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DIRECCION GENERAL DE MEDICAMENTOS INSUMOS Y DROGAS

INFORME TECNICO Nº 45 - 2007

Neomicina/Polimixina B/Prednisolona 3,5mg/10000UI/5g

(Solución oftálmica)

II. EVALUACION DE LA SOLICITUD: Alternativas del PNME:1 Gentamicina 3mg/mL sol oft

Sulfacetamida sódica 150mg/ml sol oft Ciprofloxacina 0.3% sol oft

ATC/DCI:2 S01CA02

DDD: 2 No se consigna

Inclusión en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS:3

No está incluido

Fecha de búsqueda bibliográfica: Noviembre 2007

Condición(es) clínicas evaluadas: Infecciones e inflamaciones oculares Infección corneal

INTRODUCCION

• Se estima que entre el 2% y el 5% de todas las consultas de la práctica general se relacionan con el ojo4 y de éstas la mayoría se relaciona con infecciones.5 Aunque las infecciones oculares pueden ser leves y autolimitadas, otras necesitan una intervención agresiva para preservar la visión. Entre las más frecuentes se encuentran: conjuntivitis, blefaritis, queratitis, orzuelo y celulitis. 5

• Son múltiples las patologías que involucran a la córnea. Entre las más frecuentes se tiene:

queratitis punteada superficial, úlcera corneal, queratitis por herpes simple, herpes zoster oftálmico, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis flictenular, queratitis intersticial, queratitis ulcerativa periférica, queratomalacia, queratocono y queratopatía bullosa.6

• La queratitis punteada superficial se refiere a la pérdida o lesión difusa del epitelio corneal, fina y punteada en uno o ambos ojos. Generalmente es un hallazgo inespecífico y se debe a una conjuntivitis vírica, blefaritis, queratitis seca, tracoma, abuso de lentes de contacto, medicamentos de uso sistémico (Ej. arabinósido de adenina) y toxicidad por medicamentos o conservantes tópicos.6




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• La úlcera corneal es la necrosis local del tejido corneal debida a la invasión por bacterias, hongos, virus o amebas de vida libre. Las úlceras corneales bacterianas suelen deberse a Staphylocccus, Pseudomonas o Streptococcus pneumoniae. La invasión bacteriana con frecuencia se produce por dormir con las lentillas, la esterilización inadecuada de los lentes de contacto, traumatismos corneales o cuerpos extraños. También puede ocurrir como complicación de la queratitis por herpes simple, la queratitis neurotrófica, la blefaritis crónica, la conjuntivitis (especialmente las bacterianas, como la gonocócica), el tracoma, la queratopatía bullosa y el penfigoide cicatricial. Además pueden ser el resultado de alteraciones en la nutrición corneal secundarias por deficiencia de vitamina A o malnutrición protéica.7

• La queratitis por herpes simple es la infección corneal por el virus del herpes simple, con

diversas presentaciones clínica, que con frecuencia producen inflamación corneal recidivante, vascularización, cicatrización y pérdida de visión. La primoinfección suele ser una conjuntivitis inespecífica autolimitada que se acompaña generalmente de blefaritis vesicular. Las recidivas (secundarias) suelen presentarse como queratitis epitelial (también denominada queratitis dendrítica), con una lesión ramificada característica en el epitelio corneal parecida a los nervios de una hoja, con terminaciones abultadas.8

• El herpes zoster oftálmico se refiere a la infección por virus varicela-zoster que afecta al ojo. La dermatitis de la frente causada por el virus varicela-zoster afecta al globo ocular en el 50-75% de los casos. Si ocurre afección del nervio nasociliar, indicada por lesiones en la punta de la nariz, el ojo se afecta en el 75% de los casos; de no ser así, el porcentaje se reduce al 33%.9

• La queratoconjuntivitis seca es la desecación crónica bilateral de la conjuntiva y la cornea debida a un volumen lagrimal escaso (deficiencia acuosa) o a una pérdida excesiva de lágrimas por evaporación producida por mala calidad de la lágrima. La queratoconjuntivitis flictenular, más frecuente en niños, se caracteriza por pequeñas áreas de inflamación de la cornea o la conjuntiva (flicténulas) como resultado de una reacción de hipersensibilidad contra un antígeno desconocido.10

• La queratitis intersticial es la inflamación crónica no ulcerativa de las capas profundas de la cornea, que a menudo se asocia con uveítis. Se suele relacionar como complicación tardía de una sífilis congénita que puede afectar a ambos ojos.11 La queratitis ulcerativa periférica es la inflamación y ulceración de la cornea periférica que con frecuencia se asocia a enfermedades del colágeno activas.12

• La queratomalacia es la enfermedad asociada a deficiencia de vitamina A y malnutrición proteico-calórica que se caracteriza por corneas resecas y opacificadas que con frecuencia se ulceran, básicamente por infección secundaria. Incluso se puede afectar la glándula lagrimal y la conjuntiva. El queratocono es la ectasia corneal de progresión lenta y normalmente bilateral, con comienzo entre los 10 y 20 años de edad. La cornea adopta una forma cónica que provoca grandes alteraciones refractivas en el ojo, con cambio frecuente de cristales correctores. La queratopatía bullosa es la enfermedad causada por edema de la cornea debido a insuficiencia del endotelio corneal; las causas mas frecuentes son la distrofia endotelial de Fuchs o los traumatismos endoteliales.13




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FARMACOLOGIA

• • • • •

• Neomicina es un antibiótico aminoglucósido derivado de cultivos de Streptomyces fradiae.

Polimixina B es un antibiótico polipeptídico derivado de cepas de Bacillus polymyxa. Ambos antibióticos presentan acción contra bacterias aeróbicas gram-negativas, pero también son efectivos contra Staphylococcus aureus (sensibles a meticilina). Prednisolona es un agente anti-inflamatorio glucocorticoide. El uso prolongado de corticoides tópicos puede llevar a la absorción sistémica. La combinación neomicina/polimixina B/prednisolona fue aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 1963.14,15

• El mecanismo de acción de la neomicina consiste en inhibir, de forma irreversible, la síntesis protéica en la bacteria. Esto se logra uniéndose a la subunidad ribosomal 30S de las bacterias susceptibles. Se interfiere la interacción ARN mensajero con la subunidad ribosomal lo cual lleva a la producción de proteínas no funcionantes y a la inadecuada lectura del ADN de la bacteria. La polimixina B se une a la membrana fosfolipídica de las bacterias gram-negativas. Esta unión destruye las membranas de las bacterias mediante un mecanismo tipo detergente e incrementa la permeabilidad de la membrana celular que conlleva a la pérdida de metabolitos esenciales para la subsistencia de la bacteria.15,16 La polimixina B es bactericida contra un gran número de bacilos gram-negativos; sin embargo, algunas especies de Proteus y Serratia pueden ser resistentes. No presenta actividad in vitro contra organismos gram-positivos.14,15

• La actividad antiinflamatoria de la prednisolona está relacionada con proteínas inhibidoras de la enzima fosfolipasa A2. Este conjunto de proteínas, llamadas lipocortinas, controlan la biosíntesis de potentes mediadores de la inflamación, como las prostaglandinas y leucotrienos. Las lipocortinas no permiten la liberación del principal precursor de la inflamación: el ácido araquidónico.14,15




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• La combinación polimixina B y neomicina se considera activa contra los siguientes micro-

organismos: Enterobacter sp, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella sp, Neisseria sp, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. No se ha demostrado cobertura antibiótica contra Serratia marcescens o Streptococcus sp incluyendo Streptococcus pneumoniae.14,15

• La polimixina B presenta alta afinidad por las membranas celulares por lo que se da mínima

absorción sistémica incluso en heridas abiertas. La neomicina puede ser absorbida en forma sistémica cuando se aplica a epitelios desnudos o dañados. En relación a la prednisolona, ésta se absorbe a través del humor acuoso, con mínima absorción sistémica. Las preparaciones oftálmicas se distribuyen y metabolizan a nivel local.15

• Neomicina/Polimixina B/Prednisolona es una combinación de principios activos no considerada en la 15º lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud,3 ni en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales (PNME) vigente.1

• En el Perú, a Noviembre del 2007, la combinación de principios activos: Neomicina/Polimixina B/Prednisolona 3,5mg/10000UI/5g (suspensión oftálmica), cuenta con un (1) registro sanitario vigente (N17687).16 Al revisar el inserto del producto se encuentra que la suspensión oftálmica estéril está indicada en el tratamiento de infecciones oculares que están acompañadas de inflamación causadas por Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Haemophilus influenza, especies de Klebsiella, Enterobacter, Neisseria y Pseudomonas aeruginosa (por la polimixina B). Refiere también que esta combinación no es tan efectiva contra Serratia marcescens e infecciones estreptocócicas.17 EFICACIA

• Luego de una búsqueda exhaustiva en la literatura científica nacional e internacional en las

diferentes bases disponibles (Scielo, Pubmed, Tripdatabase, Hinari, Cochrane, etc.) se encontró escasa información sobre la eficacia de la combinación a dosis fija de Neomicina/Polimixina B/Prednisolona 3,5mg/10000UI/5g suspensión oftálmica.

• Según la información disponible de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados

Unidos (FDA) no se encuentra el registro de la combinación de principios activos: Neomicina/Polimixina B/Prednisolona solución oftálmica. Sí se encuentra un (1) registro de la combinación Neomicina/Polimixina B/Prednisolona eq 0.35% base; 10,000 UI/ml; 0.5% suspensión oftálmica (NDA #050081), sin embargo no se dispone de acceso al expediente del producto registrado.18

• Según la base DRUGDEX®(MICROMEDEX®) no se encuentra información sobre la combinación a dosis fija de Neomicina/Polimixina B/Prednisolona. Sí se encuentran las evaluaciones individuales de neomicina, polimixina B y prednisolona.15 La Agencia Europea para la evaluación de productos médicos (EMEA) tampoco registra la combinación en evaluación.19




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• El Formulario Nacional Británico (BNF) 54 actualizado para septiembre 2007,19 en el apartado

de antibacterianos oftálmicos, señala que varias preparaciones antibióticas incorporan un corticoide en su composición; sin embargo éstas sólo deben usarse bajo la supervisión cercana del especialista. Refiere asimismo que no se debería prescribir estas combinaciones para el tratamiento del síndrome “ojo rojo” con etiología no definida, especialmente por la dificultad de diagnosticar una infección oftálmica por el virus herpes simple. Si bien se menciona la combinación neomicina/prednisolona Predsol-N® (no se da información sobre indicaciones, dosis, datos de eficacia y/o seguridad de esta combinación) en ningún apartado del BNF 54 se informa sobre asociaciones de 2 antibióticos más 1 corticoide (p.e. neomicina/prednisolona/polimixina B) para uso oftálmico.20

• Luego de la búsqueda sistemática en las diferentes bases de información disponibles (Scielo,

Pubmed, Tripdatabase, Hinari, Cochrane, etc.) sólo se obtuvo información de un estudio realizado en animales que considera la combinación Neomicina/Polimixina B/Prednisolona.

• Según la investigación “corticosteroides administrados en forma tópica: efecto en el tratamiento antibiótico para queratitis” se evaluó experimentalmente en animales (conejos) los antibióticos neomicina, gentamicina y polimixina B, administrados por separado, en el tratamiento para queratitis. Se vio que la adición de prednisolona al 1% al tratamiento antibiótico ya iniciado no produjo ningún efecto en el curso de la enfermedad.21 SEGURIDAD

• Luego de una búsqueda exhaustiva en la literatura científica nacional e internacional en las diferentes bases disponibles (Scielo, Pubmed, Tripdatabase, Hinari, Cochrane, etc.) se encontró escasa información sobre la seguridad de la combinación a dosis fija de Neomicina/Polimixina B/Prednisolona 3,5mg/10000UI/5g suspensión oftálmica.

• La combinación Neomicina/Polimixina B/Prednisolona está contraindicada en aquellos

pacientes alérgicos a cualquiera de sus componentes (incluyendo hipersensibilidad a los aminoglucósidos), en infecciones micóticas relacionadas con los ojos, en la infección viral de la cornea y/o la conjuntiva por el virus varicela-zoster u otros de la misma familia (p.e. queratitis por herpes simple), en infección oftálmica por micobacterias o posterior a la remoción no complicada de cuerpos extraños en la cornea. Posterior al uso prolongado de la combinación Neomicina/Polimixina B/Prednisolona podría presentarse infecciones secundarias. En procesos purulentos agudos del ojo, el uso de corticosteroides podría enmascarar o potenciar la infección. Se recomienda que el uso de Neomicina/Polimixina B/Prednisolona no exceda de los 10 días.14,15

• Los corticoides a nivel oftálmico deben ser usados con precaución en pacientes con glaucoma. Posterior al uso de 10 días de la combinación Neomicina/Polimixina B/Prednisolona se debería monitorizar la presión intraocular a fin de evitar cuadros de hipertensión o glaucoma. Asimismo el uso de esta combinación antibióticos-corticoide en pacientes operados de catarata puede alargar el tiempo de cicatrización e incrementar la incidencia de ampollas. También se sugiere que mientras dure el tratamiento se evite el uso de lentes de contacto.14,15




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• La neomicina se ha asociado con reacciones dérmicas, en especial cuando se usa en forma

crónica o en piel dañada. Sin embargo también podría ocurrir por la administración oftálmica ya que se ha reportado que alrededor del 6% de pacientes presentan hipersensibilidad frente al contacto con la neomicina (suele verse un eritema ligero con edema, descamación y prurito). La sintomatología suele redimirse rápidamente cuando se suspende la medicación. Las reacciones adversas relacionadas con la suspensión oftálmica Neomicina/Polimixina B/Prednisolona incluyen: visión borrosa posterior a la instilación, irritación ocular con edema, prurito y eritema conjuntival.14,15

COSTOS

• Según los medicamentos incluidos en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales

(PNME) utilizados en el tratamiento para infecciones oculares solicitadas se obtiene el siguiente análisis de costos:

Medicamento Costo

Neomicina/Polimixina B/Prednisolona 3,5mg/10000UI/5g (frasco 5 ml) (Suspensión oftálmica)a

26,70

Gentamicina 3mg/ml (frasco 15ml)22,23 (Solución oftálmica) 1,00

Sulfacetamida sódica 150mg/ml (frasco 12 ml)22,23 (Solución oftálmica)

5,00

Ciprofloxacino 0.3% (frasco 5 ml)22,23 (Solución oftálmica)

12,00 a Propuesta formulada.

• Asumiendo que para el tratamiento completo de las infecciones oculares en cuestión sólo se

necesite un frasco del medicamento seleccionado se puede apreciar que el costo de la combinación antibiótica Neomicina/Polimixina B/Prednisolona suspensión oftálmica es bastante superior en relación a los costos considerados con el uso de medicamentos alternativos contempladas en el PNME: aproximadamente dos veces el precio de ciprofloxacino, cinco veces el precio de la sulfacetamida sódica y más de diez veces el precio de la gentamicina.

III. CONCLUSIONES

• Se estima que entre el 2% y el 5% de todas las consultas de la práctica general se relacionan con el ojo y de éstas la mayoría se relaciona con infecciones. Aunque las infecciones oculares pueden ser leves y autolimitadas, otras necesitan una intervención agresiva para preservar la visión. Entre las más frecuentes se encuentran: conjuntivitis, blefaritis, queratitis, orzuelo y celulitis.




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• La combinación neomicina, polimixina B y prednisolona es usada en suspensión oftálmica para

tratar procesos inflamatorios en los que exista riesgo de infección. Los siguientes organismos se consideran generalmente susceptibles: Enterobacter sp, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella sp, Neisseria sp, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. No se ha demostrado cobertura antibiótica contra Serratia marcescens o Streptococcus sp incluyendo Streptococcus pneumoniae

• La combinación de principios activos Neomicina/Polimixina B/Prednisolona 3,5mg/10000UI/5g, suspensión oftálmica, no se encuentra considerada en la 15º lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, ni en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales (PNME) vigente. En el Perú, a Noviembre del 2007, esta combinación cuenta con un solo Registro Sanitario vigente.

• Al momento de realizar el presente informe técnico, no existe evidencia científica suficiente para considerar que la combinación de principios activos Neomicina/Polimixina B/Prednisolona 3,5mg/10000UI/5g, suspensión oftálmica sea eficaz y segura para el tratamiento de infecciones e inflamaciones oculares (infección corneal).

• En el análisis de costos se aprecia que el tratamiento con la combinación Neomicina/Polimixina B/Prednisolona 3,5mg/10000UI/5g, suspensión oftálmica, será más costoso que el utilizar medicamentos incluídos en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales del Ministerio de Salud.

• En base a la información revisada, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas, considera que la adquisición de Neomicina/Polimixina B/Prednisolona 3,5mg/10000UI/5g suspensión oftálmica, no se encuentra justificada para el tratamiento de infecciones e inflamaciones oculares (infección corneal), ya que existen otras alternativas más costo-efectivas consideradas en el PNME.

IV. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Enero del 2007 16. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Base de Datos de Registro Sanitario del Perú.

PERUDIS. 17. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Base de Datos de Registro Sanitario del Perú.

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http://www.emea.europa.eu/ 20. British National Formulary. 54 ed. London: British Medical Association and Royal

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Esenciales. http://www.digemid.minsa.gob.pe/daum/indexurm.html 23. Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Observatorio Peruano de Precios de

Medicamentos. Actualizado al 30 de setiembre del 2007. Lima, 26 de Diciembre del 2007 SVL/PCJ/pcj

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