neoplasias hematológicas -...
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Neoplasias Hematológicas
Introducción
Para que se desarrolle una neoplasia es necesario un factor genético, ambiental que produzca una
mutación que genera una célula aberrante, normalmente el Sistema Inmune neutraliza estas
células sin embargo a veces el sistema no puede con su tarea y por lo tanto células aberrantes son
exitosas en producir clonas de ella que producen una neoplasia. Para que se produzca la neoplasia
es necesario que haya:
1. Mayor proliferación.
2. Alteración en la diferenciación (ej resistencia a apoptosis).
La clona neoplásica produce una enfermedad que va progresando, se va extendiendo y que puede
modificarse y evolucionar a formas más avanzadas.
Factores predisponentes
Factores genéticos :
- Sd Down tienen alta probabilidad de LLA.
-Ataxia Telangiectasia : Susceptibilidad de formación de lesiones por radiación.
Infecciosos : Ej pacientes con enfermedades virales como:
VIH: La inmunosupresión provoca aumento de neoplasias linfoides y Mieloides
EBV y otros virus.
Toxinas
Químicos
Medicamentos
Tejido Hematológico
Células en la Médula.
Células que cubren tejido linfoide.
Expresión de célula en la sangre.
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Se pueden encontrar alteraciones en cualquiera de estos sitios y pueden originarse de células en
distintas etapas de desarrollo, entonces una célula precursora puede dar origen a neoplasias
inmaduras como es el caso de la Leucemia Aguda. Una célula madura puede dar origen a
enfermedades de células maduras por ejemplo la Leucemia crónica. Recordemos también que las
células tienen capacidad de diferenciarse entonces la célula neoplásica puede ser inmadura pero
tiene la capacidad de diferenciarse en células maduras.
Una enfermedad neoplásica como dijimos, es una enfermedad clonal por lo que se deben buscar
estas clonas para dar con el Dx , la manera de buscarla es :
1. Demostrando que hay una misma alteración cromosómica en todas las células que están
produciendo un tumor.
2. Buscar si hay algún re arreglo en alguna de las globulinas o en las Células T buscar su
receptor, la expresión de una sola de las cadenas en neoplasias productoras de
Inmunoglobulinas.
Neoplasias Mieloides
Básicamente tenemos 3 grandes grupos :
1. Neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMC) : Por mucho tiempo no se consideraron
neoplasias, sin embargo son producto de una expansión clonal, llevan un curso muy lento
pero eventualmente pueden evolucionar a formas más agresivas de la enfermedad.
2. Sd Mielodisplásico: Se da por la producción de una clona anormal que produce células
disfuncionales, de manera que la M.O produce pero no es eficiente a diferencia de las
NMC.
3. Leucemias mieloides no linfocíticas: La proliferación anormal es de células inmaduras
que no son capaces de madurar.
Neoplasias Mieloproliferativas crónicas
En la hematopoyesis la línea mieloide incluye a los precursores de linfocitos, monocitos,
granulocitos y eosinófilos. Se produce dependiendo de la línea afectada, ,entonces por ejemplo en
la Policitemia Vera se producen en exceso los 3 (Glóbulos rojos, plaquetas y leucocitos). La
Trobocitemia esencial lo que aumenta es la línea de Megacariocitos y las plaquetas. En la
Mielofibrosis lo que prolifera es tejido reticular de la médula y lo que se causa es un
desplazamiento de la hematopoyesis normal.
Estos precursores llegan a proliferar por lo que se encuentran lesiones en distintas etapas de
evolución. Es importante en la Leucemia mieloide crónica (LMC) que fue la primera enfermedad
neoplásica en la que se demostró una traslocación sistemáticaticamente presente cada vez que
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está la enfermedad (tras9-22), la traslocación que da origen al gen de fusión BCR-ABL que es el
que lleva a la producción descontrolada de la línea mieloide.
Neoplasias mieloproliferativas crónicas
De evolución crónica (décadas) donde la persona lleva una vida normal, discretamente mayores en
varones, asociadas a esplenomegalia.
Policitemia Vera.
Hablamos de las 3 líneas celulares.
Trombocitemia esencial
Hablamos de la línea de los megacariocitos o sea plaquetas.
Mielofibrosis o Metaplasia mieloide
Al haber proliferación del tejido reticular y desplazamiento de las líneas hematopoyéticas se
encuentran células inmaduras en la sangre periférica. Uno puede encontrar Eritroblastos y
desviación izquierda (células normales de los granulocitos pero inmaduras ej inmaduro del
neutrófilo que mieloblasto) que también se le llama desviación en escalera.
Eritoblastos + Desviación a izquierda = Leucoeritroblastia
Entonces la Leucoeritroblastia es sinónimo de médula ósea ocupada, en este caso ocupada por
fibrosis pero podría ser por un tumor sólido ejemplo una carcinomatosis medular o infección por
hongos, también se ve esta condición cuando hay una reacción de médula violenta por ejemplo
en una sepsis severa o una hemólisis grave.
En LMC lo que prolifera es la línea mieloide, por lo que se encuentra la desviación a la izquierda
pero sin los eritroblastos, puede ser desviación al a izquierda + leucocitosis. Se puede ver
leucocitosis y desviación a la izquierda no patológica en condiciones de infecciones o uso de
medicamentos que causan leucocitosis (esteroides).
¿Por qué consulta alguien con una Policitemia Vera?
Isquemia: Al aumentar los glóbulos rojos mucho, la circulación se compromete.
Problemas a nivel de SNC.
Cansancio, fatiga, letargo.
Picazón post bañarse.
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¿Por qué consulta un paciente con Trombocitemia esencial?
Trombosis
Sangrado anormal
Estas enfermedades son crónicas con células normales, se debe tener un DxDf de una patología
aguda, ejemplo una trombocitosis no neoplásica se ve en:
-Infección.
-Respuesta a sangrado.
-Respuesta a inflamación.
Al mes o 2 meses ya están normales o cuando se elimine el cuadro infeccioso.
Caso: Paciente con Leucocitosis,esplenomegalia,desviación a la izquierda y dolores óseos.
Se piensa en LMC, se diagnostica con un cariotipo o demostrando la traslocación del cromosoma
Filadelfia (9:22)
En Policitemia Vera,Trombicitemia Esencial y Mielofibrosis hay varias alteraciones moleculares
pero ninguna patognomónica. Básicamente en estas patologías para el Dx se pide hemograma,
clínica y biopsia de Médula ósea, en la mielofibrosis debe ser biopsia estrictamente en lugar de
aspirado, porque por la fibrosis no sale la médula ( La dra dice que el Dx se puede dar por esto).
Hemograma
1)No se deben ver eritroblastos normalmente : Puede ser por una reticulocitosis muy marcada o
están saliendo parte de un cuadro mielocupante: Si encontramos Metamielocitos , bandas y
eritroblastos, estamos frente a un cuadro leucoeritroblástico.
2)Hemograma con bastantes eritrocitos y con clínica de petequias, pensamos en trombocitemia
esencial.
3)Podemos ver también Dacriocitos (GR en forma de lágrima) que traducen que la MO sufre y al
GR le cuesta salir, este es un hallazgo típico de la mielofibrosis o de un síndrome mielodisplásico y
a veces en anemia megaloblástica.
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Síndrome Mielodisplásico
Trastorno adquirido de la MO donde las células normales son reemplazadas por una clona
displásica incapaz de madurar normalmente, la tasa producción en general es normal (hay
excepciones) pero la calidad o el resultado es malo. Si se envía una biopsia de MO se verá muy
celular pero en el hemograma se verán citopenias en cualquiera de sus combinaciones en 1,2,ó 3
líneas afectadas.
Clasificación
-Anemia refactaria: producción es la de la línea eritroidea.
-Mielodisplasia con deleción del brazo corto del cromosoma 5 : que produce anemia.
-Citopenia refractaria con displasia multilineal : Al menos 2 líneas afectadas.
-Citopenias refractarias con sideroblastos en anillo: (Sideroblastos son eritroblastos con hierro) en
condiciones normales no deberían estar en otro sitio que no sea médula , eventualmente el hierro
queda atrapado en las mitocondrias de manera que forma un anillo.
-Cuando hay aumento del porcentaje de blastos 5-9% se llama Anemia refractaria con exceso de
blastos tipo 1 y cuando es mayor al 10-19% es tipo 2 .
-La mielodisplasia típicamente produce anemia macrocítica porque la producción es anormal ¿Qué
pasaría si alguien tiene más de 20% de blastos? Se dice tiene una leucemia aguda, si tiene menos
del 5% es Síndrome mielodisplásico.
Características
Aumenta la incidencia con la edad, no es común en niños, progresa lentamente y la progresión es
hacia Leucemia Aguda, progresan los pacientes con criterios de mal pronósticos: Mutaciones
asociadas a la condición o muchos blastos al inicio .
Citología
El núcleo es anormal, los granulocitos son granulados o desgranulados, se ven grandes,puede
haber displasia de línea eritroide con mucho citoplasma y además son binucleado, pueden haber
anormalidades en la segmentación de los neutrófilos.
Hemograma
Macrocitosis
Neutrófilos hipogranulados o degranulados.
Plaquetas grandes.
Alteración en granularidad
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Pseudo-Pelger-Huet
El pseduo Pelger-Huet se refiere a la anormalidad en el núcleo de las series granulocíticas
(diferencia del Pelger –Huet propiamente) .
*Anillos de “Cabo” (no se escucha bien) : Remanente del huso mitótico, podía verse en pacientes
con mielodisplasia.
Leucemia aguda no linfocítica
Se refiere a todos los precursores de esa línea que no es linfocítica, pueden ser precursores:
indiferenciados, mieloides, mieloides más diferenciados, monocíticos, mielomonocíticos,
eritroleucemias y leucemias de megacariocitos, dependiendo del precursor que este proliferando.
Por definición debe tener más de 20% de blastos, si es menos del 20% es mielodisplasia.
La clasificación según fenotipo del predecesor precedió a la actual de la OMS, la actual o sea la de
la OMS agrega alteraciones moleculares tradicionalmente, entonces hay unas de buen pronóstico
ejemplo la traslocación 15-17 es patognomónica de leucemia por Promielocitos que es una
leucemia en la que predominan los Promielocitos que son muy granulares, estos gránulos
desencadenan la activación de factores de coagulación y de ahí la CID por lo que el paciente muere
por un trastorno de trombosis o de sangrado.
Hace unos años se desarrolló un derivado de la vitamina A que se encarga de madurar esos
Promielocitos inmaduros, antes se usaba quimio que producía la desgranulación de estos, si se usa
el tratamiento de vitamina A eventualmente se controla la CID. La traslocación 8-21 se presenta
en Leucemia aguda no linfocítica, la inversión 16 también y en general son mutaciones de buen
pronóstico.
Algunas son de mal pronóstico como la monosomía 7 y 5 o las mutaciones múltiples donde uno
encuentra varias alteraciones cromosómicas, la mayoría de las otras o cuando no hay alteración
cromosómica hay un pronóstico intermedio.
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La Leucemia Aguda no Linfocítica aumenta con la edad, es más frecuentes en mayores, en y
hombres. La gente consulta por infiltración a órganos (huesos, encías que son algunas razones de
consulta),puede haber hepato-esplenomegalia donde lo que predomina son los leucocitos muy
elevados, el paciente puede consultar por leucoestasis de circulación pulmonar porque se quedan
adheridos a capilares. La leucemia prolifera en médula entonces puede causar citopenias
(anemia,trombocitopenia o lecopenia) que producen sus propios síntomas como dificultad para
ejercico,infecciones, sangrados entre otros.
Los blastos mieloides de los linfoides son bastante distintos :
-Típicamente el blasto linfoide tiene nucléolos grandes, es grande, el citoplasma es grande.
-El blasto mieloide tiene los cuerpos de Auer, cuando uno encuentra estos sabe que es de tipo
mieloide sin necesidad de más estudios.
El diagnóstico se sospecha porque el paciente tiene sangrado, dolores óseos,disnea,viene con un
hemograma que tiene citopenias y se le realiza una biopsia de médula ósea donde hay que
detectar más de 20% de blastos, si se encuentran en sangre periférica igual se puede hablar de
Leucemia aguda pero no siempre están. Puedo encontrar en la médula ósea más del 20 % y pocos
en sangre periférica o citopenias.
Neoplasias Linfoides
Tenemos Leucemia linfocítica crónica (LLC), Linfomas Hodgkin y No Hodgkin ,Neoplasias de células
plasmáticas y Leucemia Linfocítica Aguda (LLA).
La LLA es clínicamente muy similar a la Leucemia aguda no linfocítica, la sintomatología es por
infiltración a los órganos o por leucocitosis o citopenias.
Leucemia Linfocítica Crónica
LLC es una enfermedad de gente mayor, generalmente después de los 60 años y es 2x más
frecuente en hombres, evoluciona lentamente, muchas veces uno no la trata a menos que la
sintomatología haga necesario el tratamiento y dependiendo de la condición del paciente.
Esperamos encontrar adenopatías, esplenomegalia y en la circulación linfocitos maduros
circulantes llamados Linfocitos Atípicos.
Recordemos que para que se llame Leucemia debe tener una infiltración de la MO, entonces LLA
significa que la médula está infiltrada, linfoma en fase leucémica significa que la médula está
infiltrada por linfoma. En LLC por definición deben haber células anormales circulando en la
sangre, si esto no se cumple entonces es un linfoma. LLC es lo mismo que un linfoma linfocítico,
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solo que la primera está en la médula y sale a la circulación y el Linfoma linfocítico está en tejido
linfoide, son exactamente la misma enfermedad.
En sangre periférica veo linfocitos atípicos que corresponden a LLC o de Linfoma en fase
leucémica. Los linfocitos estimulados son reactivos de enfermedades infecciosas y son DxDf por
enfermedades infecciosas como EBV,Mononucleosis ,VIH en fase aguda o en infecciones
respiratorias.
Morfología en el Hemograma
-Si hablamos de blastos debemos considerar LLA o Mielodisplasia.
-Si hablamos de Linfocito atípico: Linfocitos neoplásicos con morfología anormal.
-Linfocitos estimulados : Reactivos a una infección.
-Células en canasta: En LLC muy frecuentemente.
Algunas características clínicas de pacientes con LLA es la predisposición a procesos
inmunológicos incluye anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia de origen inmunológico,
con frecuencia vienen de la LLC y de síndromes mieloproliferativos ejemplo un paciente con
linfoma.
Linfoma de Hodgkin (LH)
Se presenta en hombres en la 3ra o 4ta década de vida (más jóvenes que LNH), se asocia a
enfermedades por EBV o pacientes inmunosuprimidos sin embargo en la mayoría de los casos no
hay factor predisponente. Para hablar de LH debemos encontrar células de Reed-Stemberg o de
Hodgkin, se clasifica aparte pero es una neoplasia B sin embargo fue hasta poco que se supo esto
por lo que el tratamiento se hizo por aparte y se sigue considerando como una clasificación válida.
La cantidad de células Reed-Stemberg clasifican la severidad del LH (mayor con más células).
Clínica : Adenopatías, masa mediastinal que puede ser muy grande y causar Síndrome de Vena
Cava superior por la compresión, puede haber esplenomegalia y algunas características especiales
son el prurito y un rash que puede preceder por meses o años a la aparición de las adenopatías y
otra cosa es el dolor en ganglios producido por consumo de OH.Pacientes con enfermedad extensa
tienen síntomas B (Fiebre, pérdida de peso 10% y sudoración nocturna, el paciente se acuesta y se
baña en sudor), entre más localizada la enfermedad mejor pronóstico, esto es inclusive más
importante que las subvariaciones del linfoma, la presencia de prurito y dolor no habla de
enfermedad extensa.
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El diagnóstico: En el hemograma puede que no haya nada alterado, tal vez una anemia crónica
pero nada nos ayuda en el Dx, se necesita una biopsia del ganglio, si se tiene una masa mediastinal
es necesario hacerlo igual, aunque lo más frecuente es la aparición en cuello y mediastino, puede
aparecer en varias zonas como retroperitoneo, es muy variable.
La clasificación Ann Arbor es válida para LH y LNH
pero originalmente se diseñó para LH.
En el estadio 3 tenemos adenopatías supra o
infradiafragmágticas.
En el estadio 4 incluye la afección a órganos vitales
como corazón, pulmón, hígado o MO. La MO es
parte del estadiaje inicial de cada paciente sin
embargo no es parte del Dx a menos que esté
infiltrada.
Síntomas A: Paciente sin síntomas.
Linfoma No Hodgkin (LNH)
Más frecuente en hombres, aumenta con la edad, hay distintos factores asociados a la
enfermedad como EBV, VIH, inmunosupresión, enfermedades autoinmunes
(AR,LES),medicamentos, tóxicos , radiación o familiares.
Son más frecuentes las neoplasias B que las T y son de mejor de pronóstico, el LNH tiene más
compromiso extranodular ejemplo un paciente con adenopatías en cuello e infiltración palpebral,
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el Dx de este paciente llegó por un oftalmólogo que le
hizo biopsia del párpado. La presencia de síntomas B
habla de enfermedad extendida, pueden infiltrar piel,
tubo digestivo, SNC, pulmón por lo que
obligatoriamente se necesita biopsia para ver la estirpe
de la enfermedad.
Clasificación de OMS
Neoplasias de Células B
La LLC es lo mismo que linfoma linfocítico
(uno infiltra en MO y el otro en
cuello,mediastino,retroperitoneo etc) .
Neoplasias de células maduras :Linfomas o
Leucemias dependiendo de qué tan afectada
esté la MO o no.
Leucemias frecuentes: Linfoma
Folicular,difuso de células Grandes , Linfoma
de células B de mediastino. La leucemia de
Burkitt tiene más de 20% de células en
médula anormales mientras que el Linfoma
de Burkitt es un tumor en algún ganglio o
zona con células linfoides.
El pronóstico y tratamiento depende de la
enfermedad del paciente.
Enfermedades indolentes: LLC, Linfoma
folicular.
Enfermedad agresiva: Linfoma difuso de
células grandes y Linfoma de Burkitt y LLA o
Linfoblástica.
Linfomas T
Enfermedades de Precursores son Leucemia o Linfoma linfoblástico T. Otras son leucemias que
tienen componente T o NK que son más raras y difíciles de tratar o linfomas que tienen infiltración
en piel como la Micosis fungoide y el Síndrome de Sézary.
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El linfoma es una enfermedad del tejido linfoide, para definir la localización del tumores necesitan
imágenes médica, hoy en día usa TAC y si embargo hay un estudio más novedoso es una
tomografía con emisión de positrones donde la paciente se le da un medio que capta la actividad
de células que tienen alteración de manera que se pude medir enfermedad o remante residual
después del tratamiento.
Categorías según tratamiento
Se puede hablar de linfomas de bajo grado: Células con pocas mitosis donde predominan células
que no mueren, indolentes, poco agresivo, la sobrevida es larga (años a décadas) , las células
tienen poca actividad sin embargo esto significa que son más difíciles de tratar o sea son
enfermedades que no se curan, el tratamiento no está pensado para desaparecer la enfermedad
sino para mantenerla apagada el mayor tiempo posible.
Linfoma de Alto grado: El curso es agresivo, la sobrevida sin tratamiento es de meses, con
tratamiento son potencialmente curables. El tratamiento suele ser más agresivo y riguroso.
Ejemplos de Bajo grado: Linfoma linfocítico B, Linfoma Folicular B,Linfoma de zona marginal.
Ejemplos de Alto grado: Linfoma de Células grandes, Linfoma Burkitt.
El tratamiento de las malignidades hematológicas generalmente incluye quimioterapia, algunas
como los linfomas incluyen Radioterapia, hoy en día se han agregado medicamentos biológicos
específicos por ejemplo Anti CD20 marcador de Linfocitos B, hay inhibidores de proteosomas que
afectan el crecimiento de la enfermedad. Hay casos que no incluyen tratamiento con
quimioterapia como LLC que a veces no se da tratamiento o Leucemia de Promielocitos que
incluye dosis muy bajas de quimioterapia y el Análogo de vitamina A
En algunos casos se usa el trasplante de células madre por ejemplo enfermedades sensibles a la
quimioterapia por lo que se usan dosis altas de ella y luego se rescata al paciente con células
propias o hay enfermedades que producen efecto de injerto trasplantado contra el tumor, esto
es básicamente que las células de la persona enferma se acostumbraron a no reaccionar contra el
tumor entonces se lugar instaurar un nuevo sistema inmunológico que batalla contra el tumor.
Leucemia Linfocítica Aguda
Enfermedad maligna más común en niños. La mayoría se presentan en menores de 20 años, se
relaciona con químicos,radiación,síndrome de Down por mencionar algunos, pero la gran mayoría
de las veces se encuentran alteraciones en alguien que no se ha expuesto a estos factores de
forma documentada, en síndrome de Down es más común la Leucemia B que la T.En general el
pronóstico empeora con la edad y con las mutaciones con mal pronóstico ejemplo en la LLA la
traslocación del cromosoma Filadelfia es indicador de mal pronóstico (principal factor).
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Los blastos linfoides son células más pequeñas, más cercanas al tamaño del GR, tienen menos
citoplasma, usualmente el citoplasma tiene gránulos y no tiene los nucléolos tan grandes como los
que se ven en la Leucemia Mieloide Aguda.
Neoplasias de Células Plasmáticas
El más común es el Mieloma múltiple, normalmente se aloja en MO ,cuando aparece como una
tumoración se le llama Plasmocitoma, se encuentra muchas veces una producción monoclonal de
algún tipo de Inmunoglobulina sin algún tipo de alteración , no se diagnostica tan frecuentemente
pero si es de frecuente de encontrar. Existen otras enfermedades por depósito de
inmunoglobulinas como amiloidosis y otras menos frecuentes.
Mieloma Múltiple
Proliferación maligna de células plasmáticas dentro de la MO, las células plasmáticas deben
producir con pocas excepciones alguna proteína ya sea IgG,IgM etc o algún fragmento de globulina
alguna cadena liviana típicamente, es una enfermedad del adulto, más frecuentemente en adulto
mayor, cuando se producen inmunoglobulinas completas uno puede encontrar en sangre, cuando
solo se producen cadenas livianas (kappa o lambda) se encuentran en orina que es lo que se
conoce como proteinuria de Bence Jones.
Se activa la resorción ósea mediante un factor activador de osteoclastos , el paciente llega a tener
osteoporosis, lesiones líticas o fracturas patológicas, puede consultar por colapso vertebral o por
anemia. La producción de Inmunoglobulinas en sangre periférica produce una apilación de GR que
forman “pilas de monedas”, ahora es una enfermedad donde se producen Ig´s sin ningún estimulo
por lo que cuando se necesiten estas no se dará una respuesta necesaria por lo que se da
inmunosupresión, infecciones y además neutropenia. Hay hipercalcemia por la resorción ósea,
hiperviscosidad en la sangre por el exceso de Ig´s, Insuficiencia Renal por la producción de cadenas
livianas o depósito de proteínas que causan amiloidosis por lo que se puede afectar mucosas
ejemplo la lengua se engrosa.
El diagnóstico es mediante una biopsia de MO donde se debe ver infiltración por células
plasmáticas, presencia de Ig´s que deben ser monoclonales, pueden verse células en saca bocados.
Se pide una serie ósea metastásica donde se revisan todos los huesos pero donde más
frecuentemente están es en vértebras y huesos largos.
* La insuficiencia Renal se puede dar por la hipercalcemia que causa deshidratación, la amiloidosis
o tomar AINES porque lo consumen por el dolor.