mudr. peter szitányi, ph.d. kddl vfn a 1. lf uk · 1 day ago · hepatologie anamnéza: věk...
TRANSCRIPT
Hepatologie
játra
žlučové cesty a žlučník
pankreas – zevní sekrece
portální oběh a slezina
Hepatologie
Anamnéza:
věk (Wilson), pohlaví (Gilbert, ♂), neprospívání,
nechutenství, zvracení, žloutenka (fyziologická), bolesti
břicha, střevní obtíže- barva stolice, svědění, krvácivé
projevy (II, V, VII, IX, X)
Symptomy:
antropometrie, ikterus, anemie, hepatomegalie,
splenomegalie, otoky, ascites, žilní kresba, kožní změny
(palmární erytém, pavoučkovité névy, pigmentace…),
oční změny, neurologické příznaky, změny skeletu
Hepatopatie a hepatomegalie, dif. dg
• …patie (pathia) obecný pojem, blíže
neurčená nemoc či ovlivnění funkce orgánu,
chápáno jako elavace JT
• Zvětšení (event. pouze otok) jater zjištěný
palpací, poklepem nebo sonograficky.
Velmi často doprovázeno zvětšením sleziny
• Splenomegalie: palpačně nebo
sonograficky patrné zvětšení sleziny různé
etiologie Nezvětšená slezina není hmatná
Hepatopatie a hepatomegalie, dif. dg
Fyziologie!
Pseudohepatomegalie:
Nízká pooloha bránice
u status astmaticus,
hyperinflace (cizí těleso),
bronchiolitida
Hepatopatie a hepatomegalie, dif. dg
• Městnání pravostranná srd. insuficience,
myo-, perikarditída, Budd-Chiari sy
• Zánětlivá onemocnění jater
• Neinfekční nemoci jater
• Střádavé choroby NASH, metabolická
onemocnění
• Onkologická maligní, nemaligní
(hemangiom, FNH)
Splenomegalie
Vždy patologie!• Infekce: akutní/chronické (EBV,
TORCH…)
• Bakteriální: sepse, endokarditida
• Paraziti: malarie,…
• Hemoblastózy
• Hemolytické sy (ABO, sferocytoza
• Městnání (trombóza portální žíly)
• Autoimunitní sy, systémová
revmatologické onemocnění
• Střádavá onem
• Trauma (subkapsulární hematom)
Vyšetření
Laboratoř: FW, bili C+P, AST, ALT, ALP, GMT,
LD, CK, CHE, alb, CB, ceruloplasmin, A1AT, AFP, NH4, Fe, Cu,
KO+dif+ret, koagulace
Imunologie: CRP, CIK, Ig, autoprotilátky,
Zobrazovací metody: UZ, RTG, CT, MRI,
scintigrafie
Invazivní – biopsie, ERCP, laparoskopie
Diagnostické enzymy
ALT ------------ zvýšená permeabilita
AST------------- nekróza
GMT ----------- cholestáza, indukce
(steatóza) alkoholem, léky
ALP------------- cholestáza (útlak nádorem,
abscesem)
ALP+GMT+bilirubin cholestáza
CHS--------- snížení jaterní proteosyntézy
otrava organofosfáty
(prothrombin----------marker rizika zhoršení)
Další parametry
B-NH3 (prekoma, monitorování kómatu,
deficity enzymů ureageneze)
Proteiny - elektroforéza (cirhóza)
IgG (chronická hepatitida, cirhóza)
IgA (progrese cirhózy)
IgM (primární biliární cirhóza)
Prothrombinový čas: (X*, VII*, V, II*, I)
(ak. Isch. a tox. hep., obstr.,cirh.)(méně u
vir.,alkoh.hep.)
Autoimunitní protilátky (AMA,ASMA,LKM 1-3
ANCA)
JÁTRA, žlučové cesty
ALT (permeabilita)
AST (nekróza)
index AST/ALT
Současné zvýšení AST i ALT svědčí pro jaterní
nekrózu.
Zvýšení indexu AST/ALT > 1 svědčí pro tkáňovou
(jaterní, myokardiální) nekrózu (DeRitisův index).
Využití stanovení AST v diagnostice svalového postiž.
GMT, ALP (cholestáza)
(reakce na noxu, útlak)
Bilirubin (formy ikteru)
konj., nekonj.
JÁTRA(dif.Dg)
Autoimunitní hep.-- Autoprotilátky(ANA,
LKM, SLA, SMA,AMA,ANCA)
Toxické, reaktivní hep. -- GMT, anamnéza
Hemochromatóza -- Ferritin (Fe,saturace)
M. Wilson -- Ceruloplasmin, Cu
Virové hepatitidy -- Ag a Anti-Ag(PCR)
A,B,C,D,E (80-90%)..NANE (10-20%), další G(H),TTV,SEN-V)
Jaterní postižení
• steatóza- první nespecifická histologická anomálie
• fibróza
• cirhóza
• jaterní selhání
„In vino veritas“
In hepar cirhosis
histologicky
Terminologie
• ALD: Alcoholic Liver Disease
Significant alcohol consumption*
> 21 drinks/week for males
> 14 drinks/week for females
• NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease
steatosis without hepatocyte injury
• NASH: Non-Alcoholic Steatohepatitis
steatosis with inflammation,
hepatocyte injury
with or without fibrosis*Sanyal, et al Hepatology 2011
Fatty liver Normal liver
Rizikové faktory
• Obezita
• Typ 2 DM: insulinová rezistence (IR)
• Dyslipidemie
• Metabolický syndrom
Pediatrická problematika
• NAFLD literárně již ve 2 letech
• NASH-related cirhosa již v 8 letech
• USA- pandemie obezity
• Prospective: Intensive lifestyle behavior
modification improves ALT and steatosis by
ultrasound
– >20% body weight reduction
– 94% were able to lose weight by calorie reduction
and exercise
BILI• Rozpadem erytrocytů se uvolňuje hemoglobin, který se dále rozpadá na hem a
globin. Hem se pak přeměňuje na biliverdin a ten se přeměňuje na
nekonjugovaný bilirubin. Nekonjugovaný bilirubin se pak vázaný na krevní
bílkoviny (albumin) transportuje do jater, kde je konjugován s kyselinou
glukuronovou.
• Konjugovaný bilirubin je rozpustný ve vodě (při hromadění se tedy může
vylučovat i močí) a je z jater vylučován do žlučových kanálků, které se
postupně slévají a ústí do hlavního žlučovodu.
• Žlučovodem se bilirubin jako součást žluči dostane do střeva, kde se vlivem
střevních bakterií přeměňuje na sterkobilinogen a způsobuje hnědavé
zabarvení stolice. Část sterkobilinogenu se vstřebává a biotransformací v
játrech se mění na urobilinogen, který je vylučován močí (tzv. enterohepatální
oběh).
• hem → biliverdin → nekonjugovaný bilirubin → konjugace v játrech →
konjugovaný bilirubin → žluč → stolice → vyloučení z
organismu/vstřebání (enterohepatální oběh) a přeměna na urobilinogen.
Ikterus
Typ ikteru Bilirubin v krvi Moč Stolice
Nepřímý Přímý Bilirubin Urobilinogen
Prehepatální + normální − + hypercholická
Hepatální + + + + hypocholická
Posthepatální mírně + + + − acholická
ŽLOUTENKA u kojenců
• Nekonjugovaná hyperbilirubinémie:
• Fyziologická žloutenka – ikterus ≥ 36 hodin života
– Max bili u donošeného dítěte 220 umol/l, u nedonošeného 255 umol/l
– ≤ 8 dní u donošeného dítěte a 14 dní u nedonošeného dítěte
– Konjugovaný bili max 20% celkové hodnoty bilirubinu
• Patologické nekonjugované hyperbilirubinémie– ↑ hemolýza (ABO, Rh inkompatibilita)
– zvýšený počet erytrocytů (maternofetální transfuze, podvaz pupečníku)
– bakteriální infekce
– metabolická onemocnění
– defektní vychytávání bilirubinu nebo jeho porušenou konjugací (nedonošenost, léková kompetice, Crigler Najjar,…)
– zvýšená střevní resorpce (retence mekonia)
– neúplně objasněné mechanizmy.
Žloutenka z mateřského mléka
• 2 maxima 4-5. a 14-15.den, familiární incidence 14%
• nižší kalorický příjem a dehydratace, zvýšená enterohepatální resorpce bilirubinu způsobená pozdním začátkem kojení, jeho nedostatečnou četností a opožděným vyprazdňováním mekonia.
• MM: glukuronidáza, izomery steroidu, LCPUFA, LPL
• Hodnoty bilirubinu 250-350 umol/l
• Diagnóza: možné přerušit kojení na 48 hodin. (Oslabení ikteru, po obnovení kojení (není KI) znovu mírně zesílí).
• Jádrový ikterus nebyl nikdy pozorován.
• Ikterus může trvat několik týdnů, ale i měsíců.
Familiární hyperbilirubinémie• Bili konjugován kys glukuronovou v endoplazmatickém
retikulu hepatocytů
• Genetické poruchy: Existují genetické poruchy, které způsobí poruchu
příjmu, konjugace či exkrece bilirubinu:
– zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu,
• Gilbertův syndrom – porucha příjmu bilirubinu hepatocyty,
projevuje s v dospělosti, AR, prevalence 5-10%
• Crigler-Najjarův syndrom – snížená aktivita UDP-
glukuronáttransferázy (chybí úplně – I. typ nebo pouze částečně –
II.typ), projevuje se po porodu (kernikterus),
– zvýšení přímého (konjugovaného) bilirubinu,
• Dubin-Johnsonův syndrom – porucha jaterní sekrece bilirubinu do
žluče, aktivita UDP-glukuronáttransferázy je normální,
mikroskopicky patrná pigmentace hepatocytů,
• Rotorův syndrom – obdoba Dubin-Johnsonova syndromu, ale bez
pigmentace
Konjugovaná hyperbilirubinémie
konjugovaný bili > 20 % celkového bilirubinu
!!! vždy patologický stav, který vyžaduje podrobné vyšetření
• Intrahepatální onemocnění – infekční onemocnění
– toxické vlivy
– Metabolická a endokrinní onemocnění
– genetické příčiny a některé syndromy
– anatomické změny
• Extrahepatální onemocnění - hlavně atrézie žlučových cest
• !!! u každého novorozence vyšetřovaného pro ikterus po 14. dnu života byla zjištěna i hodnota konjugovaného (přímého) bilirubinu v séru.
• Dítě s konjugovaným bilirubinem >20% celkového, je nutné bez otálení odeslat na pracoviště dětské gastroenterologie.
• Portoenteroanastomóza (Kasaiova operace) má nejlepší výsledky, pokud je prováděna do 8. týdne věku
Biliární atrézie - frekvence
1 : 10 000 – 15 000
živě narozených dětíetiopatogeneticky heterogenní
destruktivní procesy na žlučových cestách
Okluzivní panduktulární cholangiopatie, (intra i extra hepatální žlučové cesty
Nejčastější příčinou cirhózy, chronického
jaterního selhání a indikací k TX
Biliární atrézie - terapie
• portoenteroanastomóza
• komplexní farmakolog. léčba cholestázy
- ursodeoxycholová k.
- vitamíny ADEK
- nutriční podpora
• prevence cholangitid
• transplantace jater
Alagilleův syndrom
• Arteriohepatická dysplazie, intrahepatalní
cholestáza, hepatomegalie jako součást
multiorgánového postižení podmíněného
mutací genu JAG1.
• skeletální abnormality (motýlovité obratle),
psychomotorická retardace,
hypogonadismus u mužů, dysmorfický
obličej , srdeční a cévní anomálie.
• Jde o autozomálně dominantní dědičnost
Infekční jaterní onemocnění
• Virové hepatitidy A, B, C, D,….
• EBV, CMV, HSV
• Bakteriální (leptospiry, absces)
• Parazitární (Echinokok, Toxoplazma,
toxokara)
Virové hepatitidy
Hepatitis A virus – RNA, fekálně orální přenos, inkubace 14-45 dní, fulminantní
průběh 0,1-0,4%, není nosičství, nepřechází do chronicity, hepatocelulární karcinom
nevzniká
Hepatitis B virus- DNA, parenterální přenos, inkubace 4-26 týdnů, fulminantní
průběh více než 1%, nosičství 0,1-1%, asi ve 30% přechází do chronicity, vznik
hepatocelulárního karcinomu
Hepatitis C virus- RNA, parenterální přenos, doba inkubace 8-12 týdnú, vzácně
fulminantní průběh, nosičství 0,5-1,5%, až v 70% přechází do chronicity,vznik
hepatocelulárnígho karcinomu
Virové hepatitidy
Virus hepatitidy D- malý defektní virus, je schopen replikace pouze v přítomnosti HBV, Superinfekce HDV pacienta s chronickou hepatitidou B může probíhat jako akutní onemocnění se závažným průběhem, které se navenek jeví jako exacerbace hepatitidy B. Imunoprevence proti hepatitidě B chrání také proti nákaze HDV.
Virus hepatitidy E endemická akutní hepatitida
v Indii a Africe, RNA virus, přenos parenterálně inkubace 1-2 měsíce, bez nosičství, do chronicity nepřechází
Fulminantní průběh u těhotných.
Virus hepatitidy G-RNA virus podobný typu C
Ostatní virové hepatitidy – EB virus,CMV, herpes simplex virus
FecalHAV
Symptomy
ALT
IgM anti-HAV
Total anti-HAV
Měsíce po expozici
Tit
er
0 1 2 3 4 5 6 12 24
Symptomy+/-
Cas po expozici
Tit
er
anti-HCV
ALT
Normal0 1 2 3 4 5 6 1 23 4
Rokyměsíce
HCV RNA
Týdny po expozici
Tit
er
Symptomy
ALTIgG anti-HEV
IgM anti-HEVVirus vstolici
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Cas po expozici
Tit
er
žloutenka
Symptomy
ALTTotal anti-HDV
IgM anti-HDV
HDV RNAHBsAg
HAV HBV-HDV
HCVHEV
Hepatitída B
• Přechod do chronicity - u dospělých jen asi u 10%, u dětí ↑↑. Nejohroženější skupinou ohledně perspektivy rozvoje chronického onemocnění jsou novorozenci, kteří jsou infikováni vertikálně (perinatálně) od matky.
• HBsAg - na počátku a na konci těhotenství.
• Novorozenci matek HBsAg pozitivních a HBeAg pozitivních mají riziko infekce vyšší než 90-95 %, novorozenci matek HBsAg pozitivních , HBeAg negativních a anti-HBe pozitivních mají riziko vyšší než 20-25 %.
• Díky nezralému imunitnímu systému nejsou novorozenci schopni infekci virem hepatitidy B zcela potlačit a stávají se ve více než 90% chronickými nosiči HBV infekce. Odhaduje se, že až 25% dětí infikovaných v kojeneckém věku zemře v dospělosti na cirhózu nebo hepatocelulární karcinom.
• Všichni novorozenci HBsAg pozitivních matek musí být do 12 hodin po porodu, nejlépe však co nejdříve, ještě na porodním sále, pasivně imunizování hyperimunním gamaglobulinem. Nejpozději do jednoho týdne po porodu musí být zahájena aktivní imunizace očkováním. Pokud ohrožené dítě nelze očkovat, musí být opakovaně podáván hyperimunní gamaglobulin do té doby, než lze očkovat. Pasivní a aktivní imunizace chrání novorozence ve více než 90 %. Dítě řádně imunizované je možno kojit.
• Je třeba mít na paměti možnost horizontálního přenosu infekce v rodině zejména mezi sourozenci. Neinfikovaní sourozenci dítěte s chronickou hepatitidou B musí být očkováni!
Chronické hepatitidy
Skupina chorob – vedou k nekrotické a zánětlivé změně jater,
trvání déle než 6 měs.
Jaterní biopsie
Hodnocení
Léze hepatocytů, fibróza, lymfocytární infiltrát
Skórovací systém (Ishak)
Grading a staging
G- míra nekróz a periportálního zánětu
S- míra fibrotizace a strukturálních změn parenchymu
JB
Biopsie jater je invazivní vyšetřovací metoda, která umožňuje získat vzorek
jaterní tkáně k histologickému vyšetření.
Nejčastější je perkutánní přístup, při kterém vyšetřovaný leží na zádech
s trupem prohnutým mírně doprava, s pravou rukou za hlavou. Střední
axilární čára, interkostálně, v nádechu, apnoe.
U dětí se provádí po předchozí desinfekci a místním znecitlivění v celkové
anestézii.
Jaterní biopsie
Perkutánní necílená punkční biopsie
Cílená JB, excize při laparotomii, nekropsie
Nalačno
Vitamin K večer a ráno před výkonem 1amp i.m.
KO, koagulace (Quick APTT)
pod kontrolou event před výkonem (UZ)
• Dlouhodobá elevace JT nevysvětlena
• Wilson, AIH, PSC
Neinfekční chronické jaterní onemocnění
Autoimunitní hepatitida ♀• „akutní virová hepatitida“, která neustupuje (až polovina pacientů).
• Někdy je začátek onemocnění plíživý s projevy letargie, ztráty na váze, vzedmutí břicha aj.
• Koexistence jiného autoimunitního onemocnění (DM, ŠŽ…)
• Autoimunitní chronická aktivní hepatitida I. typu: – hypergamaglobulinémie (>20g/l), ↑ IgG (>16g/l),
– protilátky proti hladkému svalu ASMA, antinukleární protilátkami ANA a protilátky proti membráně hepatocytu.
– u 10-15% pacientů bývají nalézány LE buňky nebo anti-ds-DNA protilátky.
– antigeny HLA-B8 a DR3.
• Autoimunitní hepatitidu 2.typu: protilátky anti-LKM 1 (liver kidney microsomal antibody).
• Terapie: Imunosuprese (kortikoidy, azathioprin)
• Chyby! Na autoimunitní hepatitidu se nemyslí v diferenciální diagnostice nejasných hepatopatií. Pomíjí se skutečnost, že onemocnění může zejména u dětí začínat jako akutní hepatitida.
Neinfekční chronické jaterní onemocnění
Wilsonova nemoc (hepatolentikulární degenerace)• vrozená porucha metabolismu mědi, při které se toxická množství
mědi ukládají především v játrech, mozku, ledvinách, endokrinních žlázách a oční rohovce.
• AR s prevalencí 1: 30 000
• Asi polovina pacientů onemocní v dětském věku, velká většina jaterním onemocněním, které může probíhat jako kterékoliv jiné. Vzácněji se projeví jako akutní hemolýza. Vývoj onemocnění trvá určitou dobu, proto nejmladší dítě bylo diagnostikováno ve čtyřech letech. Neléčené onemocnění vede k progresivnímu poškození jater a mozku s následnou předčasnou smrtí. Časná diagnóza je nutná pro efektivní léčbu.
• Na možnost Wilsonovy nemoci je třeba myslet u každé nejasné hepatopatie!
Neinfekční chronické jaterní onemocnění
Wilsonova nemoc, Diagnostika• ceruloplazmin v séru <0,20g/l. (5-10% pacientů > 0,20g/l)
• Hladiny mědi v séru mohou být nižší i vyšší.
• Oční vyšetření štěrbinovou lampou Kayser-Fleischerův prstenec- nepřítomnost prstence nevylučuje dg
• Vyšetření moče na kvantitativní odpad mědi před a po podání penicilaminu. Pacienti s Wilsonovou nemocí vylučují v nativní moči a především po podání penicilaminu signifikantně vyšší množství mědi než jedinci bez Wilsonovy nemoci.
• Definitivní diagnóza je určena jaterní biopsií a kvantitativním stanovením obsahu mědi v játrech. Hodnoty >250 ug/g sušiny jaterní tkáně svědčí pro diagnózu.
• Léčba: Penicilamin se musí vždy podávat současně s vitaminem B6, léčba se nesmí náhle přerušit. Při nesnášenlivosti penicilaminu se podává zinek.
• U nejasných hepatopatií - ceruloplazmin! Nevyšetřují se sourozenci pacienta. Onemocnění začínající hemolytickou krizí je považováno za hemolytickou anémii. Hemolytická anémie spojená s produkční koagulopatií svědčí pro akutní selhání jater při Wilsonově nemoci! Hodnota ceruloplazminu u těchto pacientů může být zcela normální. Každý histologický nález nevysvětlené jaterní steatofibrózy je podezřelý z nerozpoznané Wilsonovy nemoci.
Neinfekční chronické jaterní onemocnění
Deficit alfa 1 - antitrypsinu
• AAT proteázový inhibitor (Pi)- inhibuje destruktivní tkáňové protázy, elastázy…
• Normální fenotyp PiMM, homozygot PiZZ
• Prenatální diagnostika je možná.
Variabilní klinika:
• Onemocnění se může projevovat jako neonatální hepatitida s cholestatickým ikterem, jako chronická hepatitida a konečně zcela asymptomaticky.
• Incidence se udává 1: 1 600 - 2 000 živě narozených dětí. Onemocnění je nejčastější metabolickou příčinou jaterního onemocnění u dětí a časného plicního emfyzému u dospělých pacientů.
• Normální hodnota alfa1-antitrypsinu v séru je 1.5 -3.0 g/l. Homozygotní pacienti mají 10-15% této hodnoty, heterozygoti mají asi 60% normální hodnoty.
Neinfekční chronické jaterní onemocnění
Deficit alfa 1 - antitrypsinu
• Signifikantní jaterní léze do 20 let věku u 8-10% PiZZ
• Všechny děti indikované k TX jater mají anamnézu neonatální cholestázy
• U dospělých riziko hepatocelulárního karcinomu
Diagnóza Stanovení hodnoty alfa-1-antitrypsinu v séru, při nízké hodnotě určení fenotypu, jaterní biopsie, stanovení genotypu.
• Plicní vyšetření až v dospělosti
Léčba účinná terapie neexistuje, zabránit pasivnímu kouření
u části pacientů je nutná jaterní TX
Prognóza někteří pacienti jsou asymptomatičtí, u jiných se rozvíjí cirhóza (CA).
Neinfekční chronické jaterní onemocnění
Neonatální Hemochromatóza
Akutní selhání jater
• Neonatální hemochromatóza (NH) je klinickým syndromem, jehož součástí je onemocnění jater plodu (resp. novorozence) a patologické přetížení extrahepatálních tkání železem. Příčinou neonatální hemochromatózy je v drtivé většině případů gestační aloimunníonemocnění jater (GALD). V plně rozvinuté formě se NH manifestuje úmrtím plodu koncem druhého nebo v průběhu třetího trimestru těhotenství.
• Při porodu novorozence s NH jsou typickými projevy známky nitroděložní růstové restrikce a časně nastupující šok s hypoglykemií, koagulopatií, oligurií, edémy a vysokou mortalitou
• Renální tubulární dysgeneze (RTD) je porucha vývoje fetálních ledvin vznikající v důsledku nedostatečné produkce angiotenzinogenu v játrech plodu. U všech pacientů s GALD se objevuje snížení počtu proximálních tubulů a jaterní exprese angiotenzinogenu inverzně koreluje s jejich denzitou. Klinickým důsledkem je různý stupeň oligohydramnia, vrozená oligoanurie a refrakterní hypotenze. Rozvoji GALD v následujícím těhotenství lze předcházet opakovanou aplikací intravenózních imunoglobulinů těhotné od 14.–16. týdne těhotenství.
Akutní jaterní selhání
• U dětí vzácné, dramatický průběh, mortalita 60-80%
• Jaterní léze, encefalopatie, multiorgánové selhání
Kritéria:
• Jaterní koagulopatie: Protrombinový čas > 15-20s, INR > 1,5-2
• Biochemicky - poškození jater. funkcí
• Nepřítomnost chronického jaterního onemocnění
V ČR 1-3 případy ročně
• Novorozenci: galaktosemie, tyrosinemie, neonatální hemochromatoza
• Kojenci a starší děti: virová hepatitída, septické stavy, léky, Amanita
• Později: AIH, Wilson
Akutní jaterní selhání
Reyeův syndrom
• především edém mozku a poškozená funkce jater.
• V játrech je nalézána drobně kapénková steatóza.
• Příčina neznáma.
• Nalezena byla souvislost mezi virovými infekty a léčbou acylpyrinem.
• Z těchto důvodů se již acylpyrin dětem při horečnatých infektech nepodává!
• U školních dětí je typický dvoufázový průběh. V první fázi jsou patrné projevy svědčící pro horečnatou virovou infekci dýchacích cest, spojenou eventuálně s dyspeptickými potížemi. Po krátkém období ústupu uvedených obtíží nastupuje s různou dynamikou porucha vědomí. Často je přítomno zvracení, bolesti břicha. Porucha vědomí může být zcela nenápadná: dezorientace, agitovanost, agresivita, halucinace, dekortikační a decerebrační křeče, hypotonie a areflexie.
• V somatickém nálezu bývá přítomna hepatomegalie. V laboratorním nálezu je patrné více než trojnásobné zvýšení hodnot aminotransferáz při minimálním vzestupu hodnot bilirubinu, těžká produkční koagulopatie (výrazně patologický protrombinový čas) a výrazně zvýšené hodnoty amoniaku, častá je hypoglykémie.
• Vyloučena musí být intoxikace, zánětlivá encefalopatie.
• U každého pacienta s Reyeovým syndromem je potřeba počítat s možností vrozené metabolické vady (např.dědičné poruchy beta-oxidace mastných kyselin, dědičné poruchy cyklu močoviny aj.).
Játra a lékyJátra jsou orgánem, ve kterém probíhá metabolizmus většiny léků
• Lékové poškození jater (drug-induced liver injury – DILI) je častým
nežádoucím účinkem léčiv.
• Klinicky může tento stav však imitovat jakýkoliv typ jaterního
onemocnění a neexistuje žádný specifický test (včetně histologického
vyšetření jaterní tkáně), který by umožňoval přesnou diagnostiku.
Stanovení diagnózy DILI je tedy v době narůstajícího množství
používaných léků včetně jejich polypragmazie velmi obtížné (SPC)
• Přímá hepatotoxicita
• idiosynkrazie (z řec. idios – vlastní, zvláštní, osobitý, nevšední a
sinkrasys – směs tekutin)
• idiosynkrazie se projevuje zejména v podobě nežádoucí reakce při
požití léků, předpokládá se určitá míra náchylnosti k některým látkám,
nebo dlouhodobé působení menšího množství látky v těle
Játra a léky• Klíčovou roli v biotransformačních pochodech řady léků hraje
cytochrom P-450, který se vyskytuje ve více než 50 různých formách.
Individuální geneticky daná heterogenita (genetický polymorfismus)
v katalytické aktivitě enzymů může být jedním z mnoha vysvětlení
patogeneze idiosynkrazie (nečekaná, na dávce nezávislá, individuální
reakce na podání léků)
• Klinická manifestace se může lišit v celém možném spektru od
asymptomatické elevace jaterních testů (náhodně zjištěné) až po
perakutní jaterní selhání.
• Acetaminofen (paracetamol) – toxická hepatitida
s hepatocelulárním poškozením
• Chlorpromazin, amiodaron, valproát….
05
1015202530354045
PK/ bioavailability
Safety/To
xicology
Effica
cy
Com
mercial
Cos
t of goo
ds
Unk
nown/ other
Series1
Series2
Why clinical drug development
programs were terminated in 2000
1991
2000
% o
f to
tal
term
ina
tio
ns
Nature Reviews: Drug Discovery, Aug, 2004
PankreatitídaAkutní • Onemocnění je v dětském věku vzácné. Nejčastější příčinou je tupé
poranění břicha, virové infekce (parotitida, EBV infekce, coxackie B, zarděnky) a léky (azathioprin, valproát). Z metabolických příčin je to urémie a hyperlipidémie, jindy mohou být příčinou tumory a malformace.
• Klinický obraz
• převládá nevolnost, zvracení a silné bolesti břicha, v závažnějších případech známky šoku. Hodnoty amylázy a lipázy v séru jsou výrazně zvýšené, stejně jako hodnoty amylázy v moči. Při sonografickém vyšetření je pankreas zvětšen a jeho echogenita zvýšena.
• Terapie pacient musí být vždy hospitalizován. Specifická terapie neexistuje. Cílem léčby je nestimulovat sekreci pankreatu a potlačit intenzivní bolest (nepoužívat opiáty pro možnost spasmu Oddiho svěrače).
Pankreatitída léčba
• REHYDRATACE PARENTERÁLNĚ (KRYSTALOIDY + KOLOIDY)
• KOREKCE IONTŮ, ACIDOBAZICKÉ ROVNOVÁHY A GLYKÉMIE
• ANTIBIOTIKA CELKOVÉ + LOKÁLNÍ (DEKONTAMINACE GITu)
• VÝŽIVA PARENTERÁLNÍ A ENTERÁLNÍ CESTOU
• LÉČBA BOLESTI
• UDRŽENÍ, ČI OBNOVA PERISTALTIKY,
• OBSERVACE A ČASNÁ PODPORA PORUCHY VITÁLNÍCH FUNKCÍ
• SPRÁVNĚ INDIKOVANÉ ERCP
• CHIRURGICKÁ INTERVENCE
Pankreatitída
Chronická pankreatitida• vzácné onemocnění.
• hereditární, autoimunitní, při hyperlipoproteninémii a idiopatická.
• manifestace jako recidivující bolesti břicha. Bolest v epigastriu a v okolí pupku obvykle trvá 1-3 dny a bývá spojena s nauzeou a zvracením. Zvýšené hodnoty amylázy v séru se mohou během 24-48 hodin rychle normalizovat, proto je potřeba vyšetření doplnit o sonografické vyšetření, které prokáže edematózní pankreas nebo pseudocystu.
• V době potíží je léčba podobná jako u akutní pankreatitidy, jinak je doporučována strava s nízkým obsahem tuků a pankreatická suplementace.
Poznámka
Samotné zvýšení hodnot AMS ještě neznamená diagnózu pankreatitidy. Zvýšené hodnoty celkové amylázy mohou být nepankreatického původu, hlavně bývá zvýšena slinná amyláza. Některé laboratoře proto stanovují pouze pankreatický izoenzym amylázy nebo současně se stanovením celkové amylázy se doporučuje vyšetřit také hodnoty lipázy nebo dalších enzymů.
Zvýšenou hodnotu amylázy lze pozorovat u ileozního stavu, akutní cholecystitidy, renálního selhání a některých dalších onemocnění.
Při makroamylazémii je amyláza vázána na sérové proteiny, nejčastěji imunoglobuliny. Tento komplex se potom pro svou velikost nedostává do moče. V laboratorním obraze je nápadný rozdíl mezi zvýšenými hodnotami amylázy v séru a normálními hodnotami v moči.
Žlučník a žlučové cesty
Cholelithiasis
Cholecystitis
Cysty choledochu
Trias: bolest, ikterus, hmatná rezistence
Sklerotizující cholangoitída (komplikace
chronického zánětl. onemocnění- IBD)
Karcinom žlučníku- dospělí
Cholelithiasis a její komplikace
Cholelithiasispodle složení-pigmentové
-cholesterolové
- smíšené
Komplikace - zánět
-hydrops
-perforace do dutiny břišní, do duodena
-ileus
-obstrukční žloutenka
-karcinom žlučníku
-akutní pankreatitida
Portální hypertenze(zvýšení tlakového rozdílu mezi portálním a systémovým TK
> 10-12 mmHg, norma 5)
1. prehepatální - tromboza venae portae, omfalitída, idiopatická
- !katetrizace pupečníku! – kavernom porty
- většina v dětském věku (75%)
2.intrahepatální - cirhoza
- typická pro dospělou populaci
3.posthepatální - chronické pravostranné srdeční selhávání
- konstriktivní perikarditis
Hypersplenizmus: anemie, leuko-, trombocytopenie- splenomegalie
Jícnové varixy: při krvácení, sklerotizace, ligace
Jícnové varixy
Vznikají jako komplikace
portální hypertenze
Jde o široce dilatované
submukozní žíly v distální části
jícnu, při jejich prasknutí
dochází k masivnímu krvácení
do žaludku a střev a pacienti
mohou zemřít na vykrvácení do
zažívacího traktu
Jícnové varixy
• Sengstaken-Blakemorova sonda
• JIP – chirurgie, ne v pediatrii
Jícnové varixy - krvácení• Somatostatin/oktreotid, vasopressin
• NGS, H2 blokátory, PPI, ATB
• Event. Sengstaken-Blakemorova sonda
• Endoskopie po stabilizaci stavu – tekutiny, sedace
• Celková anestezie s endotracheální intubací
Endoskopická intervence:
• Skleroterapie
• Ligace, klipování
• Koagulace
INDIKACE: - aktivní krvácení
- krvácení v anamnéze
Hemodynamicky stabilní pacient
CYSTICKÁ FIBRÓZA (CF) je závažné autosomálně-recesivně přenášené multiorgánové onemocnění, postihující
15.12.2019
Horní i dolní cesty dýchacíChronické sinopulmonální onemocnění
Pankreas
Insuficience zevní sekrece, malnutrice, recidivující pankreatitidy na CF vázaný diabetes
Ostatní části zažívacího ústrojí
Obstrukce střeva, Mekoniový ileus,
prolaps rekta
Potní žlázyVysoká koncentrace elektrolytů v
potu, riziko hypoelektrolytémického
šoku
JátraJaterní léze, fokální biliarní cirhóza
Mužské pohlavní ústrojíAbsence vas deferens, sterilita u 98 %
mužů
Další projevy:
paličkovité prsty, osteoporóza, kardiomyopatie
DĚDIČNOST
▪ CF je vyvolána poruchou genu nazývaného CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator)
▪ Gen kóduje tvorbu CFTR proteinu, což je chloridový kanál na apikální membráně epiteliálních
buněk, zodpovídá za transport vody a elektrolytů
▪ Je lokalizován na dlouhém raménku 7. chromosomu.
▪ Je známo víc než 1900 mutací tohoto genu.
▪ Nejčastější F508del - přítomna na 68 % chromosomů českých nemocných s CF. G551D „keltská“ 3%
= 26 pacientů v ČR
▪ Výskyt v ČR 1 : 6330 dle NSCF
▪ 584 nemocných v ČR, z toho 355 dětí
12/15/2019
CELOPLOŠNÝ NOVOROZENECKÝ
SCREENING CF (NSCF) Zahájen v ČR 1. 10. 2009
Věstník MZd ČR 2009, částka 6, vyd. 12. srpna 2009, str. 7-14:
Metodický návod k zajištění celoplošného novorozeneckého laboratorního
screeningu a následné péče.
Jeho význam:
▪ včasná léčba významně prodlužuje a zkvalitňuje život pacientů (zlepšení stavu nutrice, růstu, lepší prevence
plicního postižení)
▪ prevence úmrtí z nediagnostikované choroby (metabolický solný rozvrat kojených dětí)
▪ optimalizuje genetický postup v rodinách s prvorozeným dítětem s CF (diagnostika, včasné genetické
poradenství, informovaná reprodukce)
▪ soustředění pacientů do klinických center poskytujících speciální optimalizovanou celoživotní komplexní
léčbu a tím odstranění nerovnoměrné úrovně péče
12/15/2019
CF
• Novorozenecký screening CF je možno provádět ze suché kapky
krve (Guthrieho testu) průkazem a kvantifikací imunoreaktivního
trypsinu (IRT test)
• Při jeho zvýšené hodnotě je indikováno genetické vyšetření.
• Podezření na CF může také vzniknout při ultrazvukovém vyšetření v
17.-20. týdnu gravidity, pokud je nalezena zvýšená echogenita v břišní
krajině plodu svědčící pro mekoniový ileus.
• Nejjednodušší metodou je tzv. „kiss your baby test“, kdy by se měl
pediatr rutinně ptát matky, jak chutná pot dítěte při políbení na čelíčko.
Cystická
fibróza
patofyziologie: orgánová postižení podmíněná abnormální permeabilitou epiteliálních buněk
duktulů žlaz pro Na+ a Cl- na podkladě geneticky podmíněné dysfunkce
V důsledku toho viskosní hlen o vysokém obsahu solí a nízkém obsahu H2O, který obturuje
vývody žláz
Funkcí CFTR v potních žlázách je reabsorpce chloridů z potu zpět do buňky a inaktivace
sodíkového ENaC kanálu. Při poruše dochází ke zvýšení koncentrace chloridů a sodíku v potu.
Cystická fibróza
klinicky se projevuje základní triádou příznaků:
• chronické onemocnění dýchacích cest- obstruktivní
plicní nemoc
• exokrinní pankreatická insuficience
• zvýšená koncentrace Na a Cl v potu (≥ 60 mmol/l)
+
• Obstruktivní azoospermie: infertilita většiny postižených
mužů v důsledku bilat. absence vas deferens
Diagnostická kriteria CF
• Typická plicní manifestace a/nebo
• Typická GIT manifestace a/nebo
• Anamnéza CF v rodině
• Cl v potu nad 60 mmol/l
• genetika
POTNÍ TEST• zlatý standard diagnostiky CF
▪ Stimulace pocení pilokarpinovou iontoforézou
(metoda Gibson & Cooke)
▪ Sběr potu do plastikové kapiláry (min. 15 ml)
▪ Chemická analýza koncentrace chloridů
• Pozitivní výsledek 2x opakovat
• Negativní opakovat trvá-li podezření
12/15/2019
Strana 67
Potní test - CF
• Cl v potu opakovaně > 60 mmol/l = CF
• 40-60 mmol/l = hraniční
• > 30 mmol/l = nutné opakovat
• Většina nemocných dětí 80-125 mmol/l ,
• většina normálních dětí 10-20 mmol/l
Laboratoř- INSUFICIENCE ZEVNĚ SEKRETORICKÉ FUNKCE PANKREATU
ELASTÁZA1 ve stolici
▪ < 200 ug/g
▪ k vyšetření kousek stolice o velikosti lískového oříšku
▪ stabilita enzymu – vyšetření možné i za několik dní po odběru nebo po
zamrazení
▪ naměřená hodnota není zkreslena podávanou substitucí
▪ u zprvu suficientních vyšetřovat pravidelně - záchyt nástupu infuficience
12/15/2019
Novorozenci - příznaky CF
• Mekoniový ileus
• Protrahovaná novorozenecká žloutenka
• Dítě do věku 1 měsíce nedosáhlo PH
• Hypoproteinémie s edémy
• Metabolický rozvrat s hypoelektrolytémií a
metabolickou alkalózou
Kojenci - příznaky CF
• Neprospívání při dobré až dravé chuti k
jídlu
• Steatorhea – průjmovité stolice vzbudí
častěji podezření na nesnášenlivost
kravského mléka nebo na celiakii
• Prolaps rekta
Starší děti - příznaky CF
• Porucha stavu výživy a růstu - < 3.P
• Opakované sinusitídy, nosní polypy
• Pokašlávání nebo recidivující bronchitídy
• Paličkovité prsty - Schamrothovo znamení
Plicní změny CF
• Porucha clearance dýchacích cest – kolonizace St.Aureus, H. Influenzae, Ps. Aeruginosa, Burkholderia sp. – B. cepacia, Stenotrophomonas maltophilia
• Bronchientazie, hyperinflace, ↓ elasticity, atelektáza, hvízdání
• Příznaky: kašel, tachypnoe, dyspnoe, hnisavé sputum, hemoptýza, paličkovité prsty
• Pansinusitída, nosní polypy
• Hnisavá, obstruktivní, progresivní choroba
• Virová a plísňová infekce ↑ zánět
GIT-CF• Střevní postižení:
▪ Mekoniový ileus,
mekoniová zátka – náhlá příhoda novorozeneckého období
▪ Syndrom obstrukce distálního střeva - DIOS
(ekvivalent mekoniového ileu u starších dětí) často při nedostatečné
pankreatické substituci nebo při nedostatečném příjmu tekutin
▪ Prolaps rekta
▪ Kopiózní zapáchající stolice, steatorea.
Nutnost vymývat nočník saponáty, kapičky tuku na stolici
12/15/2019
GIT - CF
• Porucha pankreatu: –insuficience zevní sekrece
– pankreatitídy
• Porucha stavu výživy, deficit vitamínů
rozpustných v tucích
• Hepatobiliární příznaky
• Bolesti břicha, hepatomegalie, cirhóza- ikterus,
hypersplenizmus, jícnové varixy, ascites
Hepatobiliární manifestace CF
• Asymptomatické zvýšení JT (10-35% pac.)
• Neonatální cholestáza (méně než 2%)
• Steatoza (20-60%)
• Fokální biliární cirhóza (11-70%)
• Multilobulární cirhóza (5-15%)
• Cholelitiáza a cholecystitída (1-10%)
• Mikrožlučník 30%
• Sklerosující cholangoitída (méně než 10%)
• Stenoza ductus choledochus (méně než 20%)
Terapie CF
• Boj proti infekci dýchacích cest: – ochrana před infekcí, očkování
– ATB
• Péče o průchodnost dýchacích cest– Inhalace
– fyzioterapie
• Péče o dobrý stav výživy– Dieta
– Pankreatická substituce
• TX- srdce+plíce, plíce, jater
ATB terapie CF• Beta-laktamy: PEN
– ticarcillin, piperacillin, carbenicillin
• Cefalosporiny 3. generace
– Ceftazidime, cefsulodin
• Aminoglykosidy
– Tobramycin, amikacin, netromycin, gentamycin
• Fluorochinolony
– Ciprofloxacin, ofloxacin
Inhalace, Nebulizace: Tobramycin, Colistin
Parenterálně: většinou aminoglykosidy + semisyntetické PNC
nebo ceftazidin, ale NE ceftazidin monoterapie!
Trvání 10-14 dní, může být i delší.
Pankreatická substituce - CF
• Pouze u PI nemocných (i u kojených dětí)
• Před každým jídlem (i svačinky)
• Individuální dávkování vedoucí k prospívání dítěte
• Mikropelety až 10000 j. lipázy/kg/den
• ↓ dávky: neprospívání,bolesti břicha, DIOS
• ↑ dávky: fibrozující kolonopatie
• Antacida, PPI
Výživa - CF
• Zvýšený požadavek E u CF (o 20-45%)
• Důvod potřeby vyššího energetického příjmu:
Energie pro růst a obnovu (growth and repair)
Infekce
Větší dechová práce, expektorace
Ztráty bílkoviny sputem
Přítomná malabsorpce a ↓příjem potravy
• Přísun proteinů: 150-200% RDA
E: 120-150 % RDA
LÉČENÍ PORUCH VÝŽIVY
• kontrola jídelníčku a hledání možností
vylepšení příjmu energie a živin
• enterální výživa formou „sipping“
• enterální výživa nazogastrickou sondou
• enterální výživa perkutánní
gastrostomickou sondou (PEG)
• parenterální výživa
Cystická fibróza - prognóza
• Před 50-ti lety jen málo dětí přežilo 2 roky
života
• Dnes 50% nemocných přežívá 25-30 let
života
• Dnes narození mají naději, že přežijí nejméně
40 let