Comment prendre en charge la

stéatopathie non alcoolique? Prof. L. Spahr

Service de Gastroentérologie et d’Hépatologie

HUG

Musée Botero, Bogota

STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE NAFLD=Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

• Définition1: « Présence d’une stéatose associée à une résistance à

l’insuline, en l’absence de causes secondaires d’accumulation de graisse au niveau hépatique »

• Spectre: stéatose, stéatohépatite (NASH), cirrhose…. • Causes métaboliques (obésité, diabète, hyperlipidémie,

nutrition parentérale prolongée) • Causes non métaboliques

» Tamoxifène » Methotrexate » Amiodarone » Oestrogènes, corticoïdes » HAART » Diltiazem.. » HCV gén 3 » …

1. Guidelines AASLD, EASL, AGA, ACG; Hepato 2012, JHep 2016. L.Bochatay HUG 2016

STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE

TEMPS

Foie hyperéchogène (Sens 60-94%, spe 84-95%)

(sensibilité réduite si < 30% stéatose et lors d’obésité morbide)

STEATOSE HEPATIQUE

Histoire naturelle de la NAFLD

• Difficile à prédire, variable..

• Stéatose simple, non associée à une augmentation de la morbi-mortalité

• NASH

– augmentation de la mortalité

– Causes cardiovasculaires, cancers,

– causes liées au foie

Musso G and al; Annals of Medicine 2011; Eckstedt Hepato 2006; EASL Guidelines JHepatology 2016

NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)

• Tout un spectre de présentations clinico-pathologiques (stéatose, stéatohépatite, fibrose progressive, cirrhose, cancer)

• Prévalence varie entre 17-46% des adultes occidentaux*

• A risque: obésité, âge, ethnie, éléments du syndrome métabolique (diabète II.!), PNPLA3…

• A risque (mortalité hépatique): stéatohépatite, fibrose progressive: risque de 12-25% de décès à 10 ans

• Lipotoxicité, stress oxydatif, cytokines, etc..: transition vers le NASH

• NAFLD «très avancée »: 10% des candidats à TH

• Traitement: mesures hygiéno-diététiques > médicaments

Farrell et al. Hepatology 2006; EASL Guidelines JHep 2016 * Variant selon méthodes diagnostiques, ethnie, sexe, âge

Cusi et al. Gastroenterology 2012

Stéatohépatites: lésions élémentaires (« stéatopathies métaboliques »)

• Stéatose

• Ballonnisation (+/- Mallory)

• Inflammation lobulaire (PMN) (+/- portale)

• Fibrose (périsinusoidale)

Courtesy Prof. Rubbia-Brandt HUG

Courtesy Prof. Rubbia-Brandt HUG

FIBROSE: DISTRIBUTION TYPIQUE PERISINUSOIDALE Coloration: trichrome de Masson

STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE Quel patient? Quel risque?

Syndrome métabolique

stéatose Tests hépatiques

Association avec

fibrose

forte

faible

diabète

âge

obésité

HTA

hyperlipidémie

Qui dois-je investiguer?

Dépistage systématique?

Quels tests dois-je

appliquer?

La biopsie de foie est-elle

toujours nécessaire?

Y a-t-il un ou des

médicaments indiqués

dans cette affection?

Vais-je mourir de cette

maladie de foie?

Faut-il que je fasse

l’opération de bypass

gastrique? A part le(s) médicament(s) et la

chirurgie, y a-t-il autre chose que

je doive faire pour mon foie?

Si mon foie ne marche

plus, la transplantation

hépatique est-elle

possible pour moi?

Ma prise de sang dit qu’il y

a trop de fer, dois-je avoir

des saignées?

• Inconfort abdominal: consultation

• Obésité (163 cm, 98 kg) BMI 36

• pas de tabac, OH 2 verres (20gr)/sem

• Medic: paracetamol occ.

• Exa clinique: foie 2 cm sous le RC, exa sp

• TA: 126/70, 75 /’

• Echographie: Hépatomégalie, foie « brillant » « stéatose »

• labo:

– FS et coagulation sp

– ASAT: N; ALAT: 1.6xN; GGT3 xN

– Phosph Alc: 1.1 x N; bilirubine totale N

– Cholesterol total: 7.2 mmol/L

– Hb glyquée: 6.1 % (3-6)

Mlle Jeanne, secrétaire, 31 ans

CAS CLINIQUE #1

Attention! Si vous avez le foie gras, vous risquez une

cirrhose, même si vous ne consommez pas

d’alcool!!! Parlez en à votre médecin…..

• BMI 36

• pas consommation excessive

d’alcool

• Pas de médicament régulier

• Exa clinique « normal »

• Echographie: aspect de stéatose

• labo: altération modeste des tests

hépatiques

– ASAT: N; ALAT: 1.6N; GGT3N

– Phosph Alc: 1.1N; bilirubine totale N

– Cholesterol total: 7.2 mmol/L

– Hb glyquée: 6 % (3-6)

Mlle Jeanne, secrétaire, 31 ans

CAS CLINIQUE #1

Est-ce que je vais

avoir une cirrhose

et en mourir?

Quels tests dois-je

faire pour connaître la

réponse?

Tous mes collègues et amis du

« weight watcher club » sont ils

aussi concernés?

Mlle Jeanne, secrétaire, 31 ans

Quel est le risque d’évoluer

vers une maladie chronique

avancée (cirrhose) lors de

stéatopathie non alcoolique

(NAFLD)?

A. Environ 10% par an

B. Très bas s’il n’existe

qu’une stéatose

« simple »

C. Variable, dépendant

de la présence

d’une stéatohépatite

(NASH)

D. Cette maladie

n’évolue pas vers

une cirrhose

REPONSE(S) EXACTE(S):

B; C

STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE

TEMPS

temps

steatose

NASH/fibrose debutante

cirrhose

CHC

~20-25%

~10-12% sur 15 ans

~7% sur 7 ans

HISTOIRE NATURELLE DE LA STEATOPATHIE NON

ALCOOLIQUE (NAFLD)

Stéatose simple 0 ou très faible

progression vers fibrose

Décompensation: ~19-45% sur 7-10 ans

Adapté de : Torres et al. Clin Gastro Hepatol 2012; 10:837; Spahr et Goossens Rev Med Suisse 2017

Cause de décès 1. Cancer (28%) 2. Cardiovasculaire (25%) 3. Maladies de foie (13%) 4. Infections (11%)

Survie affectée par la

présence de NASH et

de fibrose!

Ekstedt et al. Hepatology 2006

Stéatopathie non alcoolique

Evolution à long terme

Mlle Jeanne, secrétaire, 31 ans

Est-ce que tous les gens

comme moi en surpoids ou

obèses sont exposés au

risque de maladie grave du

foie?

A. L’âge est un facteur de

risque pour l’évolution

vers une fibrose

B. A BMI égal, la présence

d’un diabète augmente la

probabilité de NAFLD et

de NASH

C. Le risque est plus élevé

chez les Noirs et moindre

chez les Hispaniques

D. Plus on présente

d’éléments du syndrome

métabolique, plus le

risque est élevé de NASH REPONSE(S) EXACTE(S):

A;B;D

PREDICTEURS CLINIQUES DE STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE (NASH)

AGE MALADIE PLUS EVOLUEE

SEXE H > F; …ACCELERATION

MALADIE POST MENOPAUSE

ETHNIE HISPANIQUE>ASIATIQUE>CAUCASIEN

>AFRO-AMERICAIN

HTA

OBESITE CENTRALE

DYSLIPIDEMIE

DIABETE / RES INSULINE

RISQUE AUGMENTE AVEC

LE NOMBRE D’ELEMENTS

DU SYNDROME

METABOLIQUE

AST/ALT > 1 SUSPICION DE FIBROSE

EXTENSIVE OU CIRRHOSE

ALT CHRONIQUEMENT

PERTURBEE RISQUE DE MALADIE PLUS

EVOLUEE

Angulo Hepatology 1999; Ratziu Gastroenterology 2000; AASLD PG course 2016

NAFLD avec „transaminases normales“

Francanzani Hepatology 2008

60 %

Fibrosis stage Necroinflammation

30

45

15

0

0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4

ALT normal ALT normal ALT elevated ALT elevated

Mlle Jeanne, secrétaire, 31 ans

Quels tests pour déterminer

le stade de ma maladie?

A. L’échographie

abdominale identifie la

stéatose

B. Le taux de

transaminases est

corrélé à la présence

de NASH

C. Un taux de plaquettes

bas suggère une

fibrose avancée

D. Les « tests sanguins de

fibrose » permettent de

limiter le recours

systématique à la

biopsie de foie

REPONSE(S) EXACTE(S):

A; C; D

STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE Quelles démarches diagnostiques?

PATIENT A RISQUE Obèse, diabétique, tests hépatiques perturbés..

STEATOSE

NON

STEATOSE

OUI

US

STEATOHEPATITE

(NASH) OUI STEATOHEPATITE

(NASH) NON

PBF, MARQUEUR NON INVASIF?

MARQUEURS DE FIBROSE

PAS DE

FIBROSE

FIBROSE

SIGNIFICATIVE

I

II

III

Test Cut-off SPE VPP VPN Remarques

AST/ALT >1 84-92% 26-55% 91-95% Exclut assez bien une

fibrose avancée

BARD

algorithme

< 1 44-79% 22-46% 81-97% Pas très discriminant des

stades de fibrose

NAFLD

Fibrosis score

- 71-96% ~80% ~90% Assez bon pour diagnostic

de fibrose avancée. Score

« indéterminé »: ~30%

FIB-4 - - ~idem ~idem ~idem

Hepascore - 84% 57% 92% Test commercial $$$!

Hyaluronate 42 ng/ml 89% 77% 84% Attention si patho

rhumatismale!

BARD= BMI, AST/ALT, diabete NAFLD Fib Score: diabete, AST/ALT, age, BMI, plaq, albumine

HepaScore: HyA, a-macroglobuline, bilirubine, GGT, âge, sexe

Castera Nat Rev Gastro Hepato 2013; Harrison Gut 2008

TESTS SANGUINS NON INVASIFS DE FIBROSE

(liste non exhaustive)

TESTS SANGUINS NON INVASIFS DE FIBROSE

(Tests commerciaux……)

•NASH TEST •Age, sexe, BI, triglycérides, cholestérol, a2-macroglobuline, GGT, AST, ALT, haptoglobine

•STEATOTEST •CK-18 FRAGMENTS •FIBROMETER NAFLD

•Age, glycémie, poids, plaquettes, ferritine, AST, ALT

Précision modeste

Bonne précision

Wong et al. Hepatology 2010

MESURE D’ELASTOMETRIE HEPATIQUE PAR FIBROSCAN

ASSOCIATION DE FIBROSCAN ET DE TESTS

SANGUIN DE FIBROSE AMELIORATION DE LA

PERFORMANCE DIAGNOSTIQUE POUR FIBROSE

AVANCEE Petta et al. Liver Int 2015

MESURE D’ELASTICITE HEPATIQUE (« FIBROSE »)

Fibroscan

Cassinotto et al Hepatology

2016

• Je suspecte la présence d’une fibrose

• Je veux discriminer une stéatose « simple » d’une stéatohépatite (NASH)

• Mon patient veut un diagnostic précis

• Y a-t-il une autre maladie de foie, et quelle importance a-t-elle par rapport au NAFLD?

Quand faire une

biopsie hépatique?

Type de lésion Description

Stéatose Micro-/Macro-vacuolaire Quantité (>5%) Localisation

Lésion hépatocellulaire « Ballooning » et clarification du cytoplasme Corps apoptotique Corps de Mallory Denk

Inflammation Localisation: portale, périportal, lobulaire Type d’infiltrat Extension

Fibrose Localisation Extension Impact sur architecture

ELEMENTS APPORTES PAR LA

BIOPSIE DE FOIE

• AI x 3 ans post accident chantier. Suivi

• BMI: 35 (+ 13 kg depuis accident)

• Etat dépressif, HTA, diabète

• Tabac 1 pa/jour, OH 40-60 gr/jour

• Medic: amlodipine, simvastatine,

sertraline, insuline

• Exa clinique: difficile…

• Echographie: « gros foie d’allure

stéatosique ». Rate taille limite sup.

Fibroscan: (sonde XL) 9.3 kPa

• Labo:

– FS: N, plaquettes 148 G/L.TP: 65%

– ASAT: 1.8N; ALAT: 1.5N, GGT: 5xN

– Ph.Alc: 1.2N, bilirubine totale N

– Ferritine 889 ug/L, sat transf 30%

– Cholesterol tot 6.7 mmol/L

– Hb glyquée 7%

Mr Emilio Maquedo, maçon, 54 ans

CAS CLINIQUE #2

• 54 ans

• Hispanique

• Syndrome métabolique (dont Diabète)

• Consommation régulière d’OH

• Imagerie: « stéatose »

• Tests non invasifs de fibrose…

• Labo: tests hépatiques altérés,

• discrète thrombopénie,

hyperferritinémie, hypercholesterolémie

CAS CLINIQUE #2

Que dois je prendre

comme traitement?

Est-ce que je dois

faire le bypass

gastrique?

La prise de sang dit qu’il y a trop

de fer, dois je avoir des

saignées?

Mr Emilio Maquedo, maçon, 54 ans

Que dois je prendre comme

traitement?

A. Hépatotoxicité des

statines stop ce

médicament

B. Si pas de lésions de

NASH alors pas

d’indication à un

médicament

C. Perdre du poids et

bouger plus est le

meilleur traitement

D. Il faudrait éviter si

possible

l’insulinothérapie

E. La vitamine E apporte

un bénéfice lors de

NASH

REPONSE(S) EXACTE(S):

B;C;D:E

Mr Emilio Maquedo, maçon, 54 ans

STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE

Les principes du traitement

FOIE NORMAL

RESISTANCE INSULINE

STEATOSE

STRESS OXYDATIF

NASH

AGENTS

INSULINO-

SENSIBILISANTS

PERTE DE

POIDS, ACTIVITE

PHYSIQUE,

CHIRURGIE

BARIATRIQUE

AGENTS HEPATO

PROTECTEURS?

AGENTS

ANTIOXYDANTS

COFACTEURS !

Alcool, médicaments..

CIRRHOSE, CHC TRANSPLANTATION

HEPATIQUE

VARIABLE TOUS WL < 5% WL 5-7% WL 7-10% WL > 10% p value

Weight loss (%)

3.8 + 2.7 1.78 + 0.16 5.86 + 0.09 8.16 + 0.22 13 + 6.6 -

Résolution du NASH (%)

25 n=72

10 26 64 90 < 0.01

Amélioration score NAS (%)

47 32 62 88 100 <0.001

Modification de fibrose

-0.001 0.09 -0.02 -0.17 -0.86 <0.001*

* Différence significative entre groupe WL > 10% vs WL 7-10%

i poids moyenne: -4.6 + 3.2 kg, i apports énergétiques quotidien -413 + 133 kcal

Vilar-Gomez et al. Gastroenterology 2015

~300 patients Âge moyen 48 ans poids 84 kg Obésité: 56% Diabète: 33% Réévaluation (histo) à 2 ans

Lancet 2016

N = 52, liraglutide (GLP-1 agonist) vs Placebo x 2 ans Résolution NASH: 39% vs 9%

Progression de fibrose: 9% vs 36%

Victoza

PIOGLITAZONE, VITAMINE E OU PLACEBO X 2 ANS LORS DE NASH

Sanyal et al. NEJM 2010

126 patients avec NASH, acide ursodesoxycholique (20-25mg/kg/j) ou placebo x 12 mois

ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE* LORS DE NASH

*Ursochol, Ursofalk, DeUrsil, Ursodiol

Est-ce que je dois faire le

bypass gastrique?

A. La chirurgie bariatrique

améliore la stéatose

B. La procédure

« bypass » est

supérieure à d’autres

procédures

(« banding »,

« sleeve »)

C. La chirurgie bariatrique

guérit la NASH dans

plus de 80% des cas

D. La NASH compliquée

d’une importante fibrose

ou d’une cirrhose

empêche de réaliser

cette chirurgie

REPONSE(S) EXACTE(S):

A;C

Mr Emilio Maquedo, maçon, 54 ans

CHIRURGIE BARIATRIQUE ET STEATOPATHIE NON

ALCOOLIQUE

CHIRURGIE BARIATRIQUE ET LESIONS DE NASH CHEZ L’OBESE MORBIDE

N = 105 63% femme ~60% avec diabete et HTA BMI moyen: 48.9 Score d’insulino-résistance: 3.56 biopsie de foie lors de chirurgie et 1 an après

Mathurin et al. Gastroenterology 2015

La prise de sang dit que j’ai

trop de fer, faut il faire des

saignées?

A. L’hyperferritinémie =

surcharge en fer

(sidérose)

B. C’est un facteur de

stress oxydatif, donc il

faut enlever du Fe dans

la NASH

C. Baisser la ferritine à 50

ug/L est l’objectif

principal lors de NASH

D. Arrêter l’alcool va

probablement diminuer

la ferritine

E. Baisser la ferritine à 50-

100 ug/L n’améliore pas

les tests hépatiques

REPONSE(S) EXACTE(S):

D;E

Mr Emilio Maquedo, maçon, 54 ans

HYPERFERRITINEMIE LORS DE STEATOPATHIE

METABOLIQUE Lainé et al. Hepatology 2016

EFFETS HEPATIQUES ET METABOLIQUES DE SAIGNEES LORS D’HYPERFERRITINEMIE DYSMETABOLIQUE (274 patients)

Lainé et al. Hepatology 2017

JE SUSPECTE UNE STEATOPATHIE METABOLIQUE (NAFLD)

CHECK-LIST

•Alcool: < 20gr/j (F) < 30 gr/j (H)

•Histoire personnelle/familiale: diabète, HTA,

maladies cardiovasculaires

•BMI, tour de taille, modifications de poids

•Sérologie HBV, HCV

•Médicaments « stéatogènes »?

•ASAT, ALAT, GGT (Ph.Alc)

•Glycémie (jeûn), Hb glyquée, insulinémie

(HOMA)

•FSC avec thrombocytes

•Bilan lipidique, (acide urique)

•Échographie abdominale (stéatose?)

•Bilan martial (Ferritine, sat trsf)

•(a-antitrypsine, céruloplasmine, autoAc….)

STEATOPATHIE METABOLIQUE (NAFLD)

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

•Identifier et éviter facteurs aggravants

•Conseils hygiéno-diététiques

•Réduction de poids >7% (10%) soutenu

transaminases, histologie!

•Traitement de la dyslipidémie: statines, fibrates

•Contrôle glycémique optimal lors de diabète

•Metformine, pioglitazone

•GLP-1 receptor agoniste…

•Éviter si possible insulinothérapie (poids, stéatose)

•Traitement des lésions de NASH

•Pas de diabète: vitamine E (2 ans), glitazone..

•Avec diabète: glitazone …, liraglutide..

•Avec obésité morbide: considérer chirurgie bariatrique

•Patients avec fibrose avancée/cirrhose: signes

d’hypertension portale, dépistage du CHC, transplantation

hépatique Adapté de : Barb et al Metabolism 2016

HEPATOGASTROENTEROLOGUE

PSYCHOLOGUE

ENDOCRINOLOGUE

DIETETICIEN(NE)

MEDECIN DU SPORT

CARDIOLOGUE

PNEUMOLOGUE

CHIRURGIEN

PATHOLOGUE