nervno tkivo...metabolizam nervnog tkiva da bi jedno jedinjenje bilo definisano kao neurotransmiter...
TRANSCRIPT
Nervno tkivo
Neurotransmiteri i Neuropeptidi
Sinapse
Receptori
Metabolizam nervnog tkiva
Da bi jedno jedinjenje bilo definisano kao neurotransmiter
mora da ispuni sledeće kriterijume:
1. da se sintetiše u neuronu
2. da je prisutno u presinaptičkom završetku i da se oslobađa u dovoljnoj
količini da prouzrokuje određeno dejstvo na postsinaptičkom neuronu ili
efektornom organu
3. kada se aplikuje egzogeno u određenoj koncentraciji mora da ima iste efekte
kao endogeno otpušten transmiter (npr. da aktivira isti jonski kanal ili
sekundarni glasnik)
4. da bude otpušteno kao odgovor na presinaptičku depolarizaciju i da
otpuštanje bude Ca2+ zavisno
5. da specifični receptori za jedinjenje budu prisutni na postsinaptičkoj ćeliji
6. da postoje specifični mehanizmi za njegovo uklanjanje iz sinaptičke
pukotine.
Sinapsa je funkcionalni kontakt između neurona. Na osnovu
mehanizma prenosa signala razlikuju se dva tipa sinapse,
električna i hemijska.
Na električnim sinapsama dva neurona su strukturno
povezana specijalizovanim proteinskim strukturama tzv.
pukotinastim kanalima (gap-junction). Pukotinasti kanali
omogućavaju protok jonske struje iz presinaptičke u
postsinaptičku ćeliju i time posreduju u električnoj transmisiji.
Na hemijskim sinapsama međućelijska
komunikacija je omogućena sekrecijom
neurotransmitera; ovi hemijski agensi, koje
otpušta presinaptički neuron, aktivacijom
specifičnih receptorskih molekula dovode do
promena membranskog potencijala na
postsinaptičkoj membrani.
Klasični neurotransmiteri se sintetišu u nervnom završetku i
klasifikovani su na osnovu svoje hemijske strukture.
U klasične neurotransmitere spadaju npr. acetilholin,
kateholamini, serotonin, histamin, glutamat, GABA i glicin.
Zbog svoje male molekulske mase nazivaju se još i
niskomolekularni neurotransmiteri.
Kao posebna grupa u okviru niskomolekularnih
neurotransmitera izdvaja se grupa biogenih amina jer imaju
slične hemijske osobine i postsinaptička dejstva. U biogene
amine spadaju: dopamin, noradrenalin, adrenalin, serotonin i
histamin.
Neuropeptidi se za razliku od klasičnih
neurotransmitera sintetišu u telu neurona. To su
veliki transmiterski molekuli sastavljeni od 3 do 36
amino kiselina. Neuropeptidi pokazuju modulatorne
osobine u odnosu na klasične neurotransmitere.
Većina neurotransmitera prolazi kroz sledeći ciklus:
sinteza i pakovanje u sinaptičke vezikule
otpuštanje iz presinaptičke ćelije
vezivanje za postsinaptičke receptore
brzo uklanjanje i/ili degradacija iz sinaptičke pukotine.
Sekrecija neurotransmitera se aktivira ulaskom Ca+2 preko
voltažno zavisnih kanala u presinaptički završetak što dovodi
do prolaznog porasta koncentracije kalcijuma u
presinaptičkom završetku.
Porast koncentracije kalcijuma uzrokuje fuziju sinaptičkih
vezikula sa presinaptičkom plazma membranom i ispuštanje
sadržaja vezikule u sinaptičku pukotinu (prostor između pre- i
post- sinaptičke ćelije). Specifični proteini na površini sinaptičkih vezikula i duž presinaptičkog završetka posreduju
u ovom procesu.
Da li su vezikule slobodne i da li
mogu da se vežu za press membranu. Fosforiliše se u prisustvu Ca++ što povećava br slobodnih vezikula
Formiranje kanala između vezikule i press membrane
Reaguje sa proteinima
press membrane-
kačenje vezikule
Transport vezikule
i egzocitoza
Vezikula
asocirani
membranski
protein
Vezuje sinaptotagmin i
posreduje u interakciji
sa kanalima Ca++
Neurotransmiteri dovode do postsinaptičkog odgovora
vezivanjem za jedan od različitih tipova neurotransmiterskih
receptora. Da li će postsinaptičko dejstvo određenog
neurotransmitera biti ekscitatorno ili inhibitorno zavisi od
jonske propustljivosti jonskog kanala na koji deluje
neurotransmiter i od koncentracije jona unutar i van ćelije.
Razlikuju se dve osnovne klase receptora, jonotropni i
metabotropni.
Jonotropni receptori su direktno vezani za jonski kanal. Ovi receptori
sadrže dva funkcionalna domena: vanćelijski za koji se vezuje
neurotransmiter i membranski domen koji formira jonski kanal.
Po vezivanju neurotransmitera za receptor, otvara se jonski kanal i joni
ulaze (Na+, Ca2+ i Cl-) u postsinaptičku ćeliju ili izlaze (K+) iz
postsinaptičke ćelije.
Ukoliko su u pitanju katjoni dolazi do depolarizacije membrane ukoliko je
postignut pragovni nivo ekscitacije i stvaranja akcionog potencijala u
postsinaptičkom neuronu (npr. acetilholin). Ukoliko su u pitanju, pak
anjoni, dolazi do hiperpolarizacije postsinaptičke membrane, što deluje
inhibitorno na stvaranje akcionog potencijala. Dejstvo inhibitornih
neurotransmitera GABA i glicina je zasnovano na ovakvom efektu.
Metabotropni receptor
Jonotropni receptor
Kod metabotropnih receptora prolazak jona kroz jonski kanal zavisi od
jednog ili više metaboličkih koraka po čemu su metabotropni receptori i
dobili ime. Ovi receptori nemaju u svojoj strukturi jonski kanal. Oni na
jonski kanal utiču preko intermedijarnog molekula – G proteina. Zbog
toga se još nazivaju i receptori spregnuti sa G-proteinom.
Metabotropni receptori su monomerni proteini sa vanćelijskim domenom
koji sadrži mesto za vezivanje neurotransmitera i unutarćelijskim
domenom koji je povezan sa G-proteinom. Po vezivanju neurotransmitera
za metabotropni receptor aktivira se G-protein, koji se zatim odvaja od
receptora i interreaguje ili direktno sa nekim jonskim kanalom ili se
vezuje za druge efektorne proteine, kao što su enzimi, koji preko
unutarćelijskih glasnika otvaraju ili zatvaraju neki jonski kanal.
Jonotropni receptor
Metabotropni receptor
Pored receptora na postsinaptičkoj membrani, receptori
mogu da budu lokalizovani i na samoj presinaptičkoj ćeliji - autoreceptori. Po oslobađanju iz presinaptičkog završetka, neurotransmiter se može vezati i za autoreceptor čime se vrši regulacija otpuštanja neurotransmitera po principu pozitivne
ili negativne povratne sprege.
piruvat Na+ /holin transporter
Fosfatidilholin (SAM x 3 + fosfatidiletanolamin
10 000
molekula/vezikula
Acetilholin
Biogeni amini regulišu mnoge moždane funkcije i takođe su aktivni i
u perifernom nervnom sistemu.
Neurotransmiteri koji spadaju u biogene amine su:
1. kateholamini: dopamin, noradrenalin i adrenalin
2. histamin i
3. Serotonin
Svi kateholamini su derivati zajedničkog prekursora, amino kiseline
L-tirozina. Tirozin se ili unosi hranom ili se sintetiše u jetri iz
esencijalne amino kiseline fenil alanina pod dejstvom enzima
fenilalanin hidroksilaze.
SINTEZA
KATEHOLAMINA KAO
NEUROTRANSMITERA
ČUVANJE I OSLOBAĐANJE KATEHOLAMINA
U citosolu je nivo slobodnih kateholamina nizak, a veće koncentracije su prisutne u vezikulama. Konverzija tirozina u L-DOPA a potom L-DOPA u dopamin se dešava u citosolu. Dopamin se preuzima od strane vezikula.
U neuronima koji sadrže norepinefrin, finalna hidroksilacija se dešava upravo u vezikulama. Kateholamini se u sastavu vezikula transportuju pomoću protiena VMAT2 (vesicle membrane transporter 2). Ovaj transporter vezikula sadrži 12
transmembranskih domena i homolog je sa familijom proteina karakterističnih za bakterije a koji su odgovorni za rezistenciju na lekove, kao što je P-glikoprotein.
Mehanizam kojim se kateholamini koncentruju u vezikulama je jedan ATP zavistan
proces koji je vezan za H+ pumpu (sekundarno akttivan prosec). Protoni se
upumpavaju u vezikule pomoću vezikularne -ATPaze (v-ATPaza). Potom se protoni
izmenjuju za pozitivne kateholamine pomoću transportera VMAT2. Influks
kateholamina je omogućen gradijentom H+ na nivou membrane vezikula. Intravezikularna koncentracija kateholamina je oko 0.5 M, oko 100 puta veća od koncentracije u citosolu.
U vezikulama se kateholamini nalaze u kompleksu sa ATP-om i kiselim proteinima
koji su poznati kao hromogranini.
Sekundarno aktivan transport baziran na stvaranju H+ gradijenta kroz vezikularnu
membranu
NT- pozitivno naelektrisan neurotransmiter (kateholamin)
DBH dopamin -hidroksilaza;
VMAT2 vezikularni membranski transporter 2;
V-ATPaza- vezikularna ATPaza.
Transport kateholamina u vezikule
Dopamin
Noradrenalin
Adrenalin
5-HT
Histamin
D1-D5
α i β
α i β
5-HT 1-4
Pre/post
Spregnuti sa G proteinom
Spregnuti sa G proteinom
Spregnuti sa G proteinom
Metabotropni
Inaktivacija kateholamina.
Metilacija i oksidacija se dešavaju bilo kojim redosledom. Nastaju metilovani i oksidovani derivati norepinefrina i epinefrina a krajnji proizvod je 3-metoksi-4-
hidroksimandelična kiselina. Ovi proizvodi se ekskretuju urinom.
Regulacija tirozin hidroksilaze
Tirozin hidroksilaza, prvi i kontrolni korak sinteze kateholamina, je kontrolisan
negativnom povratnom spregom koja je koordinisana depolarizacijom nervnog
završetka. Tirozin hidroksilazu inhibiraju slobodni citosolni kateholamini koji konkurišu za isto vezno mesto sa koenzimom tetrahidrobiopterinom, BH4.
Depolarizacija nervnog terminusa aktivira tirozin hidroksilazu. Ona takođe aktivira i brojne protein kinaze (uključujući i protein kinazu C, protein kinazu A i CAM kinase (kalcijum kalmodulin zavisne kinaze) koje fosforilišu tirozin hidroksilazu. Ovaj korak aktivacije dovodi do mnogo tešnjeg vezivanja BH4 za enzim, čime on sam postaje manje osetljiv na povratnu inhibiciju.
Pored ovih kratkotrajnih kontrolnih koraka, postoje dugostrajni procesi koji
obuhvataju regulaciju količine same tirozin hidroksilaze i dopamin hidroksilaze u nervnom završetku.
Kada se poveća simpatička aktivnost tokom dužeg perioda, nivo iRNK koja kodira tirozin hidroksilazu i dopamin hidroksilazu se povećava unutar perikariona neurona. Povećana transkripcija može biti rezultat aktivacije CREB (cAMP response element
binding protein).
Metabolizam serotonina
Prolazi KMB
Metabolizam Histamina
Glutamat i GABA
Dekarboksilaza
glutaminske kiseline
GABA A-C (A i C jonotropni)
Neuroni i glija (GABA transaminaza
i sukcinat semialdehid DH)
Druge amino kiseline kao Neurotransmiteri
ASPARTAT
Aspartat, kao i glutama, predstavlja ekcitatorni neurotransmiter, ali funkcioniše u znatno manjem broju neuronskih puteva. Sintetiše se iz intermedijera Krebsovog ciklusa, oksalacetata, reakcijom transaminacije.
Kao i sinteza glutamata, i sinteza oksalacetata koristi oksalacetat koji se mora
nadoknaditi anaplerotskom rekacijom, Aspartat ne prolazi KMB.
GLICIN
Glicin je glavni inhibitorni neurotransmiter u kičmenoj moždini. Veći deo glicina u neuronima se sintetiše de novo u nervnom završetku iz serina aktivnosšću enzima serin hidroksimetiltransferaze, koji koristi folnu kiselinu kao koenzim.
Serin se, sintetiše iz 3-fosfoglicerata, intermedijera glikolize. Aktivnost glicina se
verovatno prekida njegovim preuzimanjem transporterom visokog afiniteta.
Pošto se smanji nivo glukoze u krvi pa i u ECF CNS-a, može biti ugrožena sinteza ovih neurotransmitera.
Metabolizam glukoze dovodi do sinteze neurotransmitera
glicina, aspartata, glutamata i GABA
NO- biološki mesendžer uključen u mnoge fiziološke odgovore kao što su vazodilatacija, neurotransmisija i sposobnost ćelija imunskog sistema da ubijaju tumorske ćelije i patazite.
PREVOĐENJE ARGININA U AZOT MONOKSID
Vazodilatacija- sinteza NO nastaje kao odgovor
na vezivanje odgovarajućeg stimulusa za ćeliju ili nervnog impulsa neurona.
NO ulazi u glatke mišićne ćelije, stimuliše guanilat ciklazu, nastaje cGMP, koji dovodi do
relaksacije glatkih mišićnih vlakana-
vazodilatacija.
NO može da funkcioniše kao retrogradni mesendžer koji može da utiče na oslobađanje neurotransmitera iz presinaptičkog završetka pošto difunduje iz postsinaptičkog neurona (u kome se sintetiše) Postoje dokazi da i arahidonska kiselina kao i CO u CNS-u mogu da deluju kao
retrogradni mesendžeri.
NO kao retrogradni mesendžer
SINTEZA LIPIDA U CNS-U I PNS-U
Postoje mnoge specifičnosti u metabolizmu lipida u odnosu na ostala tkiva.
Deo membrane neurona je uključen u neurotransmisiju i ima jedinstveni sastav kao i ulogu. Na presinaptičkom završetku, lipidni sastav se brzo menja kako vezikule koje sadrže neurotransmitere fuzionišu sa ćelijskom membranom i ispuštaju svoj sadržaj. Deo ove membrane se takođe i gubi kao endocitozna vezikula.
Na postsinaptičkoj membrani, postoje receptori za neurotransmitere kao i visoka
koncentracija membranskih signalnih komponenti, kao što je fosfatidil inozitol.
Značajno je takođe da KMB ograničava unošenje neesencijalnih masnih kiselina, kao što je palmitat, koja se odpušta iz masnog tkiva ili unosi hranom. Sa druge strane, esencijalne masne kiseline se preuzimaju od strane mozga.
Mozak stalno sintetiše lipide (holesterol, masne kiseline, glkosfingolipide i fosfolipide) koji su
potrebni za mnoge neuralne funckije.
Neuronska signalizacija takođe zahteva sintezu mijelina, od strane ne-neuralnih glija ćelija. Mijelin je lipid koji je zastupljeniji u beloj masi mozga.
Sinteza lipida i njiova oskidacija u mozgu
KMB značajno ograničava unošenje nekih masnih kiselina u CNS, znači da su gotovo svi lipidi koji su pronađeni i prisutni u CNS-u tu i sintetisani. Izuzetak su
esencijalne masne kiseline, koje ulaze u mozak gde dalje ulaze u proces
elongacije i/ili desaturacije. Preuzimanje masnih kiselina u mozak je nedovoljno
da bi zadovoljilo energetske potebe CNS-a- otuda poteba i neophodnost
anaerobnog metabolizma glukoze.
Holesterol, glicerol i sfingolipidi, glikosfingolipidi i cerebrozidi se svi sintetišu u smaom CNS-u.
Posebno mesto zauzimaju jako duge masne kiseline koje se i sintetišu u mozgu a neophodne su za formiranje mijelina.
Oskidacija masnih kiselina u peroksizomima je značajna obzirom da mozak sadrži jako duge masne kiseline i fitansku kiselinu (iz hrane), koje se oskiduju u peroksizomima.
Mukopolisaharidoze- lizozomi bogati glikolipidima- neurološka disfunkcija
Krvno-moždana barijera
Endotelni tip barijere-održavanje homeostaze CNS-a
Transport pomoću specifičnih nosača
Izuzetak su veoma lipofilni molekuli
Tesne veze između susednih endotelnih ćelija
Uski intercelularni prostori
Odsustvo pinocitoze
Kontinuirana bazalna membrana
Ekstenzije astrocita
AMINO KISELINE I VITAMINI
Velike neutralne amino kiseline (npr fenilalanin, leucin, tirozin, izoleucin, valin,
triptofan, metionin i histidin) brzo ulaze u CSF (likvor) pomoću transportnih sistema za pojedinačne amino kiseline- (L-[leucin preferirajući sistem za transport AK)
Mnogi od ovih nutritijenata su esencijalni za ishranu i moraju biti prisutni kako za
sintezu protiena tako i za sintezu neurotransmitera. Kako je u pitanju transportni
sistem koji može da unosi pojedinačne AK, one konkurišu međusobno za isti transporter, pri transportu u CNS.
Ulazak malih neutralnih AK, kao što su alanin, glicin, prolin i γ- aminobutirat
(GABA), je veoma regulisan, pošto njihov influks može drastično da promeni sadržaj neurotransmitera. One se sintetišu u CNS-u a neke se transportuju iz
CNS-a u krvotok pomoću A-alanin preferirajućeg transportnog sistema.
Vitamini poseduju specifične transportere na KMB, kao i inače u većini tkiva.
GORIVA
Glukoza, osnovno gorivo CNS-a, se kroz endotelnu barijeru transportuje
olakšanom difuzijom pomoću GLUT-1 transportera. GLUT-3 transporter je
prisutan na neuronima i omogućava preuzimanje glukoze iz ECF.
Ćelije glije eksprimiraju GLUT-1 transporter. I ako brzina transporta glukoze u
ECF normalno prevazilazi brzinu koja je neophodna za normalno odvijanje
metabolizma, transport glukoze može biti ograničavajući korak za odvijanje normalnog metabolizma CNS-a ukoliko koncentracija glukoze padne ispod
normalnih granica.
Monokarboksilne kiseline, kao što su L-laktat, acetat, piruvati, i ketonska tela
acetoacetat i hidroksibutirat, se transportuju špmoću odvojenih stereospecifičnih transportnih sistema koji su sporiji u odnosu na transportni sistem za glukozu.
Tokom gladovanja, kada poraste nivo ketonskih tela, dolazi do ushodne regulacije
ovog transportera. Ketonska tela su značajno gorivo za CNS i kod odraslih i kod novorođenčeta tokom produženog gladovanja (duže od 48h).
GORIVA
Sinteza mijelina
Mijelin- nastaje od plazma membrane ćelija glije. U PNS-u, Švanove ćelije su odgovorne za mijelinizaciju- obmotavanje aksona nekoliko puta-
višeslojni omotač oko aksona. U CNS-u oligodendrociti su odgovorni za mijelinizaciju i oni mogu da izvrše mijelinizaciju jednog deloa većeg broja aksona (do 40) tako što pružaju tanke nastavke koji se obmotavaju oko aksona nekoliko puta.
STRUKTIRNI PROTEINI MIJELINA
Slojevi mijelina se međusobno drže zajedno interakcijama protein/lipid i lipid/protein – narušavanje dovodi do demijelinizacije.
I ako su mnogi proteini prisutni u CNS-u i u PNS-u, glavni proteini u CNS-u i
PNS-u su različiti.
U CNS-u, dva proteina čine više od 60 i 80% ukupnih proteina —proteolipidni protein (PLP) i mijelin bazni proteis (MBP).
PLP je veoma hidrofobni protein koji formira velike agregate u vodenim
rastvorima i relativno je rezistentan na proteolizu. Njegova molekulska masa
je oko 30,000 Da. PLP je visoko konzervirae sekvence između različitih vrsta.
Njegova uloga je u formiranju i stabilizaciji višeslojne strukture mijelina.
MBP proteini su familija protiena. Za razliku od PLP, MBP se lako ekstrahuju iz
membrane i rastvorljivi su u vodenim rastvorima, Glavni MBP nema tercijernu
strukturu a molekulska masa mu je 15,000 Da.
MBP je lokalizovan na citoplazmatskoj strani mijelinske membrane. (EAE-model
mulmultiple skleroze- At na MBP)
U PNS-u, glavni protein mijelina je Po, glikoprotein koji čini više od 50% proteina
mijelina PNS-a. Molekulska masa mu je oko 30,000, kao i PLP-a.
Smatra se da Po ima sličnu ulogu u održavanju strukture višeslojnog mijelina kao i PLP.
MBP su takođe pronađeni i u PNS-u, i sa MBP iz CNS-a imaju i neke sličnosti ai i razlike. Najznačajniji MBP iz PNS-a se označava kao P2.
Krv
Proteini plazme
Eritrociti
Leukociti
Trombociti
Krv je tečno tkivo koje se sastoji od plazme i ćelija krci
Plazma se dobija po centrifugiranju krvi
kojoj je dodato antikoagulantno
sredstvo.
Serum se dobija centrifugiranjem
prethodno koagulisane krvi.
Plazma sadrži nekoliko stotina različitih proteina. Proteini
plazme se sintetišu u jetri izuzev imunoglobulina (u B
limfocitima) i hormona koji su proteinske prirode. Najvažnije
grupe proteina plazme su:
albumini
globulini
fibrinogen
Proteini plazme
Albumini su prosti proteini. Albumini su mali globularni
proteini sa molekulskom masom od 66,3kDa i
najzastupljenija su frakcija proteina u plazmi.
Oni su odgovorni za 70-80% onkotskog pritiska plazme
pošto su najzastupljeniji (oko 60% ukupnih proteina plazme). Glavni su proteini u ekstravaskularnim
tečnostima kao što su likvor (cerebrospinalna tečnost) i intersticijelna tečnost
Albumini imaju nespecifičnu transportnu ulogu (bilirubin,
slobodne masne kiseline, liposolubilni hormoni, lipofilni
lekovi)
Albumini su i depo aminokiselina; ćelije ih unose pinocitozom i razgrađuju ih, čime se dobijaju slobodne
amino kiseline koje ćelije koriste za svoje potrebe. Poluživot albumina plazme je 15-19 dana.
Albumini se sintetišu u hepatocitima. Sintetski kapacitet jetre je veliki - u slučaju gubitka albumina iz plazme (npr. u nefrotskom sindromu) jetra kompenzatorno može da poveća sintezu albumina i za 300%.
Globulini su složeni proteini, predstavljaju heterogenu grupu
(α, β i γ globulini) i imaju specifičnu transportnu ulogu
(ceruloplazmin transportuje jone bakra; transferin jone
gvožđa; globulini koji vezuju polne hormone). Globulini
učestvuju i u specifičnoj odbrani organizma (imunoglobulini)
i u nespecifičnoj odbrani organizma (proteini akutne faze od
kojih su najznačajniji C-reaktivni protein (CRP), α1 antitripsin,
proteini sistema komplementa, haptoglobin, ceruloplazmin).
Fibrinogen je glikoprotein izgrađen od 6 polipeptidnih lanaca
(A2, Bβ2, γ2) koji se sintetišu u jetri. Krajevi vlaknaste
strukture fibrinogena su negativno naelektrisani zbog visoke
zastupljenosti aspartata i glutamata. Zbog odbijanja ovih
istoimenih naelektrisanja, vlakna fibrinogena ne mogu da
spontano polimerizuju.
Tokom različitih patoloških stanja ukupna koncentracija proteina plazme može biti nepromenjena iako je došlo do recipročnih promena u koncentraciji albumina i globulina (npr. pad koncentracije albumina uz povećanje koncentracije globulina) te je klinički značajno određivanje albuminsko-
globulinskog odnosa i poznavanje koncentracije i albumina i globulina, kako bi
se dobio kompletan uvid prirodu patološkog procesa.
Promena koncentracije proteina plazme može bii uzrokovana
promenama u volumenu plazme.
Hemokoncentracija – javlja se pri smanjenju volumena plazme
(povraćanje, diareja, opekoine) zbog čega se javlja relativna
hiperproteinemija.
Hemodilucija – javlja se pri porastu volumena plazme (intoksikacija
vodom, retencija soli, masivne i.v. infuzije) zbog čega se javlja relativna
hipoproteinemija
Albumini:
Od promene koncentracije albumina u plazmi zavisi kakav će biti odnos između vezanih i slobodnih količina liganada koji se tranportuju pomoću albumina. Na ovaj način, nivo albumina u plazmi ima značajan uticaj na metabolizam endogenih supstanci (npr. kalcijum, bilirubin, masne kiseline) kao i na efekat hormona i lekova.
Povišena koncentracija albumina se javlja samo u slučaju akutne dehidratacije (povraćanje, dijareja, opsežne opekotine) i sama po sebi nema klinički značaj.
Snižena koncentracija albumina se sreće u mnogim patološkim stanjima i uglavnom se klinički ispoljava postojanjem edema – voda
izlazi iz vaskularnog sistema jer je smanjen koloidnoosmotski pritisak
plazme.
Hipoalbuminemija nastaje kao posledica delovanja različitih faktora: smanjena sinteza usled oboljenja jetre ili smanjenog unosa proteina,
povećan katabolizam, npr. kod oštećenja tkiva ili zapaljenskih procesa,
smanjena apsorpcija amino kiselina usled malapsorpcije ili
malnutricije,
gubitak proteina putem mokraće (nefrotski sindrom, glomerulonefritis, dijabetes), fecesa (zapaljenska i neoplastična oboljenja) ili kože (opekotine),
poremećaj distribucije albumina usled prelaska veće količine albumina u ekstravaskularni prostor prilikom zapaljenja (povećana propustljivost zida krvnog suda).
Globulini i nespečifična odbrana
Heterogena grupa proteina u koju spadaju i proteini akutne faze,
komponente komplementa i imunoglobulini.
Zavisno od toga da li se tokom inflamacije njihova koncentracija
povećava ili smanjuje, reaktanti akutne faze se mogu podeliti na pozitivne i negativne.
U pozitivne reaktante spadaju: CRP, serumski amiloid A (SAA), C4,
C3 komponente komplementa, haptoglobin (Hp), fibrinogen, feritin,
α1- antitripsin (AAT), α1- kiseli protein (AAG) i ceruloplazmin,
U negativne reaktante spadaju: transtiretin (prealbumin), albumin i
transferin.
Tako tokom inflamacije dolazi do porasta koncentracije CRP i α1-
himotripsina, a potom i α1-kiselog glikoproteina i α1-antitripsina,
haptoglobina, C4 i fibrinogena i na kraju C3 i ceruloplazmina.
Svi dostižu maksimum između 2-5 dana.
Porast koncentracije ovih proteina prati pad koncentracije
transtiretina, albumina i transferina.
Zahvaljujući svom relativnom kratkom vremenu poluživota u plazmi sa jedne
strane i brzom i intenzivnom povećanju koncentracija u plazmi sa druge strane,
proteini akutne faze predstavljaju pouzdane
ali nespecifične markere sistemskog inflamatornog odgovora i veoma su korisni
za praćenje toka bolesi i efekta primenjene
terapije.
Fibrinogen je jedan od pozitivnih reaktanata akutne
faze. On se, kao i ostali proteini plazme, sintetiše u jetri i u plazmi se, delovanjem trombina, proteolitičkom razgradnjom prevodi u fibrinske monomer, koji učestvuju u inicijaciji procesa koagulacije.
D-dimer predstavlja proizvod razgradnje fibrina koji
sadrži dva unakrsno povezana D fragmenta fibrinogena.
Nastaje kao mali proteinski fragment koji se može naći u cirkulaciji pošto dođe do fibrinolize koagulacionog
fibrinskog “čepa”. Veoma je koristan dijagnosički parametar u slučaju suspektne tromboze ili tromboembolije.
Glavna uloga eritrocita je dopremanje kiseonika ćelijama
perifernih tkiva.
Zreli eritrociti ne sadrže organele pa se njihov metabolizam
ograničava na procese koji se odigravaju u citoplazmi
(glikoliza, pentozofosfatni put, reakcije koje štite strukture
eritrocita od oštećenja slobodnim kiseoničnim radikalima).
Eritrociti
Glukoza je za eritrocite ključni molekul i u ćeliju se unosi
olakšanom difuzijom pomoću GLUT 1 transmembranskih
proteina. Jedini način kojim eritrociti dobijaju energiju je
oksidacija glukoze u procesu glikolize. Pošto eritrociti
nemaju mitohondrije, kao proizvod glikolize nastaje laktat,
koji u laktat dehidrogenaznoj reakciji omogućava obnavljanje
oksidovane forme NAD što je neophodno da bi se glikoliza i
dalje odvijala.
Takođe kao intermedijat glikolize nastaje 2,3 bisfosfoglicerat
(2,3 BPG), značajan alosterni regulator vezivanja kiseonika za
hemoglobin.
Glukoza je supstrat i za pentozofosfatni put, metabolički proces u kome nastaje NADPH, značajan za održavanje
integriteta membrane eritrocita.
2,3 BPG -vezno mesto predstavljaju + ostaci
oba β lanca, NH2 grupa Liz (EF6) i Hist (H21).
One reaguju sa negativnim 2,3 BPG.
Kod HbF-umesto Hist (21) se nalazi Ser, što smanjuje afinitet prema 2,3 BPG
Pored glikolize, u eritrocitima se odigrava i pentozofosfatni
put, u koji ulazi oko 5-10% glukoze prisutne u eritrocitima. U
ovom metaboličkom putu se generiše NADPH, značajan za
zaštitu lipida i proteina ćelijske membrane eritrocita od
oksidacije slobodnim radikalima kao i za regeneraciju
redukovanog oblika glutationa (GSH).
Glavna uloga GSH jeste stabilizacija normalne strukture
eritrocita i održavanje gvožđa koje se nalazi u sastavu
hemoglobina u fero (+2) oksidacionom stanju. Takođe GSH
održava u redukovanom obliku i ostatke cisteina u sastavu
hemoglobina kao i druge proteine sa SH grupama koji se
nalaze u eritrocitima.
U reakciji koju katalizuje glukozo 6 fosfat dehidrogenaza
(G6PDH, kontrolni enzim pentozofosfatnog puta) nastaje
NADPH. Upravo, životni vek eritrocita zavisi od aktivnosti
ovog enzima jer eritrociti nemaju ribozome pa ne postoji
mogućnost sinteze novog G6PDH proteina. Tako, kako se
smanjuje aktivnost G6PDH, dolazi do akumulacije oštećenja
nastalih dejstvom slobodnih kiseoničnih radikala, što dovodi
do krtosti membrane eritrocita. Faktor koji doprinosi
značajnijem nastanku slobodnih radikala u eritrocitima je
visok parcijalni pritisak kiseonika u njima.
U prekursorima zrelih eritrocita se odigrava sinteza hema, iz
koga se sklapa hemoglobin.
Hem se sastoji iz porfirinskog prstena u čijem se centru
nalazi atom gvožđa. Ovaj atom gvožđa (Fe+2) je
koordinativnim vezama povezan sa četiri atoma azota koji
ulaze u sastav četiri pirolova prstena. Ovi pirolovi prsteni su
međusobno povezani metionil mostovima (-CH-) i tako
povezani oni izgrađuju porfirinski prsten.
Svaki od četiri pirolova prstena sadrži po dva bočna lanca supstituisana sa acetil
(A), propionil (P), metil (M) i/ili
vinil (V) grupama. Različite bočne grupe odgovaraju različitim intermedijerima u procesu sinteze hema. U
strukturi hema, kao krajnjeg
proizvoda sinteze se nalaze
metil, vinil i propionil grupe.
Stvaranjem kompleksa
između hema i proteina nastaju hemoglobin,
mioglobin i citohromi,
uključujući i citohrom P450.
Metilenski most u hemu se raskida, oslobađa se CO i gvožđe. Ovo je jedini
endogeni izvor CO. Potom dolazi do redukcije centralnog metilenskog mosta.
Prevođenje hema u bilirubin
METABOLIZAM GVOŽĐA
MUKOZO KAPILARNA BARIJERA I REGULACIJA
UNOSA GVOŽĐA
U citosolu se nalaze dva proteina koji odgovaraju na promene
koncentracije gvožđa. Deluju kao efektori kontrolišući translaciju iRNK značajne za metabolizam gvožđa. IRP (iron regulatory protein) se vezuje za spec strukturu iRNK. Najbolje je definisan
IRP-1 koji poseduje Fe4S4 grupu kada je koncentracija gvožđa visoka. Ova prostetična grupa aktivira IRP-1 koji sada poseduje
aktivnost akonitaze.
IRE (iron responsible element)
5 iRNK sadrži IRE (feritin teški i laki lanci, sintaza aminolevulinske kis, akonitaza, transferin Re)
MEMBRANA ERITROCITA
A. Glavni protein, spektrin, je vezan za plazma membranu preko interakcija sa
ankirinom i trakom 3 (band 3) ili sa aktinom, trakom 4,1 (band 4.1) i glikoforinom.
Drugi proteini koji ulaze u sastav ovog kompleksa, ali nisu prikazani su
tropomiozin i aducin.
B. Pogled iz unutrašnjosti ćelije, prema citoskeletu. Zapaža se unakrsno povezivanje između dimera spektrina za aktin i mesta usidravanja u membranu trake 3.
Povezuje spektrin citoskelet sa
membranom
Integralni membranski protein Integralni membranski protein
Povezuje spektrin citoskelet sa
membranom
AGENSI KOJI UTIČU NA VEZIVANJE KISEONIKA
• 2,3-Bisfosfoglicerat
• Vezivanje protona (Bohr effect)
• CO2
Pri smanjenju pH, afinitet Hb ka kiseoniku se smanjuje-
Bohr-ov efekat
Uticaj pH na krivu zasićenja kiseonikom
Efekat H+ na vezivanje kiseonika za Hb
CO2 formira karbamate sa N-terminalnom grupom lanaca Hb. Oko 15%
CO2 u krvi se prenosi do pluća vezano za Hb. Ova reakcija dovodi do
oslobađanja protona, koji učestvuje u Bohr-ovom efektu.
Krajnji efekat je stabilizacija deoksi forme Hb.
Vezivanje CO2 za Hb
Leukociti obuhvataju granulocite i agranulocite.
U granulocite spadaju leukociti koji poseduju veći broj
sekretornih granula. Kada se ove ćelije aktiviraju, vezikule se
spajaju sa plazma membranom, pri čemu se njihov sadržaj oslobađa tj dolazi do degranulacije.
Leukociti
Neutrofili (Ne) su fagociti koji migracijom brzo dospevaju u
polje infekcije ili oštećenja tkiva. Osnovni način kojim
neutrofili uništavaju fagocitovani materijal je oksidativni
prasak. Naime svi granulociti sadrže enzim mijeloperoksidazu
koji katalizuje stvaranje slobodnih radikala. Prilikom
degranulacije njihovih granula (kod Ne granule predstavljaju
lizozomi) povećava se potrošnja kiseonika pa time i nastanak
kiseoničnih radikala. Istovremeno dolazi do oslobađanja
lizozomalnog sadržaja izvan granulocita što dovodi do
inflamatornog odgovora obzirom da se u granulama nalaze i
medijatori zapaljenskog procesa.
Primarna uloga eozinofila (Eo) jeste uništavanje parazita.
Granule eozinofila su lizozomi koji sadrže kisele hidrolitičke
enzime. Broj Eo se povećava u alergijskim reakcijama i astmi.
Bazofili (Ba) su uključeni u reakcije preosetljivosti, kao što su
alergijske reakcije. U njihovim granulama se nalazi histamin
(nastao dekarboksilacijom histidina).Oslobađanje histamina
tokom aktivacije bazofila dovodi do kontrakcije glatkih mišića
i povećava permeabilnost krvnog suda. U granulama se još
nalaze enzimi, kao što su proteaza, β-glukuronidaza i
lizofosfolipaza.
Trombociti nastaju fragmentacijom megakariocita i zreli
trombociti nemaju jedro. Njihova glavna uloga je formiranje
mehaničkog čepa na mestu oštećenja krvnog suda i sekrecija
faktora koji kontrolišu proces koagulacije.
Na neaktiviranom trombocitu (nije uključen u poces
koagulacije) plazma membrana formira invaginacije u vidu
kanala. Time se povećava površina membrane trombocita
koja učestvuje u procesu koagulacije.
Trombociti
Trombociti su ispunjeni mikrofilamentima i razgranatim
sistemom aktin/miozin filamenata. Pri aktivaciji trombocita
dolazi do izmene strukture kontraktilnih elemenata, razvoja
pseudopodija membrane, što je regulisano jonima Ca++.
TIP GRANULE
TROMBOCITA
SADRŽAJ GRANULE
Granule velike elektronske
gustine
joni Ca++, ADP, ATP i
serotonin.
Granule α agonist heparina, faktor
rasta trombocita, β-
tromboglobulin,
fibrinogen, von
Wilebrandov faktor i drugi
faktori koagulacije.
Lizozomalne granule hidrolitički enzimi koji se sekretuju tokom
agregacije trombocita i
procesa koagulacije.
Tromboksan A2 je glavni proizvod metabolizma arahidonske kiseline u
trombocitima dok zidovi krvnog suda sadrže prostaciklin sintazu pa time i
prostacikline (PGI2) koji nastaju aktivnošću ovog enzima. Efekti
prostaciklina su suprotni efektima tromboksana A2- smanjuju agregaciju
trombocita čime ograničavaju rast koaguluma.
AKTIVACIJA TROMBOCITA
Adhezija trombocita za subendotelni sloj ćelije
1. GPIa se inicijlno vezuje za eksprimirani kolagen, što dovodi do promene trodimenzionalne konformacije nastalog kompleksa, omogućavajući faktoru GPIb da veže vWF (2).
3. Ova druga reakcija vezivanja dovodi do eksprimiranja kompleksa GPIIb/GPIIIa, koji se
takođe može vezati za vWF i fibrinogen.
Aktivacija trombocita može biti inicirana kolagenom (oštećen
zid krvnog suda), ADP-om i tromboksanom (oslobođeni iz
drugih već aktiviranih trombocita). Kolagen dovodi do
hidrolize fosfatidilinozitola, fosfolipida koji se nalazi na
unutrašnjoj površini membrane trombocita, pri čemu nastaje
diacilglicerol (DAG) koji, odgovarajućom signalnom
kaskadom, indukuje oslobađanje sadržaja granula
trombocita.
Oslobođeni ADP iz granula trombocita indukuje aktivaciju i
drugih trombocita. Pored toga ADP izaziva i porast
unutarćelijskog Ca++ koji zajedno sa već nastalim DAG (iz
fosfatidilinozitola) stimuliše aktivaciju fosfolipaze A2 čijim
delovanjem na membranu dolazi do oslobađanja arahidonske
kiseline iz koje nastaje tromboksan A2. Tromboksan A2
olakšava dalji ulazak jona Ca++ u trombocit. Na ovaj način
agregacija trombocita se autokatalizuje.
Fibrinogen se nalazi u cirkulaciji ali i u granulama trombocita.
Sastoji se od dva trostruka heliksa (,,γ, struktura) koji su
međusobno povezana disulfidnim mostovima na svojim N
terminalnim delovima.
Fibrinogen
Fibrinogen ima tri globularna domena, po jedan na svakom
kraju i jedan u sredini molekula gde su dva heliksa
međusobno povezana. Ovaj centralni N terminalni region ima
negativno naelektrisanje zbog visokog sadržaja aspartata i
glutamata i upravo ovaj deo molekula onemogućava
polimerizaciju fibrinogena.
Vezivanje fibrinogena za aktivirane trombocite je neophodno
za njihovu agregaciju jer omogućava međusobno povezivanje
trombocita.
Za aktivaciju fibrinogena u kojoj nastaju fibrinski monomeri je
odgovoran trombin (prethodno aktiviran koagulacionom
kaskadom).
Trombin je serin proteaza i sastavljen je od dva polipeptidna
lanca. On aktivira fibrinogen tako što hidrolizuje četiri arginin-glicin peptidne veze. Ovo omogućava oslobađanje
negativno naelektrisanih krajeva fibrinogena (fibrinopeptidi)
koji su onemogućavali polimerizaciju fibrinogena. Nastali
fibrinski monomeri polimerizuju međusobno ali i sa
trombocitima. Trombin je takođe i direktan aktivator
trombocita jer poseduje specifičan receptor na njihovoj
plazma membrani.
Faktori koagulacije VII, IX, X i protrombin sadrže domene sa jednim ili više ostataka glutamata koji se karboksilacijom prevode u γ-karboksiglutamat. Upravo
je za ovu reakciju neophodno prisustvo vitamina K γ-karbokdiglutamat
protrombina i faktora X vezuje Ca2+
Istovremeno Ca2+ formira koorinacioni kompleks sa negativno naelektrisanim
fosfolipidima membrane trombocita. Ovako formirani kompleks faktora Xa,
protrombina i trombocita se vezuje za faktor Va. Ovo vezivanje faktora Xa za Va
dovodi do povećane osetljivosti protrombina na razlaganje pod dejstvom enzima, pri čemu on prelazi u oblik trombina.
Formiranje γ-karbokdiglutamata u sastavu faktora koagulacije se dešava još u jetri. U hepatocitima vitamin K se redukuje u vitamin KH2 (kinon reduktaza).
Vitamin KH2 je kofaktor karboksilaze koja vrši karboksilaciju odgovarajućih ostataka glutamata u proenzimima, pri čemu nastaju odgovarajuči aktivni oblici enzima. Tokom re reakcije vit K se prevodi u oblik vit K epoksida. On se redukuje
u oblik vit K (vit K epoksid reduktaza) koji se na ovaj način regeneriše.
Za normalan proces koagulacije neophodan je vitamin K.
Faktori koagulacije VII, IX, X i protrombin sadrže domene sa jednim ili više
ostataka glutamata koji se karboksilacijom prevode u γ-karboksiglutamat.
Upravo je za ovu reakciju neophodno prisustvo vitamina K.
Proces koagluacije je kontrolisan na različite načine: 1. sam trombin ima regulatornu ulogu tako što dovodi do svog
povratnog umnožavanja (aktivacija faktora V, VIII i XI) ali i povratne inhibicije (trombomodulin endotelnih ćelija).
2. protein C i njegov kofaktor protein S usporavaju koagulacionu
kaskadu. Kada se aktivira protein C on formira kompleks sa
proteinom S. Ovakav aktivirani kompleks se vezuje za formirani
ugrušak preko Ca/ γ-karboksiglutamat veznih mesta. Kompleks
proteina C i S razara aktivne faktore koagulacije VIIIa i Va, čime se smanjuje produkcija trombina. Takođe, on stimuliše i sekreciju PGI2 iz endotelnih ćelija, čime se smanjuje agregacija trombocita.
3. rezistencija endotelnih ćelija na trombocite se ostavruje sintezom PGI2 i azot monoksida koji dovode do vazodilatacije i inhibicije agregacije
trombocita. Takođe, endotelne ćelije sintetišu i faktore koji smanjuju aktivnost trombina. To su trombomodulin i heparan sulfat
(glikozaminoglikan koji potencira dejstvo antitrombina III). Na ovaj način neoštećen endotel inhibira agregaciju trombocita.
4. Fibrinoliza sprečava nekontrolisano formiranje ugruška. Ona obuhvata dejstvo plazmina , serin proteaze koji je prisutan u obliku proenzima
plazminogena. On je prisutan u cirkulaciji, uglađuje se u fibrinsku mrežu gde se aktivira pod dejstvom aktivatora plazminogena. Dva najznačajnija aktivatora plazminogena su tkivni aktivator plazminogena iz endotelnih
ćelija, i urokinaza koju sintetišu mnoge ćelije i tkiva. Aktivan plazmin razgrađuje fibrinsku mrežu.
Jetra
Centralna uloga u metabolizmu
Detoksikacija
Regulacija glikemije, sinteza
keto tela i uree
Neki od procesa koji su specifični za jetru
METABOLIčKI PROCES KARAKTERISTIKE
Sinteza glikogena U stanju sitosti
Razgradnja glikogena (glukozo
6-fosfataza)
U stanju gladovanja- prva linija održavanja glikemije
Glukoneogeneza U stanju gladovanja- druga linija održavanja glikemije (supstrati su laktat iz mišića i eritrocita, glicerol iz adipocita i alanin iz mišića)
Sinteza holesterola i
triacilglicerola
U stanju sitosti
Sinteza VLDL U stanju sitosti- endogeno sintetisani
triacilgliceroli iz glukoze
Sinteza uree Kod povećanog obrta proteina
Sinteza ketonskih tela U stanju produženog gladovanja
Sinteza jedinjenja koja sadrže azot
Kreatin, nukleotidi ( i u mozgi i u ćelijama imunog sistema), taurin, glikoholna kiselina,
hem (i u kostnoj srži), niacin
Sinteza proteina plazme Albumini; faktori koagulacije: fibrinogen,
protrombin, faktori V, VII, IX i X; transferin,
ceruloplazmin, haptoglobin; apoprotein B-100,
apoprotein A1, 1 antitripsin
Detoksikacija Sistem citohroma P450, alkohol dehidrogenaza
Jetra ima centralnu ulogu u metabolizmu. U njoj se odvijaju
mnogi procesi biosinteze i razgradnje molekula. Takođe, jetra
uklanja potencijalno toksične molekule, bilo da su oni nastali
kao krajnji proizvodi metabolizma (npr NH4+), ili su uneti u
organizam (npr etanol, ksenobiotici).
Detoksikacija u hemijskom smislu najčešće podrazumeva
transformaciju lipofilnih molekula u hidrofilne molekule, koji
se mogu izlučiti iz organizma. Transformacija se odigrava u
dve faze:
Faza I- oksidacija, hidroksilacija ili hidroliza pod dejstvom
enzima. U ovoj fazi nastaju hemijske grupe koje su supstrat
za fazu II
Faza II- konjugacija (sulfacija, metilacija). U ovoj fazi se
molekul spaja sa nekim metabolitom, najčešće glukuronskom
kiselinom, glicinom, cisteinom, glutaminom, glutationom i
sulfatom.
Na ovaj način jetra inaktiviše i sopstvene proizvode
metabolizma, pri čemu za hidroksilaciju i konjugaciju koristi
molekule koji su takođe nastali u metaboličkim procesima u
samoj jetri.
O2 se vezuje za P450 Fe-hem u aktivnom centru i aktivira se u rekativnu formu
prihvatanjem elektrona. Elektroni se predaju sa citohrom P450 reduktaze, koja
sadrži FAD, FMN ili Fe-S centar koji olakšavaju prenos pojedinačnog elektrona sa NADPH na O2.
Enzimi P450 koji su uključeni u steroidogenezu imaju nešto drugačiju struktutru. Za CYP2E1, RH je etanol (CH3CH2OH), a ROH je acetaldehid (CH3COH).
Citohrom P450
Etanol se kao mali, istovremeno i hidrofilan i lipofilan
molekul, lako apsorbuje iz digestivnog trakta prostom
difuzijom. Najveći deo (preko 95%) resorbovanog etanola
ulazi u krv od čega se 85-98% metabolički razgrađuje u jetri.
Glavni metabolički put razgradnje etanola je njegova
oksidacija u acetaldehid (citosolna alkohol dehidrogenaza,
ADH). Nastali acetaldehid se dalje oksiduje u acetat (80%
mitohondrijalna acetaldehid dehidrogenaza ALDH). Jedan
deo acetata se u jetri već aktivira u acetil CoA mada najveći deo acetata odlazi u krv odakle ga uglavnom preuzimaju
skeletni mišići. U njima se acetat aktivira u acetil CoA
(mitohondrijalni izoenzim acetil CoA sintetaze, ACS) i dalje
oksiduje u ciklusu trikarboksilnih kiselina.
I u reakciji koju katalizuje alkohol dehidrogenaza i
acetaldehid dehidrogenaza, nastaje NADH koji se iskorišćava
u oksidativnoj fosforilaciji za generisanje ATP-a.
Manji deo etanola (10-20%) se u jetri oksiduje u
mikrozomalnom sistemu jetre koji obuhvata citohrom P450.
Ovaj enzimski sistem ima visok Km za etanol zbog čega se
etanol metaboliše ovim putem tek kada je njegova
koncentracija visoka.
Akutni efekti unosa veće količine alkohola nastaju usled
generisanja NADH zbog čega se u jetri povećava odnos
NADH/NAD+. To dovodi do smanjenja oksidacije masnih
kiselina i povećane sinteze triacilglicerola (masna jetra),
povećane sinteze ketonskih tela (ketoacidoza) a može doći i do inhibicije glukoneogeneze (hipoglikemija).
• Regulacija glikemije
• Sinteza i eksport holesterola i TAG
• Ciklus sinteze uree
• Sinteza ketonskih tela
• Biosinteza nukleotida
• Sinteza protina plazme
•Sinteza glikoproteina i proteoglikana
•Pentozofosfatni put
Jetra ima veoma značajnu ulogu u regulaciji metabolizma
ugljenih hidrata, lipida i proteina. U njoj se odvijaju svi
metabolički procesi, kao i u drugim tkivima, ali i procesi koji
se u drugim tkivima ne odigravaju kao što su: defosforilacija
glukozo 6-fosfata (glukozo 6-fosfataza), sinteza ketonskih
tela, sinteza uree, sinteza VLDL, sinteza žučnih kiselina i
detoksikacija.
GORIVO ZA JETRU
Za reakcije koje služe za obradu ili inaktivaciju toksina unetih hranom ili nastalih u toku metabolizma, neophondo je prisustvo energije kao i rakcije anabolizma-
glukoneogeneza i sinteza masnih kiselina. Zbog toga jetra ima visoke
energetske zahteve i potebu za oko 20% ukupnog telesnog kiseonika.
Primarni oblik koji predstavlja glavni oblik potrebne energije za odvijanje
procesa u jetri je ATP, UTP i GTP, NADPH, i acil-CoA tioestri.
Energija koja je potebna za njihovu suntezu se dobija direktno iz aerobnog
metabolizma, Krebsovog ciklusa, ili elektron transportnog lanca i oksidativne
fosforilacije.
Po unošenju mešovitog obroka koji sadrži ugljene hidrate, glavno gorivo koje koristi jetra je glukoza, galaktoza i fruktoza.
Ukoliko se unosi etanol, jetra je glavno mesto oksidacije etanola pri čemu nastaje acetat a potom i acetil CoA.
Tokom noćnog gladovanja, masne kiseline su glavno gorivo za jetru. One se oskiduju do CO2 ili ketonskih tela.
Jetra može da koristi i sve AK, prevodeći ih u glukozu.
Ciklus sinteze uree služi za odstranjivanje amonijaka.
Metabolizam Ugljenih hidrata u jetri
Glukoza kao gorivo
Regulacija glukokinaze pomoću regulatornog protiena (RP).
RP je lokalizovan u jedru i u odsustvu glukoze ili prisustvu fruktozo 6-fosfata, veći deo glukokinaze se translocira u jedro i vezuje RP. Ovo dovodi do formiranja inaktivne forme
glukokinaze.
Kada dođe do porasta koncentracije glukoze ili fruktozo-1-fosfata, glukokinaza se odvaja
od RP, translocira se u citoplazmu i aktivno prevodi glukozu u glukozo 6-fosfat.
Metabolizam amino kiselina
1. Metabolički putevi za oksidaciju svih AK do CO2. Mogu biti prevedene u ketonska tela ili u glukozu (glukoneogeneza).
2. Ciklus sinteze uree.
3. Posle mešovitog visoko proisnkog obroka, epitelne ćelije GIT-a koriste
aspartat, glutamat i gčlutamin iz hrane kao gorivo (tokom gladovanja koriste glutamin iz cirkulacije, kao glavno gorivo). Tako, AK unete hranom ne
dospevaju u sistemsku cirkulaciju. N2 nastao u metabolizmu u GIT-u dolazi
do jetre kao citrulin ili amonijum jon putem v. Portae.
4. Razgranate AK (valin, leucin, i izoleucin) se malo koriste u jetri, za razliku od drugih
tkiva koja poseduju psecifične transaminaze.
5. Azot iz mnogih tkiva dospeva u jetru u obliku alanina (skeletni mišići,bubreg, mukoza GIT-a) ili glutamina (skeletni mišići, pluća, nervno tkivo) ili serina (bubreg)
6. Koristi AK za sintezu proteina.
Metabolizam amino kiselina
Posebno je značajna njena uloga u regulisanju glikemije u
periodu gladovanja što je omogućeno razgradnjom depoa
glikogena i glukoneogenezom za koju su najčešći supstrati
laktat i alanin iz mišića, glicerol iz masnog tkiva i glukogene
amino kiseline iz hrane. Sa druge strane, u periodu sitosti,
glukoza se unosi u hepatocite i čuva u vidu glikogena čime
se sprečava nastanak hiperglikemije.
Takođe, jetra sintetiše ketonska tela, veoma značajan izvor
energije pri dugotrajnom gladovanju, koja mogu da koriste
sva ekstrahepatična tkiva pa i mozak, ali ne i sama jetra. Ona
ne može da koristi ketonska tela jer sadrži jako malo enzima
transferaze, koja je potrebna za aktivaciju acetoacetata
(oksidacija ketonskih tela).
Svoje sopstvene energetske potrebe jetra zadovoljava na
različite načine: oksidacijom glukoze, masnih kiselina ili
acetil CoA.
Mišići
Skeletni mišići Srčani mišić
Skeletni mišići koriste mnoge izvore za generisanje ATP-a:
kreatin fosfat
glikogen
masne kiseline
ketonska tela
neke amino kiseline
Glikoliza je u mišićima regulisana drugačije nego u jetri.
Naime, enzim fosfofruktokinaza 2 ( koji je odgovoran za
sintezu fruktozo 2,6- bisfosfata, glavnog alosternog
regulatora glikolize), koji je prisutan u mišićnim ćelijama
nema regulatorne ostatke serina, tako da se njegova
aktivnost ne može regulisati fosforilacijom (cAMP zavisna
protein kinaza), kao u jetri.
Obzirom da je sam ATP alosterni modulator aktivnosti
mnogih enzima, on nije najpraktičniji molekul za čuvanje
energije. Ovaj problem mišići prevazilaze tako što energijom
bogatu fosfatnu vezu čuvaju u molekulu kreatin fosfata.
Kada je ćeliji potrebna energija, kreatin fosfat predaje fosfat
ADP-u, i na taj način regeneriše ATP potreban za kontrakciju
mišića.
Sinteza kreatina počinje u bubrezima završava se u jetri. Iz
jetre, kreatin putem krvi odlazi u druga tkiva koja su veliki
potrošači energije i to u skeletne mišiće, srčani mišić i
mozak. U ovim tkivima, a u prisustvu odgovarajućeg
izoenzima kreatin kinaze (MM, MB i BB), dolazi do
fosforilacije kreatina u kreatin fosfat.
Kreatin fosfat je jedinjenje bogato energijom koje omogućava
brzu regeneraciju ATP-a iz ADP-a. Sintezu kreatin fosfata
katalizuje enzim kreatin kinaza (CK) i to njeni izoenzimi u
mozgu (BB), skeletnim (MM) i srčanom mišiću (MB). Reakcija
fosforilacije kreatina u kreatin fosfat je reverzibilna tako da,
zahvaljujući tome, ćelije mogu da koriste kreatin fosfat za
obnavljanje ATP-a.
U kom će smeru teći ova reakcija zavisi od odnosa
koncentracija ATP sa jedne i ADP i AMP sa druge strane.
Ukoliko ćelija troši ATP, dolazi do porasta koncentracije ADP,
zbog čega se kreatin fosfat defosforiliše, i tom prilikom
fosforiliše ADP odnosno regeneriše ATP.
Zbog toga kreatin fosfat ima značajnu ulogu, posebno u toku
mišićne aktivnosti i vežbanja, kada dolazi do potrošnje ATP-a
ali je isto tako značajno da se ATP stalno obnavlja.
Kreatinin nastaje neenzimskom reakcijom (ciklizacija) iz
kreatin fosfata. Kreatinin se dalje metabolički ne menja, već
se uklanja iz organizma urinom.
Koji energetski izvor će mišići koristiti u periodu odmora
zavisi pre svega od nivoa glukoze, amino kiselina i masnih
kiselina.
Oksidacijom masnih kiselina se dobija acetil CoA, koji će u
ovim uslovima biti dovoljan da zadovolji energetske potrebe.
Istovremeno acetil CoA koji nastaje oskidacijom masnih
kiselina, inhibira piruvat DH kompleks pa time i potrošnju
glukoze (oksidacija glukoze u glikolizi), kao izvora energije u
mišićnoj ćeliji.
Između oksidacije glukoze i oksidacije masnih kiselina
postoji ravnoteža i ona je regulisana citratom. Kada mičićne
ćelije sadrže dovoljno energije, citrat izlazi iz mitohondrija i
aktivira acetil CoA karboksilazu (kontrolni enzim sinteze
masnih kiselina) pri čemu nastaje malonil CoA koji inhibira
karnitin palmitoil transferazu-1. Time je onemogućen unos
sintetisanih masnih kiselina u mitohondrije pa time i njihova
oksidacija kada mišićna ćelija nema potrebe za dobijanjem
dodatne enegije.
U toku mišićne aktivnosti ATP i kreatin fosfat se brzo troše i
kontinuirano obnavljaju. ATP se obnavlja glikolizom
(aerobnom ili anaerobnom) i oksidativnom fosforilacijom.
Količina ATP-a koja se nalazi u mišićima je dovoljna da,
ukoliko se ne obnavlja, podrži kontrakciju mišića u prvih
nekoliko sekundi dok količina kreatin fosfata može da podrži kontrakciju mišića nešto duže (oko 10-ak sekundi).
Da bi se u mišiću stimulisala oksidacija glukoze i masnih
kiselina potrebno je da se poveća protok krvi (dopremanje
kiseonika) na račun vazodilatacije za šta je potrebno više od
1 minuta. Zbog toga je u prvih nekoliko minuta vežbanja, glikogen mišića osnovni izvor energije koja je potrebna za
mišićnu aktivnost.
Glikogenolizom (glikogen fosforilaza b) se glikogen razlaže
na glukozo 1-P, koja se prevodi u glukozo 6-fosfat, oblik koji
se uvodi u glikolizu (fosfofruktokinaza 1).
Glikogenolizom (glikogen fosforilaza b) se glikogen razlaže
na glukozo 1-P, koja se prevodi u glukozo 6-fosfat, oblik koji
se uvodi u glikolizu (fosfofruktokinaza 1).
Glavni alosterni aktivator kontrolnih enzima glikogenolize
(glikogen fosforilaza b) i glikolize (fosfofruktokinaza 1) je
AMP. AMP je idealan alosterni aktivator pošto se normalno
njegova koncentracija održava niskom (pod dejstvom enzima
adenilat kinaze, u mišićima nazvane miokinaze) (AMP + ATP =
2ADP). Zbog toga mali pad u nivou ATP-a , do čega dolazi u
toku mišićne kontrakcije, dovodi do znatnog porasta
koncentracije AMP-a i aktivacije glikogenolize i glikolize.
Kontrola metabolizma glikogena u mišiću je kompleksna.
Mišići ne poseduju receptore za glukagon pa ovaj hormon
nema uticaja na razgradnju glikogena u mišiću. Zbog toga se
tokom noćnog gladovanja sadržaj glikogena u mišiću gotovo
ne menja, uprkos porastu koncentracije glukagona u krvi.
Tokom mišićne aktivnosti, glikogen sintaza je inhbirana, ali
se može aktivirati tokom mirovanja, usled porasta nivoa
insulina, posle ugljenohidratnog obroka.
Za razliku od izoenzima koji se nalazi u jetri, izoenzim
glikogen fosforilaze koji se nalazi u mišićima poseduje
alosterno mesto za vezivanje AMP-a. Po vezivanju AMP-a
glikogen fosforilaza b postaje aktivna.
Aktivnost glikogen fosforilaze b u mišiću se dodatno
pojačava oslobađanjem jona Ca++ iz depoa
sarkoplazmatskog retikuluma usled nervnog impulsa što se
dešava u toku mišićne kontrakcije. Oslobođeni Ca++ se
vezuje za kalmodulin, i nastali kompleks alosterno aktivira
kinazu glikogen fosforilaze. Ova kinaza fosforiliše glikogen
fosforilazu koja na ovaj način dostiže svoju maksimalnu
aktivnost.
Tokom intenzivnog vežbanja, adrenalin aktivira adrenergične
receptore, sistem cAMP-a što nakon serije reakcija dovodi do
fosforilacije glikogen fosforilaze b čime se ona prevodi u
aktivnu formu glikogen fosforilaze a.
Energija za vežbanje se u mišiću primarno dobija
razgradnjom glikogena a potom oksidacijom masnih kiselina
i glukoze iz cirkulacije.
Razgradnjom glikogena nastaje glukozo 6-fosfat koji se
koristi za aerobnu glikolizu, dok za nju postoje uslovi
(kiseonik). Međutim, kada NADH više ne može da se
reoksiduje u elektrotransportnom lancu (deficit kiseonika kod
intenzivnog vežbanja i nedovoljnog protoka krvi kroz mišić), dolazi do aktivacije anaerobne glikolize (aktivacija FFK-1
pomoću AMP-a) pri čemu nastaje laktat. Laktat kasnije može
da se iskoristi u mišićima u mirovanju, (skeletni i srčani) jer je
u ovim mišićima, odnos NADH/NAD+ niži nego u mišićima
tokom vežbanja, pa zbog toga laktat DH reakcija teče u smeru
formiranja piruvata.
Druga sudbina laktata je njegovo preuzimanje u jetru i ulazak
u Korijev ciklus.
Inicijalno, tokom mišićne aktivnosti (do 1 h), glikemija se
održava zahvaljujući procesu glikogenolize u jetri. Ukoliko se
mišićna aktivnost produži (nekoliko sati), glavnu ulogu u
regulisanju glikemije preuzima glukoneogeneza. Na ovaj
način se smanjuje iskorišćavanje glukoze iz depoa jetre, zbog
povećanog iskorišćavanja depoa masnih kiselina.
Preuzimanje glukoze iz cirkulacije u mišiće tokom vežbanja je
stimulisano porastom nivoa AMP-a i aktivacijom AMP zavisne
protein kinaze, koja stimuliše translokaciju GLUT4
transportera na membrani mišićne ćelije.
U ćelijama srčanih mišića se nalazi izoenzim
fosfofruktokinaza 2 (FFK2) koja katališe sintezu fruktozo 2,6-
bisfosfata. Za razliku od izoenzima u jetri, ovaj izoenzim je
aktivan u svom fosforilisanom obliku. Njega aktivira
specifična kinaza koja se aktivira pod dejstvom insulina. To
omogućava srčanom mišiću da aktivira glikolizu i koristi
glukozu kao izvor energije pri visokoj glikemiji (visok nivo
insulina).
U mirovanju, za svoje energetske potrebe srčani mišić
najvećim delom koristi masne kiseline (60-80%), laktat i
glukozu (20-40%). Najveći deo ATP-a (98%) u srčanom mišiću
nastaje oksidativnom fosforilacijom a samo 2% nastaje u
glikolizi.
Oksidacija masnih kiselina u kardiomiocitima se odvija
kontrolom aktivnosti enzima acetil CoA karboksilaze (sinteza
malonil CoA) i malonil CoA dekarboksilaze (razgradnja
malonil CoA)
Laktat koji nastaje u aktivnim skeletnim mišićima i u
eritrocitima se preuzima u ćelije srčanog mišića pomoću
transportera u ćelijskoj membrani. Pošto se unese u srčani mišić laktat se oksiduje do CO2 i vode.
Glukoza se u kardiomiocite unosi olakšanom difuzijom,
preko dva transportna sistema, GLUT1 i GLUT4 (90%). Insulin
stimuliše i povećava broj GLUT4 transportera, što se dešava i
u ishemiji miokarda. Pored toga insulin stimuliše i
translokaciju sintetisanih transportera na plazma membranu
kardiomiocita.
Biohemijske osnove prenosa signala u CNS-u
Da bi jedno jedinjenje bilo definisano kao neurotransmiter mora da ispuni sledeće kriterijume:
1. da se sintetiše u neuronu
2. da je prisutno u presinaptičkom završetku i da se oslobađa u dovoljnoj količini da prouzrokuje određeno dejstvo na postsinaptičkom neuronu ili efektornom organu
3. kada se aplikuje egzogeno u određenoj koncentraciji mora da ima iste efekte kao endogeno otpušten transmiter (npr. da aktivira isti jonski kanal ili sekundarni glasnik)
4. da bude otpušteno kao odgovor na presinaptičku depolarizaciju i da otpuštanje bude Ca2+ zavisno
5. da specifični receptori za jedinjenje budu prisutni na postsinaptičkoj ćeliji
6. da postoje specifični mehanizmi za njegovo uklanjanje iz sinaptičke pukotine.
Sinapsa
Specijalizovani funkcionalni spoj između nervnih ćelija (nervne i mišićne ćelije)
Električna sinapsa
Hemijska sinapsa
Električna sinapsa Hemijska sinapsa
Neurotransmiteri
Neuropeptidi
Veliki molekuli, 3-36 AK
Niskomolekularni neurotransmiteri
Pojedinačne AK – glutamat, GABA, glicin
Acetil-holin
Biogeni amini – dopamin, noradrenalin, adrenalin,
Histamin, serotonin
Većina neurotransmitera prolazi kroz sledeći ciklus:
- sinteza i pakovanje u sinaptičke vezikule
- otpuštanje iz presinaptičke ćelije
- vezivanje za postsinaptičke receptore
- brzo uklanjanje i/ili degradacija iz sinaptičke pukotine.
Sekrecija neurotransmitera se aktivira ulaskom Ca2+ preko voltažno zavisnih kanala u presinaptički završetak što dovodi do prolaznog porasta koncentracije kalcijuma u presinaptičkom završetku.
Porast koncentracije kalcijuma uzrokuje fuziju sinaptičkih vezikula sa presinaptičkom plazma membranom i ispuštanje sadržaja vezikule u sinaptičku pukotinu (prostor između pre- i post- sinaptičke ćelije). Specifični proteini na površini sinaptičkih vezikula i duž presinaptičkog završetka posreduju u ovom procesu.
Egzocitoza neurotransmitera
Ca 2+ - zavisan proces
Fuzija vezikula koje sadrže neurotransmiter sa ćelijskom membranom i otpuštanje u sinaptičku pukotinu
SNARE proteini (sinaptobrevin, sintaksin, Snap25)
Sinaptotagmin – kalcijum vezujući protein koji pomaže fuziju vezikula sa membranom
Da li su vezikule slobodne i da li
mogu da se vežu za presinaptičku membranu. Fosforiliše se u prisustvu Ca++ što povećava broj1 slobodnih
vezikula
Formiranje kanala između vezikule i presinaptičke membrane
Reaguje sa proteinima
presinaptičk membrane - kačenje vezikule
Transport vezikule
i egzocitoza
Vezikula
asocirani
membranski
protein
Vezuje sinaptotagmin i
posreduje u interakciji
sa kanalima Ca++
Receptori
Proteinske strukture na postsinaptičkoj membrani za koje se specifično vezuju neurotransmiteri i dovode do postsinaptičkog odgovora
Rezultat aktivacije receptora može biti ekscitacija ili inhibicija postsinaptičke ćelije što zavisi od tipa neurotransmitera i receptora
Da li će postsinaptičko dejstvo određenog neurotransmitera biti ekscitatorno ili inhibitorno zavisi od jonske propustljivosti jonskog kanala na koji deluje neurotransmiter i od koncentracije jona unutar i van ćelije.
Jonotropni receptori
Metabotropni receptori
Jonotropni receptori
• Proteinski kanali izgrađeni od nekoliko subjedinica • Mesto za vezivanje NT i jonski kanal čine strukturnu i funkcionalnu celinu Katjonski kanali – ekscitacija (Ach) Anjonski kanali – inhibicija (GABA, glicin)
Metabotropni receptori
Monomerni proteini čiji ekstracelularni deo vezuje NT, a unutarćelijski je povezan sa G proteinom preko koga se ostvaruje prenos signala Rezultat aktivacije može biti promena aktivnosti enzima ili otvaranje/zatvaranje jonskih kanala
Acetilholin (Ach)
Neuromišićna spojnica
Ganglionski visceralni motoneuroni
Široka rasprotranjenost u CNS-u
Interneuroni i neuroni sa dugim projekcijama
Striatum – ekstrapiramidalni motorni sistem i kratkotrajno pamćenje
Duboke sive mase – nc. Basalis Meynert – mesto primarne degeneracije u Alchajmerovoj bolesti – projekcije ka korteksu i hipokampusu
Moždano stablo – projekcije ka talamusu i gornjim kolikulima
Kičmena moždina – modulacija motorne aktivnosti
Sinteza i razgradnja acetilholina
+ choline Acetyl-CoA Pyruvate
PDH complex (FAD, lipoamide, TPP)
Choline acetyltransferase (CAT)
(inhibited by mercurials)
Acetylcholine
Acetylcholinesterase (AChE) (membrane associated; inhibited by
nerve agents, sarin) Acetate + choline
Reuptake or diet
piruvat Na+ /holin transporter
Fosfatidilholin (SAM x 3 + fosfatidiletanolamin
10 000
molekula/vezikula
Organofosfati
Receptori:
1. Nikotinski
2. Muskarinski
Sinteza Ach i uklanjanje iz sinaptičke pukotine
Acetilholin– nikotinski receptori
Jonotropni – tipični jonski kanali Neselektivno propušta katjone
Ekcitatorni postsinaptički odgovor
Mišićna forma
Neuronska forma
Acetilholin – muskarinski receptori
Posreduju najveći deo efekata Ach u CNS-u
Tipični metabotropni receptori
Strijatum i različiti delovi prednjeg mozga
Inhibitorni efekat na dopaminergičke neurone!
Ganglioni PNS-a
Holinergički efekti na srce, glatke mišiće, egzokrine žlezde
Više različitih klasa (M1-M5)
Acetilholin - muskarinski receptori
Inhibicija adenilat ciklaze Stimulacija fosfolipaze C
Otvaranje K+ kanala
Biogeni amini
Biogeni amini regulišu mnoge moždane funkcije i takođe su aktivni i u perifernom nervnom sistemu.
Neurotransmiteri koji spadaju u biogene amine su:
kateholamini (dopamin, noradrenalin i adrenalin)
1. histamin i
2. Serotonin
Svi kateholamini su derivati zajedničkog prekursora, amino kiseline L-tirozina. Tirozin se ili unosi hranom ili se sintetiše u jetri iz esencijalne amino kiseline fenil alanina pod dejstvom enzima fenilalanin hidroksilaze.
Biogeni amini
Regulišu brojne moždane funkcije, a nalaze se i u perifernom nervnom sistemu
U najvećem broju psihijatrijskih oboljenja postoji poremećaj neurotransmisije nekog od ovih molekula
Dejstvo mnogih psihoaktivnih supstanci se objašnjava intereagovanjem sa nekim od ovih neurotransmitera
Kateholamini
Svi imaju zajednički prekursor –
L-tirozin
Ograničavajući korak u sintezi je prva reakcija – prevođenje tirozina u DOPA, katalisana enzimom tirozin hidroksilazom
Sekundarno aktivan transport baziran na stvaranju H+ gradijenta kroz vezikularnu
membranu
NT- pozitivno naelektrisan neurotransmiter (kateholamin)
DBH dopamin -hidroksilaza;
VMAT2 vezikularni membranski transporter 2;
V-ATPaza- vezikularna ATPaza.
Receptori za biogene amine
Dopamin
Noradrenalin
Adrenalin
5-HT
Histamin
D1-D5
α i β
α i β
5-HT 1-4
Pre/post
Spregnuti sa G proteinom
Spregnuti sa G proteinom
Spregnuti sa G proteinom
Metabotropni
Dopamin
Dopamin
Različiti delovi CNS-a
Najznačajnije prisustvo u corpus striatum koji prima signale iz substantia nigra i ima ulogu u koordinaciji pokreta tela (Parkinsonova bolest)
Smatra se da ima ulogu i u procesu motivacije i nagrađivanja
Kokain – putevi koji se projektuju od ventralne tegmentalne aree do nc. Accumbensa – povećanje raspoloživosti dopamina
Heroin – pored direktnog dejstva na opioidne receptore sličan mehanizam kao kokain
Dopamin
Nastaje u citoplazmi dopaminergičkih neurona Pakuje se u vezikule uz pomoć VMAT (vezikularni
monoaminski transporter) Iz sinaptičke pukotine se preuzima preko Na-zavisnog
transportera (DAT) u neurone ili glija ćelije Za razgradnju su bitna dva enzima MAO – monoaminooksidaza A i B(mitohondrije) COMT – katehol –O-metiltransferaza (citoplazma)
Homo-mandelična kiselina (VMA) u CSF-u pokazuje promet dopamina
Receptori vezani za G-protein (aktivacija ili inhibicija adenilat ciklaze)
Dopamin
D2 receptori – glavna meta antipsihotičnih lekova
Noradrenalin (norepinefrin)
U CNS-u ga stvaraju neuroni locus ceruleus koji se projektuju u različite delove prednjeg mozga
Povezuje se sa stanjem budnosti i sna, pažnjom, i ponašanjem u vezi sa uzimanjem hrane
Noradrenalin (norepinefrin)
Nastaje iz dopamina koji se pakuje u vezikule preko VMAT i tek u vezikulama dolazi do njegove hidroksilacije i nastanka noradrenalina
Iz sinaptičke pukotine se preuzima preko NET (transporter za norepinefrin), koji može da preuzima i dopamin
Razgrađuju ga MAO i COMT
Adrenalin (epinefrin)
Značajno manje zastupljen u mozgu u odnosu na ostale kateholamine
Lateralni tegmentum i medula oblongata sa projekcijama ka hipotalamusu i talamusu
Nije u potpunosti objašnjena funkcija u CNS-u
Nastaje iz noradrenalina, pri čemu se poslednji korak sinteze odvija u citosolu
Adrenergički receptori
Dinamika kateholaminskih receptora
Desenzitizacija – smanjenje ćelijskog odgovora na prisustvo NT vezanog za receptor kao posledica hronične stimulacije
Down-regulacija – sličan fenomen koji podrazumeva smanjivanje broja receptora
Senzitizacija – povećanje ćelijskog odgovora kao posledica smanjene količine NT, povećanje gustine receptora
Tardivna diskinezija kod pacijenata na terapiji antipsihoticima
Inaktivacija kateholamina.
Metilacija i oksidacija se dešavaju bilo kojim redosledom. Nastaju metilovani i oksidovani derivati norepinefrina i epinefrina a krajnji proizvod je 3-metoksi-4-
hidroksimandelična kiselina. Ovi proizvodi se ekskretuju urinom.
Histamin
Od hipotalamusa ka svim delovima CNS-a
Nivo pažnje i budnosti
Vestibularni sistem
Alergijske reakcije
Histamin
Dekarboksilacija histidina
Pakuje se u vezikule preko VMAT
Razgrađuje se kombinovanim dejstvom histamin metiltransferaze i MAO B
Nije opisan transportni sistem za preuzimanje u presinaptički završetak
Histamin
Četiri tipa metabotropnih receptora – H1-H4, od čega se za prva tri zna da se nalaze u CNS-u
Nesinaptički mehanizam dejstva
H1 – aktivacija fosfolipaze C (PLC) – Gq protein
H2 – aktivacija adenilat ciklaze (↑ cAMP) – Gs protein
H3 – inhibicija adenilat ciklaze (↓cAMP) – Gi protein; autoreceptor ili heteroreceptor na presinaptičkom završetku koji negativno reguliše lučenje NT
Histamin
Prvenstveno neuromodulatorna uloga! H1 i H2 receptori dovode do ekscitatornih efekata H3 inhibitorni heteroreceptori – smanjenje lučenja
acetilholina, serotonina, dopamina, noradrenalina i nekih peptida
Aktivacija određenih glutamatnih, dopaminskih i opioidnih receptora može povećati lučenje histamina
Povećanje budnosti Smanjenje epileptogene aktivnosti Modulacija brojnih hipotalamičkih funkcija Modulacija ponašanja u vezi sa uzimanjem hrane i vode Posredovanje nekih oblika endogenih analgetskih odgovora
Histamin
Poremećaji u različitim bolestima – multipla skleroza, Alchajmerova demencija, Daunov sindrom, Vernikeova encefalopatija
Pojačanje ekcitotoksičnog dejstva glutamata
Odgovoran za nastanak kinetoza
H1 antagonisti – depresija CNS-a, pospanost
Terapija kinetoza
Sedacija kod terapije tricikličnim antidepresivima
Povećanje apetita
Serotonin – 5-hidroksitriptamin (5-HT)
Regulacija stanja budnosti i sna
Nc. Raphe u ponsu i mesencefalonu sa brojnim
projekcijama u različite delove mozga (kora,
hipotalamus, hipokampus, amigdala, striatum,
Serotonin (5-HT)
Sintetiše se iz amino kiseline triptofan
Pakuje se u vezikule preko VMAT
Iz sinaptičke pukotine se preuzima u presinaptičke
završetke putem serotoninskog transportera (SERT)
Kataboliše se prvenstveno putem MAO A izoenzima
Serotonin (5-HT)
Veći broj receptora koji su povezani sa G-proteinom
Pored klasične sinaptičke transmisije serotonin ostvaruje dejstvo i parakrino
Svi oblici ponašanja, cirkadijalni ritam, motorno ponašanje, ponašanje u vezi sa uzimanjem hrane, pažnja, kognitivni procesi
5-HT ima generalno dejstvo u smislu da koordiniše funkciju nervnog sistema
Poremećaji funkcije ovih receptora se nalaze kod brojnih psihijatrijskih oboljenja – depresija, anksioznost, shizofrenija
Serotoninski receptori
Inhibitori serotoninergičkog sistema u psihijatrijskim bolestima
Glutamat
Najzastupljeniji ekscitatorni neurotransmiter u mozgu – oko 90% neurona mozga “koristi” glutamat, i 80-90% sinapsi u mozgu su glutamatergičke
Prenosi najveći deo brzih ekscitatornih impulsa
Glavni medijator senzornih informacija, motoričke koordinacije, emocija, kognitivnih procesa – uključujući pamćenje
Do 80% kiseonika i glukoze koje mozak potroši, koristi se za repolarizaciju membrana depolarizovanih glutamatergičkom aktivnošću
Glu ciklus Glu ciklus Glu ciklus Glu ciklus
Glutaminski ciklus
glutaminaza
glutamin
sintetaza
Glu-receptori
Jonotropni
Katjonski kanali:
NMDA
AMPA
kainatni(KA)
Metabotropni
Vezivanje Glu→aktivacija Rc → aktivacija G proteina → aktivacija intracelularnih enzima
NMDA Rc
Vrlo precizna regulacija aktivacije:
Glutamat
Glicin
+ Mg2+ blok-voltažno zavisni! Ključni za nastajanje LTP
Glu-receptori
koagonisti
Glu-receptori
Metabotropni
svi inhibiraju Ca2+ kanale
Klasa I - uglavnom na postsinaptičkoj membrani, po obodu PSD
Klase II i III većinom na presinaptičkoj membrani – presinaptička inhibicija, najverovatnije preko Ca2+ kanala
Glu sinapsa
•NMDA i AMPA receptori raspoređeni su na celoj površini postsinaptičkog zadebljanja (PSD)
•Za razliku od jonotropnih, metabotropni receptori (izuzev mGluR7) nalaze se na
periferiji postsinaptičkog zadebljanja
•NMDA receptori su prisutni u
praktično svim Glu sinapsama;
AMPA receptori-raznolika
zastupljenost; mogu sasvim da
odsustvuju
•Postoje “tihe” sinapse – sadrže samo NMDA receptore. AMPA
receptori se mobilišu iz citosola prilikom uspostavljanja LTP na ovim
sinapsama
Glu-Rc patologija
Autoimunski poremećaji: Rasmusenov encefalitis (GluR3 subjedinica)
Hiperalgezija - spinalni NMDA
receptori
ADHD, autizam
Shizofrenija
Epileptični napadi – metabotropni Rc klase I su primarni okidač konvulzija
LTP & LTD
Long-term potentiation/depression – “pojačavanje” / “slabljenje” sinapse
LTP : stimulacija Glu sinapse visokim frekvencijama (npr. 100Hz) rezultira trajnom povećanom efikasnošću sinapse
LTD : stimulacija Glu sinapse niskom frekvencijom (npr. 1Hz) dovodi do slabljenja sinapse
Najpoznatiji primer LTP – hipokampus CA1 region Na postsinaptičkoj membrani – snažna i ponavljana stimulacija AMPA receptora dovodi
do dovoljno snažne depolarizacije → otklonjen je Mg2+ blok NMDA receptora; potrebna je kooperativna depolarizacija većeg broja sinapsi
Za ovu ranu fazu LTP (1-3h) ključna je Ca2+ /kalmodulin zavisna protein kinaza (CaMKII)
Za održavanje potencijacije na duže staze, odgovorni su signalni putevi protein kinaze A (PKA) i ERK → transkripcija gena, sinteza proteina
Hebb-ov postulat:
Kad se akson ćelije A nalazi dovoljno blizu da ekscituje ćeliju B, i to često ili neprekidno čini, izvesni procesi rasta ili metaboličke promene će se desiti u jednoj ili obe takve ćelije u smislu da će se efikasnost ćelije A u ekscitovanju ćelije B povećati.
Ekscitotoksičnost ISHEMIJA
ACIDOZA,
SLOBODNI RADIKALI,
ENZIMSKA
DEGRADACIJA
OTVARANJE Ca2+ KANALA
↓ ATP
DEPOLARIZACIJA ĆELIJE
OSLOBAĐANJE GLU
AKTIVACIJA
NMDAR i AMPAR
POVEĆANJE [Ca2+]i
OŠTEĆENJE NEURONA
GABA
Glavni inhibitorni neurotransmiter mozga
“GABA-šant” Reciklira se kroz gliju preko glu
Ne prolazi krvno-moždanu barijeru, sintetiše se u mozgu
Purkinje
neuroni
GABA receptori
GABAA i GABAB
GABAA – jonotropni, Cl- jonski kanal → hiperpolarizacija membrane, inhibicija AP desenzitizacija
GABAc?
GABAB – metabotropni, spregnuti sa G proteinom
GABAA
Ligandi: Agonisti: alkohol,
barbiturati, propofol, benzodiazepini, isparljivi anestetici, valerijana, neurosteroidi
Antagonisti: pikrotoksin (konvulzant)
GABAB
Preko G proteina deluje na K+ jonske kanale → hiperpolarizacija
autonomni nervni sistem (centralni i periferni)
srodni Glu metabotropnim receptorima
Glicin
Lokalna sinteza, iz serina (SHMT)
Reuptake: VIAAT/vGAT – za Gly i GABA
Razgradnja :
1. kompleks za razgradnju Gly (THF)
2. reverzna sinteza, do piruvata
3. do glioksilata
nedovoljna razgradnja → glicinska encefalopatija (teška mentalna retardacija, konvulzije)
Glicin
Glicin
Kičmena moždina, moždano stablo, retina
Inhibitorni neurotransmiter u k.moždini ekscitatorni kao koagonist NMDA
Receptori – Cl- jonski kanali, srodni sa GABAA
snažni antagonist GlyRc – strihnin
agonisti – neke aminokiseline, neuropeptidi
mutacije - hiperekpleksija
Purini Purinergički sistemi – adenozin, ATP, UTP
ATP - prisutan u svim sin. vezikulama → kotransmiter?
- ekscitatorni neurotransmiter u motornim neuronima kič.moždine, u senzornim i autonomnim ganglijama; neki neuroni hipokampusa i dorzalnog roga
Adenozin - nije klasični neurotransmiter; ne nalazi se u sin. vezikulama?
- centralno dejstvo adenozina – uglavnom preko blokade Ca2+ zavisnog oslobađanja ekscitatornih neurotransmitera
- i ekscitatorno i inhibitorno dejstvo, zavisno od Rc
Purinski receptori
2 klase - ligand-zavisni jonski kanali i receptori spregnuti sa G proteinom
Adenozinski receptori (P1) : A1 – u CNS inhibitorno dejstvo
A2A – u bazalnim ganglijama,
modulacija DA sistema
P1 antagonisti: ksantini (kafein, teofilin)
Neuropeptidi
Sinteza neuropeptida
Neuropeptidi
Često se sintetišu i oslobađaju iz neurona koji oslobađaju i “klasične” neurotransmitere – samo sa drugih delova membrane nervnog završetka
Okidač – manji ↑[Ca2+]
Receptori neuropeptida
Spregnuti sa G proteinom
samo par jonskih kanala poznato
Više različitih receptora nego neuropeptida
Peptidergička transmisija – dosta sporija;
prisustvo Rc nije ograničeno na sinaptički deo membrane
Uloga i poremećaji
Regulišu veliki broj funkcija
Glad, žeđ – diabetes insipidus, gojaznost...
Opioidi/endorfini – bol
Ponašanje, emocije
NERVNO TKIVO
ACETILHOLIN
Acetilcholin procesuira sinapsu. Nakon toga vrlo brzo biva razgrađen djelovanjem enzima acetilholinesterza.
Agonist-nikotin; Antagonist - kurare
Poremećaji: ALCHJAMER, Miastenija gravis....
ACETILHOLIN
KATEHOLAMINI - DOPA
Nizak nivo dopamina uzrokovaće sve suprotno od dobrog osjećaja –
emocionalnog i fizičkog!!!!!
Manjkom dopamina dogodilo bi se ovo:
stalna tuga
nesanica i loša kvaliteta sna
bezvoljnost
lijenost
depresija, šizofrenija, psihoza
manjak interesa za aktivnosti
gubitak apetita
nastanak hroničnih bolesti
gubitak pamćenja
manjak empatije
manjak seksualne želje
želja za kofeinom i nikotinom
TERAPIJA KOD PARKINSONA !!!
(degeneracija substance nigre istriatuma)
SEROTONIN
Neuroni koji luče SEROTONIN čine serotonergički sistem.
Glavni neurotransmiter CNS zadužen za: • Finu mišićnu kontrakciju; • Tjelesnu temperaturu;
• Apetit;
• Osjećaj boli (patogeneza migrene ????); • Ponašane, raspoloženje; • Krvni pritisak i disanje.
Prekusor je za sintezu MELATONINA (pinealna žlijezda) – regulacija
sna i cirkadijalnog ritma. Karcinoid – povećanje serotonina (halucinacije, povraćanje. Neke droge (ekstazi,LSD) povećavaju nivo serotonina. MAO-A i MAO-B –razgradnja serotonina.
Brojni efekti serotonina van centralnog nervnog sistema. 5-HT, serotonin;
AV, atrioventrikularno; CHF, kongestivno zatajenje srca;
HPA, hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda;
HTN, hipertenzija;
IBS, sindrom iritabilnog crijeva;
SIDS, sindrom iznenadne smrti djeteta.
GABA
Inhibitorni neurotransmiter