Studienpopulation und Therapie

Insgesamt 33 Patienten (14 Männer, 19 Frauen) wurden prospektiv bezüglich

systemischer und neurotoxischer Nebenwirkungen beobachtet. Das mediane Alter

lag bei 65 Jahren (32-76 Jahren). Der mediane Karnofsky-Index lag zum Zeitpunkt

der Diagnosestellung bei 70 (30-100).

Die kompletten vorgesehenen 6 intrathekalen Gaben des liposomalen Ara-Cs

(DepoCyte®) erhielten 16 Patienten (48%), 5 Gaben erhielten 6 Patienten (18%),

ein Patient erhielt vier Gaben (3%), 3 Patienten erhielten 3 Gaben (9%) bzw. 2

Gaben (10%) und lediglich eine Gabe erhielten 4 Patienten (12%). Insgesamt

wurden 149 Gaben liposomalen Ara-Cs im Rahmen einer lumbalen Liquorpunktion

verabreicht. Die Gründe für die reduzierten DepoCyte®-Gaben waren

unterschiedlich: aufgrund einer raumfordernden cerebellären

Lymphomanifestation konnte eine Patientin während des ersten Zyklus nicht

liquorpunktiert werden. Bei zwei Patienten musste der Therapiezyklus vor

intrathekaler Applikation aufgrund von Infektkomplikationen abgebrochen werden.

Ein weiterer Patient zeigte einen progredienten Krankheitsverlauf unter laufender

Therapie, so dass der letzte Therapiezyklus vor Beendigung bzw. vor intrathekaler

Chemotherapiegabe abgebrochen wurde. Wiederum ein Patient wurde zunächst

für vier Zyklen mit einer alleinigen systemischen Chemotherapie behandelt. Nach

Initiierung der oben genannten Studie erhielt er analog des neuen Protokolls in

den letzten zwei Zyklen zusätzlich intrathekal verabreichtes liposomales Ara-C

(DepoCyte®). Aufgrund einer Protokollverletzung erhielt ein weiterer Patient den

ersten Chemotherapiezyklus ohne intrathekale Therapie.

Neurotoxizität

Neurotoxische Nebenwirkungen traten bei 8 Patienten (24%) auf. Sieben

Patienten (21%) erlitten ein inkomplettes Cauda equina-Syndrom mit einer Harn-

(n=6) und Stuhlinkontinenz (n=3) oder mit lumbosakralen polyradikulären Paresen

(n=1). Bei zwei dieser Patienten traten zusätzlich heftige lumbosakrale Schmerzen

auf, die eine analgetische Therapie mit Opioiden notwendig machten. Einer dieser

sieben Patienten mit einem inkompletten Conus-/Cauda-Syndrom erlitt zusätzlich

13

einen einzelnen generalisierten, tonisch-klonischen epileptischen Anfall 6 Tage

nach der 5. intrathekalen DepoCyte®-Applikation. Eine andere Ursache, z. B. ein

Rezidiv des sich in kompletter Remission befindlichen primären ZNS-Lymphoms

konnte ausgeschlossen werden.

Ein weiterer Patient entwickelte rezidivierende Episoden mit sehr starkem

lumbosakralen Schmerzen nach jeder intrathekalen Applikation, beginnend nach

der zweiten Gabe.

Insgesamt traten die neurotoxischen Nebenwirkungen bei diesen acht Patienten

zu unterschiedlichen Zeiten der Therapie auf, frühestens nach der zweiten Gabe

bis hin zu 5 Monaten nach Beendigung der Therapie. Meistens traten die

Komplikationen jedoch eher spät im Therapieverlauf auf. Bei vier Patienten

manifestierten sich die Nebenwirkungen erst nach der fünften Gabe, bei drei

weiteren nach der sechsten intrathekalen Chemotherapiegabe.

Weitere Details zu den acht Patienten siehe Tabelle 2.

Bei allen Patienten bildete sich die neurologische Ausfallssymptomatik nur

inkomplett zurück, nachbeobachtet wurde über einen Zeitraum zwischen 9 und 30

Monaten. Die beschriebene lumbosakrale Schmerzsymptomatik bildete sich

komplett zurück.

Die zusätzlich durchgeführte Diagnostik mittels spinaler Kernspintomographie bei

sechs dieser sieben Patienten mit inkompletten Cauda equina-Syndrom erbrachte

keine richtungsweisenden Befund bezüglich einer leptomeningealen

Lymphominfiltration oder einer Arachnoiditis, das heißt, es ließen sich keine

Verdickung der Meningen und keine pathologische Kontrastmittelaufnahme

nachweisen. Eine zusätzliche Liquordiagnostik wurde bei 6 Patienten

durchgeführt. Eine Zellzahlerhöhung im Sinne eines entzündlichen

Liquorsyndroms konnte bei keinem Patienten nachgewiesen werden, bei vier

Patienten zeigte sich ein leicht erhöhtes Gesamteiweiß im Liquor bis maximal 66

mg/dl (oberer Normwert 45 mg/dl).

Acht weitere Patienten dieser Serie zeigten eine asymptomatische Pleozytose im

Rahmen der routinemäßig durchgeführten Liquoruntersuchungen vor jeder

intrathekalen Applikation des liposomalen Ara-Cs (DepoCyte®). Die maximale

Zellzahl lag bei 50/µl, das maximale Totalprotein lag bei 102 mg/dl.

14

5. Diskussion

Ziel dieser Fallserie war die Erfassung und Untersuchung von neurologischen

Komplikationen bei Patienten mit primärem ZNS-Lymphom, die im Rahmen einer

systemischen Polychemotherapie mit liposomalem Ara-C (DepoCyte®) behandelt

wurden. Die systemische Therapie bestand aus einer hochdosierten MTX- und

Ara-C-basierten Chemotherapie.

Die Vorteile einer intrathekalen Chemotherapie zur Prophylaxe oder Therapie

leptomeningealer Tumore bestehen zu einen in der Pharmakokinetik, die sich

durch eine verzögerte Wirkstofffreisetzung aus den speziellen DepoFoam-

Partikeln und damit einer deutlich längeren Wirkstoffexposition gegenüber den

Tumorzellen auszeichnet. Zum anderen ist die Verabreichung im Rahmen einer

lumbalen Liquorpunktion einfach zu handhaben (Garcia-Marco et al., 2009; Glantz

et al., 1999; Phuphanich et al., 2007). Eine direkt auftretende Neurotoxizität

konnte nicht beobachtet werden (Chamberlain et al., 1995; Glantz et al., 1999).

Jedoch wurden Fälle mit einer lumbosakralen Schmerzsymptomatik innerhalb von

Tagen nach intrathekaler Applikation berichtet, insbesondere wenn keine Steroide

als Arachnoiditisprophylaxe gegeben wurden (Chamberlain et al., 1995). Einzelne

Fälle in der Literatur berichten über anhaltende, ernsthafte, teils sogar

lebensbedrohliche und tödlich verlaufende neurologische Komplikationen

(Hilgendorf et al., 2008; Jabbour et al., 2007; Lassaletta et al., 2009).

In dieser Serie traten während der Therapie und sogar noch Monate danach

irreversible inkomplette Conus-/Cauda-Syndrome sowie opioidabhängige

lumbosakrale Schmerzen bei insgesamt acht Patienten auf. Relevant in ihrem

Alltagsleben beeinträchtigt waren die Patienten insbesondere durch eine Harn-

und/oder Stuhlinkontinenz sowie durch die geschilderte Schmerzsymptomatik.

Diese schwere Nebenwirkung wurde bislang lediglich von zwei Autoren bei

insgesamt vier Patienten berichtet (Hilgendorf et al., 2008; Jabbour et al., 2007).

Diese Serie zeigt einen deutlichen höheren Anteil an Komplikationen (24%).

Dieses stützt die These, dass die Kombination aus systemischer hochdosierter

MTX- und Ara-C-basierter Polychemotherapie und intrathekal verabreichtem

liposomalen Cytarabin mit einem relevanten Risiko zur Entwicklung eines

irreversiblen Conus-/Cauda-Syndroms assoziiert ist, obwohl alle unserer Patienten

mit Dexamethason als Arachnoiditis-Prophylaxe behandelt wurden. Eine

15

leptomeningeale Tumorinfiltration und andere infektiöse Komplikationen als

alternative Ursache einer Arachnoditis konnten mittels Liquordiagnostik und

spinaler Kernspintomographie ausgeschlossen werden. Folglich muss diese

unerwartet hohe Komplikationsrate dem neurotoxischen Potential der

Chemotherapeutika zugeschrieben werden. Relevant ist ferner, dass sich die

neurologischen Symptome bei allen Patienten nur inkomplett zurückbildeten, und

das in einem langem Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 30 Monaten.

Demzufolge kann das Auftreten eines Conus-/Cauda-Syndroms die Folge der

kumulativen toxischen Dosis von systemischer und intrathekaler Chemotherapie

sein. Systemisch verabreichtes, hochdosiertes MTX und Ara-C führt zu

zytotoxischen Konzentrationen im Zentralen Nervensystem, das zusätzlich

gegebene Ifosfamid kann ebenfalls die Blut-Hirn-Schranke passieren. In der 2.

Version der Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxizity Criteria = CTC) ist

die Harn- und Stuhlinkontinenz nicht explizit aufgeführt, sollte jedoch als CTC

Grad 3 eingeordnet werden. Weiterhin ist nach den von uns erfassten Daten eine

lange Nachbeobachtung über viele Monate notwendig.

Insgesamt muss bei kombinierter systemischer und intrathekaler

Chemotherapiegabe ein besonderes Augenmerk auf dieses spezielle Risiko gelegt

werden. Es ist notwendig, explizit nach den Symptomen einer Harn- und

Stuhlinkontinenz sowie einer perianalen Sensibilitätsstörung zu fragen.

Insbesondere ältere Frauen berichten aus Schamgefühl nicht von sich aus über

solche Beschwerden. Es sollte daher sehr regelmäßig nachgefragt werden, um ein

sich entwickelndes Conus-/Cauda-Syndrom so früh wie möglich entdecken zu

können und die Therapie anpassen zu können.

Zusammenfassend konnte ein irreversibles oder nur teilweise reversibles Conus-

/Cauda-Syndrom als ernsthaftes und alltagsrelevantes Risiko nach intrathekaler

Applikation von liposomalem Ara-C (DepoCyte®) in Kombination mit systemischer

hochosierter MTX- und Ara-C-basierter Polychemotherapie gesehen werden.

16

6. Literatur

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19

7. Anhang

Tabelle A 1 Modifiziertes Bonner Protokoll für Patienten ≥ 60 Jahre bis zu 75 Jahren Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 Tag 7

Zyklus A1/A2

Methotrexat 3 g/m² i.v. / 24h X

Vincristin 1,5 mg/m² i.v., max. 2 mg

X

Ifosfamid 800 mg/m² i.v. / 1h X X X X

Liposomales Ara-C 50 mg i.t. X

Dexamethason 2 x 4 mg p.o. (A1)

X X X X X

Dexamethason 10 mg/m² p.o. (A2)

X X X X X

Zyklus B1/B2

Methotrexat 3 g/m² i.v. / 24h X

Vincristin 1,5 mg/m² i.v., max. 2 mg

X

Procarbazin 100 mg/m² p.o. X X X X X


Dexamethason 2 x 4 mg p.o. (B1)

X X X X X

Dexamethason 10 mg/m² p.o. (B2)

X X X X X

Zyklus C1/C2

Ara-C 3 g/m² i.v. / 3h X X

Vindesin 3 mg/m² i.v., max. 5 mg X


Dexamethason 10 mg/m² p.o. X X X X X

i.v. = intravenös; i.t. = intrathekal; p.o. = per os

20

Tabelle A 2 Charakteristika der 8 Patienten mit neurotoxischen Nebenwirkungen nach intrathekaler Gabe von liposomalem Ara-C (DepoCyte®) in Kombination mit systemischer Polychemotherapie

Patient Alter (J) / Geschlecht (m/w)

Symptome Beginn der Symptome

Myelon- MRT

Liquor-analyse

Follow-up-Zeit (Monate )

Outcome

1 64 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urininkonti-nenz und lumbosakralen Schmerzen

5 Monate nach dem 6. Zyklus

Normal Zellzahl und TP normal (3 Monate später)

10 Inkomplette Rückbildung

2 71 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urin- u. Stuhl-inkontinenz

1 Monat nach dem 6. Zyklus

Normal Nicht durch-geführt


3 56 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urin- u. Stuhl-inkontinenz, lumbosakrale Schmerzen, einmaliger epileptischer Anfall nach der 5. Gabe

3 Wochen nach dem 5. Zyklus

(Anfall nach der 5. Gabe)

Normal Normale Zellzahl TP erhöht (57 mg/dl)

19 Keine Rückbildung

4 65 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urin-inkontinenz


Nicht durch-geführt

Normale Zellzahl TP erhöht (56 mg/dl)


5 67 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urin- inkontinenz

2 Monate nach dem 6. Zyklus

Normal (ohne KM)

Normale Zellzahl TP erhöht (66 mg/dl)

22 Keine Rückbildung

6 64 / m Lumbosakrale polyradikuläre Parese


Normal Normale Zellzahl TP erhöht (58 mg/dl)


7 70 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urin- u. Stuhl- inkontinenz

1 Woche nach dem 5. Zyklus

Normal Zellzahl und TP normal


8 45 / m Schwere lumbosakrale Schmerzen

Nach dem 2. Zyklus

Nicht durch-geführt

Zellzahl und TP normal

20 Gute komplette Rückbildung

TP = Totalprotein im Liquor; KM = Kontrastmittel

Danksagung

Ich danke meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. U. Schlegel für die freundliche

Überlassung des Themas, die fachliche Betreuung sowie seine Geduld bis zur

Fertigstellung dieser Arbeit.

Ich danke Herrn PD Dr. H. Pels für seine fachliche und jederzeit geduldige Hilfe.

Ich danke Frau Simone Middelhauve und Frau Anke Pox für ihre kompetente und

schnelle Hilfe bei der Datenerhebung.

Ich danke meinem Mann Henrik, der mich jederzeit unterstützt und an vielen

Abenden schlechte Launen ertragen hat – insbesondere bei der technischen

Fertigstellung dieser Arbeit. Endlich.

Und nicht zuletzt danke ich meinen Eltern, ohne die mein Studium und meine

Doktorarbeit niemals möglich gewesen wären. Sie haben in jeder Hinsicht die

Grundsteine für meinen Weg gelegt.

Lebenslauf

Name Kathrin Ostermann

Geburtsname Specht

Geburtsdatum 26.10.1979

Geburtsort Bochum

Familienstand verheiratet

Nationalität Deutsch

1986-1990 GGS Bonhoefferstraße in Bochum

1990-1999 Gymnasium am Ostring in Bochum

1999 Abitur

1999-2001 Studium der Humanmedizin an der Georg-August-

Universität Göttingen

2001-2006 Studium der Humanmedizin an der Johannes-

Gutenberg-Universität Mainz

2006 Ärztliche Prüfung und Approbation

Seit 07/2006 Assistenzärztin Neurologische Universitätsklinik

Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer

Seit 01/2011 Assistenzärztin Psychiatrische Universitätsklinik LWL-

Klinik Bochum

CLINICAL STUDY – PATIENT STUDY

Neurologic complications after intrathecal liposomal cytarabine

in combination with systemic polychemotherapy in primary CNS

lymphoma

Kathrin Ostermann • Hendrik Pels •

Annika Kowoll • Jan Kuhnhenn • Uwe Schlegel

Received: 28 July 2010 / Accepted: 20 September 2010

� Springer Science+Business Media, LLC. 2010

Abstract Intrathecal application of liposomal cytarabine

(Ara-C) (DepoCyte�) has been associated with neurotox-

icity when applied as part of a polychemotherapy regimen.

Patients with primary central nervous system lymphoma

treated with high-dose systemic methotrexate (MTX)- and

Ara-C-based polychemotherapy including six cycles of

liposomal Ara-C (50 mg intrathecally every 3 weeks) were

prospectively monitored for neurotoxic side-effects.

Between November 2005 and February 2009, 149 intra-

thecal applications of liposomal cytarabine (DepoCyte�)

were carried out in 33 patients, 7 (21%) of whom devel-

oped an incomplete conus medullaris/cauda equina syn-

drome with incontinence for bladder (6) and bowel

function (3) or lumbosacral polyradicular paresis (1),

resolving only incompletely over a follow-up period of

9–30 months. In six of these seven patients, lumbosacral

magnetic resonance imaging (MRI) was negative for lep-

tomeningeal infiltration or arachnoiditis. Cerebrospinal

fluid (CSF) analysis performed in six of these seven

patients showed normal cell count in all and increased total

protein in four of them. One patient among these seven

suffered a seizure without other identifiable causes. Conus/

cauda syndrome has to be considered as a serious potential

neurotoxic side-effect in patients receiving liposomal

Ara-C as part of a multimodal regimen including high-dose

systemic MTX and Ara-C.

Keywords Liposomal cytarabine � Polychemotherapy �

Primary CNS lymphoma

Introduction

Primary central nervous system lymphomas (PCNSL) are

extranodal diffuse non-Hodgkin lymphomas (NHL), pri-

marily of B-cell type, involving brain, meninges, spinal

cord and eyes with no systemic manifestation [1, 15].

Prognosis of PCNSL has been poor, with median survival

of 12–18 months in patients treated with whole-brain

radiotherapy (WBRT) alone [16]. High-dose methotrexate

(MTX)-based chemotherapy protocols in combination with

or without WBRT [5, 18] have extended mean survival up

to several years. In a multicentre pilot/phase II study

evaluating systemic MTX- and cytarabine (Ara-C)-based

polychemotherapy and intraventricular triple therapy

(MTX, Ara-C, prednisolone) via Ommaya reservoir,

median overall survival was 50 months and durable

response could be achieved in about 50% of patients

younger than 60 years of age [10]. However, Ommaya

reservoir infections in nearly 20% of these patients

hampered the good results of this study [18]. Since local

chemotherapy of the cerebrospinal fluid compartment is

not standard in PCNSL and in order to prevent Ommaya

reservoir-related complications, intraventricular treatment

was omitted in a consecutive phase II study in patients up

to 60 years of age, not modifying systemic chemotherapy

otherwise. However, study accrual was prematurely stop-

ped in November 2005 due to a high rate of early relapse

Kathrin Ostermann and Hendrik Pels contributed equally.

K. Ostermann � A. Kowoll � J. Kuhnhenn � U. Schlegel (&)

Department of Neurology, Knappschaftskrankenhaus University

of Bochum, In der Schornau 23–25, 44892 Bochum, Germany

e-mail: [email protected]

Present Address:

H. Pels

Department of Neurology, Krankenhaus Barmherzige Bruder,

Prufeninger Straße 86, 93049 Regensburg, Germany

123

J Neurooncol

DOI 10.1007/s11060-010-0435-y

without intrathecal chemotherapy [17]. Therefore, we

assumed that cerebrospinal fluid might serve as a reservoir

for surviving tumour cells and that efficient treatment of

the leptomeninges might be essential to prevent early

tumour relapse in PCNSL [17]. To sustain long-term

treatment responses, but to avoid Ommaya reservoir

infections, intraventricular triple therapy was replaced by

intrathecal liposomal Ara-C (DepoCyte�) applied via

lumbar puncture once during each treatment course in a

consecutive multicentre trial activated in November 2005

(details of the protocol are shown in Table 1).

Liposomal Ara-C is a slow-release formulation of Ara-C

produced by encapsulating the aqueous drug solution in

spherical multivesicular particles. Ara-C is gradually

released from these particles into the cerebrospinal fluid,

resulting in prolonged drug exposure approximately 40

times longer than standard Ara-C [3, 11]. In patients with

lymphomatous or neoplastic meningitis, liposomal Ara-C

once every 2 weeks turned out not to be inferior with

regard to efficacy compared with the standard formulation

of free Ara-C twice a week for 1 month [6, 9]. Glantz et al.

[6] could show a statistically significant higher response

rate of DepoCyte� compared with conventional (free)

intrathecal Ara-C. Liposomal Ara-C has been applied in

patients with diverse leptomeningeal cancers as treatment

or prophylaxis in several series [4, 12, 20].

Here we report on toxicity associated with intrathecal

liposomal Ara-C treatment in combination with a systemic

high-dose MTX- and high-dose Ara-C-based chemother-

apy protocol for PCNSL.

Patients and methods

Patients

Between November 2005 and February 2009, 33 patients

(median age 65 years, range 32–76 years) with histologi-

cally proven PCNSL were prospectively monitored for

toxicity of liposomal Ara-C (DepoCyte�) administered

intrathecally. Twenty-five of these 33 patients had been

enrolled in a phase II trial evaluating primary chemother-

apy without radiotherapy in immunocompetent patients.

Treatment consisted of a high-dose MTX- (MTX; cycles 1,

2, 4, 5) and Ara-C-based (ARA-C; cycles 3, 6) systemic

therapy (including dexamethasone, vinca-alkaloids, if-

osfamide and cyclophosphamide) and was combined with

intrathecal liposomal Ara-C application. The protocol is

presented in Table 1. Additionally, eight patients were

treated with the same protocol but were not included in the

trial because they did not fulfil the inclusion criteria

(n = 7) or they had come under our observation prior to

inclusion of this centre in the multicentre trial (n = 1).

Liposomal Ara-C (DepoCyte�, 50 mg) was adminis-

tered intrathecally via lumbar puncture once during each

cycle. Dexamethasone was given to all patients orally at a

Table 1 Modified Bonn polychemotherapy for patients aged C60–75 years

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7

Cycle A1/A2

MTX 3 g/m2 i.v./24 h X

Vincristine 1,5 mg/m2 i.v., max. 2 mg

Ifosfamide 800 mg/m2 i.v./1 h X X X X

Liposomal Ara-C 50 mg i.t. X

Dexamethasone 2 9 4 mg p.o. (A1) X X X X X

Dexamethasone 10 mg/m2 p.o. (A2) X X X X X

Cycle B1/B2

MTX 3 g/m2 i.v./24 h X

Vincristine 1,5 mg/m2 i.v., max. 2 mg X

Procarbazine 100 mg/m2 p.o. X X X X X


Dexamethasone 2 9 4 mg p.o. (B1) X X X X X

Dexamethasone 10 mg/m2 p.o. (B2) X X X X X

Cycle C1/C2

Ara-C 3 g/m2 i.v./3 h X X

Vindesine 3 mg/m2 i.v., max. 5 mg X


Dexamethasone 10 mg/m2 p.o. X X X X X

J Neurooncol

123

dosage of at least 4 mg twice daily for five consecutive

days to prevent arachnoiditis, beginning on the day of

liposomal Ara-C administration. A sample of cerebrospinal

fluid (CSF) was taken prior to each intrathecal application

of liposomal Ara-C to investigate cell count, total protein,

lactate and cytological examination as well as microbio-

logical analysis in case of pleocytosis. Each patient was

studied by contrast-enhanced MRI of the brain within 72 h

prior to initiation of the therapy protocol, after completion

of the second chemotherapy cycle and of the whole ther-

apy. MRI of the thoracolumbar spine was additionally

performed in case of neurological symptoms indicative of

arachnoiditis, i.e. incomplete conus/cauda syndrome or

severe lumbosacral pain. Neurologic examinations were

performed prior to each dose of intrathecal liposomal Ara-

C. Toxicities were recorded according to version 2 of the

National Cancer Institute common toxicity criteria (CTC)

for peripheral neurotoxicity [CTC grade I: loss of deep

tendon reflexes or paraesthesia (including tingling) but not

interfering with function; CTC grade II: objective sensory

loss or paraesthesia (including tingling), interfering with

function, but not interfering with activities of daily living;

CTC grade III: sensory loss or paraesthesia interfering with

activities of daily living; CTC grade IV: permanent sen-

sory loss that interferes with function].

Results

Study population and treatment

Thirty-three patients (14 men, 19 women) were prospec-

tively monitored for systemic toxicity and neurotoxic side-

effects. Median age was 65 years (range 32–76 years).

Median Karnofsky performance score at diagnosis was 70

(range 30–100). Intrathecal liposomal Ara-C was admin-

istered for six treatment courses in 16 patients (48%), five

courses in 6 patients (18%), four courses in 1 patient (3%),

three courses in 3 patients (9%), two courses in 3 patients

(9%) and one single course in 4 patients (12%). In total,

149 liposomal Ara-C applications were given via lumbar

puncture (median 5 applications, range 1–6). Reasons for

omitting intrathecal liposomal Ara-C were as follows: Due

to a space-occupying cerebellar lymphoma manifestation,

DepoCyte� was not administered during the first cycle in

one patient. In two patients, one treatment course was

finished prematurely before scheduled DepoCyte� appli-

cation for infectious complications during treatment. One

patient showed progressive disease during the last che-

motherapy cycle, and therapy was stopped before liposo-

mal Ara-C application. One patient received liposomal

Ara-C only during the fifth and sixth cycle, after having

been switched from a systemic protocol alone to the

treatment regimen including intrathecal treatment (outside

the trial). One patient received the first course of chemo-

therapy without intrathecal therapy due to a protocol

violation.

Neurotoxicity

Neurotoxic side-effects in association with liposomal Ara-

C administration occurred in eight patients (24%). Seven

patients (21%) suffered from an incomplete conus/cauda

syndrome with incontinence for bladder (six) and bowel

function (three) or lumbosacral polyradicular paresis (one),

in two of those associated with lumbosacral pain making

opioid therapy necessary. One patient of these seven suf-

fered from a single generalized tonic clonic epileptic sei-

zure without any other identifiable cause, 6 days after the

fifth intrathecal administration of Ara-C. One patient

experienced repetitive episodes of severe transient lumbo-

sacral pain after the second cycle, then at each cycle after

intrathecal therapy. Neurotoxic side-effects occurred at

different time points in these eight patients, the earliest

being after the second intrathecal administration of lipo-

somal Ara-C, the last being even 5 months after comple-

tion of therapy. In general, neurotoxicity after liposomal

Ara-C given intrathecally occurred late during treatment, in

four patients after five intrathecal administrations of lipo-

somal Ara-C, in three patients after six cycles. For further

details see Table 2. In all patients affected by symptoms

other than just pain, symptoms resolved only incompletely

over a follow-up period of 9–30 months. In six of these

seven patients with an incomplete conus/cauda syndrome,

MRI scans of the lumbosacral spine were negative for

leptomeningeal infiltration or arachnoiditis, as e.g. lepto-

meningeal thickening or contrast enhancement. CSF anal-

ysis was performed in six patients, without increased cell

count but with slightly increased total protein of up to

66 mg/dl (normal range up to 45 mg/dl) in four cases.

Eight further patients of this series showed asymptom-

atic pleocytosis at routine CSF examination prior to i.t.

application of DepoCyte� with maximum cell count of

50/ll and increased total protein up to 102 mg/dl.

Discussion

The aim of this case series was to observe and examine

patients for neurologic symptoms after treatment with

intrathecal liposomal Ara-C, which was part of a poly-

chemotherapy regimen based on high-dose MTX and Ara-

C for patients with PCNSL. The advantages of intrathecally

administered liposomal Ara-C for treatment or prophylaxis

of leptomeningeal tumour are its pharmacokinetics and its

easy administration route [4, 6, 19]. Immediate serious

J Neurooncol

123

neurotoxicity had not been observed [3, 6]. However,

severe lumbosacral pain may follow intrathecal drug

application within days, in particular when steroids are not

given [3]. Single cases of sustained, severe and even life-

threatening or lethal neurologic complications have been

reported by some authors recently [7, 8, 13].

Limited experience exists with concomitant treatment of

intrathecal liposomal Ara-C and systemic high-dose MTX-

and Ara-C-based chemotherapy. Jabbour and co-workers

reported significant neurotoxicity associated with liposomal

Ara-C (dose 50 mg) given prophylactically in combination

with high-dose MTX and Ara-C to patients with newly

diagnosed acute lymphocytic leukaemia (ALL) in 5 of 31

patients (16%), including seizures, papilloedema, cauda

equina syndrome (n = 2) and progressive encephalitis

leading to death [8]. In another report six patients underwent

allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT)

due to haematologic malignancies (ALL, acute myeloic

leukaemia (AML), Burkitt’s lymphoma) and were treated

with liposomal Ara-C for prophylaxis (two) and treatment

(four) of neoplastic meningitis: two patients experienced

sacral radiculopathy, one with an irreversible cauda equina

syndrome [7]. Among nine children under 4 years of age

treated with liposomal Ara-C for malignant brain tumours

(doses between 20 and 35 mg) neurological side-effects

were seen in five (56%), including ‘‘irritability’’ during 24 h

following each dose in one and chemical arachnoiditis in

two. One patient experienced seizures after the fourth

intrathecal treatment and one patient sacral radiculopathy

with irreversible cauda equina syndrome [13]. Serious side-

effects in 6 out of 19 older children and adolescents with

recurrent or refractory brain tumours treated with intrathecal

liposomal Ara-C and concomitant systemic radiochemo-

therapy included chemical arachnoiditis (vomiting, head-

ache, fever), leading to cessation of treatment in two of four

patients. One of these two patients experienced seizures

16 days after the seventh intrathecal administration. Leth-

argy, memory problems, ataxia and slurred speech were

observed in two other patients [2]. In contrast, McClune

et al. reported mostly minor neurologic side-effects using

liposomal Ara-C for CNS prophylaxis in adults with acute

lymphatic leukaemia. Liposomal Ara-C 50 mg was given to

14 patients through an Ommaya reservoir once per cycle of a

hyper-cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, dexa-

methasone (CVAD) regimen. After one patient developed

hyponatraemia and somnolence, the dose was reduced to

Table 2 Characteristics of patients with neurotoxic side-effects after intrathecal liposomal Ara-C and systemic high-dose chemotherapy

Patient Age

(years/sex)

Symptoms Onset MRI of spine CSF analysis Follow-up

(months)

Outcome

1 64/f Conus/cauda syndrome

with bladder incontinence

and lumbosacral pain

5 Months after 6th

cycle

Normal Normal cell count,

normal total protein

(3 months later)

10 Incomplete

remission


with bladder and bowel

incontinence

1 Month after 6th

cycle

Normal Not done 30 Incomplete

remission



incontinence, lumbosacral

pain, single epileptic

seizure after 5th

administration

3 Weeks after 5th

cycle (epileptic

seizure after 5th

administration)


57.1 mg/dl total

protein

19 No remission



2 Weeks after 5th

cycle

Not done Normal cell count,

56.6 mg/dl total

protein

9 Incomplete

remission



2 Months after 6th

cycle

Normal

(without

Gd)

Normal cell count,

66.8 mg/dl total

protein

22 No remission

6 64/m Lumbosacral polyradicular

paresis

2 Weeks after 5th

cycle


58.7 mg/dl total

protein

15 Incomplete

remission



incontinence

1 Week after 5th

cycle



11 Incomplete

remission

8 45/m Severe lumbosacral pain After 2nd cycle Not done Normal cell count,


20 Good, but not

complete

remission

J Neurooncol

123

25 mg. During a 18-month follow-up, no relevant side-

effects led to termination of therapy [14].

In this series, during the course of treatment or even

months after completion of therapy, a long-lasting incom-

plete conus/cauda syndrome, consisting of urinary and/or

faecal incontinence, impairment of perianal sensibility and/

or lumbosacral pain, developed in eight patients (24%). In

line with other reports [7, 8], the findings presented here

support the assumption that combination of systemic high-

dose MTX and Ara-C with intrathecal liposomal Ara-C is

particularly associated with a high risk of developing a

sustained conus/cauda syndrome, even though all of our

patients had been treated with dexamethasone as arach-

noiditis prophylaxis. Leptomeningeal involvement by the

tumour itself or infectious complications were excluded as

alternative explanations by MRI and CSF investigations.

Therefore, this unexpectedly frequent neurotoxic side-

effect has to be attributed to the neurotoxic potential of the

chemotherapeutics. Symptoms resolved only incompletely

even at a follow-up period of up to 30 months after ther-

apy. Thus, occurrence of a conus/cauda syndrome may be a

consequence of the cumulative dose of systemic and

intrathecal chemotherapy. Systemic high-dose MTX and

Ara-C results in cytotoxic CNS concentrations, and if-

osfamide is able to cross the blood–brain barrier as well.

This condition may increase the neurotoxic potential of

liposomal Ara-C. With the exception of two individuals,

patients of this series affected by ‘‘delayed’’ conus/cauda

syndrome did not experience severe immediate lumbosa-

cral pain after intrathecal liposomal Ara-C application,

supporting the view that a cumulative toxic and not

inflammatory mechanism might mediate this disturbance.

Referring to CTC for peripheral neurotoxicity, inconti-

nence of bladder and bowel function is not listed, but

should be categorized as grade III toxicity. Furthermore,

this complication could occur even months after comple-

tion of therapy, so a long follow-up period is necessary.

It should be considered that there is a special risk of this

complication being overlooked, since some older patients,

women in particular, did not spontaneously complain of

incontinence, because they felt ashamed of this symptom.

Therefore, special continuous questioning is necessary to

detect an evolving cauda equina syndrome as soon as

possible. In conclusion, irreversible or only partially

reversible cauda equina syndrome has to be recognized as a

relevant disabling adverse event after intrathecal liposomal

Ara-C in combination with systemic high-dose MTX- and

Ara-C-based chemotherapy, long-lasting in a follow-up

time up to 30 months.

Disclosures Drs. Pels and Schlegel have received honoraria from

Mundipharma and ESSEX-Pharma. Dr. Schlegel has received hono-

raria from Sigma Tau.

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neurologischen klinik des knappschaftskrankenhauses bochum · schlussfolgerung: ein...

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