Syndromes MyélodysplasiquesPrésentation et prise

en charge

DECEMBRE 2014

Pr DREYFUS F

HématopoïèseCellules souches

multipotentesProgéniteurs lymphoïdes

CFU-GEMM

Plaquettes éosinophileneutrophile

Monocytes

BFU-E

Globules rouges

CFU-E

SCFEpo

GM-SCF

IL-3

Mégacaryocyteréticulocyte

Macrophage

basophileB T

SANG

MOELLEOSSEUSE

Lymphocytes

Tpo

GATA-1

Atteinte initiale

Incidence des SMD /age

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90

age

Incidence de 3800 cas par an

Anémie chez des sujets âgés

– Plus de 80% des cas• Morbidité:

• Fatigue• Dyspnée• QOL diminuée• Hospitalisations plus fréquentes• Augmentation des accidents vasculaires

• Surmortalité: • HR 4.29 [3.55-5.12] (Culleton, Blood

2006): plus d’hospitalisations et de décès de toute cause

Anémie

Fréquence des maladies systémiques au cours des SMD

MDS ET SWEET

Vascularites et SMD

Erythema elevatum diutinum

Pyoderma gangrenosum

Polychondrite atrophiante et SMD

Étiologies

• 36% des SMD– Anti-mitotiques

– Toxiques

– Radiations ionisantes

– Hémopathies acquises

– Pathologies congénitales

56%

10%

11%

8%5%10% Pesticides/Herbicides/

Engrais

Poussières minérales

Métaux

Hydrocarbures

Solvants

Tabac

Aucune exposition64%

Exposition à des toxiques

36%

MYELOGRAMME BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE

SIEGEManubrium sternal Crête iliaque postérieure

ANESTHESIE

Superficielle (peau) Profonde (peau, tissus sous cutanés, périoste +++)

TROCARTPetit et fin, Mallarmé Plus long et large

Frottis + coloration

Décalcification, coupes et colorations

Cytologie et Cytométrie en flux dans les SMD _ Valé rie BARDET & Orianne WAGNER-BALLON

Cytologie et cytogénétique

5q-isolé5q- Syndrome Caryotype Normal ou autre

anomalie

Pourcentage de blastes?

5-9%0-4%

RAEB-1

RAEB-1

RAEB-2

RAEB-2

Nombre de lignée atteinte ?

1 2-30RCMD

RS

RCMDRCMD-

RS

RA

RN

RT

ICUS

10-19%

WHO 2012 classification

Score 0 0.5 1 1.5

Blastesmédullaires

Nouvelle classification IPSS-R (n=6388 pts non traités)

variables 0 0.5 1 1.5 2 3 4

% blastes médullaires

< 2 >2% 10%

Hb≥ 10 8 et

L’IPSS-R : devenir au long terme

Survie globale Survie sans transformation en LAM

Greenberg et al, 2012

1 Très fav.

2Fav.

3 Int.

4Déf.

5Très déf.

IPSS-R 0-2 > 2-5 > 5-7 > 7-9 > 9-18

SG (ans) 9.0 5.5 2.9 1.7 0.7

LAM, 25% NR 10.7 3.8 1.4 0.7

0 50 100 150 200 250

Mois

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150 200 250

Mois

Très défavorableDéfavorableIntermédiaireFavorableTrès Favorable(n = 6 388)

Très défavorableDéfavorableIntermédiaireFavorableTrès Favorable(n = 6 388)

IPSS-R – Autres variables

Total cas Survie Evolution LAM

Age 100% +++ -

PS/ECOG 36% ++ -

Ferritine 43% + -

Fibrose 19% - -

LDH 59% + -

B2M 15% (++) -

D’après Greenberg. Blood 2012

Transfusions

• Problème de santé publique:– SMD: 3% des CG transfusés– SMD: 24% des hospitalisations pour transfusion (registre de Côte

d’or)• Coût mensuel moyen: 800 Euros• Qualité de vie:

– effet transitoire sur la fatigue (Hb

Hémochromatose

• Survient dans 30% des patients porteurs de SMD

• Apparaît après 20 CG ce qui correspond a une ferritine de 1000mg

• Entraîne des complications cardiaques en 4 ans

• Une prévention permet d’améliorer la survie

Impact de la Transfusion sur la survie

• Infections 18%

• Transformations en LAM 15%

• Hémorragies 13%

• Cardiovasculaires 17%

Cazzola M. and Malcovati L.,

NEJM, 2005

p

EPO α ou EPO β, hautes dosesEPO (N) Réponse Facteurs prédictifs

de réponseCommentaires

Spiriti(2005)

40000UX2/W at w8

133

68% Non transfusion dep.(74% vs 58%)

Taux d’Hb

Délai d’intro EPO influence le taux de réponseQOL améliorée

Mantovani (2000)

E 5000U /dG 35-150ug/d

33 61% (80%) Réponse évaluée à 12 et 36 sem

Clavio(2004)

E 40000UX2/w 11 55% Analyses neurophysiologiquesAmélioration Fact-An

TERPOS 400U/kgx3/w 67% Non randomisé, moins de 100 pts par catégories

DarbepoetineAuteur dose/ semaine réponse Facteurs

pronostiques

Stasi (2005)N=53

150 µg 45% EPO

Meilleure réponse chez les non transfusés

01020304050607080

IWG2000

IWG2006

51

37

7666

% r

épon

se

Réponse selon le statut transfusionnel

transfusés

nontransfusés

(S. Park, S.Grabar et C.Kelaidi, Blood 2008)

Réponse selon besoins transfusionnels

présents :10 %absents : 44 %

Hellström et al, Br J Haematol, 1995, 89 : 67-71

Amélioration de la survie globale

p

Le syndrome 5q-

• Femme

• De 60 ans

• Souvent hyperplaquettose

• Aspect des megas très particulier

• Absence de blastes

• Anomalie caryotypique délétion 5q31-33

Réponse Erythroide des SMD avec del 5q sous REVEMIDE

68%8%76%

68%8%76%

Réponse Eryhtrhoide, n (%) Independence transfusionelleMineure (> 50% ↓)TI + mineur

4.71–49

Delai de réponse (semaine)Mediane Range

168

Total

Patients, n

Caracteristique

List AF, et al. Updated data presented at ASH Annual Meeting, 2006 [Abstract 251].

Echec de Epo

• Transfusion dans 50% des cas

• Essais therapeutiques

• Revlimide

• Vidaza

• ACE

• Probléme de cout

Haut risque

• Médiane de survie de 12 mois

• Greffe

• Chimiothérapie

• démétylants

Surcharge en fer au cours des Syndromes Myélodysplasiques

Rôle de la chélation

La surcharge en Fer a une Toxicité

pouvant être létale chez l’homme

Iron and cancer: more ore to be mined Suzy V. Torti and Frank M. TortiNature 2013

Daily losses~ 1 mg

Daily losses~ 1 mg

Urine, faeces, nails, hair, skin

Liver, other cells in the body

Ineffectiveerythropoiesis

Erythroblasts

Increased intestinal iron

uptake

Accumulation de Fer au cours des SMD est du Non utilisation du Fer Augmentation de absorption du fer par le tube digestif

DuodenumNormal daily iron

uptake ~ 1 mgNormal daily iron

uptake ~ 1 mg

Transferrin

Plasma

Increased GDF15 in the serum

Suppressedhepcidin expression

in the liver

Macrophages(0.5–1.5 g)

Blood losses(e.g. menstrual)

Haemoglobin(1.7–2.4 g)

Winder A, et al. Blood. 2006;108:[abstract 2620]. Tanno T, et al. Nat Med. 2007;13:1096-101.

Transfusions sanguines : risque de surcharge en fer 1

•1 poche de sang transfusée = 250 mg de fer. 1

•L’organisme n’a pas de moyen pour éliminer le fer en excès2

Accumulation du fer libre dans le sang 1

1. Infanti L. Surcharge en fer secondaire aux transfusions. Forum Med Suisse 2009;9:417-20.2. Beaumont C. Métabolisme du fer : physiologie et pathologie. Encyclopédie Médico-Chirurgicale Hématologie 2000; 13-000-P-20.

La surcharge en fer est essentiellement en rapport avec la transfusion

420

675 738816

355 332

1121

2723

463

688

1370

2749

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

Non transfusé Transfusé

low High

Low

High

Surcharge martiale : Appréciation

• Notification des volumes transfusés

• Ponction biopsie hépatique

• Mesure Ferritine , sidéremie, CSS

• Scanner hépatique

• Susceptibilité magnétique

• RMN hépatique

Mesurer la surcharge en Fer en allo greffe

Clin Cancer Res. 2012 Dec 1;18(23):6460-8. MRI-based liver iron content predicts for nonrelaps e mortality in MDS and AML patients undergoing allogeneic stem cell transplantation.Wermke M1, Schmidt A, Middeke JM, Sockel K, von Bonin M, Schönefeldt C, Mair S, Plodeck V, Laniado M, Weiss G, Schetelig J, Ehninger G, Theurl I, Bornhäuser M, Platzbecker U.

Nb de culots

Ferritine

Saturation de la Transferrine

Scanner

IRM

Biopsie

Clinical Consequences of Acquired Transfusional Iron Overload in AdultsAndrew I. Schafer, M.D., Robert G. Cheron, M.D., Robert Dluhy, M.D., Barry Cooper, M.D., Ray

E. Gleason, Ph.D., J. S. Soeldner, M.D., and H. Franklin Bunn, M.D.N ENGL J MED 1981; 304:319-324

• 15 Patients porteurs de SMD de faible risques• Transfusés de 60 a 220 culots • Tous présentent des signes de surcharges a 4 ans• Foie :10 ont une PBH surcharge en fer: 7 a 26 fois a

normal Fibrose portale

• Cœur : 8 Insuffisance cardiaque gauchePlus de 150 culots Coronaropathie associée

• Diabète 15/15 intolérance au glucose • Endocrine ACTH basse dans 10/12 cas

Gonadotrophine basse 5/15 cas

Survie globale en fonction du nombre de transfusions…

Survival time (months)

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Survival time (months)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Cum

ulat

ive

surv

ival

0 U pRBC/4 weeks1 U pRBC/4 weeks2 U pRBC/4 weeks3 U pRBC/4 weeks4 U pRBC/4 weeks

Malcovati L, et al. Haematologica. 2006;91:1588-90.

0 U pRBC/4 weeks1 U pRBC/4 weeks2 U pRBC/4 weeks3 U pRBC/4 weeks4 U pRBC/4 weeks

Cum

ulat

ive

surv

ival

pRBC = packed red blood cells.

Overall survival(HR = 1.36; p < 0.001)

Leukaemia-free survival(HR = 1.40; p < 0.001)

1800 20 40 60 80 100 120 140 1600.0

Registre (EUMDS) – De Swart

• Survie globale : 89%– Impact de la dépendance

transfusionnelle

– 5% vs. 21% (p

Abs 633 – CO – N GATTERMANN et al..

Efficacité du Deferasirox à 1 an pour traiter la surcharge en fer post-transfusionnelle des SMD de faible risque (2)

0

-200

-400

-600

-800

-1000

0 3 6 9

Var

iatio

n m

édia

ne d

u ta

ux d

e fe

rriti

ne p

ar

rapp

ort à

l’in

duct

ion

(ng/

ml)

12

21.8

Temps (mois)

< 20 mg/kg/j (n=196)> 20- 30 mg/kg/j(n=9)Tous patients (n=341)

22.4

22.7

24.818.914.4

18.3

18.5

19.5

17.1

35.5

31.3

33.2 34.0

14.515.1

Résultats : Evolution de la ferritine pendant l’année de traite ment

La chélation par Exjade diminue la

surcharge en fer:

- Foie

-Cœur

Amélioration des transaminases ALAT en 1 an. Bonne corrélation avec la diminution de la Ferritine

Cardiac MRI T2* : clinical impact MDS

• Cardiac MRI T2* is specific of iron overload and not influenced by confounding factors

n MRI Tech

Cardiac iron overload (N, %)

PRBC Message

Jensen PDBlood2003 14 SIR 11/14 (78%) Frequent in case of >110PRBC and LIC>300µmol/gdw

Chacko Brit J Haematol2007

11 T2* 1/11 (9%) 63PRBC Not clinically relevant

Konen AM J Hematol2007 10 T2* 0/10 (0%) 90PRBC Not clinically relevant

Di Tucci Haematologica2008

27 T2* 3/27(11%) >290ml/kg Correlation PRBC and T2*

Roy N Brit J Haematol2011

43 T2* (17%)

13/ 43 chelated

64 PRBC no Correlation PRBC and T2*; AUC Ferritin correlation

Pascal Labs t Patras Poster 088

71 T2* 8/71 (11%) 69 Few patients but clinically relevant - Correlation PRBC and T2*

Cardiac iron overload assessed by T2* magnetic resonance imaging and cardiac function in regularly transfused myelodysplastic syndrome patients.

L Pascal1, O Beyne-Rauzy2-9, S Brechignac3-9, S Marechaux1, D Vassilieff 4-9, O Ernst 5, C Berthon6-9, E Gyan7-9, MP Gourin8-9, F Dreyfus 4-9, P Fenaux3-9, C Rose 1-9 BJH 2012

Total

Yes No

Yes 3 8

No 1 45

Total 4 53 57

Myocardial Iron Overload (Cardiac T2* ≤20ms)

Severe cardiac dysfunction (LVEF ≤35%)

Fisher's test p=0,002

BA

T2

*v

alu

e(

ms)

10

20

40

30

50

Il existe une corrélation entre

-Le nombre de culots globulaire et la baisse du T2*

-Corrélation entre T2* et FEVGLe Fer joue comme cofacteur de Morbidité

Amélioration cardiaque• A MAGNETIC RESONANCE IMAGING ASSESSMENT OF CARDIAC AND LIVER

IRON LOAD IN PATIENTS WITH HEMOGLOBINOPATHIES, MYELODYSPLASTIC SYNDROMES OR OTHER ANEMIAS TREATED WITH DEFERASIROX (MILE -

CICL670AAU01) Abstract 3181 ASH2012

6 SMD étudiés par IRM

Augmentation de la FEVG de 6% dans la catégorie de T2* entre 10 et 20ms

La chélation augmente la survie chez des

patients porteurs de Myélodysplasie

Methods - study design

• Outpatient setting• MDS referred for RBC

transfusion• 18 GFM centers

• Hematological data• Transfusion requirement• Chelation therapy• Iron overload (ferritin)

• Survival • Chelation therapy• Transfusion requirement• Iron overload• Causes of deaths

Inclusion Criteria

Prospective Survival Analysis

May15-June15 2005 May 15 2007

IPSS= low

Median : not reached versus 69 months (p< 0.002)

Results: Survival – according IPSSS

urvi

val D

istr

ibut

ion

Fun

ctio

n

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250

Chelation therapy

No Chelation therapyS

urvi

val D

istr

ibut

ion

Fun

ctio

n

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Diagnosis to Death Time (Months)

0 20 40 60 80 100 120 140

Chelation therapy

No Chelation therapy

IPSS= int 1

Median :Median : 115 versus 50 months (p< 0.003)

Résultats Identique pour sexe , âge

Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy – A matchedpair analysis of 188 patients from the Düsseldorf MDS registry

Judith Neukirchen∗, Frank Fox, Andrea Kündgen, Kathrin Nachtkamp, Corinna Strupp, Rainer Haas,Ulrich Germing, Norbert Gattermann

95 patients transfusés entre 1975 et 2008

Survie selon évolution Ferritine

Pas de baisse de la ferritine

Baisse de la ferritine

Etudes publiées sur chélation et survieAuteurs Survie Chélation/Non

chélationTransformation

Rose C BJH 2010 + -GAtterman N Leuk Res2011 + -Vudors LM Leuk Res2012 + -Neuwrtova R Leuk Res2013 + -Mastrullo L

Onc Letter2013 + -LyonsRMLeuk Res 2014* + -Turas S Eur J Haem2014 + -Ravouet M

Leuk Res 2014 + -

* Etude prospective

• EXJADE stimule hématopoïèse au cours

des SMD

Etude EPIC:Patients ne recevant que Exjade:247 Patients

Gatterman hematologica 2012

Hematologic responses with Deferasirox therapy in transfusion-dependent

myelodysplastic syndromes patients

-900

-800

-700

-600

-500

-400

-300

-200

-100

00 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Responders (N=53)

Non-responders (N=194)

Abs

olut

e ch

ange

in m

edia

n se

rum

ferr

itin

from

bas

elin

e (n

g/m

L)

Time (weeks)

Median time to erythroid response 109 days (15.6 weeks)

Responders, n 50 51 50 48 46 44 47 40 42 39 40 40 40

Non-responders, n 173 160 138 135 130 126 111 106 103 101 97 92 92

Evolution de la Ferritine chez les répondeurs et non répondeurs

Amélioration hématologique sous Exjade

JCO 2012

rouge neutrophile Plaquette

Nb évaluable 173 52 77

HI 26 (15%) 8 (15%) 17 (22%)

Pas de corrélation avec baisse de la Ferritine Pas de corrélation avec LIP

169 jours en TTR

Deferasirox Reduces Serum Ferritin and Labile PlasmaIron in RBC Transfusion–Dependent Patients WithMyelodysplastic SyndromeAlan F. List, Maria R. Baer, David P. Steensma, Azra

Deferasirox Chelation Therapy in Transfusion Dependent MDS PatientsFinal Report From the Gimema MDS0306 Prospective Trial

Angelucci,

Études confirmant la valeur pronostic de la ferritine

Study n MDS/AML Serum Ferritin LIC (IRM)

Armand et al. 2007 247 + Survival

TRM

Platzbecker et al. 2008 172 + survival / mortality↑

Mahindra et al. 2009 222 + survival↓, mortality↑

Alessandrino et al. 2010 357 + survival↓, mortality↑

Lim et al. 2010 99 + survival↓

Wermke et al. 2012 88 + - mortality ↑

Armand et al. 2012 48 + survival↓, mortality↑ -

Tachibana et al 2012 261 + Survival↓

Trottier et al. 2013 88 + survival↓, mortality↑ -

Tachibana et al 2013 110 + surval↓, mortality↑

Allogreffe et surcharge en Fer

Bone Marrow Transplantation (2008)

Pretransplant serum ferritin is associated with bloodstream infections within 100 days of allogeneic stem cell transplantation for myeloid malignancies

Takayoshi Tachibana, International Journal of HematologyMarch 2011,

Serum ferritin as risk factor for sinusoidal obstruction syndrome of the liver inpatients undergoing hematopoietic stem cell transplantationSimone Cunha Maradei,Blood 2009

Efebera YA, Thandi RS, Saliba RM, Popat U, De Lima M, Alousi A, Hosing C, Rondon G, Champlin R, Giralt S. The Impact of Pre-Stem Cell Transplant Ferritin Level on Late Transplant Complications: An Analysis to Determine the Potential Role of Iron Overload on Late Transplant Outcomes. Internet J Hematol. 2009;7(1).

Comment identifier le candidat à la chélation ?

Recommandations du GFM

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