*Nel 1997, su di un totale di 52.2 milioni di mortiWorld Health Organization: World Health Report 1998.

Causa di MorteCausa di Morte SoggettiSoggetti

Malattie Infettive

Malattie Cardiovascolari

Neoplasie

17.3 milioni

14.8 milioni

6.2 milioni

Altro 13.9 milioni

Malattie Cardiovascolari: Una Sfida Mondiale

Sans et al. Sans et al. Eur Heart J. Eur Heart J. 1997;18:1231–1248; American Heart Association. 1997;18:1231–1248; American Heart Association. International International CVD StatisticsCVD Statistics, 1998; Brown et al. , 1998; Brown et al. Science.Science. 1996;272:629; Reckless. 1996;272:629; Reckless. Curr Opin Lipidol.Curr Opin Lipidol. 1996;7:356–362.1996;7:356–362.

Malattie Cardiovascolari:Malattie Cardiovascolari:Una Sfida MondialeUna Sfida Mondiale

Principale causa di morte nei paesi sviluppatiPrincipale causa di morte nei paesi sviluppatied in molti in via di sviluppoed in molti in via di sviluppo

DalDal 1970 al 19921970 al 1992 le CVDle CVD subiscono un lentosubiscono un lentodeclino in Norddeclino in Nord America, America, Europa Occidentale,Europa Occidentale,Australia eAustralia e NuovaNuova ZelandiaZelandia

La mortalità da CVDLa mortalità da CVD è recentementeè recentementeaumentata nell’Europa Centrale ed Orientaleaumentata nell’Europa Centrale ed Orientale

Malattie Vascolari:Malattie Vascolari:Una Sfida MondialeUna Sfida Mondiale

Le cardiopatie sono la principale causa diLe cardiopatie sono la principale causa dimortemorte prematuraprematura

L’ictus è la principale causa di invaliditàL’ictus è la principale causa di invaliditàcronicacronica

Elevato costo per pazienti, sistemaElevato costo per pazienti, sistemasanitario e societàsanitario e società

MoltiMolti pazienti apazienti a rischiorischio non sononon sonoidentificati e trattatiidentificati e trattati

1,538,0001,538,000

6,044,0006,044,000

1,116,0001,116,000

2,102,0002,102,000

Adapted from American Heart Association. Adapted from American Heart Association. 19981998 Heart and Stroke Statistical Update.Heart and Stroke Statistical Update.

3,564,0003,564,000

Incidence rates based on 1995 dataIncidence rates based on 1995 data

436,000436,000

La Pandemia Cardiovascolare:La Pandemia Cardiovascolare:Inc idenza AnnualeInc idenza Annuale

1. GISSI: Lancet 1986, 1987; 2. ISIS 2: Lancet 1988; 3. AIMS: Lancet 1988, 1990; 4. ASSET: Lancet 1988, 1990; 5. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: BMJ 1994; 6. Yusuf et al: Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335–371;

7. SAVE: N Engl J Med 1992; 8. AIRE: Lancet 1993; 9. GISSI 3: J Am Coll Cardiol 1996; 10. ISIS 4: Lancet 1995; 11. TRACE: N Engl J Med 1995; 12. 4S: Lancet 1994; 13. LIPID: N Engl J Med 1998.

Rid

uzio

ne

de

l Ris

chio

di

Mo

rta

lità

To

tale

in

Pa

zie

nti P

ost

-In

fart

o (

%)

Classe Terapeutica

5

10

15

20

25

30

35

40

45

5010%–50%

Trombolisi1–4 Anti-aggreganti2,5

ß-bloccanti6 ACE inibitori 7–11

Statine12,13

23%20%

7%–27%22%–30%

Progressi Terapeutici nel Trattamento delle Malattie Cardiovascolari

Studi Clinici di Base:Studi Clinici di Base:RilevanzaRilevanza allaalla P ratica ClinicaPratica Clinica

Pazienti con CHDPazienti con CHD ad alto rischioad alto rischio

Maggioranza deiMaggioranza dei pazienti con CHDpazienti con CHD a rischioa rischio

PazientiPazienti adad altoalto rischiorischio perper CHD CHD

PazientiPazienti aabassobassorischiorischio perperCHDCHD

Prevenzioneprimaria

Prevenzione secondaria

Continuum del

rischio

22.6

15.913.2

7.9

2.8Inc

iden

za d

i In

fart

o p

er

100

so

gg

etti

tra

tta

tico

n p

lace

bo

per

5a

nni LIPID

CARE(Pravastatina)

WOSCOPS(Pravastatina)

AFCAPS/TexCAPS(Lovastatina)

4S(Simvastatina)

Sacks et al. N Engl J Med 1996;335:1001-9. LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-57.

RiduzioneRelativa

del Rischio(%)

0

10

20

30

40

24%P=0.003 31%

P<0.03

27%P<0.001

(N = 4,159 post-MI)

24%P<0.001

19%P<0.00122%

P=0.001

(N = 9,014 Pazienti con CHD)CARE LIPID

Riduzione degli Eventi Cardiovascolari: Pravastatina 40 mg

Morte perCHD o IM non fatale

CABG oPTCA Ictus Morte per CHD

MortalitàTotale Ictus

Infarto miocardico

acuto o angina pectoris

instabile

Fase di run-in in cieco

semplice (placebo +

dieta)

8 settimane

CT4.0-7.0 mmol/L

(155-271 mg/dL)

Da 3 mesi a 3 anni prima dello studio

Trigliceridi<5.0 mmol/L(<445 mg/dL)

Pravastatin + dieta

Placebo + dieta

Follow-up medio6 anni

87 centri, 9.014 pazienti (31–75 anni), stratificati per diagnosi,

randomizzato, doppio cieco

11.106 pazienti

esaminati

LIPID : Disegno Sperimentale

mortalitàda CHD

mortalità totale

IM totali CABG o PTCA

ictus

*P<0.05 †P<0.01 ‡P<0.001 (per confronto tra placebo and pravastatina)

LIPID : Eventi (%)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18 Placebo: UA

Pravastatin: UA

Placebo: IM

Pravastatina: IM

*

†

†

‡

*‡

‡

†

100

95

90

850 1 2 3 4 5 6

LIPID : Sopravvivenza

Anni

Placebo: UA

Pravastatina: UA

Placebo: IM

Pravastatina: IM

% S

opra

vviv

enza

*Morte coronarica, IM non fatale, CABG, PTCA

C-LDL Basale e Eventi*

Sacks F et al Circulation (in press)

12

17

22

27

32

<125125-138

138-151151-167

>167

Quintile di C-LDL (mg/dl)

Eve

nti

(%)

Placebo

Pravastatina

Interazione, p=0.03

CARE and LIPID

Tutte le statine sono uguali ?

Si e No

Fosfolipide

Colesterolo libero

Apolipoproteina

Colesterolo estere

Trigliceride v

Struttura di una lipoproteina

450 A

VLDL 200 A

LDL 60 A

HDL

Dimensioni relative delle Lipoproteine

Recettore LDL

Meccanismo di Azione delle Statine

ColesteroloHMGCoA

STATINA

Atorvastatina

Fluvastatina

Simvastatina PravastatinaLovastatina

Cerivastatina

CHCH33

OO

33HCHCOHOH

CHCH33

OO

33HCHCCOCHCOCH33

3HCOH

HO

TestosteroneProgesterone

Estradiolo

Talvolta, Piccole Differenze Talvolta, Piccole Differenze Determinano Grandi EffettiDeterminano Grandi Effetti

Lipofilia Relativa2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

- 0.5

- 1.0

Lipofilo

Idrofilo

Cer

iva

Sim

va

Flu

va

Ato

rva

Pra

va

log

D a

pH

7.4

Inibitori della HMG CoA Reduttasi Farmacocinetica

SimvaSimva PravaPrava FluvaFluva AtorvaAtorva CerivaCeriva

22 1.81.8

SiSi NoNo

ParametroParametro LovaLova

Emivita di Emivita di eliminazione (h)eliminazione (h)

33

MetabolitiMetabolitiattiviattivi

SiSi

Legame Legame proteico (%)proteico (%)

>95>95 95-9895-98 5050

1.21.2 1414 22

NoNo SiSi SiSi

>98>98 9898 >99>99

White. US Pharmacist. 1998;19-27. Cerivastatin Package Insert. Bayer/SKB 1998

AtorvastatinaCerivastatinaLovastatina

Simvastatina

FEGATOFEGATO

CYP 450CYP 4503A43A4

FluvastatinaFluvastatinaCerivastatinaCerivastatina

FEGATOFEGATO

CYP 450CYP 4502C92C9

VariVari MetabolitiMetaboliti

Pravastatina

Metabolismo delle Statine:Metabolismo delle Statine:Principali IsoenzimiPrincipali Isoenzimidel Citocromo P450 del Citocromo P450

VariVari MetabolitiMetaboliti

FEGATO

CYP450

Nessunmetabolita

AtorvastatinaCerivastatinaLovastatina

Simvastatina

Ketoconazolo

Eritromicina

DiltiazemMibefradil Mibefradil

ItraconazoloPompelmo

Altri

CYP 450CYP 450

3A43A4

Rabdomiolisi Osservata conLovastatina & Simvastatina*

Livello plasm.

diStatine

* 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333:664-665. 2. Ballantyne CM * 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333:664-665. 2. Ballantyne CM et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1315-21. 3. Corpier CL. JAMA et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1315-21. 3. Corpier CL. JAMA 1988;260(2):239-241. 4. Ahmad S. Am Heart J 1993;126:1494-1495. 1988;260(2):239-241. 4. Ahmad S. Am Heart J 1993;126:1494-1495. 5. Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125:1342-1346. 6. 5. Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125:1342-1346. 6. Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296. 7. Jody DN. JAMA Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296. 7. Jody DN. JAMA 1997;277:296-297. 8. Segaert MF et al. Reactions 1996;622:10-11. 9. 1997;277:296-297. 8. Segaert MF et al. Reactions 1996;622:10-11. 9. FDA report 1997.FDA report 1997.

Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP3-A4 con le Statine

Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP2-C9

con Fluvastatina

Fluvastatina

Diclofenac Warfarin

Fenitoina Tolbutamide

FEGATOFEGATO

CYP 450CYP 4502C92C9

Livelli plasmatici di diclofenac, fenitoina,

tolbutamide e warfarin*

*Transon et al. Clin Pharmacol Ther 1995;58:412-7. *Transon et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:209-15.

Potenziali Meccanismi di Azione

PravastatinaPravastatina1. Riduzione LDL

2. Riduzione deilipoprotein remnants3. Riduzione Trombosi

Ripristino Funzione Endoteliale

Mantenimento Funzionalità Cellule Muscolari Lisce

Effetti Antiinfiammatori

Effetti sul fibrinogeno

Riduzione PAI-1

Terapia con Pravastatina

Indicatorimisurabili?

Lipidiridotti

Azioni non sui lipidi

beneficioclinico

Cellule muscolari lisce

Funzionalità Endoteliale

Formazione del trombo piastrinico

Infiammazione

Azione sui lipidi

ComplessitàComplessità dell’Aterosclerosi:dell’Aterosclerosi: Oltre la Riduzione del ColesteroloOltre la Riduzione del Colesterolo

Fisiopatologia delle Sindromi Coronariche Acute

(SCA)

Braunwald E, Mark DB. Medical management of unstable angina. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia: Lippincott-Raven;1996:Chapter 79.

Mo

rti/1

00 P

azie

nti

/Me

se

Tempo (Mesi dal Ricovero in Ospedale)

IM AcutoIM Acuto

Angina instabileAngina instabile

Angina stabileAngina stabile

0

5

10

15

20

25

Rischio di Morte in Pazienti Coronarici

0 1 2 3 4 5 6

68%68%

18%18%14%14%

0

20

40

60

<50% 50%–70% >70%

% di Stenosi

Paz

ient

i con

infa

rto

(%)

*

* Dati ottenuti da 4 studi in circa 200 pazienti con infartoFalk et al. Circulation 1995;92:657-671.

Gravità della Stenosi e Rischio di Occlusione Coronarica e IM

Da Rosenson et al. JAMA 1998;279:1643-1650.

Funzion.piastrinica

Coagulazione(PAI-1)

Infiammazione(PCR)

( ) CelluleMuscolari lisce

C-LDL C-HDLTG

Viscosità

Funzionalitàendoteliale

Collagene

Macrofagi

MMPs

Come Pravastatina riduce la SCA ?

= variazione significativa( ) = variazione non significativa

4. Rottura di placca,4. Rottura di placca, core lipidico, infiammazione core lipidico, infiammazione (hs-CRP) (hs-CRP) (statine)(statine)

3. Adesione/attivazione/3. Adesione/attivazione/ aggregazione piastrinicaaggregazione piastrinica (ASA, clopidogrel, inibitori(ASA, clopidogrel, inibitori del recettore GP IIb/IIIa)del recettore GP IIb/IIIa)

2. Attivazione della cascata2. Attivazione della cascatadella coagulazione – trombinadella coagulazione – trombina (eparina IV/basso peso (eparina IV/basso peso molecolare)molecolare)

1. Ischemia miocardica/necrosi distale1. Ischemia miocardica/necrosi distale al tromboal trombo((-bloccanti, nitrati, ecc)-bloccanti, nitrati, ecc)

PiastrinePiastrine

RecettoreRecettoreGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa

FibrinogenoFibrinogenoTrombinaTrombina

CoaguloCoagulodi fibrinadi fibrina

Fisiopatologia della SCA e potenziali interventi farmacologici

Pravastatina*Pravastatina*Riduzione delle

LDL-C Riduzione dei

chilomicroni e

VLDL remnants,

IDL, LDL-C• Ripristino della funzione

endoteliale

• Mantenimentodella funzionalità delle CML

• Effetto anti-infiammatorio

• Riduzione della formazione dei trombi

Lume

Nucleolipidico

Macrofagi

Cellule MuscolariLiscie

Potenziali meccanismi di pravastatina in SCA

*Le statine hanno differenti *Le statine hanno differenti meccanismi / effetti meccanismi / effetti pleiotropicipleiotropici

CelluleCelluleSchiumoseSchiumose

StriaStriaLipidicaLipidica

LesioneLesioneIntermediaIntermedia AteromaAteroma

PlaccaPlaccaFibrosaFibrosa

Lesione/RotturaLesione/RotturaComplicataComplicata

Disfunzione Endoteliale

Muscolo liscioe collagene

Dalla prima decadeDalla prima decade Dalla terza decadeDalla terza decade Dalla quarta decadeDalla quarta decade

Crescita mediante accumulo lipidicoTrombosi,ematoma

Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

Evoluzione dell’Aterosclerosi

1

Libby. Circulation 1995;91:2844–2850.

– Linfocita T

– Macrofago schiumoso

– CML”attivata” nell’intima

– CML normale nella media

Capsula fibrosa

Media

LumeArea di dettaglio

Lume

Lipidcore

Lipidcore

Placca Vulnerabile

Placca Stabile

Caratteristiche delle Placche Vulnerabili e delle Placche Stabili

InfiammazioneInfiammazione RiparazioneRiparazione

Placca instabile

Aumento dei lipidiOssidazione lipidica

Infezioni?Predisposizione genetica

Aumento dei lipidiOssidazione lipidica

Infezioni?Predisposizione genetica

Statine Antiossidanti?

Antibiotici?Danno meccanico

Statine Antiossidanti?

Antibiotici?Danno meccanico

Placca stabile

Modified from Weissberg (1999)Modified from Weissberg (1999)

Dinamicità della placca

Brown etBrown et al. al. Ann Rev Ann Rev MedMed.. 1993;44; 1993;44;365–376.365–376.

““LeLe placcheplacche di interesse clinico sonodi interesse clinico sonoquelle piccolee instabiliquelle piccolee instabili conconocclusione coronarica di grado lieve oocclusione coronarica di grado lieve omoderato”moderato”

Placca StabilePlacca Stabile

Placca in RotturaPlacca in Rottura

Libby. Libby. Circulation.Circulation. 1995;91:2844–2850. 1995;91:2844–2850.Falk et al. Falk et al. Circulation.Circulation. 1995;92:657–671. 1995;92:657–671.Davies. Davies. Circulation.Circulation. 1996;94:2013–2020. 1996;94:2013–2020.Brown. Brown. Circulation. Circulation. 1993;87:1781–1791.1993;87:1781–1791.

EventiEventicoronaricicoronarici

FunzionalitàFunzionalitàendotelialeendoteliale

ridottaridotta

RidottaRidotta

stabilizzazionestabilizzazionedi placcadi placca

InfiammazioneInfiammazione

FormazioneFormazionedi trombidi trombi

Potenziali Cause di InstabilitàPotenziali Cause di Instabilità didiPlaccaPlacca ed Eventied Eventi Coronaric iCoronaric i

Pravastatina riduceil contenuto in macrofagi

Pravastatina riducela calcificazione

Pravastatina riduce laneovascolarizzazione

Pravastatina ControlloPravastatina Controllo

Fre

qu

enza

di

dis

trib

uzi

on

e (%

)F

req

uen

za d

i d

istr

ibu

zio

ne

(%)

Pravastatina ControlloPravastatina Controllo

Fre

qu

enza

di

dis

trib

uzi

on

e (%

)F

req

uen

za d

i d

istr

ibu

zio

ne

(%)

Pravastatina ControlloPravastatina Controllo

Fre

qu

enza

di

dis

trib

uzi

on

e (%

)F

req

uen

za d

i d

istr

ibu

zio

ne

(%)

13

0000

11

1717

0

5

10

15

20

0

5

10

15

20

0

5

10

15

20

Effetti di Pravastatina sulla Stabilità di Placca Indipendenti dalla Riduzione Lipidica

Carotidi comuni con ateromi di grado avanzato: valutazione istologica dell’intimaCarotidi comuni con ateromi di grado avanzato: valutazione istologica dell’intima

PP<0.05 per tutti i confronti tra gruppi.<0.05 per tutti i confronti tra gruppi.

MacrofagiMacrofagi CalcioCalcio NeovascolarizzazioneNeovascolarizzazione

Williams JK, Libby P et al. JACC. 1998;31(3):684-91

CelluleCelluleSchiumoseSchiumose

StriaStriaLipidicaLipidica

LesioneLesioneIntermediaIntermedia AteromaAteroma

PlaccaPlaccaFibrosaFibrosa

Lesione/RotturaLesione/RotturaComplicataComplicata

Disfunzione Endoteliale

Muscolo liscioe collagene

Dalla prima decadeDalla prima decade Dalla terza decadeDalla terza decade Dalla quarta decadeDalla quarta decade

Crescita mediante accumulo lipidicoTrombosi,ematoma

Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

Evoluzione della Placca: Disfunzione Endoteliale

• La colesterolemia alla ammissione deve essere usata per evitare ritardi nell’avvio della terapia

• I pazienti con sindrome coronarica acuta otengono rapidi benefici dalla terapia con Sanaprav dopo sole 6 settimane– riduzione del colesterolo

– miglioramento della funzionalità endoteliale

• Necessità di ulteriori studi per dimostrare l’importanza clinica sulla prevenzione degli eventi cardiovascolari

Dilatazione flusso-mediata

Per

cen

tual

e (%

)

tempo 0 6 sett.

2

3

4

5

6

7

8

*

*P<0.01 vs tempo 0.Dupuis et al. Circulation 1999;99:3227-3233.

Dilatazione da Nitroglicerina

Per

cen

tual

e (%

)

tempo 0 6 sett.0

2

4

6

8

10

12

PlaceboPravastatina

PlaceboPravastatina

Libby. Circulation. 1995;91:2844–2855.Ross. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

InfiammazioneInfiammazione e e Aterosc lerosiAterosc lerosi L’infiammazioneL’infiammazione può influenzare la stabilità della placcapuò influenzare la stabilità della placca

–– Placche instabiliPlacche instabili hannohanno un aumento di infiltrati leucocitariun aumento di infiltrati leucocitari

–– Linfociti T eLinfociti T e macrofagimacrofagi predominano nei siti di rotturapredominano nei siti di rottura

–– CitochineCitochine e e metalloproteinasimetalloproteinasi influenzanoinfluenzano stabilitàstabilità e edegradazionedegradazione della capsula fibrosadella capsula fibrosa

La riduzione dei lipidiLa riduzione dei lipidi può ridurre l’infiammazione della placcapuò ridurre l’infiammazione della placca

–– Riduzione del numero dei macrofagiRiduzione del numero dei macrofagi

–– Ridotta produzione di enzimi collagenolitici (Ridotta produzione di enzimi collagenolitici (MMP-1)MMP-1)

–– Aumento delAumento del collagene interstizialecollagene interstiziale

–– Riduzione del deposito di calcioRiduzione del deposito di calcio

Proteina C-Reattiva (PCR)

• Proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) durante lesioni tissutali, infiammazione, o infezioni

• Aumento fino a 1000 volte (>100 mg/L) in risposta a infezioni o distruzione tissutale (valori normali: <10 mg/L, nella maggior parte dei soggetti normali 2 mg/L)

MRFITKuller 1996 Morte CHD 148

PHSRidker 1997 IM 246

CHS/RHPPTracy 1997 CHD 148

PHSRidker 1998 PVD 144

Rischio Relativo0 1.0 2.0 4.0 5.0

WHSRidker 1998 CHD 244MONICAKoenig 1999 CHD 53

3.0

PHSRidker 1997 Ictus 196

Studi Prospettici sulla PCR e Rischio di Malattia Cardiovascolare Futura in Popolazioni senza

Malattia Clinica

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

High Medium Low Low

Medium

High

Rapporto Colesterolo Totale/HDL

Ridker PM. Circulation 1998;97:2007–2011.

PCR

Rischio Relativo

Valore Predittivo di PCR e Rapporto CT/HDL nella Determinazione del Rischio di Primo Infarto

Miocardico

Lipoproteina (a)Lipoproteina (a)

OmocisteinaOmocisteina

Colesterolo TotaleColesterolo Totale

FibrinogenoFibrinogeno

tPA AntigenetPA Antigene

CT/C-HDLCT/C-HDL

PCRPCR

PCR + CT/HDLPCR + CT/HDL

Rischio Relativo di Infarto del Miocardio00 1.01.0 2.02.0 4.04.0 6.06.0

Rischio Relativo di Futura CHD In Uomini di Mezza Età Apparentemente Sani

Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937.

PP<0.001<0.001

PP<0.001<0.001

PP=0.03=0.03

Quartile Quartile di PCRdi PCR (Range, mg/dL) (Range, mg/dL)

P P Trend <0.001Trend <0.001

0.0550.055 0.056–0.114 0.056–0.114 0.115–0.210 0.115–0.210 0.2110.211

Ris

chio

rel

ativ

oR

isch

io r

elat

ivo

Ridker. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

0

1

2

3

1 2 3 4

PCRPCR e e RischioRischio di IM Futurodi IM Futuroin in Uomini Apparentemente SaniUomini Apparentemente Sani

PP<0.02<0.02PP=0.02=0.02

<0.055 <0.055 0.056–0.114 0.056–0.114 0.115–0.210 0.115–0.210 0.2110.211

Ris

chio

rel

ativ

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io r

elat

ivo

didiIc

tus

Isch

emic

oIc

tus

Isch

emic

oP P Trend <0.03Trend <0.03

Ridker. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

Quartile Quartile di PCRdi PCR (Range, mg/dL) (Range, mg/dL)

0

1

2

1 2 3 4

PCRPCR e e RischiRischi di Futuro Ictusdi Futuro Ictus in inUomini Apparentemente SaniUomini Apparentemente Sani

InfiammazioneInfiammazione AssenteAssente InfiammazioneInfiammazione PresentePresente

PP Trend = 0.005 Trend = 0.005

Ridker et al. Circulation. 1998;98:839–844.

0

1

2

3

Pravastatina Placebo Pravastatina Placebo

Ris

chio

Ris

chio

Rel

ativ

oR

elat

ivo

Infiammazione,Infiammazione, Pravastatina,Pravastatina, e e RischioRischioRelativoRelativo di Eventi Coronaric i Ricorrentidi Eventi Coronaric i Ricorrenti

PravastatinaPravastatina

PlaceboPlacebo

Con

cent

razi

one

Con

cent

razi

one

Med

iana

PC

RM

edia

na P

CR

(mg/

dL)

(mg/

dL) -21.6%-21.6%

((PP=0.004)=0.004)

0.18

0.19

0.20

0.21

0.22

0.23

0.24

0.25

Basale 5 Anni

Ridker et al. Circulation. 1999;100:230–235.

Effetti a Lungo Termine di PravastatinaEffetti a Lungo Termine di Pravastatinasulla PCR:sulla PCR: Gruppi P laceboGruppi P lacebo e e PravastatinaPravastatina

STATINE E INFIAMMAZIONE : STATINE E INFIAMMAZIONE : CONCLUSIONICONCLUSIONI

• La terapia con pravastatina stabilizza le La terapia con pravastatina stabilizza le placche aterosclerotiche infiammate.placche aterosclerotiche infiammate.

• Questa azione si aggiunge ai benefici Questa azione si aggiunge ai benefici dell’aspirina.dell’aspirina.

• Gli effetti ancillari di pravastatina Gli effetti ancillari di pravastatina necessitano di ulteriori studi.necessitano di ulteriori studi.

% di Variazione del Fibrinogeno dal Basale% di Variazione del Fibrinogeno dal Basale-20 -10 0 10 20 30 40 50

Pravastatina

(n = 3510)

Simvastatina (n = 364)

Atorvastatina

(n = 1083)

60

Lovastatina (n = 615)

Diversi Effetti delle Statine sul Diversi Effetti delle Statine sul FibrinogenoFibrinogeno

Atorvastatin: Marais AD 1997; Davidson M 1997; Wierzicki AS 1998; Nair 1998; Stein 1998; Lovastatin: Sinzinger H 1995; Koenig W 1992; Beigel Y 1991 (2); Koppensteiner R 1990; Illingworth DR 1992; Stein 1998; Simvastatin: McDowell IF 1991; Steinmetz A 1996; Kehely A 1995; Farnier M 1994; Illingworth DR 1992; Branchi 1993; Stein 1998; Pravastatin: Lowe G 1998 (personal communication); Salonen 1995; Fogari R 1997; Tsuda Y 1996; Avellone G 1994; Tsuda Y 1993; Branchi A 1993; Wada H 1992; Jay RH 1990; Stein 1998;

Aggregazione Viscosità

Statina FT Piastrinica Fibrinogeno Plasmatica PAI-I Tpa

Lovastatina NA , –, – , –

Pravastatina – , –

Simvastatina – – –

Fluvastatina NA – NA NA

AtorvastatinaNA NA ? NA NA NA

Cerivastatina NA NA NA NA NA NA

Rosenson et al. JAMA 1998;279:1643.

FibrinolisiFibrinolisi

Fib increase with atorva is still debated

Statine e Rischio Protrombotico

Caratteristiche Pravastatina Atorvastatina

Farmacocinetica

Solubilità Idrofila Lipofila

metabolismo 3A4 No Si

Meccanismi Non-lipidici

Fibrinogeno NC

Proliferazione CML NC

Infiammazione

- PCR ?

- citokine (IL-6, TNFa) ?

Fibrinolisi

- PAI-1

Rosenson RS et. JAMA 1998;279:1643-1650. Rosenson RS et al. Lancet 1999;353:983.Horsmans Y. Eur Heart J 1999;1 (Suppl T):T7-T12.

Le Differenze Farmacocinetiche ed i Meccanismi Non-lipidici influenzano l’Efficacia

Clinica?

18

End Point clinici Studi Angiografici

0 5000 10,000 15,000 20,000 25,000

Cerivastatina

Atorvastatina

Fluvastatina

Simvastatina

Lovastatina

Pravastatina WOSCOPS CARE LIPIDWOSCOPS CARE LIPID

4S4S

AFCAPS/TexCAPSAFCAPS/TexCAPS

Studi Clinic i sulle StatineStudi Clinic i sulle Statine

PREVENZIONE della CVDPREVENZIONE della CVD nel 21° SECOLOnel 21° SECOLO

American Heart Association. 1998 Heart and Stroke Statistical Update . EUROASPIRE Study Group. Eur Heart J. 1997;18:1569–1582. Keech. Atherosclerosis. 1998;136(suppl) :531.

USAUSA EuropaEuropa Asia/Asia/AustraliaAustralia

Per

cent

ual

e di

Per

cent

ual

e di

P

azie

nti

a r

isch

ioP

azie

nti

a r

isch

io

in T

erap

iain

Ter

apia

Ip

olip

emiz

zan

teIp

olip

emiz

zan

te

0

10

20

30

40

30%30%32%32%

30%30%

Malattia VascolareMalattia Vascolare::Una Sfida MondialeUna Sfida Mondiale

*Nessun trial a lungo-termine pubblicato

Il Peso dell’Evidenza Clinica

0

2000

4000

6000

8000

10,000

12,000

14,000

16,000

18,000

20,000

N.

di pazi

enti

in t

rial cl

inic

i

Pravastatina SimvastatinaAtorvastatina Cerivastatina

*LIPID9014

WOSCOPS6595

CARE4159

4S4444

PRINCESS3000

(2003)

PROSPER5840

(2003)

PROVE IT4000

(2003)

22,000

24,000

26,000

PACT10000(2001)

AtoZ4500

(2002)

MIRACL4000

PRINCE6000

(2002)

PREVENZIONE della CVD PREVENZIONE della CVD nel 21° SECOLOnel 21° SECOLO

Trattamenti su misura

(1) Le Statine offrono numerosi benefici a tutti i soggetti.

(2) Gli effetti favorevoli si esplicano su tutto il letto arterioso.

(3) La strategia terapeutica dipende dal rapporto tra beneficio clinico ed economico.

Analisi disegnata Prospettivamente Posologia comune End points comuni: morte per CHD/IM non fatale Più di 110.000 anni-paziente di follow-up

CARECARE4159 M&FEtà: 21–75100% IM

WOSCOPSWOSCOPS6595 MaschiEtà: 45–645% Angina

0% IM

LIPIDLIPID9014 M&FEtà: 31–75

64% IM36% AI

Am JAm J Cardiol Cardiol.. 1995;76:899–905. 1995;76:899–905.

Pravastatin Pooling Project

PREVENZIONE della CVDPREVENZIONE della CVD NELNEL 21°21° SECOLOSECOLO

Rispondere a domande cui gli studi individuali

non possono fornire risposteSottogruppi

• donne

• anziani

• diabetici

• normocolesterolemici

Obiettivi

• ictus

• tollerabilità

Meccanismi

• variazioni lipidiche

• altri

PPP PPP LIPID CARE WOSCOPS

Background e Razionale

Prospective Pravastatin Pooling Project

GruppoPazienti

RiduzioneRel. Rischio

(%)

Rischio Assoluto (Placebo)

RiduzioneAss. Rischio

(%)

NNT in 5anni

(95% CI)

Infarto 20% 10.0% 2.0% 50 (30 – 135)Miocardico

Angina 19% 9.7% 1.8% 54 (35 – 200)Instabile

Non IM o AI 18% 3.8% 0.7% 146 (90 – 520)pregressi

Effetti sulla Mortalità LIPID, CARE e WOSCOPS

Prospective Pravastatin Pooling Project

0

10

20

30

24%(P<0.001)

12%(P=0.1)17%

(P=0.25)

Rid

uzio

ne

di R

isch

io R

ela

tivo

(%

)

MortalitàCHD

Altra Mortalità

Vascolare

MortalitàNon-CVD

CARE, LIPID, & WOSCOPS (N=19,768)Simes et al. Circulation 1999;100:I-825.

20%(P<0.001)

MortalitàTotale

Prospective Pravastatin Pooling Project: Mortalità

Byington et al. Circulation 1999;100:I-239.

Eve

nti/1

000/

anno

10

5

0

CARE/LIPIDN=13,173

(Eventi=501)

Tutti i TrialN=19,768

(Eventi=598)

22%(P=0.01)

20%(P=0.01)

Ictus Fatale e Non Fatale

Prospective Pravastatin Pooling Project: Ictus Totale

Età <55

Età55–64

Età 65–75 Uomini Donne Diabetici

Nondiabetici

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

22%(P<0.001)

22%(P<0.001)

26%(P<0.001)

23%(P<0.001)

27%(P<0.001)

26%(P<0.002)

23%(P<0.001)

Eve

nti

(%) *

Prospective Pravastatin Pooling Project: End Point per Sottogruppi di Popolazione

*Morte per CHD e IM non fatale, PTCA, CABG, ictusSacks et al. Circulation 1999;100:I-238.

Prospective Pravastatin Pooling Project: Risultati

• Uniformità della riduzione del rischio relativo nella prevenzione primaria e secondaria

• Uniformità della riduzione del rischio relativo in uomini e donne

• Significativa riduzione del rischio in gruppi ad alto rischio– Diabetici

– Fumatori

– Ipertesi

– Pazienti Anziani

• Solida evidenza a favore del trattamento di tutti i pazienti con evidenza clinica di CHD