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NE M PP
New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives
Pubblicazione di informazione scientifica oncologica a cura di
EDIZIONE Online N° 7 – GIUGNO 2018
Direttore Responsabile
Giancarlo Martignoni
Comitato di Redazione
Antonio Ghidini
Fausto Petrelli
Plenary Session Antonio Ghidini § Fausto Petrelli
Oral Abstract Sessions
Gastrointestinal (Colorectal) Cancer Giuseppe Aprile et al.
Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer
o Gastric Mario Scartozzi et al.
o Hepatobiliary
Lorenza Rimassa, Tiziana Pressiani
o Pancreatic
Stefano Cascinu et al.
Le “pillole”
Alberto Zaniboni
Best of ASCO 2018: plenary session
Antonio Ghidini* & Fausto Petrelli**
*Casa di Cura Igea, Milano – **ASST Bergamo Ovest, Treviglio (BG)
ABSTRACT ♯LBA1: TAILORx Phase III trial of chemoendocrine therapy versus endocrine
therapy alone in hormone receptor-positive, HER2-negative, node-negative breast cancer and
an intermediate prognosis 21-gene recurrence score.
Joseph A. Sparano, Robert James Gray, William C. Wood, et al.
Background: In hormone receptor (HR)-positive, HER2-negative, axillary node (AN)-negative breast cancer, the 21-
gene expression assay (Oncotype DX Recurrence Score [RS]) is prognostic for distant recurrence, prognostic for low
recurrence with endocrine therapy alone if low (0-10), and predictive of chemotherapy benefit if high (26 or higher). We
performed a prospective, randomized trial of endocrine therapy (ET) versus chemoendocrine therapy (CET) in women
with a mid-range RS of 11-25. Methods: Eligibility criteria included women 18-75 years of age with HR-positive, HER2-
negative, axillary node (AN)-negative breast cancer and tumors 1.1-5.0 cm in size (or 0.6-1.0 cm and int/high grade) and
agreed to have chemotherapy assigned or randomized based on the RS. Women with a mid-range RS (11-25) were
randomized to receive ET or CET. The primary endpoint was invasive disease-free survival (iDFS), and the trial was
designed to show non-inferiority for ET alone by not rejecting equality (hazard ratio [HR] margin up to 1.322 for omission
of chemotherapy, 1-sided type I error rate 10%, type II error rate 5%). The target sample size was adjusted to compensate
for non-adherence to randomized treatment, and the protocol-specified final analysis was triggered after 835 iDFS events.
Results: Of the 10,253 eligible women enrolled between 4/7/06-10/6/10, 6711 (65.5%) had a RS of 11-25 and adequate
information. There were 836 iDFS events at final analysis with a median followup of 90 months. ET was non-inferior to
CET for iDFS (HR 1.08, 95% confidence intervals [CI] 0.94, 1.24, p=0.26) in the intention-to-treat (ITT) population. ET
was also non-inferior for distant recurrence-free interval (DRFI; HR 1.03, p=0.80), recurrence-free interval (RFI; HR
1.12, p=0.28), and overall survival (OS; HR 0.97, p=0.80). Nine year rates were similar for iDFS (83.3% vs. 84.3%),
DRFI (94.5% vs. 95.0%), RFI (92.2% vs. 92.9%), and OS (93.9% vs. 93.8%). Recurrence accounted for 338 (41.6%) the
first iDFS event, of which 199 (23.8%) were distant recurrences. Treatment interaction tests were significant for age
(iDFS p=0.03; RFI p= 0.02), but not menopause, tumor size, grade, or RS (continuous or RS 11-15, 16-20, 21-25).
Conclusions: In women with HR-positive, HER2-negative, AN-negative breast cancer and a RS of 11-25, adjuvant ET
was not inferior to CET in the ITT analysis.
Il primo dei quattro abstracts presentati nella sessione plenaria dell'ASCO di quest'anno ha suscitato
molto clamore per l'enfasi data ai risultati, ma soprattutto anche per come questi sono stati recepiti
dall'opinione pubblica. È indubbiamente uno studio molto importante, condotto su un campione molto
numeroso di più di 6500 donne sottoposte a chirurgia per carcinoma della mammella, con T fino a 5
cm, linfonodi negativi, espressione recettoriale ormonale positiva e stato di HER2 negativo (circa la
metà delle donne affette da questo tumore possiedono queste caratteristiche). Tutte queste pazienti,
rientravano in quella che viene definita “zona grigia”, e cioè aventi un rischio prognostico intermedio
all'indagine effettuata con il test validato Oncotype DX (espressione genica di 21 geni del tumore).
Noto che pazienti con un rischio basso (recurrence score < 10) possono beneficiare della sola
ormonoterapia adiuvante, e che viceversa pazienti con rischio elevato (RS > 25) necessitano di
trattamenti più aggressivi chemioterapici, le donne che si collocano nella fascia intermedia, nella
“zona grigia” appunto, corrono maggiormente il rischio di un under- oppure overtreatment, in un
concetto di continuum risk. Per meglio indagare questa popolazione, le donne sono state randomizzate
a ricevere la chemioterapia seguita dalla terapia ormonale oppure la sola terapia ormonale:
quest'ultima si è dimostrata essere non inferiore rispetto al braccio contenente chemioterapia in
termini di iDFS e OS, fatta eccezione per le pazienti più giovani con età inferiore ai 50 anni.
In conclusione i risultati dello studio TAILORx dimostrano che è possibile risparmiare la
chemioterapia adiuvante a pazienti operate che presentano le seguenti caratteristiche: stadio pT1b-2
pN0 ER+ HER2- RS 11-25. Tradotto in termini percentuali: circa un 30% assoluto di donne.
ABSTRACT ♯LBA2: Maintenance low-dose chemotherapy in patients with high-risk (HR)
rhabdomyosarcoma (RMS): A report from the European Paediatric Soft Tissue Sarcoma Study
Group (EpSSG).
Gianni Bisogno, Gian Luca De Salvo, Christophe Bergeron, et al.
Background: Most patients with localized RMS achieve complete remission during standard (std) treatment but
approximately 20-30% of them relapse and chance of salvage is poor. We tested whether adding maintenance metronomic
chemotherapy after std chemotherapy would improve survival for patients with non metastatic RMS defined as HR
according to EpSSG stratification. Methods: Patients (pts) age >6 months <21 years, with N0 alveolar (A)RMS or
incompletely resected (Group II or III) embryonal (E)RMS arising in an unfavorable primary site and/or N1 in complete
remission after std treatment including 9 cycles of ifosfamide, vincristine and actinomycin D +/- doxorubicin, surgery
and/or radiotherapy were eligible for randomization to stop treatment (Std-arm) or receive maintenance chemotherapy
(M-arm) with 6 28-day cycles of iv vinorelbine 25 mg/m2 on day 1,8,15 of each cycle and continuous daily oral
cyclophosphamide 25 mg/m2 . The study was initially designed with 80% power (5% 2-sided alpha level) to detect an
increase in 3 yr Event Free Survival (EFS) from 55% to 67%, a Hazard Ratio of 0.67, but was successively amended to
allow a detection of a relative reduction in the relapse rate of 50% in the M-arm, with 80% power, testing at the 5%
significance level (2-sided). Results: 670 pts were entered between 4/2006-12/2016, with 371 confirmed eligible and 186
assigned to the std-arm and 185 to M-arm. Clinical features were well balanced in the two arms and included ERMS 67%,
ARMS 33%, age 10+ years 21%; IRS Group III 86%; N1 16%. Most common primary tumor sites were parameningeal
(32%) and “other” sites (23%). With median follow up of 5 years in surviving pts, 3 yr EFS and overall survival (OS) in
M-arm vs Std-arm were respectively: EFS 78.4% (95% IC -71.5-83.8) vs 72.3% (95% IC -65.0-78.3) (p 0.061) and OS
87.3% (95% IC 81.2-91.6) vs 77.4 (95% IC 70.1-83.1) (p = 0.011). Toxicity in the M-arm was manageable: grade 3/4
febrile neutropenia in 25% of pts, grade 4 neurotoxicity in 1.1%. Conclusions: The addition of maintenance after std
treatment significantly improves OS in HR RMS patients and support its inclusion in future EpSSG trials.
Questo secondo abstract non ha certamente il peso numerico di quello precedente, perché tratta di
una patologia rara quale il rabdomiosarcoma, ma non riveste minor importanza soprattutto perché
finalmente dopo molto tempo cambia lo standard di cura: da decenni infatti non si assisteva ad un
miglioramento della sopravvivenza. Il lavoro presentato è uno studio europeo e internazionale su 14
stati, coinvolgente più di 100 centri, che randomizzava i pazienti (età 6-21 anni) a ricevere il
trattamento polichemioterapico standard seguito da chirurgia e/o radioterapia, più o meno un
trattamento chemioterapico a basse dosi di mantenimento per 6 mesi aggiuntivi. La terapia di
mantenimento comprendeva la vinorelbina endovena con schedula di 25 mg/m2 d1,8,15 q28 e la
ciclofosfamide per os alla dose di 25 mg/m2 continuativa. Al prezzo di una tossicità ematologica con
neutropenia febbrile che raggiungeva il 25%, il braccio sperimentale raggiungeva una OS a tre anni
del 87.3% verso il 77.4% del braccio standard (p = 0.011). Considerando che il rischio di recidiva
diminuisce in maniera consistente trascorsi cinque anni dalla diagnosi, portare un maggior numero di
pazienti verso questo traguardo significa poterli guarire. Occorre infine sottolineare come questo
risultato sia stato raggiunto non con nuovi farmaci ma con un utilizzo diverso di vecchie molecole.
ABSTRACT ♯LBA3: CARMENA: Cytoreductive nephrectomy followed by sunitinib versus
sunitinib alone in metastatic renal cell carcinoma - Results of a phase III noninferiority trial.
Arnaud Mejean, Bernard Escudier, Simon Thezenas, et al.
Background: Cytoreductive nephrectomy (CN) has been the standard of care in mRCC in the past twenty years,
supported by randomized and large retrospective studies. However the efficacy of targeted therapies has challenged this
standard. CARMENA was designed to answer the question of whether upfront CN should continue to be performed before
sunitinib. Methods: CARMENA was a randomized phase III trial. Patients (pts) with synchronous mRCC, amenable to
CN, were enrolled after confirmation of clear cell histology on biopsy if PS 0-1, absence of symptomatic brain metastasis,
acceptable organ function and eligible for sunitinib therapy. Pts were randomized 1:1 to either CN followed by sunitinib
(arm A) or sunitinib alone (arm B), and stratified by MSKCC risk groups. Sunitinib was given at 50 mg/d, 4/6wk with
dose adaptation to routine practice. In arm A, sunitinib had to start 4 to 6 wk after surgery. Primary endpoint was overall
survival (OS). A total of 576 pts had to be enrolled to demonstrate non inferiority hypothesis (H0: λE/λC > 1.20), with
80% power at a 1-sided significance level of 5%. Results: 450 pts were included from 9/09 to 9/17, 226 and 224 in arm
A and B, respectively. Median age was 62, ECOG-PS was 0 in 56% and 1 in 44%. MSKCC risk groups were
intermediate/poor in 55.6/44.4% (arm A) and in 58.5/41.5% (arm B). In arm A, 6.7% did not have CN and 22.5% never
received sunitinib. In arm B, 4.9 % never received sunitinib and 17% had secondary nephrectomy. At the time of the
analysis, 326 deaths have been observed with a median follow-up of 50.9 mo. OS was not inferior in arm B, overall as
well as by MSKCC risk groups (table). No difference in response rate and PFS was observed. Safety of sunitinib was as
expected in both arms. Conclusions: Sunitinib alone is not inferior to CN followed by sunitinib in synchronous mRCC
both in intermediate and poor MSKCC risk groups. CN should not be anymore the standard of care when medical
treatment is required.
Questo è il primo studio randomizzato che valuta il beneficio della nefrectomia citoriduttiva in
associazione alla (fino ad ora) terapia di prima linea standard per il tumore renale a cellule chiare, il
sunitinib. Il risultato è deludente e dimostrerebbe che fare solo terapia medica è non inferiore ad
asportare upfront il tumore primitivo. Il risultato è simile sia nella categoria intermedia che poor in
accordo alla storica classificazione del MSKCC. Probabilmente tale approccio sarà da riservare ad
alcuni sottogruppi (good risk? malattia oligomestatica?) ma a non a tutti i pazienti, in particolare a
coloro che hanno la prognosi più infausta. Alcuni commenti critici potrebbero essere: la terapia allo
stato dell’arte attuale subottimale (soppiantata per efficacia da cabozantinib ed immunoterapia), il
lungo tempo di arruolamento (8 anni!), il timing della nefrectomia (immediata) e l’inclusione di
pazienti con prognosi poor (> del 40%). Questa categoria infatti è già noto avere scarso beneficio sia
da sunitinib (Rini et al. - 2018) che dalla nefrectomia citoriduttiva (Heng et al. - 2014). Il
miglioramento dell’outcome con i nuovi trattamenti e la migliore classificazione/selezione dei
pazienti (Iacovelli et al. - 2018), porterà a nostro avviso ad una ridefinizione dei candidati ideali alla
nefrectomia citoriduttiva.
ABSTRACT ♯LBA4: Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo)
as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score
(TPS) ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study.
Gilberto Lopes, Yi-Long Wu, Iveta Kudaba, et al.
Background: In KEYNOTE-024, pembro significantly improved PFS (primary end point) and OS (secondary end-point)
over chemo as first-line therapy for metastatic NSCLC without targetable alterations and PD-L1 TPS ≥50%. In
KEYNOTE-042, we compared pembro with chemo at the lower TPS of ≥1% (NCT02220894). Methods: Eligible patients
(pts) were randomized 1:1 to ≤35 cycles of pembro 200 mg Q3W or investigator’s choice of ≤6 cycles of paclitaxel +
carboplatin or pemetrexed (peme) + carboplatin with optional peme maintenance (nonsquamous only). Randomization
was stratified by region (east Asia vs non-east Asia), ECOG PS (0 vs 1), histology (squamous vs nonsquamous), and TPS
(≥50% vs 1-49%). Primary end-points were OS in pts with TPS ≥50%, ≥20%, and ≥1%. OS differences were assessed
sequentially using the stratified log-rank test. Efficacy boundaries at the prespecified second interim analysis were one-
sided P = .0122, .01198, and .01238, respectively. Results: 1274 pts were randomized: 637 to each arm. 599 pts (47.0%)
had TPS ≥50%, 818 (64.2%) had TPS ≥20%. After 12.8-mo median follow-up, 13.7% were still on pembro and 4.9%
were receiving peme maintenance. Pembro significantly improved OS in pts with TPS ≥50% (HR 0.69), TPS ≥20% (HR
0.77), and TPS ≥1% (HR 0.81) (Table). Grade 3-5 drug-related AEs were less frequent with pembro (17.8% vs 41.0%).
The external DMC recommended continuing the trial to evaluate PFS (secondary end-point). Conclusion: KEYNOTE-
042 is the first study with a primary end-point of OS to demonstrate superiority of pembro over platinum-based chemo in
pts with previously untreated advanced/metastatic NSCLC without sensitizing EGFR or ALK alterations and a PD-L1
TPS ≥1%. These data confirm and potentially extend the role of pembro monotherapy as a standard first-line treatment
for PD-L1-expressing advanced/metastatic NSCLC.
Lo studio KEYNOTE-042 formalmente espande e conferma la bontà dell’immunoterapia nel
trattamento del tumore polmonare avanzato EGFR/ALK wt con espressione di PD-L1 in >1% delle
cellule. In prima linea, confrontato con carbo/taxolo o carbo/pemetrexed aumenta la mediana di
sopravvivenza fino a 8 mesi nei casi con PD-L1>50% e fino a 4 mesi in tutti gli altri. Alla luce di
questi dati ad oggi sia la prima che la seconda linea di terapia per NSCLC parrebbero chemo-free,
una rivoluzione! Ma non è tutto cosi semplice. Infatti, 1) cosa fare a chi progredisce e viene avviato
a seconda linea? Chemioterapia o immunoterapia beyond progression o entrambi? 2) quale è il
migliore test da adottare per confermare la positività a PD-L1? 3) quale è di fatto la migliore prima
linea, immunoterapia o chemioterapia + immunoterapia? Tutti interrogativi ancora aperti. Sta di fatto
che alla luce di questi dati pare logico, e già esistono dati, spostare l’attenzione sulla malattia iniziale
(terapia adiuvante e neoadiuvante) con l’aspettativa che fornire fin da subito l’immunoterapia, prima
o dopo la chirurgia, possa darci risultati ancora più appaganti.
Bibliografia
1. Rini BI, Hutson TE, Figlin RA et al. Sunitinib in Patients With Metastatic Renal Cell
Carcinoma: Clinical Outcome According to International Metastatic Renal Cell Carcinoma
Database Consortium Risk Group. Clin Genitourin Cancer. 2018 May 4.
2. Heng DY, Wells JC, Rini BI et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous
metastases from renal cell carcinoma: results from the International Metastatic Renal Cell
Carcinoma Database Consortium. Eur Urol. 2014 Oct;66(4):704-10.
3. Iacovelli R, De Giorgi U, Galli L et al. Is It Possible to Improve Prognostic Classification in
Patients Affected by Metastatic Renal Cell Carcinoma With an Intermediate or Poor
Prognosis? Clin Genitourin Cancer. 2018 May 7.
2018 ASCO Annual Meeting - Oral Abstract Sessions – Colorectal
Cancer
Giuseppe Aprile, Maurizio Dalla Palma, Nadia Cardarelli
Dipartimento di Oncologia, Ospedale San Bortolo, Azienda ULSS8 Berica, Vicenza
ABSTRACT LBA3503: A UNICANCER phase III trial of hyperthermic intra-peritoneal
chemotherapy (HIPEC) for colorectal peritoneal carcinomatosis (PC): PRODIGE 7.
François Quenet, Dominique Elias, Lise Roca, et al.
Background: Promising results have been obtained during the last decade using cytoreductive surgery (CRS) plus HIPEC
for selected patients with colorectal PC who are amenable to complete macroscopic resection. This is the first trial to
evaluate the specific role of HIPEC, after CRS, for the treatment of PC of colorectal origin. Methods: Prodige 7 is a
randomized phase III, multicenter trial. Patients with histologically proven and isolated PC, peritoneal cancer index (PCI)
≤25 were eligible. Randomization (1:1) was stratified by center, complete macroscopic resection (R0/1 vs R2), and
neoadjuvant systemic chemotherapy. Patients were treated with CRS plus HIPEC with oxaliplatin or CRS alone, in
association with systemic chemotherapy. The primary endpoint was the overall survival (OS). Secondary endpoints were
relapse-free survival (RFS) and toxicity. 264 patients were required to show a gain in median OS from 30 to 48 months
(HR = 0.625) with a two-sided α = 0,046 and 80% power. Results: 265 patients from 17 centers were included between
February 2008 and January 2014: 132 in Arm without HIPEC and 133 in Arm with HIPEC. The median age was 60 years
(range: 30-74). Baseline characteristics were well balanced. The overall post-operative mortality rate was 1.5% and was
not different between the two arms. The morbidity rates did not differ statistically at 30 days. At 60 days, the grade 3-5
morbidity rate was significantly higher with HIPEC (24.1% vs. 13.6%, p= 0.030). After a median follow up of 63.8
months (95% CI: 58.9-69.8), the median OS was 41.2 months (95% CI 35.1-49.7) in the non-HIPEC Arm and 41.7 months
(95% CI: 36.2-52.8) in the HIPEC Arm, HR = 1.00 (95% CI: 0.73-1.37) p = 0.995. The median RFS was 11.1 months
(95% CI: 9-12.7) in non-HIPEC Arm and 13.1 months (95% CI: 12.1-15.7) in HIPEC Arm, HR = 0.90 (95% CI: 0.69-
1.90) (p = 0.486), whilst the 1-year RFS rates were 46.1% in non-HIPEC Arm and 59 % in the HIPEC Arm. Conclusions:
The therapeutic curative management of PC from colorectal cancer by CRS shows satisfactory survival results. While the
addition of HIPEC with oxaliplatin does not influence the OS.
È noto che la diffusione peritoneale da adenocarcinoma del colon sia un fattore prognostico negativo
nella malattia avanzata. Quando l’interessamento peritoneale è limitato, dati storici hanno dimostrato
che l’approccio chirurgico a questa sede seguito da HIPEC ha un ruolo nella strategia terapeutica
(Verwaal VJ, et al. J Clin Oncol 2003). Lo studio PRODIGE 7 – presentato in sessione orale
all’ASCO 2018 - mira a valutare il ruolo della chemioipertermia intraperitoneale (HIPEC) per i
pazienti con carcinosi peritoneale da carcinoma colorettale. Lo studio, disegnato come una fase 3
randomizzato, prevedeva l’assegnazione dei pazienti sottoposti a chirurgia di salvataggio ottimale
(residuo di malattia inferiore a 1 mm) a ricevere o meno HIPEC. In entrambi i bracci del trial era
previsto un trattamento sistemico (pre, peri o postoperatorio) della durata complessiva di sei mesi. I
fattori di stratificazione dello studio erano il centro di provenienza, l’entità del residuo di malattia
postchirurgico (R0/R1 vs R2 minore di 1 mm), il numero di regimi di terapia sistemica ricevuti in
precedenza e la somministrazione di chemioterapia preoperatoria. Endpoint primario dello studio era
la sopravvivenza overall.
Il messaggio chiave del trial è riportato nella diapositiva: dopo un follow-up mediano di oltre 5 anni
(64 mesi, 95%CI 58.9-69.8 mesi) non vi è alcuna sostanziale differenza in sopravvivenza tra i due
bracci: sopravvivenza mediana 41.7 mesi per HIPEC vs 41.2 mesi per non HIPEC (HR 1; 95% CI
0.73-1.37, p=0.95); tasso di sopravvivenza a 1 anno 86.9% vs 88.3%; tasso di sopravvivenza a 5 anni
39.4% vs 36.4%. Lo studio conferma il ruolo prognostico della PCI (peritoneal carcinomatosis index):
maggiore è il PCI peggiore l’outcome a lungo termine e in una analisi pre-pianificata suggerisce vi
possa essere un vantaggio in sopravvivenza overall per chi riceve la HIPEC con un PCI compreso tra
11 e 15: mOS 41.6 mesi vs 32.7 mesi, HR 0.44, p=0.02.
In conclusione, sebbene casi selezionati con unica sede di malattia possano conservare una
indicazione specifica alla metodica, nel 2018 il ruolo della HIPEC appare certamente ridimensionato
e sarà compito degli oncologi medici diffondere il messaggio ai chirurghi addominali. Rimane da
stabilire se vi sia un ruolo per la chemioipertermia postchirurgica early (Sugarbaker PH. Curr Oncol
report 2018) e se la biologia molecolare debba giocare un ruolo nella selezione del candidato ideale.
ABSTRACT 3504: Randomized trial of irinotecan and cetuximab (IC) versus irinotecan,
cetuximab and ramucirumab (ICR) as 2nd line therapy of advanced colorectal cancer (CRC)
following oxaliplatin and bevacizumb based therapy: Result of E7208.
Howard S. Hochster, Paul J. Catalano, Peter J. O'Dwyer, et al.
Background: While both anti-VEGF(R) and EGFR antibodies have activity in metastatic RAS wild type CRC, the
combination of the two appeared to be detrimental when combined with chemotherapy in unselected CRC patients. We
undertook this study to determine whether the anti-VEGFR antibody, ramucirumab, improved activity of Irinotecan and
Cetuximab as 2nd line therapy in KRASwt CRC patients, who previously received FOLFOX or CAPOX with
bevacizumab (bev) first line therapy, and were now progressing. Methods: Patients with advanced and measurable
(RECIST 1.1) CRC who had previously been treated with a fluoropyrimidine and oxaliplatin (ox) with bev, and recently
showed progression on CT scan were randomized to IC (180 mg/m2 and 500 mg/m2 respectively) or ICR (R = 8 mg/kg)
every 2 weeks. After 35 pt were randomized, planned interim analysis showed excess gr 3-5 toxicity for ICR. Therefore
a modified ICR (150 mg/m2, 400 mg/m2 and 6 mg/kg) arm was instituted after study hold. Patients were stratified by PS
(0 vs 1), progression on ox (Y vs N), and progression within 6 months of last treatment (or longer). 100 patients were
then accrued to IC vs mICR, with 85% power to detect improvement in median PFS from 4.5 to 7.65 months (with 15%
type I error or p < 0.15) by stratified log-rank test. Results: 102 patients were randomized and evaluable from June, 2014
- July, 2017. Patients were 65% male, 9% black and 8% Hispanic with med age 60 years, PS 0 = 52%, with 24%
progressing while on ox and 15% progressing more than 6 months off rx. Gr 3-4 overall toxicity for IC vs mICR was
47% vs 54% with diarrhea = 10 v 15%; rash = 13 vs 8%; neutropenia = 9 vs 10%. Reasons off study were: 60%
progression, 18% adverse events and 10% patient choice. Stratified log rank analysis showed a HR = 0.65 for PFS of
mICR vs IC (overall med 5.8 months; p = 0.068), which met primary endpoint of p < 0.15. Survival appears to be equal
with med = 20.5 months. Conclusions: In KRAS selected, wildtype CRC, 2nd line therapy (following ox and bev based
treatment), an anti-VEGFR antibody, combined with anti-EGFR and irinotecan, prolongs PFS. This effect is similar to
the reported improvement in PFS in other 2nd line anti-VEGF trials and supports the fact that antibodies against these
two targets can be combined for additional benefit in the appropriate patient population.
Lo studio di fase 2 nordamericano E7208 rispolvera, in epoca di trattamento con antiangiogenico in
prima linea, la possibilità di combinare la stessa strategia antiangiogenica e anti-EGFR in linea di
trattamento successiva. In particolare, pazienti con adenocarcinoma del colon avanzato e non
resecabile, dopo aver fallito una prima linea di trattamento con 5-FU, oxaliplatino e bevacizumab
erano randomizzati a ricevere ogni due settimane a) irinotecan e cetuximab (dosi standard) ovvero b)
irinotecan (nella schedula emendata ridotto a 150 mg/mq), cetuximab (ridotto 400 mg/mq q14 gg) e
ramucirumab, con il VEGFR-2 inibitore somministrato ev a 6 mg/Kg di peso corporeo. I pazienti
erano stratificati per PS (0 vs 1-2), progressione al trattamento precedente (sì vs no) e tempo alla
sospensione dell’antiangiogenico ricevuto in prima linea (maggiore o minore di 6 mesi). Sebbene
l’endpoint primario sia stato raggiunto con una HR per PFS pari a 0.65 (p one sided =0.069) a favore
del braccio sperimentale, la PFS mediana in entrambi i bracci non ha destato particolare interesse, la
differenza era inesistente (5.8 vs 5.7 mesi), non vi era alcuna differenza significativa in tasso di
risposta e nemmeno in sopravvivenza overall.
Tra i limiti dello studio va considerato che a) i criteri di selezione non prevedevano la biologia
molecolare estesa di RAS né BRAF né la sede della neoplasia primitiva; b) la terapia di seconda linea
non prevedeva 5-FU, largamente usato in pratica clinica. Nell’immediato i dati dello studio
rimangono di difficile interpretazione e di difficile applicabilità. Sono da tenere in conto le esperienze
precedenti – condotte in epoca anteriore alla selezione biologica molecolare - della combinazione tra
cetuximab e bevacizumab con la chemioterapia upfront (PACCE, CAIRO2) o senza in linea
successiva (BOND2) e il dato che nel 2018 la grande maggioranza dei pazienti con biologia
molecolare permissiva ricevono EGFR-inibitore in prima linea. I risultati tuttavia suggeriscono che
sia possibile in futuro ripensare a come implementare la combinazione in una popolazione
selezionata.
ABSTRACT 3505: First-line FOLFOX plus panitumumab (Pan) followed by 5FU/LV plus Pan
or single-agent Pan as maintenance therapy in patients with RAS wild-type metastatic
colorectal cancer (mCRC): The VALENTINO study.
Filippo Pietrantonio, Federica Morano, Salvatore Corallo, et al.
Background: Since doublets plus anti-EGFRs were continued until progressive disease (PD) in mCRC first-line
registration trials, there is scarce evidence if de-escalating treatment intensity after an anti-EGFR-based induction might
be not inferior in terms of disease control, while reducing toxicity burden and improving quality of life. In MACRO-2,
maintenance with cetuximab alone achieved a 9-month progression-free survival (PFS) rate non inferior than continued
mFOLFOX + cetuximab in KRAS ex. 2 wt patients. Methods: RAS wt unresectable mCRC patients, stratified for prior
adjuvant therapy and metastatic sites (1 vs ≥2), were randomized and received FOLFOX + Pan induction (8 cycles)
followed by maintenance with Pan (arm B) or 5FU/LV + Pan (arm A) until PD/unacceptable toxicity/death. The primary
endpoint was non-inferiority of PFS of arm B vs A. An overall sample size of 224 subjects (112 per arm) achieved 90%
power to detect a 50% 10-month PFS rate in arm A and a maximum 15% difference in arm B, with a significance level
of 0.1 and a 15% drop-out rate; non inferiority could be demonstrated if the upper boundary of the one-sided 90% CI of
the hazard ratio (HR) was <1.515. Secondary endpoints were safety, quality of life, overall response rate (ORR), duration
of response and overall survival. Results: From July 2015 to October 2017, 229 patients were randomized (117 arm
A/112 arm B). Baseline characteristics were: males, 68%/66%; median age, 64/64; ECOG PS 0, 71%/72%; previous
adjuvant therapy, 14%/18%; single metastatic site, 54%/58%; BRAF mutation, 3%/4%; right-sided primary, 15%/20%.
The upper boundary of the one-sided 90% CI for the HR of Pan vs 5FU/LV + Pan was 1.946. At a median follow-up of
13.8 months, 10-m PFS was 52.8% for Pan vs 62.8% for 5FU/LV + Pan, with median time of 10.2 vs 13.0 months,
respectively (stratified HR = 1.55, 95% CI: 1.09-2.20; p = 0.011). ORR was 66.6% and 67% in arm A and B, respectively.
During maintenance phase, grade ≥3 adverse events (AEs) were mainly diarrhea 3.7%/1.4%; mucositis 6.2%/1.4%; hand-
foot syndrome 2.5%/1.4%; neutropenia 2.5%/0%; skin rash 22.2%/13.7%. Overall, grade 1-2 AEs were 75.3%/64.4%.
Conclusions: In RAS wild-type mCRC patients, maintenance with Pan alone following induction with FOLFOX + Pan
achieves inferior PFS than 5FU/LV + Pan combination.
La scuola francese ha prodotto l’evidenza che non sia indispensabile continuare il trattamento
antiblastico a oltranza, ma sia invece ragionevole abbracciare la strategia del depotenziamento del
trattamento iniziale programmando un mantenimento con terapia di minore impatto (eventualmente
combinata all’antiangiogenico). Sospendendo l’oxaliplatino quindi, per evitare di raggiungere
rapidamente la dose cumulativa che determina una neurotossicità insostenibile e raramente
recuperabile. Nei trial registrativi la combinazione di chemioterapia e EGFR-inibitore era testata fino
alla progressione, sebbene tra i più importanti limiti del proseguire indefinitamente l’inibizione di
EGFR vi siano la genesi di resistenze indotte dalla pressione farmacologica e la tossicità per il
paziente. Obiettivo dello studio VALENTINO – interamente condotto in centri italiani coordinati
dall’INT di Milano – è stato quello di valutare se il mantenimento con solo EGFR inibitore fosse non
inferiore al mantenimento con EGFR inibitore e chemioterapia (depotenziata) con sola
fluoropirimidina. Il disegno dello studio è quello di un corposo fase II (224 pazienti con biologia
molecolare permissiva) nel quale era prevista la randomizzazione di maintenance therapy tra il solo
panitumumab (6 mk/Kg q14) ovvero panitumumab (stessa dose) associato alla fluoropirimidina ev in
schedula de Gramont, in entrambi i casi dopo 8 cicli di FOLFOX e panitumumab di induzione. La
terapia di mantenimento era proseguita fino a tossicità, progressione di malattia o ritiro del consenso.
Endpoint primario dello studio era il tasso di progressione a 10 mesi con un disegno di non inferiorità:
l’ipotesi nulla della inferiorità del braccio sperimentale (solo panitumumab) sarebbe stata rifiutata se
il limite superiore dell’intervallo di confidenza dell’HR fosse stato inferiore a 1.51.
Lasciamo ad altra sede la sofisticata interpretazione statistica sul disegno dello studio (fase 2 random
di non inferiorità, margine di non inferiorità 1.51 avrebbe fatto giudicare non rilevante una differenza
in PFS di 3.5 mesi…) e andiamo al messaggio chiave. La separazione tra le curve di PFS nei due
bracci dello studio autorizzano a sostenere che il mantenimento con solo panitumumab sia nel
complesso meno soddisfacente rispetto a quello con panitumumab e 5-FU, che conferendo un
vantaggio in PFS di 2-3 mesi dovrebbe essere considerato come l’opzione preferibile nella pratica
clinica di prima linea. Il prezzo da pagare in termini di tossicità in cambio di questo aumento del tasso
di controllo di malattia è in generale modesto (vedi tabella). I risultati del trial dovranno essere
rivalutati assieme a quelli del trial PANAMA (NCT01991873), che randomizza pazienti con simili
caratteristiche a terapia di mantenimento con 5-FU e panitumumab vs il solo 5-FU, e dello studio
italiano di fase III ERMES.
ABSTRACT 12007: Liquid biopsy to predict benefit from rechallenge with cetuximab (cet) +
irinotecan (iri) in RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer patients (pts) with
acquired resistance to first-line cet+iri: Final results and translational analyses of the
CRICKET study by GONO.
Daniele Rossini, Chiara Cremolini, Elena Conca, et al.
Background: CRICKET (NCT02296203) was designed to investigate the activity of the rechallenge with cet and iri as
3rd-line treatment in RAS/BRAF wild-type mCRC pts with acquired resistance to 1st-line cet- and iri-based therapy. The
role of liquid biopsies as a tool to identify pts more likely to benefit from this strategy was investigated. Methods:
Eligibility criteria included RAS/BRAF wild-type status on tissue samples; prior 1st-line iri-based, cet-containing regimen
with at least RECIST partial response (PR), 1st-line PFS ≥6 months, and progression within 4 weeks after the last cet;
prior 2nd-line oxaliplatin- and bevacizumab-based treatment. Pts received 3rd-line cet + iri until PD. The primary
endpoint was response rate (RR) according to RECIST v1.1. With p0 = 5%, and p1 = 20%, 1-sided-α and β errors of 0.05
and 0.20, 27 pts were required. The null hypothesis can be rejected if responses are observed in ≥ 4 pts. Liquid biopsies
were collected at the rechallenge baseline. ctDNA was analyzed with ddPCR for specific RAS/BRAF mutations (mut),
and then by ultra-deep NGS with Ion Torrent S5 XL. Results: Between Jan 2015 and Jun 2017, 28 pts were enrolled in 9
centres. The primary endpoint was met. Six PRs (two unconfirmed) and 9 disease stabilizations (RR: 21%,95%CI: 10-
40%, disease control rate: 54%,95%CI: 36-70%) were reported. RAS mut were found in liquid biopsies collected at the
rechallenge baseline in 12 (48%) out of 25 evaluable pts (6 KRAS G12D, 5 KRAS G12V with 1 harboring also Q61H
and 1 NRAS Q61L). No RAS mut were detected in samples from pts who achieved a confirmed PR. Pts with RAS wt
ctDNA, had significantly longer PFS than those with RAS mut ctDNA (mPFS: 3.9 vs 1.9 mos; HR: 0.48 [95%CI 0.20-
0.98], p = 0.048). No BRAF or PIK3CA mut were found. Conclusions: This is the first prospective demonstration of the
activity of rechallenge with cet + iri in some mCRC pts initially sensitive and then resistant to first-line iri- and cet-based
therapy, with no RAS/BRAF mut in pre-treatment liquid biopsies.
L’intuizione di Santini sulla possibilità di rechallange con un EGFR inibitore (Santini D, et al. Ann
Oncol 2012) è andata nel tempo prendendo forma fino ad essere poi confermata da un eccellente
lavoro prospettico. L’associazione di chemioterapia con EGFR inibitore è la prima linea di scelta per
la maggior parte dei pazienti con malattia colorettale avanzata e biologia molecolare permissiva.
Tuttavia, invariabilmente, la pressione farmacologica sulla popolazione cellulare eterogenea
determina la comparsa di mutazioni di RAS. Questo evento determina la gran parte delle resistenze
acquisite, sebbene non sia chiaro se sia legato al fatto che cloni inizialmente sensibili acquisiscano
una mutazione o piuttosto alla progressiva emergenza (per selezione) di cloni mutati già presenti.
Importante però chiarire cosa oggi si intenda per rechallange: si tratta del poter riutilizzare nel
paziente un trattamento con EGFR inibitore a cui la neoplasia, inizialmente sensibile, era poi
progredita ma dopo una successiva linea di trattamento. I 28 pazienti arruolati dai 9 centri italiani
partecipanti allo studio di fase II non comparativo CRICKET dovevano: 1) aver ricevuto upfront
terapia con FOLFIRI/FOLFOXIRI e cetuximab 2) aver risposto con una PFS di almeno 6 mesi ed
essere poi andati in progressione entro un mese dall’ultima somministrazione di cetuximab e 3) avere
interrotto una terapia di seconda linea oxaliplatin-based con bevacizumab. I pazienti ricevevano la
combinazione di cetuximab (500 mg/mq) e irinotecan (180 mg/mq) ogni due settimane. I risultati del
trial sono stati presentati all’ASCO 2018 da Daniele Rossini, assieme ai dati dello studio traslazionale
relativi alla biopsia liquida. Nel complesso, il tasso di risposte è stato del 21.5% (6/28) (endpoint
primario dello studio centrato) e il tasso di controllo della malattia del 53%, dimostrando come la
nuova esposizione farmacologica all’EGFR inibitore abbia un forte razionale in pazienti selezionati.
I dati della ricerca traslazionale permettono ora di capire con accuratezza quali siano i pazienti da
candidare ala strategia di rechallange, sebbene oggi abbiamo in pratica clinica altre terapie di linea
successiva per questa popolazione (regorafenib, trifluridina-tipiracil) con efficacia provata in studi
randomizzati di fase 3. Le analisi del ctDNA al baseline hanno rivelato che in tutti i casi di pazienti
con risposta parziale confermata al rechallange con irinotecan e cetuximab non erano riconoscibili
mutazioni di RAS. Nei pazienti senza mutazioni di RAS nel ctDNA le durate di PFS mediana e OS
mediana erano circa doppie rispetto a quelle riportate nei pazienti in cui si riscontrava mutazione di
RAS alla biopsia liquida.
2018 ASCO Annual Meeting - Oral Abstract Sessions - Gastric Cancer
Dott. Andrea Pretta, Dott. Stefano Mariani, Dott.ssa Mara Persano, Dott.ssa Eleonora
Lai, Dott.ssa Nicole Liscia, Dott. Valentino Impera, Dott.ssa Anna Grazia Pireddu,
Dott.ssa Valeria Pusceddu, Dott. Marco Puzzoni, Dott.ssa Laura Demurtas, Dott.ssa
Pina Ziranu, Dott.ssa Francesca Musio, Dott.ssa Silvia Camera, Prof. Mario
Scartozzi.
Oncologia Medica, AOU Cagliari – Università di Cagliari
Per quanto riguarda la neoplasia gastrica non vi sono state importanti novità con impatto immediato
sulla pratica clinica quotidiana nell’ultima edizione dell’ASCO Annual Meeting, tenutasi
recentemente a Chicago. Dagli abstract e dai dati presentati nelle sessioni orali del congresso emerge
la necessità di una maggior conoscenza della biologia del tumore gastrico con l’individuazione di
potenziali marcatori che possano rappresentare l’eterogeneità spaziale e temporale proprie di tale
neoplasia. Qui di seguito i quattro lavori che hanno suscitato il nostro interesse:
Abstract 4007: A randomized phase III study comparing S-1 plus Docetaxel with S-1 alone as
postoperative adjuvant chemotherapy for curatively resected stage III gastric cancer
(JACCRO GC-07)
Yasuhiro Kodera, Kazuhiro Yoshida, Mitsugu Kochi, et al.
Background: Although postoperative adjuvant chemotherapy with S-1 is among the standard treatments for curatively
resected pStage II/III gastric cancer (GC) in Asia, the outcome of pStage III GC remains unsatisfactory. Postoperative S-
1/docetaxel had been among candidates for the new standard treatment. Methods: JACCRO GC-7, a randomized
controlled trial to explore postoperative S-1/docetaxel, was participated by 138 Japanese institutions. After R0 resection
by D2 gastrectomy, patients with pStage III GC were randomly assigned to either the S-1/docetaxel group (oral S-1 at
80-120mg/body on days 1-14 with 7 days of rest was followed by 6 cycles of S-1 at the same dosage and schedule
combined with docetaxel 40mg/m2 on day 1 of each cycle, and then 4 further cycles of S-1 at 80-120mg/body on days 1-
28 every 42 days) or the control group (8 cycles of S-1 at 80-120mg/body on days 1-28 every 42 days). Block
randomization was performed by a central interactive computerized system stratified by the institution, stage (IIIA, IIIB,
or IIIC) and histological type (differentiated or undifferentiated). The sample size of 1,100 was necessary to detect a 7%
increase in the 3-year RFS, the primary endpoint, in the S-1/docetaxel group (HR 0.78, 2-sided alpha = 0.05, beta = 0.2).
The secondary endpoints were OS, TTF and safety. Results: At the planned second interim analysis, the 3y RFS of the
S-1/docetaxel arm (65.9%) was significantly superior to that of the S-1 arm at 49,6% (HR 0.632, 99% CI: 0.400~0.998,
p = 0.0007), and the independent data and safety monitoring committee recommended termination of the trial. S-
1/docetaxel suppressed all types of recurrences including hematogenous, lymphatic and peritoneal. Although ≥grade 3
adverse events including leucopenia, anorexia, stomatitis and anemia were more frequent, postoperative S-1/docetaxel
was safe and manageable. Conclusions: Postoperative adjuvant S-1/docetaxel after D2 gastrectomy is recommended as
the new standard of care for patients with pStage III GC.
Nonostante in occasione del recente ASCO Annual Meeting tenutosi a Chicago non siano emerse
importanti novità sul trattamento chemioterapico adiuvante nel tumore gastrico capaci di modificare
la nostra pratica clinica quotidiana, ha suscitato il nostro interesse l’intervento di Yasuhiro Kodera
che, durante la sessione orale, ha presentato i dati relativi allo studio JACCRO GC-07 (Abstract
4007), trial clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha valutato in pazienti affetti
da carcinoma gastrico stadio III patologico sottoposti a gastrectomia curativa, la superiorità in relapse
free survival della combinazione docetaxel/S-1 (DS) rispetto alla monoterapia con S-1 (S) che, nel
momento in cui lo studio è iniziato, rappresentava lo standard di cura in Giappone.
Come noto, esiste una variabilità nell’approccio terapeutico perioperatorio del tumore gastrico in
funzione della localizzazione geografica. Nell’Asia Orientale, grazie alla diagnosi precoce e al
maggior controllo locale di malattia che si ottiene con la dissezione linfonodale D2, il trattamento
chemioterapico adiuvante rappresenta lo standard di cura. L’ACTS-GC è stato il trial che ha
modificato la pratica clinica dopo la chirurgia in Giappone. In questo studio il trattamento
chemioterapico adiuvante con S-1 si è dimostrato superiore in termini di OS e di relapse free survival
rispetto alla sola chirurgia negli stadi II/III. Tuttavia, una sotto-analisi di questo trial ha mostrato che
la monoterapia con S-1 è subottimale nello stadio III (HR 0.51, 0.71 e 0.79 per gli stadi II, IIIA, e
IIIB, rispettivamente). Nello studio JACCRO GC-07, 915 pazienti affetti da carcinoma gastrico stadio
III operati sono stati randomizzati 1:1 a ricevere la combinazione docetaxel/S-1 (DS) o la monoterapia
con S-1 (D). Il gruppo DS riceveva un primo ciclo con S-1 80 mg/mq per os in monoterapia gg 1-14
q3w. Dal 2° al 7° ciclo veniva aggiunto in g1 docetaxel ev 40 mg/mq. Dall’8° ciclo e fino al
completamento di un anno di terapia dopo la chirurgia i pazienti proseguivano la monoterapia con S-
1 80 mg/mq gg 1-28 q6w. Il gruppo S riceveva esclusivamente S-1 80 mg/mq per os in monoterapia
gg 1-28 q6w per un anno. Endpoint primario dello studio era la relapse-free-survival (RFS) a 3 anni.
Obiettivi secondari erano: 3y-OS, 5y-RFS, 5y-OS, TTF, safety. L’obiettivo primario è stato raggiunto
e dalla seconda analisi ad interim è emersa una superiorità statisticamente significativa in RFS a tre
anni del 15% nel braccio docetaxel/S-1 (65.9%) rispetto al braccio S-1 (49.5%) (HR 0.632, p 0.0007)
(fig.1a). Vantaggio che si è mantenuto costante in tutti i subset dello stadio III (IIIA, IIIB e IIIC)
(fig.1b) ed in tutti i sottogruppi, ad eccezione dei pazienti N1. In questi ultimi la monoterapia con S-
1 ha determinato una superiorità in RFS. Questo dato, che secondo Kodera è frutto di una coincidenza,
non assume particolare rilevanza all’analisi dei sottogruppi. I dati relativi all’OS, uno degli obiettivi
secondari dello studio, non sono ancora maturi per poter trarre delle conclusioni definitive in merito.
Per quanto concerne il sito di prima recidiva, dall’analisi dei dati è risultato che le recidive ematogene
e linfonodali sono state meno frequenti nel gruppo DS rispetto al gruppo S.
Fig.1 (a-b) RFS nella popolazione dello studio e RFS nei subset degli stadi III
Relativamente al profilo di tossicità, come ci si aspettava, l’incidenza di reazioni avverse G3/4 è stata
più frequente nel braccio DS rispetto al braccio S. Le principali sono state leucopenia (22.6% braccio
DS vs braccio S 2%), neutropenia (30.1% braccio DS vs 16.1% braccio S) e conseguentemente
neutropenia febbrile (4.7% braccio DS vs braccio S 0.3%). Tra le reazioni avverse G1/2, le più comuni
nel braccio di combinazione sono state malessere e alopecia. Al contrario, non sono emerse differenze
nell’incidenza di anoressia, nausea, vomito e diarrea tra i due bracci di trattamento.
Questo dato è importante e sottolinea come queste reazioni avverse sono più probabilmente e
maggiormente legate al paziente piuttosto che al trattamento. È stato registrato un solo decesso legato
alla terapia nel gruppo S-1 per insufficienza respiratoria (fig.2).
Fig.2 Eventi avversi nei due bracci di trattamento
Molto interessante è stato anche l’intervento di Zev A.Wainberg della David Geffen School of
Medicine at UCLA di Los Angeles che, seppure abbia riconosciuto la combinazione docetaxel/S-1
come un possibile nuovo standard di cura per il carcinoma gastrico in stadio III, ha evidenziato
l’aumentata incidenza di neutropenia G3/4 (38% vs 22%) e il periodo di terapia più lungo (12 mesi
vs 6 mesi) rispetto allo schema CAPOX che, fino a questo momento, è stato il trattamento di scelta
in questo setting di pazienti in Asia Orientale.
In conclusione, viste l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità, nei paesi asiatici la combinazione
docetaxel/S1 può essere considerata una nuova opzione di trattamento chemioterapico adiuvante nei
pazienti affetti da carcinoma gastrico in stadio III operati.
Abstract 4011: A randomized phase II study of weekly paclitaxel ± trastuzumab in patients
with HER2-positive advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer refractory to
trastuzumab combined with fluoropyrimidine and platinum: WJOG7112G (T-ACT).
Akitaka Makiyama, Kosuke Sagara, Junji Kawada, et al.
Background: Trastuzumab (Tmab) is a key drug for HER2-positive breast and gastric or gastro-esophageal junction
(G/GEJ) cancer. While continuous use of Tmab beyond progression (TBP) showed a benefit in HER2-positive metastatic
breast cancer, it has not been studied in HER2-positive G/GEJ cancer. We compared weekly paclitaxel alone (P) with
weekly paclitaxel plus Tmab (PT) in patients (pts) with HER2-positive advanced G/GEJ cancer progressing during Tmab-
containing therapy. Methods: Pts with HER2-positive advanced G/GEJ cancer progressing during first-line
chemotherapy with Tmab + fluoropyrimidine + platinum were enrolled, and randomized to receive either P (80mg/m2,
day1, 8, 15, q4w) or PT (P + initial Tmab 8mg/kg followed by 6mg/kg, q3w). The primary endpoint was progression-free
survival (PFS). Major secondary endpoints included overall survival (OS), response rate, safety, and translational
biomarker research. A total of 69 events was required to achieve 80% power for one-sided log rank test with 10%
significance level, expecting median PFS of P and PT arms was 3 and 5 months, respectively. Results: From December
2012 to October 2016, 91 pts were randomized to P (n = 45) or PT (n = 44) arms. Median PFS was 3.19 (95% CI 2.86-
3.48) and 3.68 (95% CI 2.76 to 4.53) months in the P and PT arms, respectively (HR = 0.91, 95% CI 0.67-1.22, p = 0.33).
Median OS was 9.95 months in the P arm and 10.2 months in the PT arm (HR = 1.23, 95% CI 0.75-1.99, p = 0.20). In
the P and PT arms, the overall response rates were 31.6 and 33.3% (p = 1.00), and the disease control rates were 71.1 and
61.5% (p = 0.47), respectively. PT treatment was associated with longer PFS in pts whose interval between the last Tmab
administration and the randomization ≥30 days (HR = 0.45, 95% CI 0.21-0.96), but not in pts < 30 days (HR = 1.40,
95%CI 0.82-2.37). Safety was comparable between the arms. HER2-positivity of tumor tissues obtained from 16 pts
before the study entry was lost in 69%. Conclusions: TBP strategy failed to improve PFS in pts with HER2-positive
advanced G/GEJ cancer.
Il trastuzumab rappresenta il farmaco chiave per il trattamento del tumore gastrico (GC) e della
giunzione gastroesofagea (EGJC) HER2+. Il trattamento con trastuzumab dopo progressione ha
dimostrato di apportare un beneficio in trial prospettici nei tumori mammari metastatici HER2+ e in
studi retrospettivi nei GC e EGJC HER2+.
T-ACT è uno studio randomizzato di fase II in cui Makiyama et al hanno analizzato il trattamento
con paclitaxel settimanale ± trastuzumab nei pazienti con EGC in progressione dopo I linea con
trastuzumab. L’endpoint primario in questo studio era la PFS, gli endpoint secondari erano il
miglioramento dell’OS, il tasso di risposta, la sicurezza e la ricerca di un biomarker predittivi di
risposta. Da dicembre 2012 a ottobre 2016, 91 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un
trattamento con paclitaxel (braccio P) vs. paclitaxel + trastuzumab (braccio PT). La PFS mediana è
stata di 3,19 e di 3,68 mesi nei bracci P e PT rispettivamente. L’OS mediana è stata di 9,95 mesi nel
braccio P e di 10,2 mesi nel braccio PT. Il trattamento con paclitaxel settimanale e trastuzumab non
ha mostrato miglioramenti significativi in termini di PFS e OS (Fig.3 nei pazienti con GC e EGJC
avanzato HER2+.
Fig.3 Confronto tra OS e PFS nei due bracci dello studio
Nell’ambito dello stesso studio T-ACT, gli autori hanno valutato il ruolo di biomarkers
potenzialmente predittivi di risposta al trattamento (abstract #4029). Sono stati collezionati i campioni
di tessuto e siero prima della prima linea con fluoropirimidine, platino, trastuzumab e al momento
della progressione. Lo stato di HER2 è stato valutato con l’utilizzo di IHC e FISH nei campioni di
tessuto. L’amplificazione di HER2 nel DNA libero nel siero (cfHER2amp) è stata valutata attraverso
PCR. È stato utilizzato il metodo ELISA per misurare i livelli sierici di neuregulin-1 (NRG1), un
ligando di HER3 e attivatore della dimerizzazione di HER2. Due terzi dei pazienti hanno perso la
positività tumorale ad HER2 dopo progressione al trattamento di I linea contenente trastuzumab,
ovvero prima dell’arruolamento nello studio T-ACT. Questo dato potrebbe giustificare l’assenza di
beneficio nell’utilizzo del trastuzumab beyond progression. La cfHER2amp non è risultata associata
all’efficacia del trattamento. NRG1 è stato rilevato nel 24% dei pazienti e significativamente
associato con una sopravvivenza minore nei pazienti trattati con PT. NRG1 potrebbe essere un marker
di resistenza al trattamento con trastuzumab nei pazienti con GC e EGJC HER2+.
Fig.4 Espressione di Her2 prima del trattamento con trastuzumab in I linea e al momento della progressione
Altri due lavori, presentati all’ASCO Annual Meeting 2018, hanno tentato di fornire ulteriori
informazioni sulla eterogeneità del carcinoma gastrico.
Nel primo studio di Joseph Chao et al (abstract #4063), sono stati analizzati i campioni di pazienti
con EGC. Sono stati identificati 395 pazienti GEJC con HER2 amplificato e 132 GC. La mediana di
HER2 copy number era di 19 nei pazienti GEJC e di 16 nei GC. L'alterazione genomica di PI3KCA
e l'amplificazione di MET sono state osservate in circa il 9% e il 5% dei casi sia in HER2amp sia in
non-HER2amp. La co-amplificazione dei mediatori del ciclo cellulare CDK6 e CCCNE1 è stata
identificata nei casi HER2amp. L’amplificazione di MYC e l’alterazione genomica deleteria di
SMAD4 sono risultate più frequenti nei casi con HER2amp. Nei casi con più di 100 copie di HER2,
l'alterazione genomica di PIK3CA è risultata significativamente meno frequente che nei casi con 6-
99 copie (2.3% vs. 9.8%, P = 0.04). Tutti i casi Her2amp presentavano stabilità dei microsatelliti.
Le alterazioni genomiche che riducono la sensibilità al trattamento con trastuzumab esistono in una
porzione significativa di GC e EGJC con amplificazione di HER2. Pertanto il profilo genomico può
influenzare gli outcomes e le risposte ai trattamenti dei pazienti affetti da carcinoma gastrico o della
giunzione.
Fig.5 Profilo genomico della popolazione oggetto dello studio (395 pazienti GEJC con HER2 amplificato e 132 GC)
Il secondo studio di Daniel V.T. Catenacci et al (abstract #4030) analizza l’associazione
margetuximab (M) + pembrolizumab (P) nella II linea di trattamento dopo progressione ad un
trattamento con trastuzumab. Sono stati arruolati 60 pazienti HER2+ non selezionati per PD-L1. Gli
endpoints includevano la safety, l’ORR e la PFS. Gli endpoint esplorativi includevano lo stato di
amplificazione di ERBB2 (amp) nel DNA tumorale circolante pre-trattamento e di PD-L1 nel tessuto
attraverso IHC. ERBB2amp è stata determinata per il 61% dei pazienti ed è stata inversamente
correlata con l’acquisizione di mutazioni secondarie. PD-L1 è risultata positiva nel 34% dei pazienti
testati. La positività di ctDNA ERBB2 amp e PD-L1 è stata predittiva di risposta (24% vs 0%
[p=0.065] e 36% vs 5% [p=0.0367]). La maggior parte dei pazienti in progressione dopo il trattamento
con trastuzumab ha presentato una perdita di ERBB2amp. L’ERBB2 status determinato attraverso
NGS nel ctDNA dopo I linea con trastuzumab potrebbe dimostrarsi utile nel predire la risposta a M+P
specialmente nei pazienti PD-L1+.
Fig.6 ctDNA potenziale biomarker di eterogeneità spaziale e temporale del carcinoma gastrico.
Gli studi presentati ad ASCO 2018 mettono pertanto in evidenza che l'eterogeneità basale e le
alterazioni genomiche del tumore potrebbero influenzare l'efficacia dei trattamenti e una
stratificazione prospettica dei pazienti potrebbe essere utile per ottimizzare le opzioni terapeutiche.
Abstract 4062: Pembrolizumab (pembro) vs paclitaxel (PTX) for previously treated advanced
gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Phase 3 KEYNOTE-061 trial.
Charles S. Fuchs, Mustafa Ozguroglu, Yung-Jue Bang, et al.
Background: Pembro has shown promising antitumor activity in patients (pts) with pretreated G/GEJ cancer.
KEYNOTE-061 (NCT02370498) was a global phase 3 study of pembro vs PTX for previously treated advanced G/GEJ
adenocarcinoma that progressed after first-line chemo containing platinum and fluoropyrimidine. Methods: Eligible pts
were randomized to pembro 200 mg Q3W or standard-dose PTX. Randomization was stratified by geographic region,
TTP on first-line therapy, and PD-L1 combined positive score (CPS). Primary end points were OS (efficacy boundary,
one-sided P = .0135) and PFS in the CPS ≥1 population. Results: 395/592 pts enrolled had PD-L1 CPS ≥1: 196 assigned
to pembro, 199 to PTX. After median follow-up of 8 mo, 7.8% of pts completed or remained on pembro vs 0% on PTX.
Median OS was 9.1 mo with pembro vs 8.3 mo with PTX (HR 0.82, one-sided P = .042) (Table). 12-mo OS rates were
39.8% vs 27.1%; 18-mo rates were 25.7% vs 14.8%. There was no difference in PFS or ORR, but pembro responses were
more durable (Table). Pembro treatment effect was more evident in pts with ECOG PS 0 (HR 0.69; 95% CI 0.49-0.97)
or GEJ tumors (HR 0.61; 95% CI 0.41-0.90). In post-hoc analysis, the pembro treatment effect for OS was greater for
CPS ≥5 (HR 0.73; 95% CI 0.52-1.03) and ≥10 (HR 0.64; 95% CI 0.41-1.02). In all pts, grade 3-5 drug-related AE
incidence was 14.3% with pembro vs 34.8% with PTX; 3.1% vs 5.4% discontinued due to drug-related AEs. Conclusions:
Pembro reduced the risk of death by 18% vs PTX in pts with previously treated G/GEJ cancer and PD-L1 CPS ≥1,
although this difference was not statistically significant. Pembro had a better safety profile than PTX. Pembro treatment
effect was more evident in pts with ECOG PS 0 and with increasing PD-L1 expression. Trials of pembro in G/GEJ cancer
are ongoing.
Per quanto riguarda il ruolo dell’immunoterapia nel trattamento del carcinoma gastrico e della
giunzione gastro-esofagea, all’ASCO 2018 sono stati presentati da Kohei Shitara, i risultati dello
studio KEYNOTE 061 di Charles S. Fuchs et al. Questo studio di fase III ha confrontato in II linea
metastatica la terapia con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane versus paclitaxel 80 mg/mq
d1,8,15 q28 in pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico e localmente avanzato inoperabile.
I pazienti sono stati stratificati in base all’ECOG PS e all’espressione di PDL-1, definito come
Combined Positive Score (CPS) < o ≥ 1. Gli obiettivi primari dello studio erano la Overall Survival
e la Progression Free Survival nei pazienti con PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥ 1. L’OS nei
pazienti PD-L1 CPS ≥ 1 in trattamento con pembrolizumab è stata di 9,1 mesi vs 8,3 mesi dei pazienti
nel braccio di trattamento con paclitaxel (HR 0.82, one-sided P = .042). Anche la PFS mediana nei
pazienti PD-L1 ≥ 1 è risultata a favore dei pazienti trattati con paclitaxel (1,5 mesi per pembrolizumab
vs 4.1 per paclitaxel).
L’analisi per sottogruppi ha dimostrato una migliore risposta nei pazienti con ECOG PS 0 (HR 0.69;
95% CI 0.49-0.97), nei tumori della giunzione gastroesofagea e nell’istotipo intestinale (HR 0.61;
95% CI 0.41-0.90). Considerando la stratificazione dei pazienti sulla base dell’espressione di PD-L1
viene messa in evidenza una differente OS: nei pazienti con PD-L1 CPS ≥ 10 la mOS è stata di 10,4
mesi nel braccio di trattamento con pembrolizumab vs 8,0 mesi nel braccio paclitaxel; nei PD-L1 ≥
1 è stata di 9,1 vs 8,3 mesi; nei PD-L1 < 1 di 4,8 vs 8,2 mesi.
Fig.7 Curve di sopravvivenza globale (OS) nei subset di pazienti stratificati per espressione di PDL-1
Per quanto riguarda gli obiettivi secondari, rappresentati dalla ORR e dalla DOR, nei pazienti con
PD-L1 CPS ≥ 1, la ORR è stata di 15,8% vs 13,6% con una ongoing response a 12 mesi del 59,5%
vs 29,5%.
Come atteso, il risultato più interessante è stato ottenuto esaminando la sottopopolazione MSI-H, con
una mOS non raggiunta nel gruppo di pazienti trattato con pembrolizumab versus 8,1 mesi nel gruppo
trattato con paclitaxel, ed una ORR del 46,7% e del 16,7% rispettivamente.
Fig.8 OS, ORR e DOR nei pazienti MSI-H
Pembrolizumab non ha raggiunto i livelli predefiniti di significatività statistica nel migliorare la OS
rispetto al paclitaxel nella seconda linea di trattamento per il carcinoma gastrico metastatico e
localmente avanzato inoperabile nei pazienti con una PD-L1 CPS ≥ 1. Tuttavia, i sottogruppi di
pazienti con ECOG PS 0, PD-L1 CPS ≥ 10 e MSI-H, sembrerebbero trarre maggior vantaggio dal
trattamento con il l’anti PD-1. Tale dato avvalora quanto già documentato dallo studio di Le et al.
(Science 2017) e dai dati relativi alla sotto-popolazione MSI-H, presentati all’ASCO 2017, dello
studio Keynote 059 (coorte con pembrolizumab in monoterapia nei pazienti con GC e EGJC avanzato,
pretrattati). Conferma inoltre che tra i sottotipi molecolari del carcinoma gastrico, identificati da
CGA, l’MSI insieme al sottotipo EBV siano quelli che maggiormente possano beneficiare da un
trattamento immunoterapico.
Da un punto di vista critico lo studio Keynote 061 confronta il pembrolizumab con un trattamento
che allo stato attuale non rappresenta lo standard nella II linea del carcinoma gastrico. Nonostante
tale criticità, non trascurabile, e lo scarso beneficio documentato nella popolazione PD-L1 CPS ≥ 1
(endpoint primario) questo studio fornisce importanti spunti di riflessione per lo sviluppo di trial
clinici futuri volti ad una miglior selezione dei pazienti candidati ad un trattamento con checkpoint
inhibitors.
Abstract LBA4008 Chemoprevention of esophageal cancer with esomeprazole and aspirin
therapy: Efficacy and safety in the phase III randomized factorial ASPECT trial.
Janusz Jankowski, John de Caestecker, Sharon Love, et al.
Background: Esophageal adenocarcinoma (EA) is the sixth most common cause of global cancer death. We rely on
endoscopy screening to identify and monitor patients with Barrett’s esophagus (BE) and find neoplastic lesions early
enough to manage their EA. This approach has a modest effect on EA supported by low quality evidence. We evaluated
the efficacy of aspirin and high dose acid suppression in preventing EA in patients with BE. Methods: We recruited
patients with ≥ 1cm of BE and no high grade dysplasia (HGD) or EA at baseline in UK and Canadian hospitals. To
conceal allocation, a central trials unit randomized patients using a computer-generated schedule. Patients were
randomized unblinded 1:1:1:1 in a 2X2 factorial design to high dose (40mg twice daily) or low dose (20mg once daily)
esomeprazole proton pump inhibitor acid suppression (PPI), alone or combined with low dose aspirin 300mg/day (330mg
in Canada). The primary composite endpoint was time to all-cause mortality or EA or HGD analyzed using accelerated
failure time modelling adjusting for minimization factors (age, length of Barrett’s esophagus and presence of intestinal
metaplasia). Results: We recruited 2563 Barrett’s patients followed-up for a median of 8.9 years (interquartile range 8.2-
9.8) with 20,095 years of follow up. There were 313 events of the composite primary endpoint. High dose PPI was
statistically significantly superior to low dose PPI (p = 0.037, N = 2535, time ratio (TR) 1.27, 95% CI = 1.01-1.58).
Aspirin therapy showed a trend to benefit but was not statistically significant (p = 0.068, N = 2280, TR = 1.24, 95% CI =
0.98 – 1.57). The combination of aspirin with high dose PPI had the strongest effect compared to low dose PPI with no
aspirin (TR = 1.59, 95% CI = 1.14 to 2.23, p = 0.007). There were few serious adverse events reported (1.0% of patients),
with 99.9% data collected. Conclusions: This is the largest randomized controlled chemoprevention trial in patients with
Barrett’s esophagus. We have shown that PPI high dose and aspirin chemoprevention therapy, especially in combination
significantly reduces rates of death, EA or HGD occurrence and is safe.
L’esofago di Barrett è una metaplasia che origina dalla sostituzione dell’epitelio squamoso
pluristratificato dell’esofago a seguito di un’infiammazione cronica e può evolvere in displasia di
basso grado, alto grado e adenocarcinoma. Il rischio di evoluzione dell’esofago di Barrett è
approssimativamente dello 0.25-1% all’anno per adenocarcinoma, del 4-8% all’anno per la displasia
di alto grado. Attualmente si utilizza lo screening endoscopico per identificare e monitorare i pazienti
con esofago di Barrett e diagnosticare le lesioni neoplastiche in fase iniziale. Questo approccio ha
scarsa evidenza e modesta efficacia. Multipli studi osservazionali hanno suggerito il ruolo di inibitori
di pompa protonica (IPP) o di antinfiammatori non steroidei nella prevenzione di adenocarcinomi.
Lo studio AspECT ha valutato l'efficacia dell’aspirina e degli inibitori di pompa protonica nella
prevenzione dell’adenocarcinoma esofageo in pazienti con esofago di Barrett. Costituisce il più
grande studio di chemioprevenzione controllato randomizzato in pazienti con esofago di Barrett. I
pazienti sono stati arruolati in uno studio randomizzato in aperto 1: 1: 1: 1 con disegno fattoriale 2x2.
Ha coinvolto 2563 pazienti degli ospedali del Regno Unito e del Canada con esofago di Barrett di
dimensione ≥ 1 cm e nessuna displasia di alto grado o adenocarcinoma esofageo allo stadio iniziale.
Di questi, 2535 sono stati randomizzati a ricevere un inibitore di pompa protonica a alte dosi (40 mg
due volte al giorno) o a basse dosi (20 mg una volta al giorno); a 255 pazienti è stato somministrato
solo l’IPP mentre 2280 hanno ricevuto il trattamento con o senza aspirina a basse dosi da 300
mg/giorno (330 mg in Canada).
L’inibitore di pompa protonica utilizzato è stato l’esomeprazolo. Gli endpoints primari aggiustati per
fattore età, lunghezza dell'esofago di Barrett e presenza di metaplasia intestinale sono stati la
comparsa di displasia di alto grado, l’evoluzione ad adenocarcinoma, il decesso per qualsiasi causa.
I pazienti sono stati seguiti per 20,095 anni con follow-up mediano di 8,9 anni (intervallo interquartile
8,2-9,8). Si sono verificati 313 eventi primari in totale, di cui 139 pari al 10.8% con IPP a alte dosi e
174 pari a 13.9% con IPP a basse dosi. L’IPP ad alte dosi ha mostrato una superiorità statisticamente
significativa del IPP a basse dosi (p = 0,037, N = 2535, rapporto temporale TR 1,27, IC 95% = 1,01-
1,58).
Fra i pazienti valutati per la terapia con aspirina si sono verificati 127 eventi primari pari a 11.2% con
aspirina, 154 eventi primari pari al 13.5% senza aspirina. La somministrazione di aspirina ha mostrato
un certo beneficio ma questo non si è dimostrato statisticamente significativo (p = 0,068, N = 2280,
TR 1,24, IC 95% = 0,98 - 1,57). La sopravvivenza a 8 anni è stata superiore del 3% nei pazienti a cui
sono stati somministrati IPP a alte dosi rispetto a quelli in terapia con IPP a basse dosi (90% con IPP
a alte dosi e 87% con IPP a basse dosi), e questo è risultato statisticamente significativo (logrank =
3.99 con un p = 0,0459). La sopravvivenza a 8 anni è stata maggiore del 3% nei pazienti che hanno
assunto aspirina rispetto a quelli a cui non è stata somministrata (90% con aspirina e 87% senza
aspirina), ma questo non è stato statisticamente significativo (logrank = 2.97 con un p = 0,0849). La
combinazione di aspirina con IPP ad alte dosi ha portato a un vantaggio rispetto a IPP a basso
dosaggio senza aspirina (TR = 1,59, IC 95% = 1,14-2,23, p = 0,007). La terapia si è dimostrata sicura
e sono stati segnalati pochi eventi avversi gravi (1,0% dei pazienti).
Fig.9 Risultati preliminari dello studio AspECT
In questo studio la terapia di chemioprevenzione con IPP ad alte dosi e aspirina a basso dosaggio,
specialmente in combinazione, ha ridotto significativamente i tassi di morte, la displasia di alto grado
e l’adenocarcinoma. È però necessario attendere ulteriori dati per capire se somministrare la terapia
come chemioprevenzione a tutti i pazienti con esofago di Barrett, per valutare la tossicità a lungo
termine e per capire se sia capace di ridurre la mortalità cancro-specifica.
2018 ASCO Annual Meeting - Oral Abstract Sessions: Hepatobiliary
Cancer Tiziana Pressiani, Lorenza Rimassa
Oncologia Medica e Ematologia, Humanitas Cancer Center, Humanitas Clinical and Research
Center - IRCCS, Via Manzoni 56, 20089 Rozzano (Milano), Italia
Al congresso ASCO 2018 sono stati presentati i risultati di alcuni lavori che potrebbero cambiare la
pratica clinica nella gestione dell’epatocarcinoma avanzato nel prossimo futuro. Uno è stato
presentato in sessione orale, gli altri in poster discussion. Per le neoplasie delle vie biliari sono stati
presentati dati interessanti ma non practice changing in Italia.
ABSTRACT 4003 REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study
of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced
hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-
line sorafenib.
AX Zhu, YK Kang, CJ Yen, et al. Background: Patients (pts) with advanced HCC and elevated AFP have a poorer prognosis compared to the general HCC
population, and need effective, well tolerated treatment options. Increased VEGF and VEGFR2 expression is associated
with high AFP expression in HCC tumors. Ramucirumab (RAM), a human IgG1 mAb, inhibits activation of VEGFR2.
REACH-2 was designed to confirm the benefit of RAM treatment observed in the REACH study in pts with baseline AFP
≥400 ng/mL. Methods: Eligible pts were ≥18 yrs, had HCC with BCLC stage C or B disease refractory or not amenable
to locoregional therapy, baseline AFP≥400 ng/mL, Child-Pugh A, ECOG PS 0 or 1, adequate hematologic and
biochemical parameters, had progressed on or following, or were intolerant to sorafenib. Pts were randomized (2:1) to
receive RAM 8 mg/kg iv or placebo (PL) Q2W plus best supportive care, until disease progression or unacceptable
toxicity. Primary endpoint was overall survival (OS). Secondary objectives included progression free survival (PFS),
objective response rate (ORR) per RECIST v1.1 and safety. Results: 292 pts were randomized to RAM (197) or PL (95).
Baseline characteristics were generally balanced between arms. RAM treatment significantly improved OS (median OS
8.5 mo vs 7.3 mo PL; HR 0.710; 95% CI 0.531, 0.949; p=.0199). RAM significantly improved PFS (median PFS 2.8mo
vs 1.6 mo PL; HR 0.452; 95% CI 0.339, 0.603; p,.0001). ORR was 4.6% RAM vs 1.1% PL (p=.1156) and disease control
rate (ORR + stable disease) was 59.9% RAM vs 38.9% PL (p=.0006). Grade ≥ 3 adverse events occurring in ≥5% pts in
the RAM arm were hypertension (12.2% RAM, 5.3% PL) and hyponatremia (5.6%, 0%). Conclusions: REACH-2 met
its primary endpoint showing a significant survival benefit, with RAM treatment reducing the risk of death (29%) in pts
with HCC and AFP≥400 ng/mL who progressed on or were intolerant to sorafenib. Treatment was well tolerated, with a
safety profile consistent with the established profile for single agent RAM. REACH-2 is the first positive phase 3 study
conducted in a biomarker-selected pt population with HCC.
Commenti: Lo studio REACH-2, presentato in sessione orale, è stato condotto per confermare il
beneficio, osservato nello studio REACH (Lancet Oncol 2015), del trattamento con ramucirumab in
seconda linea in pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato con alti livelli di alfa-feto proteina (AFP
≥400 ng/mL), sottopopolazione di pazienti a prognosi peggiore. Si tratta di uno studio di fase 3,
randomizzato 2:1, che ha confrontato ramucirumab (8 mg/kg e.v. ogni due settimane) rispetto a
placebo in pazienti pretrattati (in progressione o intolleranti) con sorafenib e con cirrosi epatica
compensata (classe di Child-Pugh A). Ramucirumab inibisce l’attivazione di VEGFR2 e nei pazienti
con AFP elevata è presente un’aumentata espressione di VEGF e VEGFR2. Quando lo studio è stato
condotto, nessuna molecola aveva ancora dimostrato efficacia nell’epatocarcinoma in seconda linea,
pertanto il placebo è stato il braccio di confronto. L’obiettivo primario era la sopravvivenza globale
(OS) mentre tra gli obiettivi secondari vi erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso
di risposte obiettive (secondo RECIST1.1) e la tollerabilità.
Sono stati arruolati 292 pazienti in tutto il mondo, di cui circa il 50% asiatici e giapponesi, il 37% con
epatite B e il 26% con epatite C, il 35% con invasione macrovascolare e il 72% con malattia
extraepatica, ben bilanciati nei due gruppi di trattamento. Lo studio ha documentato nei pazienti
trattati con ramucirumab un aumento significativo di OS (8.5 mesi vs 7.3 mesi) (Figura 1) e di PFS
(2.8 mesi vs 1.6 mesi) (Figura 2). Il farmaco è risultato ben tollerato.
Lo studio REACH-2 è il primo studio di fase 3 che mostra un vantaggio significativo di sopravvivenza
in una popolazione selezionata di pazienti con epatocarcinoma. Da osservare che i dati di
sopravvivenza del braccio placebo dello studio REACH-2 sono migliori del braccio analogo dello
studio REACH e la mediana del valore di AFP basale più bassa. Sulla base di tali dati, ramucirumab
sarà verosimilmente registrato in seconda linea per il sottogruppo di pazienti affetti da
epatocarcinoma con AFP ≥400 ng/mL. Attendiamo i risultati di ulteriori analisi e i dati completi del
lavoro per definire come inserire il farmaco nel panorama sempre più articolato del trattamento
dell’epatocarcinoma.
Figura 1
Figura 2
ABSTRACT 4019: Cabozantinib (C) versus placebo (P) in patients (pts) with advanced
hepatocellular carcinoma (HCC) who have received prior sorafenib: Results from the
randomized phase 3 CELESTIAL trial.
GK Abou-Alfa, T Meyer, AL Cheng, et al. Background: C, an inhibitor of MET, VEGFR, and AXL, has previously shown clinical activity in pts with advanced
HCC. This phase 3 trial (NCT01908426) evaluated C vs P in previously treated pts with advanced HCC. Methods: In
this double-blind, global, phase 3 trial, pts were randomized 2:1 to C (60 mg qd) or matched P stratified by etiology,
geographic region, and presence of extrahepatic spread and/or macrovascular invasion (EHS/MVI). Eligible pts had
pathologic diagnosis of HCC, Child-Pugh score A, and ECOG PS≤1. Pts must have received prior sorafenib, were allowed
to receive up to 2 lines of prior systemic therapy for HCC, and must have progressed following at least one. The primary
endpoint was overall survival (OS). Secondary endpoints were investigator-assessed progression-free survival (PFS) and
objective response rate (ORR) per RECIST 1.1. The study was designed to detect a hazard ratio (HR) for OS of 0.76
(90% power, 2-sided a = 0.05) at the final analysis with 2 prespecified interim analyses at 50% and 75% of the planned
621 events. Results: As of 1 Jun 2017, 707 pts were randomized, and 484 deaths had occurred (317 out of 470 for C; 167
out of 237 for P). Baseline characteristics were balanced between the arms: median age was 64 years, 82% were male,
38% had HBV, 24% had HCV, 25% enrolled in Asia, 85% had EHS/MVI, and 27% had received 2 prior systemic
regimens for advanced HCC. The study met the primary endpoint at the second planned interim analysis with median OS
10.2 mo for C vs 8.0 mo for P (HR 0.76, 95% CI 0.63–0.92; p = 0.0049). Median PFS was 5.2 mo for C vs 1.9 mo for P
(HR 0.44, 95% CI 0.36–0.52; p , 0.0001), and ORR was 4% vs 0.4% (p = 0.0086). The most common grade 3/4 adverse
events (predominantly grade 3) with higher incidence in the C vs P arm included hand-foot skin reaction (17% vs 0%),
hypertension (16%vs 2%), increased aspartate aminotransferase (12% vs 7%), fatigue (10% vs 4%), and diarrhea (10%
vs 2%). Subgroup analyses of OS and PFS by baseline characteristics will also be presented. Conclusions: C significantly
improved OS and PFS vs P in previously treated pts with advanced HCC. Adverse events were consistent with the known
safety profile of C.
Commenti: Lo studio CELESTIAL è uno studio di fase 3, randomizzato 2:1, che confronta
cabozantinib (60 mg/die per os) rispetto a placebo in pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato, con
cirrosi epatica compensata (classe di Child-Pugh A), pretrattati con una o due linee di terapia, tra cui
sorafenib. Quando lo studio è stato condotto, nessuna molecola aveva ancora dimostrato efficacia
nell’epatocarcinoma in seconda linea, pertanto il placebo è stato il braccio di confronto. L’obiettivo
primario era la sopravvivenza globale (OS) mentre tra gli obiettivi secondari vi erano la
sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposte obiettive (ORR) (secondo
RECIST1.1) e la tollerabilità. Sono stati arruolati 707 pazienti in tutto il mondo, di cui il 25% asiatici,
il 38% con epatite B e il 24% con epatite C, l’85% con invasione macrovascolare e/o con malattia
extraepatica, il 27% in terza linea, ben bilanciati nei due gruppi di trattamento. Lo studio ha
documentato nei pazienti trattati con cabozantinib un aumento significativo di OS (10.2 mesi vs 8.0
mesi) (Figura 3) e di PFS (5.2 mesi vs 1.9 mesi) (Figura 4). Il farmaco è risultato ben tollerato con
eventi avversi di grado 3/4 comprendenti tossicità cutanea nel 17% dei pazienti, ipertensione nel 16%,
aumento di AST nel 12% e diarrea nel 10%.
Parallelamente a questo lavoro, sono stati presentati altri due poster (numero 4088 e 4090) con analisi
di sottogruppi che hanno confermato l’efficacia e la tollerabilità del farmaco anche in pazienti con
età pari o superiore a 65 anni, età di maggiore incidenza dell’epatocarcinoma, e in seconda linea dopo
sola terapia con sorafenib. Dei 495 pazienti che avevano ricevuto solo sorafenib come precedente
linea di trattamento, il 27% lo aveva assunto per meno di 3 mesi, il 28% per 3-6 mesi e il 44% per
più di 6 mesi. Nella sottopopolazione di pazienti trattati in seconda linea con cabozantinib è stato
confermato il vantaggio in OS (11.3 mesi vs 7.2 mesi) e in PFS (5.5 mesi vs 1.9 mesi), con risultati
correlati alla durata della prima linea con sorafenib. (Figura 5).
I risultati dello studio CELESTIAL porteranno alla registrazione del farmaco in seconda e terza linea.
Cabozantinib rappresenterà quindi una nuova opzione terapeutica per i pazienti pretrattati con due
linee di trattamento e per i pazienti intolleranti a sorafenib, popolazioni di pazienti che fino ad oggi
non avevano opzioni terapeutiche.
Per i pazienti candidati a seconda linea, che hanno ben tollerato sorafenib, sarà un’ulteriore opzione
terapeutica rispetto a regorafenib, tuttavia al momento non sono disponibili criteri di selezione dei
pazienti. Rimaniamo in attesa dei dati completi del lavoro e di una eventuale analisi dei biomarcatori.
Figura 3
Figura 4
Figura 5
ABSTRACT 4020: Pembrolizumab (pembro) in patients with advanced hepatocellular
carcinoma (HCC): KEYNOTE-224 update.
AX Zhu, RS Finn, J Edeline, et al. Background: Initial results from KEYNOTE-224 (NCT02702414), an open label, phase 2 trial showed that pembro, an
anti-PD-1 antibody, was active and safe in pts with advanced HCC previously treated with sorafenib. Here we report
updated clinical results and biomarker studies. Methods: Eligible pts were age ≥18 y with histologically confirmed HCC,
radiographic progression on/intolerance to sorafenib and disease not amenable to curative treatment, Child Pugh A, ECOG
PS 0-1 and BCLC stage C or B. Pts received pembro 200 mg IV Q3W for 2 y or until disease progression, unacceptable
toxicity, withdrawal of consent or investigator decision. Response was assessed every 9 wk. Primary endpoint was ORR
(RECIST v1.1, central review). Secondary endpoints were DOR, DCR, PFS, OS and safety. Exploratory endpoint was
relationship of PD-L1 IHC combined positive and tumor proportion scores (CPS and TPS; n = 52), and T cell inflamed
gene expression profile (GEP; n = 42) with response. Data cutoff date was Nov 24, 2017. Results: Of 104 treated pts, 18
remained on therapy. Median age was 68 y (range 43-87), 21.2% were HBV+, 26% were HCV+, 94.2% were Child Pugh
A, 79.8% had PD on sorafenib and 64.4% had extrahepatic disease. ORR was 16.3% (95% CI, 9.8 to 24.9, n = 17) and
similar across differing etiologies; 66% of responders had duration ≥12 mo (Kaplan Meier) and median response duration
was not reached (3.1 - 12.5+ mo). Best response was CR in 1 pt (1.0%), PR in 16 (15.4%), SD in 47 (45.2%) and PD in
34 (32.7%); DCR was 61.5%. Median PFS (95% CI) was 4.9 mo (3.4 to 7.0) and OS was 12.9 mo (9.7 to NA). PFS and
OS 12 mo rates were 25.4% and 53.6%, respectively. Safety was similar to that observed for pembrolizumab in other
indications. Immune-mediated hepatitis occurred in 3 (2.9%) pts; no cases of HBV/HCV flare were seen. Higher PD-L1
CPS in tumor and immune cells was associated with higher ORR and longer PFS, while PD-L1 TPS in tumor cells alone
and GEP showed less robust associations with outcomes. Conclusions: These results confirm that pembro may be a
promising treatment option for pts with advanced HCC. PD-L1 CPS was associated with clinical response to pembro
while results for PD-L1 TPS and GEP were less robust; further study is needed to better define these relationships.
Commenti: Questo abstract presenta un aggiornamento dei risultati dello studio KEYNOTE-224, di
fase 2, che ha valutato l’efficacia di pembrolizumab (200 mg ev Q3W per 2 anni o fino a progressione
o tossicità inaccettabile) in seconda linea dopo sorafenib in pazienti affetti da epatocarcinoma
avanzato con funzione epatica conservata (classe di Child-Pugh A). L’obiettivo primario era il tasso
di risposta (ORR) (RECIST v1.1, con revisione centralizzata) e tra gli obiettivi secondari vi erano
durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS) e
tollerabilità. L’ORR è risultato del 16.3% senza differenze significative tra le diverse eziologie
(epatite B, epatite C, altro); il 66% dei pazienti responsivi ha avuto una durata della risposta di almeno
12 mesi e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta. La PFS è risultata di 4.9 mesi e la
OS di 12.9 mesi. Il profilo di tollerabilità è stato in linea con quanto osservato in altre patologie. E’
stata studiata anche la correlazione tra l’espressione di PD-L1 valutata con due diversi score
(combined positive e tumor proportion scores, rispettivamente CPS e TPS) e tra il T cell inflamed
gene expression profile (GEP) e la risposta obiettiva. Un livello più elevato di PD-L1 CPS nelle
cellule tumorali e immunitarie è risultato associato a un maggior ORR e a una più lunga PFS.
Il giorno della presentazione dei dati, il lavoro è stato pubblicato online (Lancet Oncol 2018,
http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30351-6) con relativo commento (Online/Comment/
http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30383-8).
Sono in corso due studi di fase 3, nella popolazione occidentale e asiatica, che potranno confermare
questi dati.
ABSTRACT 4014 Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1 combination therapy
versus gemcitabine plus cisplatin combination therapy in advanced biliary tract cancer: A
Japan Clinical Oncology Group study (JCOG1113, FUGA-BT).
M Ueno, C Morizane, T Okusaka, et al.
Background: Gemcitabine (GEM) plus cisplatin (GC) is the standard of care for advanced biliary tract cancer (BTC).
However, GC is considered to be toxic because of nausea, vomiting, and appetite loss, and inconvenient due to requiring
hydration before and after administration. GEM plus S-1 (GS) was reported to be promising with preferable efficacy and
acceptable toxicity profile. This phase III study aimed to confirm the non-inferiority of GS to GC in terms of overall
survival (OS). Methods: Eligibility criteria included chemotherapy naıve patients with recurrent or unresectable biliary
tract adenocarcinoma (gallbladder, intrahepatic biliary tract, extrahepatic biliary tract, or ampulla of Vater), an ECOG-
PS of 0–1, and adequate organ function. In the GC arm, 1 g/m2 of GEM and 25 mg/m2 of cisplatin was infused on days
1 and 8 of a 21-day cycle. In the GS arm, 1 g/m2 of GEM was infused on days 1 and 8, and S-1 60, 80, or 100 mg/day
according to body-surface area was administered from days 1 to 14 of a 21-day cycle. The primary endpoint was OS and
the secondary endpoints included progression-free survival (PFS), response rate (RR), adverse events (AEs), clinically
relevant AEs predefined as any of grade 2 or more fatigue, appetite loss, nausea, vomiting, oral mucositis, and diarrhea.
The sample size was calculated to be 350 with a one-sided alpha of 5%, a power of 80%, non-inferiority margin of 1.155
in terms of hazard ratio (HR). Results: From May 2013 to March 2016, 354 patients were enrolled. The non-inferiority
of GS to GC was demonstrated (median OS: 13.4 months (m) in GC and 15.1 m in GS, HR 0.95; 90% confidence interval
(CI), 0.78 to 1.15; P = 0.046 for non-inferiority). Median PFS was 5.8 m in GC and 6.8 m in GS (HR 0.86, 95% CI, 0.70-
1.07). RR was 32.4% in GC and 29.8% in GS. Both treatments were generally well tolerated. Clinically relevant AEs
were observed 35.1% in GC and 29.9 % in GS. Conclusions: GS demonstrated non-inferiority to GC in OS with good
tolerability and was considered as new convenient option of standard of care without hydration for advanced BTC.
Commenti: Lo studio FUGA-BT è uno studio di fase 3 randomizzato di non-inferiorità di
gemcitabina associata a S-1 rispetto gemcitabina e cisplatino, come trattamento di prima linea nelle
neoplasie delle vie biliari in stadio avanzato, condotto nella popolazione asiatica. Lo studio è positivo
in quanto l’associazione di gemcitabina è S-1 è risultata non inferiore in termini di sopravvivenza
globale e libera da progressione rispetto al trattamento standard con gemcitabina e cisplatino. Inoltre
il trattamento è risultato ben tollerato, con il vantaggio di non necessitare della idratazione richiesta
per il cisplatino.
Questi dati, importanti e ottenuti su una popolazione numerosa di pazienti, non cambieranno però la
pratica clinica in Italia e in Occidente anche per la differente attività di S-1 nella popolazione asiatica
e caucasica.
2018 ASCO Annual Meeting – Oral Abstract Sessions: Pancreatic
Cancer Margherita Rimini, Maria Laura Riggi, Chiara Santini, Giulia Orsi, Giuseppe
Pugliese, Kalliopi Andrikou, Stefano Cascinu
Dipartimento di Oncologia e Ematologia. Università di Modena e Reggio Emilia
L’ASCO di quest’anno tenutosi a Chicago e concluso da poco ha portato ad interessanti novità
nell’ambito del carcinoma pancreatico. Qui di seguito i dati di quattro lavori presentati durante le
sessioni orali del congresso, che a nostro parere, sembrano rilevanti.
ABSTRACT LBA4001: Unicancer GI PRODIGE 24/CCTG PA.6 trial: A multicenter
international randomized phase III trial of adjuvant mFOLFIRINOX versus gemcitabine
(gem) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinomas.
Thierry Conroy, Pascal Hammel, Mohamed Hebbar, et al.
Background: FOLFIRINOX is more effective than gem as first-line treatment in metastatic pancreatic cancer for patients
(pts) with good performance status. This trial assessed the benefit of mFOLFIRINOX in the adjuvant setting. Methods:
PRODIGE 24/CCTG PA.6 is a phase III multicenter, randomized clinical trial. Pts aged 18-79 years with histologically
proven pancreatic ductal adenocarcinomas, 21-84 days after R0 or R1 resection, WHO PS ≤1, adequate hematologic and
renal function, and no cardiac ischemia, were eligible. Randomization was stratified by center, pN, R margin status, and
post-operative CA 19-9 level (≤ 90 U/mL vs 91-180). Arm A pts received 28-day cycles of gem on days 1, 8, and 15 for
6 cycles. Arm B pts received mFOLFIRINOX (oxaliplatin 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m², irinotecan 150 mg/m² D1,
and 5-FU 2.4 g/m² over 46 h) every 14 days for 12 cycles. Primary endpoint was disease-free survival (DFS). Secondary
endpoints were overall survival (OS), metastasis-free survival (MFS), and adverse events (AE). 490 pts were required to
observe 342 events to show a gain in 3-year DFS from 17% to 27% (HR = 0.74) with a two-sided α = 0.05 and 80%
power. Hazard ratios (HR) and 95% CI were estimated by a stratified Cox proportional hazard model. We observed 91.5%
of the events required. The IDMC approved early ITT analysis before March 15, 2018. Surgical procedures, pathology
and postoperative CT scans reports were centrally reviewed. Results: From Apr 2012 to Oct 2016, 493 pts were enrolled
in 77 centers: Arm A/B: 246/247. With a median follow up of 30.5 months [m] (95% CI, 29.5-33.7), median DFS was
12.8 (95% CI, 11.7-15.2) in Arm A vs 21.6 m (95% CI, 17.5-26.7) in Arm B, HR = 0.59 (95% CI, 0.47-0.74). The median
OS (Arm A/B) was 34.8 (95% CI, 28.6-43.8) vs 54.4 m (95% CI, 41.5- --), HR = 0.66 (95% CI, 0.49-0.89). The median
MFS (Arm A/B) was 17.7 (95% CI, 14.2-21.7) vs 30.4 m (95% CI, 21.6- --), HR = 0.59 (95% CI, 0.46-0.76). Grade 3-4
AE (Arm A/B) were reported in 51.1% vs 75.5%, including 12% grade 4 in each arm, with a toxic death in Arm A.
Conclusion: Adjuvant mFOLFIRINOX is safe and significantly improves DFS, MFS and OS compared to gem.
A distanza di circa un decennio da quando lo schema FOLFIRINOX è entrato a far parte del panorama
terapeutico del carcinoma pancreatico metastatico, il gruppo francese in collaborazione con quello
canadese, ha presentato quest’anno i risultati dello studio Unicancer GI PRODIGE 24/CCTG PA.6,
dimostrando la superiorità di questo schema anche nel setting adiuvante. Questo studio randomizzato
di fase III includeva pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico resecabile e sottoposti a chirurgia
radicale. Il disegno dello studio comprendeva 2 bracci: Gemcitabina 1000 mg/mq d1,8,15 q28 vs
mFOLFIRINOX (Oxaliplatino 85 mg/mq, leucovorin 400 mg/mq, irinotecano 150 mg/mq e 5FU
2400 mg/mq in infusione continua per 46 ore) q14. In entrambi i bracci la terapia è stata condotta per
un totale di 6 mesi.
I pazienti erano stratificati per centro, interessamento linfonodale, stato di margini di resezione (R) e
livelli post-operatori del CA19.9 (≤ 90 U/mL vs 91-180). L’endpoint primario era la sopravvivenza
libera da malattia (DFS), mentre endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la
sopravvivenza libera da metastasi (MFS) e il profilo di tossicità (Adverse Events, AE).
Da aprile 2012 fino a ottobre 2016 sono stati arruolati e randomizzati 493 pazienti a ricevere
FOLFIRINOX (n=247) vs Gemcitabina (n=246). Nello studio PRODIGE 24/CCTG PA.6, il
FOLFIRINOX ha mostrato un netto miglioramento statisticamente significativo in termini di DFS,
endpoint primario dello studio, di 8.8 mesi rispetto al braccio di trattamento chemioterapico standard
(21.6 vs 12.8 mesi, HR=0.59). Tale vantaggio è stato confermato anche per quanto riguarda gli
endpoint secondari dello studio; la OS del braccio sperimentale è stata aumentata di circa 1,5 volte,
con 54,4 mesi rispetto 34,8 mesi del braccio con Gemcitabina (HR = 0.66; 95% CI 0.49-0.89), mentre
la MFS mediana è risultata essere di 30.4 mesi vs 17.7 mesi (HR 0.59), a ulteriore conferma del
vantaggio dato da mFOLFIRINOX nel setting adiuvante. All’analisi per sottogruppi pre-pianificata,
il vantaggio del trattamento con FOLFIRINOX in termini di OS e DFS è stato mantenuto in tutti i
sottogruppi.
Dal punto di vista della tossicità, come era previsto, l’incidenza di reazioni avverse di grado 3/4 è
stata superiore per il braccio di trattamento con FOLFIRINOX rispetto a quello con gemcitabina
(75.5% vs 51.1%), includendo la diarrea (18,6% vs 3,7%), fatigue (11% vs 4,6%) e vomito (5% vs
1,7%).
In questo studio i dati di OS del braccio standard sono superiori rispetto a quelli riscontrati in altri
studi, come per esempio nello studio ESPAC-4 (25,5 vs 34,8 mesi), probabilmente per una miglior
selezione dei pazienti arruolati. Effettivamente, a differenza dello studio ESPAC-4 che comprendeva
pazienti con elevati valori di CA 19.9 (indice di micrometastasi), in questo studio uno dei criteri di
esclusione erano i livelli di CA 19.9 superiore a 180 U/ml.
I risultati presentati sembrano orientare verso una modifica della nostra pratica clinica ponendo lo
schema FOLFIRINOX come nuovo standard terapeutico nella terapia adiuvante dell’adenocarcinoma
pancreatico, anche se, bisogna sottolinearlo con forza, solo per pazienti ben selezionati. Il dato di
maggior cautela è infatti rappresentato dalla possibile tossicità che potrebbe portare al mancato
completamento del programma di terapia adiuvante e che rappresenta un fattore prognostico rilevante.
Ovviamente, tale panorama sembra essere destinato ad arricchirsi ulteriormente con i nuovi dati dei
vari trials clinici attualmente in corso, incluso l’APACT che prevede una randomizzazione tra Nab-
paclitaxel+gemcitabina e gemcitabina.
ABSTRACT LBA4002: Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for
resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC-1): A randomized,
controlled, multicenter phase III trial.
Geertjan Van Tienhoven, Eva Versteijne, Mustafa Suker, et al.
Background: Standard of care for patients with (borderline) resectable pancreatic adenocarcinoma is resection followed
by adjuvant chemotherapy. Previous studies suggest a benefit of neoadjuvant treatment. We conducted a multicenter
phase III randomized controlled trial to evaluate the effect of preoperative chemoradiotherapy. Methods: Patients with
(borderline) resectable pancreatic cancer, pathologically confirmed, were randomized between immediate surgery (arm
A) and preoperative chemoradiotherapy (arm B), both followed by adjuvant chemotherapy. The preoperative
chemoradiotherapy consisted of 15 times of 2.4 Gray (Gy) combined with gemcitabine, 1,000 mg/m2 on days 1, 8 and 15,
preceded and followed by a cycle of gemcitabine. Primary endpoint was overall survival (OS), secondary endpoints were
(R0) resection rate, disease free survival (DFS), distant metastases free interval (DMFI), locoregional recurrence free
interval (LRFI) and toxicity. Accrual was completed between April 23, 2013 and July 25, 2017. Results: In total, 246
patients were included in the intention-to-treat analysis (127 patients in arm A and 119 in arm B). Currently, 142 of the
176 needed events for the primary outcome are observed. OS was significantly better in arm B (median 13.5 vs. 17.1
months; HR 0.71; p = 0.047). This was also the case for R0 resection rate (31% vs. 65%, p = < 0.001), DFS (median 7.9
vs. 11.2 months; HR 0.67; p = 0.010), DMFI (median 10.2 vs 17.1 months; HR 0.63; p = 0.012) and LRFI (median 11.8
vs not reached; HR 0.47; p < 0.001). Resection rates were 72% (91/127) in arm A vs. 62% (74/119) in arm B (p = 0.15).
No significant difference was observed in grade ≥ 3 adverse events between both groups (p = 0.17). A subgroup analysis
of patients who actually underwent a resection was performed which showed a median OS of 16.8 and 29.9 months
respectively (p < 0.001). Conclusions: Our preliminary data show that preoperative chemoradiotherapy significantly
improves outcome in (borderline) resectable pancreatic cancer compared to immediate surgery. Updated results will be
presented at the meeting.
Van Tienhoven ha presentato in sessione orale all’ASCO 2018 i risultati preliminari dello studio di
fase III, a doppio braccio, randomizzato controllato e multicentrico PREOPANC-1, che valuta
l’efficacia del trattamento chemioradioterapico preoperatorio nei pazienti con adenocarcinoma
pancreatico (borderline) resecabile.
In questo studio, i pazienti venivano randomizzati ad essere sottoposti a un trattamento chirurgico up-
front (braccio A) seguiti da trattamento chemioterapico adiuvante con Gemcitabina o ad essere
sottoposti a un trattamento chemio-radioterapico per 10 settimane completato da un trattamento
chemioterapico adiuvante in seguito alla resezione chirurgica (braccio B) ; la durata complessiva del
trattamento chemioterapico era identica per entrambi i bracci.
L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS), mentre gli endpoint secondari includevano:
R0 resection-rate, sopravvivenza libera da malattia (DFS), sopravvivenza libera da metastasi a
distanza (DMFI), sopravvivenza libera da recidiva locale (Locoregional Recurrence Free Interval,
LRFI) e profilo di tossicità.
Dei 246 pazienti inclusi, 127 sono stati arruolati nel braccio A e 119 nel braccio B di trattamento. La
sopravvivenza globale, endpoint primario dello studio, non ha raggiunto la significatività statistica
(17.1 vs 13.7 mesi; HR 0.74; p= 0.074).
Veniva invece raggiunta la significatività statistica in seguito alla analisi per sottogruppi, con una OS
mediana superiore al sottogruppo di pazienti del braccio B sottoposto a chirurgia radicale R0 (42.2
vs 16.8 mesi).
Tale vantaggio a favore del trattamento chemioradioterapico preoperatorio è stato confermato anche
agli endpoint secondari: R0 resection rate (63% vs 31%, p=< 0.001), DFS mediana (9.9 vs 7.9 mesi;
HR 0.71; p= 0.023), DMFI mediana (18.4 vs 10.6 mesi; HR 0.71; p= 0.013) e LRFI mediana (11.8
vs non raggiunta; HR 0.55; p= 0.002); il tasso di resezione raggiunto nel gruppo A corrispondeva al
72% rispetto al 62% del gruppo B (p=0.15).
Per quanto riguarda, lo studio dei profili di tossicità non sono state riscontrate delle differenze
statisticamente significative nell’incidenza di eventi avversi di grado ≥ 3 fra i due bracci (p=0.17).
L’insieme dei dati di questo studio sembrano essere interessanti, anche se l’endpoint primario dello
studio non è stato raggiunto, eccezion fatta per la successiva analisi di sottogruppi sottolineando
ancora una volta l’importanza della chirurgia R0. Inoltre, in questo trial viene valutato uno schema
chemioterapico che soprattutto nel setting del carcinoma pancreatico borderline resectable è poco
utilizzato nella nostra pratica clinica. All’interno di questo setting sono stati poi inseriti due
sottogruppi di pazienti (resecabili e borderline resecabili) che meritano di essere valutati in trials
diversi. Pertanto, prima di definire la nostra pratica clinica sarebbe prudente aspettare i risultati finali
di questo studio ma anche dei vari altri trials come p.es con FOLFIRINOX e nab-
paclitaxel+Gemcitabina nel setting neoadiuvante, attualmente in corso.
ABSTRACT4000: FOLFIRINOX until progression, FOLFIRINOX with maintenance
treatment, or sequential treatment with gemcitabine and FOLFIRI.3 for first-line treatment of
metastatic pancreatic cancer: A randomized phase II trial (PRODIGE 35-PANOPTIMOX).
Laetitia Dahan, Jean Marc Phelip, Karine Le Malicot, et al.
Background: Metastatic pancreatic cancer (mPC) still harbors a dismal prognosis (5-year overall survival [OS] <5%).
Our previous trial (PRODIGE4-ACCORD11) has demonstrated the superiority of 6-month [m] chemotherapy with
FOLFIRINOX over gemcitabine in terms of progression-free survival [PFS] (6.4 vs. 3.3 m; HR: 0.47; 95%CI: 0.37-0.59;
p<0.001) and OS (11.1 vs. 6.8 m; HR: 0.57; 95%CI: 0.45-0.73; p<0.001), at the expense of higher toxicity, notably
cumulative, often limiting, peripheral neuropathy with oxaliplatin. In this randomized Phase II trial, we aimed to assess
an oxaliplatin ‘stop-and-go’ strategy and an alternative sequential strategy in mPC. Methods: Patients (pts) were
randomized to receive either 6m FOLFIRINOX (arm A), 4m FOLFIRINOX followed by LV5FU2 maintenance treatment
for controlled pts, and treatment reintroduction at disease progression (arm B), or a sequential treatment alternating
gemcitabine and FOLFIRI.3 every 2m (arm C). The primary endpoint was to evaluate the 6m-PFS rate (H0: 30%, H1:
45%, Fleming design) in order to select the best therapeutic strategy for a future Phase III clinical trial. Results: Between
Jan 2015 and Nov 2016, 273 pts (mean age: 63 years; range: 40-76) were enrolled (A: 91; B: 92; C: 90). The median
durations of treatment were 5.1, 6.2, and 4.4 m in A, B, and C respectively.
Grade 3/4 neurotoxicity occurred in 10% of pts in arm A and 19% of pts in arm B. Median ratio of oxaliplatin was 83%
in A and 92% in B. 6m-PFS rates were 47% in A, 44% in B, and 34% in C. 4m objective response rates were 35% in A,
41% in B, and 17% in C. Median PFS was respectively 6.3, 5.7 and 4.5 m in A, B and C. Median OS was 10.1 in A, 11.2
in B and 7.3 m in C. The median duration of first maintenance therapy in B was 3.3 m (range: 0.03-22.6). Conclusions:
Maintenance with LV5FU2 appears to be feasible and effective in patients with mPC controlled after 4m of induction
chemotherapy with FOLFIRINOX. Severe neurotoxicity rate was higher in the maintenance therapy arm, likely because
of higher cumulative oxaliplatin dose.
Sulla base dei risultati ormai ben noti dello studio PRODIGE 4-ACCORD 11, il regime
FOLFIRINOX (insieme alla combinazione nab-paclitaxel+gemcitabina) è diventato lo standard
terapeutico di 1° linea per i pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico. Tuttavia, le tossicità
legate alla combinazione FOLFIRINOX sono consistenti e non tutti i pazienti riescono a completare
il programma terapeutico, motivo per cui a volte è necessario un depotenziamento di tale schema con
conseguenze sulla efficacia terapeutica non ancora note. La risposta a tali problematiche prova a dare
questo studio francese di fase II randomizzato, PRODIGE-35-PANOPTIMOX, valutando una
strategia terapeutica di “stop and go” per quanto riguarda l’Oxaliplatino e valutando potenziali
sequenze terapeutiche in questo setting di pazienti.
La Dottoressa Dahan ha presentato all’ASCO GI 2018 i risultati di questo studio fase II, condotto su
273 pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico metastatico e naïve da trattamento chemioterapico
randomizzati a uno dei successivi 3 bracci: FOLFIRINOX per 6 mesi (braccio A) vs FOLFIRINOX
per 4 mesi seguito da trattamento di mantenimento per altri due mesi con il solo acido folinico con la
reintroduzione di FOLFIRINOX in caso di progressione (braccio B) vs trattamento sequenziale
alternando Gemcitabina e FOLFIRI.3 ogni 2 mesi (braccio C).
Come endpoint primario è stata identificata il rapporto di PFS a 6 mesi (6m-PFS rates), come endpoint
secondari la OS, PFS, best response rate, safety (neurotossicità) e seconda linea di trattamento. I
rapporti di 6m-PFS sono stati 47,1% nel braccio A vs 44,0% nel braccio B e 34,1% nel braccio C.
Per quanto riguarda gli endpoint secondari, la PFS, la ORR e la OS a 12 mesi sono risultati
sostanzialmente simili tra i bracci A e B, mentre è stato riscontrato un vantaggio per quanto riguarda
la OS a 18 mesi per il braccio B (28% vs 18,5%).
Per quanto riguarda il profilo di tossicità, la neurotossicità di G3-G4 è stata più frequente nel braccio
B (18.7% vs 10.2%); tale differenza veniva attribuita alla dose complessiva di oxaliplatino
somministrata, superiore nei pazienti del braccio B.
La Dottoressa Dahan concludeva che il trattamento di 1° linea con FOLFIRINOX per 4 mesi seguito
da trattamento di mantenimento con 5-FU potrebbe essere un trattamento efficace e alternativo a
quello del trattamento con FOLFIRINOX fino a progressione.
I risultati di questo studio, a nostro parere sono a tratti piuttosto confusi. L’obiettivo era rendere,
attraverso il depotenziamento ottenuto con l’eliminazione dell’oxaliplatino, il FOLFIRINOX uno
schema ugualmente efficace ma meno tossico. Il risultato è che sicuramente non si è persa efficacia
ma non si è ridotta la tossicità. Anzi si è registrato un incremento di neurotossicità, clinicamente
significativa. A questo punto sembrerebbe di arguire che la strategia nella fase metastatica, quando si
usi il FOLFIRINOX, sia quella di cercare di dare i 12 cicli e poi interrompere aspettando la
progressione, e in questo caso, passare poi ad una seconda linea. Forse vale la pena davvero di
aspettare la pubblicazione definitiva prima di modificare la nostra pratica.
ABSTRACT4015: Phase 2 trial of the IDO pathway inhibitor indoximod plus gemcitabine /
nab-paclitaxel for the treatment of patients with metastatic pancreas cancer.
Nathan Bahary, Andrea Wang-Gillam, Sigurdis Haraldsdottir, et al.
Background: The indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) pathway is a key counter-regulatory mechanism that is exploited
by tumors to prevent and evade anti-tumor immunity. Inhibitors of the IDO pathway, such as indoximod, are an
increasingly validated class of potential cancer therapeutics. The combination of gemcitabine (G) and nab-paclitaxel (N)
is a current SOC for metastatic pancreas cancer (MPC). Pre-clinical models have demonstrated synergy between
indoximod and chemotherapy. Methods: Single arm study with indoximod (1200mg BID continuous) plus G / N
(1000mg/m2 / 125mg/m2 q week x3 per 4-week cycle). Patients had treatment naïve MPC or 1st line therapy after previous
resection and adjuvant therapy. Treatment continued until disease progression or toxicity. Primary endpoint was an
improvement in median overall survival (mOS) from a historical 8.5 months for G / N to 12.1 months (hazard ratio (HR)
of 0.70). Secondary endpoints included overall response rate (ORR) by site review RECIST 1.1. An expansion cohort
enrolled patients undergoing pre and on-treatment (end Cycle 2) tumor biopsies. Results: A total of 135 patients initiated
treatment in Phase 2 including 36 in the biopsy group. 104 were efficacy evaluable (EE) per the pre-specified definition
of completing one cycle of therapy with one on-treatment imaging study. The ORR in the EE was 46.2% (48/104) with
1% CR (1/104) and 45.2% PR (47/104). The mOS in the EE was 10.9 months.
Combination was generally well tolerated with fatigue, nausea, and anemia being the most commonly observed adverse
events. Immunologic data by immunohistochemistry from biopsy samples (n = 11) indicate responders have increased
intra-tumoral CD8 density after 2 cycles of therapy compared to non-responders (p = 0.030). Conclusions: EE patients
had a mOS of 10.9 months and ORR of 46.2%; responding patients had an increased intra-tumoral CD8 density. The
study did not meet the pre-specified primary goal of a 30% reduction in HR. However, the combination demonstrated
activity with a promising ORR and immunologic correlation with response. These data support the continued development
of combination indoximod immuno-chemotherapy for MPC.
L’enzima indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) catalizza la conversione dell’aminoacido essenziale
triptofano in chinurenine. Questa proprietà conferisce a IDO la capacità di inibire la risposta
immunitaria sia causando la deplezione dal microambiente di triptofano, che è necessario ai linfociti
T per proliferare ed espandersi, sia producendo metaboliti che possono causare l’apoptosi dei linfociti
T. Pertanto, il pathway di IDO risulta essere uno dei meccanismi principali messi in atto dalle cellule
tumorali per evadere la risposta immunitaria contro il tumore. Inoltre, diversi studi preclinici hanno
già dimostrato il sinergismo tra chemioterapia standard e indoximod, un inibitore di IDO.
In relazione a tali dati, trova il razionale questo studio di fase II, presentato da Dr. Bahary all’ASCO
di quest’anno, che prevede l’utilizzo di indoximod in aggiunta alla combinazione di Gemcitabina e
Nab-Paclitaxel come opzione terapeutica di 1° linea nel carcinoma pancreatico metastatico. I pazienti
arruolati hanno ricevuto Indoximod (1200 mg BID in continuo) + Gemcitabina/Nab-Paclitaxel (1000
mg/mq + 125 mg/mq d 1,8 e 15; q28), fino a progressione di malattia o insorgenza di grave tossicità.
L’obiettivo primario era un incremento di OS mediana da 8,5 mesi (mOS per la sola combinazione
Gem/nab-paclitaxel) a 12,1 mesi (HR=0,7), mentre quelli secondari includevano ORR secondo i
criteri RECIST 1.1. Inoltre, i 36 pazienti della coorte di espansione venivano sottoposti a biopsie
pretrattamento e in corso di trattamento (fine del Ciclo 2). Dei 135 pazienti arruolati, sono stati
analizzati i dati dei 104 pazienti che hanno completato il primo ciclo di terapia con almeno una
rivalutazione strumentale. Questo studio non è riuscito a raggiungere il suo endpoint primario (mOS
prefissata pari a 12.1 mesi) con una OS mediana pari a 10.9 mesi. Inoltre, la ORR è stata di 46,2%,
di cui l’1% ha raggiunto una risposta completa mentre il 45,2% una risposta parziale. Tale
combinazione è stata anche caratterizzata da un buon profilo di tossicità con eventi avversi più
frequenti rappresentati da astenia, nausea ed anemia.
I dati immunologici provenienti dall’analisi immunoistochimica dei campioni bioptici hanno
mostrato una incrementata densità intratumorale di cellule CD8+ dopo 2 cicli di terapia nel gruppo
di pazienti responders rispetto a quelli non-responders (p= 0.030).
Anche se questo studio non è riuscito a raggiungere il suo obiettivo primario, a nostro parere non è
uno studio da abbandonare completamente. Non devono passare inosservati né l’ORR ottenuto ma
neanche la sopravvivenza mediana. Comunque, il punto più importante di questo studio è
l’identificazione di un driver potenzialmente utile (aumentato infiltrato intratumorale CD8+) a
selezionare i pazienti che possano eventualmente beneficiare di tale trattamento. La necessità di
materiale bioptico sia pretrattamento che dopo 2 cicli sicuramente non è sempre di facile esecuzione,
ma forse il disegno di uno studio di fase III guidato da questo potenziale drive di risposta forse
potrebbe aiutarci a definire meglio la potenzialità di questa combinazione in questo setting di pazienti.
Ovviamente un punto centrale è l’impiego della combinazione nab-paclitaxel/gemcitabina che nelle
forme localmente avanzate non è ancora il trattamento standard. Prima di condurre una fase III
sarebbe opportuno aspettare i risultati degli studi randomizzati in questo setting di pazienti.
2018 ASCO Annual Meeting – “PILLOLE”
Alberto Zaniboni
Fondazione Poliambulanza – Brescia
Vorrei segnalarvi qualche contributo che forse non è passato sotto la luce dei riflettori ma che sembra curioso,
se vorrete approfondire.
RADIO-IMMUNO E RISPOSTE NO LOOK (Abst 1017).
Uno studio molto piccolo del MSKCC e del Cedars-Sinai di LA esplora la risposta in siti metastatici non
irradiati in donne affette da TNBC trattate con RT + Pembrolizumab.
I numeri, dicevo, sono molto piccoli ma la filosofia che supporta questo approccio è in grande espansione in
molte neoplasie solide. Rendere “più immunogeniche” neoplasie in genere scarsamente responsive
all’immunoterapia attraverso l’esposizione antigenica indotta dalla radioterapia su alcuni siti metastatici
promette di essere molto presente tra le strategie terapeutiche innovative nel trattamento del cancro.
ANORESSIA E CANCRO AVANZATO (Abst 10020).
Il megestrolo risulta più efficace del desametasone in uno studio di fase III in cieco condotto in Australia su
190 pazienti con cancro avanzato. Personalmente resto sempre un po’ dubbioso sul reale significato del
“trattamento” di questo sintomo in pazienti con breve aspettativa di vita. Il trattamento “eziologico”
dell’anoressia legata al cancro passa forzatamente attraverso un trattamento efficace del tumore quando
possibile.
RADIOCHIRURGIA ANTALGICA DEL PLESSO CELIACO (Abst 10098).
Molti pazienti con neoplasie del tratto upper-GI soffrono di dolori talora terebranti e di difficile trattamento
farmacologico dovuti all’infiltrazione del plesso celiaco. In questo studio canadese, una singola dose di 25 Gy
di radioterapia stereotassica si è dimostrata efficace (in varia misura) nella totalità dei 21 pazienti valutati.
Questa tecnica promette di poter essere valutata in alternativa ad altre forse più invasive (neurolisi tac/eco/eco-
endo guidate, ad esempio).
DESAMETASONE PROFILATTICO PER FATIGUE/MALESSERE DA REGORAFENIB (Abst
10094).
In questa piccola fase II randomizzata giapponese lo steroide profilattico sembrerebbe più efficace del placebo
nel controllare questi sintomi tipici della molecola in questione.
Curiosamente uno steroide topico è stato testato in modalità profilattica vs reattiva per controllare la tossicità
palmo-plantare sempre del Regorafenib nello studio ReDOS.
I risultati non sono al momento disponibili.
FOLLOW UP WEB-MEDIATO PER IL NSCLC (Abst 6500).
Anche nei risultati finali di questo studio si conferma che un FU-web-mediato basato sui patient-reported
outcomes conferisce un vantaggio di sopravvivenza nei confronti di un follow-up tradizionale con visite
schedulate ed imaging periodico. Il dato è provocatorio e di certo si parlerà molto di questo approccio
nell’immediato futuro.
TUMOR BOARD VIRTUALE SUL CLOUD (Abst 6508).
Leggetevelo: integrazione virtuale dei dati clinici, anatomopatologici, molecolari di ogni paziente, in Chat
asincrona… La buona notizia è che forse scompariranno i Tumor Board delle 7 del mattino…
TELEPSICHIATRIA (Abst 6603).
Mentre dalle nostre parti si fa enorme fatica ad incorporare nelle nostre équipe la figura della psiconcologa in
pianta stabile, in USA partono le prime esperienze di monitoraggio “telematico” di terapie e monitoraggio di
pazienti visti per counseling psichiatrico di persona per la prima visita e poi “in remoto”…
INTELLIGENZA ARTIFICIALE PREDICE IL RISCHIO DI NEUTROPENIA NELLE PAZIENTI
CON CA MAMMARIO (Abst 6555).
Confesso che questa tipologia di report un po’ mi intimorisce… date un occhio voi se volete. Comunque il
modello pare che funzioni e possa fornire utili indicazioni sul rischio e la profilassi mirata.
OCCLUSIONE INTESTINALE TERMINALE (Abst 6571).
Per concludere segnalo questo studio californiano di popolazione che ribadisce un dato certo ma ancora
piuttosto negletto: il trattamento medico dell’occlusione intestinale quale evento terminale produce una sfilza
di outcome migliori rispetto al trattamento chirurgico. Speriamo che anche questi dati contribuiscano a
rafforzare questo concetto molto importante anche alle nostre latitudini.
Alla prossima, (anche se probabilmente verrò sostituito da una App comodamente fruibile sul vostro
smartphone).
