méthodes d’exploration des maladies neurodégénératives
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Méthodes d’exploration des
maladies neurodégénératives aspect fondamental et concepts techniques
Kiyoka KINUGAWA-BOURRON Unité d’Explorations fonctionnelles du sujet âgé, Hôpital Charles Foix
Institut de la Longévité, Hôpital Charles Foix Ivry sur-Seine
Capacité de Gérontologie Francilienne
Module Physiologie et Biologie du Vieillissement
30 janvier 2012
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Plan
1. Pourquoi développer des méthodes d’explorations?
2. Explorations cellulaire et moléculaire
3. Exploration neurophysiologique
4. Exploration morphologique et fonctionnelle par l’imagerie
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POURQUOI DÉVELOPPER LES MÉTHODES D’EXPLORATIONS
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Les différentes maladies neurodégénératives
– Maladie d’Alzheimer
– Parkinson et autres démences avec corps de Lewy
– PSP, dégénérescence cortico-basale et autres tauopathies
– Démences lobaires fronto-temporales… et SLA
– Répétition trinucléotides: Huntington, SCA, Friedreich, DRPLA
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Maladies neurodégénératives: processus dynamique
• Lésions cellulaires progressives
• Modification dynamique du processus neurodégénératif par des cellules non neuronales: astrocytes, microglies, microvaisseaux…
• Évolution progressive et longue sur plusieurs mois/années
CONTINUUM
Asymptomatique présymptomatique Maladie
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Tb cognitif
mémoire comportement
Alzheimer DFTc
langage
APP
DS
Sd extrapyramidal
Parkinson
« Parkinson + »
-DCB
-PSP
-MSA
-DCL
À partir de la clinique, diagnostic en théorie….
Tb visuo-constructif
ACP
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À partir de la clinique, diagnostic en pratique….
mémoire
Alzheimer comportement
DFT langage
APP, DS
Tb cognitif Sd extrapyramidal
DCL
Démence park
Parkinson
Sd park + DCB
PSP
MSA
FTDP
Sd park +
ACP
Visuo-constructif
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Diagnostic « probable » des maladies neurodégénératives
Signes cliniques Imagerie, biologie
Diagnostic « probable »
Sensibilité Clinique vs neuropath
Spécificité Clinique vs neuropath
Maladie d’Alzheimer 90-95% 50-60% (comorbidités)
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Diagnostic définitif des maladies neurodégénératives en post mortem…
Signes cliniques Imagerie, biologie
Diagnostic « probable »
Diagnostic définitif neuropathologique
Intérêt des biomarqueurs
antemortem
postmortem
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biomarqueurs
• Définition NIH: « caractéristique objectivement mesurée et évaluée comme un indicateur de processus biologiques normaux ou pathologiques, ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique »
• Biomarqueurs « dosables » dans les prélèvements, mais aussi en imagerie.
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Pourquoi développer des méthodes d’explorations?
Meilleure
Connaissance de
la physiopathologie
absence de ttt curatif
Développer ttt futur:
-Neuroprotection
-Curatif
Améliorer le diagnostic:
- Marqueurs cliniques
-Marqueurs biologiques
-Marqueurs imagerie
Maladies
neurodégénératives
complexes,
hétérogènes:
diagnostic difficile
-Mauvaise
corrélation clinique-
neuropathologie
-Mauvaise
corrélation clinique-
génétique
Méthodes d’explorations
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Plusieurs approches…
Dépôts Abeta DNF (tau)
• Cellulaire/moléculaire
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Plusieurs approches…
• Cellulaire/moléculaire
• Neurophysiologique
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Plusieurs approches…
• Cellulaire/moléculaire
• Neurophysiologique
• Fonctionnelle/métabolique
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Plusieurs approches…
• Cellulaire/moléculaire
• Neurophysiologique
• Fonctionnelle/métabolique
• Morphologique
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AU NIVEAU MOLÉCULAIRE/CELLULAIRE
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Maladies neurodégénératives
« protéinopathie »
Accumulation protéique
de protéine mal conformée
Dépôts, inclusions
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Maladies neurodégénératives = protéinopathies? Devant une démence en neuropathologie….
Alzheimer
FTDP-17
(MAPT)
Maladie à corps de Pick
PSP
DCB
Tauopathie
α-synucléinopathie
-DCL
-Park+démence
« Sans signe histologique distinctif »
DLDH
FUS+
-NIFID
-Corps basophiles
-DLFT+SLA
TDP43+
-DLFT+SLA spo/fam
-DLFT sporadique
-DLFT avec PGRN
-IBMPFD (Paget, myopathie)
DLFT-U
Ubiquitine +
Grains argyrophiles
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MODÈLES ANIMAUX EXEMPLE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
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Modèle idéal….
• Refléter l’ensembles des phénotypes d’une pathologie:
- Moléculaires (Abeta, tau)
- Cellulaires (perte neuronale, réaction gliale)
- Physiologiques (dysfonction synaptique)
- Comportementaux (troubles cognitifs)
• Pour comprendre la physiopathologie, tester traitement…
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Analogues purs de la MA
• Quelques caractéristiques de la MA retrouvés chez le chat, chien, ours, lémurien, certains primates (ex: babouin), mais pas tout le phénotype complet
• Mais coût économique++, il faut attendre 10 à 30 ans avant la survenue de la maladie….
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Animaux génétiquement modifiés
• Invalider le gène pour comprendre la fonction d’une protéine
• Mutations génétiques
• Combinaison des pathologies Abeta et tau
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Mutations génétiques humaines
• Chez l’homme des mutations dans certaines formes héréditaires des démences:
- APP: Alzheimer
- PS1 et PS2 : Alzheimer
- MAPT (tau:DFLT)
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Les modèles animaux APP/Ld
Mais pas de perte neuronale ni DNF….
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Seules les souris porteuses des 3 mutations: APPswe + la PS1(M146V) + tau (P301L) arborent les plaques amyloïdes , les dégénérescences fibrillaires,le déficit synaptique, et perte neuronale
Oddo et al., 2003, Neuron 39, 409-421
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EXEMPLE MALADIE D’ALZHEIMER: DE LA NEUROPATHOLOGIE AUX BIOMARQUEURS
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Neuropathologie Alzheimer
Peptide Aβ
Accumulation extra-¢
plaques séniles Aβ fibrillaires
(avec microglies activées)
dépôts diffus oligomères Aβ solubles
Tau
accumulation intra-neuronale de tau hyperphosphorylée
Tau-PHF
= Dégénérescence neurofibrillaire DNF
accumulation tau dans les dendrites
= « neuropil threads » ou fibres tortueuses
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Test ELISA Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay
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Ce que signifie ces dosages…
Aβ
Aβ
Aβ
DNF Mort neurone
Aβ42
Tau hyperP
Tau total
LCR Parenchyme cérébral
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Etudes sur biomarqueurs LCR dans MA
Lancet Neuro 08, Sonnen
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Mais ponction lombaire pour obtenir le LCR…
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Biomarqueurs sanguins?
• Corrélation inverse entre Aβ LCR et PET 11C PiB , mais pas de corrélation entre sang et PET 11C PiB …
(Ann Neuro 06, Fagan)
• 18 peptides parmi 120 candidats dans le plasma (AD vs control, et MCI évoluant vers AD)
(Nat Med 07, Ray) , à valider…..
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Biomarqueurs dans MA
• Biomarqueur LCR: approche quantitative indirecte des dépôts Aβ et Tau
• Approche + directe?: visualiser les protéines?
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Visualiser Aβ par scintigraphie cérébrale:
PET avec ligand 11C PiB
• 11C-labelled Pittsburgh compound B (2-[4Ľ-(methylamino- phenyl]-6-hydrobenzothiazole; 11C-PiB) se lie à Aβ
• Corrélation avec neuropathologie (Brain 08 Ikonomovic)
• Corrélation inverse avec volumétrie IRM, Aβ42 LCR
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PET 11C PiB
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Etudes sur PET 11C PiB dans MA Lancet Neuro 08, Sonnen
Mais isotope C : 20 minutes de durée de vie,
d’où seulement structure de recherche avec cyclotron….
D’autres traceurs en cours de recherche:
-18F-AH110690 (Vandenberghe et al., 2008),
-18F-BAY94-9172 (Rowe et al., 2008),
-18F-AV-45 (Klunk, 2008; Nordberg, 2008; Rowe et al., 2008)
Et traceur IRM…. À venir
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EXEMPLE DE FTDU-17: DE LA GÉNÉTIQUE AU BIOMARQUEUR
![Page 38: Méthodes d’exploration des maladies neurodégénératives](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022020622/61ed9bf765d3cf384f69fa61/html5/thumbnails/38.jpg)
Biomarqueur dans la FTDU-17
• Fronto-temporal dementia ubiquitine +
• Maladie neurodégénérative autosomique dominante, rare
• Mutations progranuline (2006)
• Progranuline: peptide sécrété, facteur neurotrophique
• Toutes les mutations PGRN entrainent haploinsuffisance
(allèle non muté produit une protéine normale mais en quantité insuffisante)
• D’où idée de dosage plasmatique de GRN
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Biomarqueur: PGRN plasmatique
Brain 2009, Finch
![Page 40: Méthodes d’exploration des maladies neurodégénératives](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022020622/61ed9bf765d3cf384f69fa61/html5/thumbnails/40.jpg)
Biomarqueur: PGRN plasmatique
Brain 2009, Finch
Sélection des patients avec indication à analyse génétique
![Page 41: Méthodes d’exploration des maladies neurodégénératives](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022020622/61ed9bf765d3cf384f69fa61/html5/thumbnails/41.jpg)
EXPLORATION ELECTROPHYSIOLOGIQUE
![Page 42: Méthodes d’exploration des maladies neurodégénératives](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022020622/61ed9bf765d3cf384f69fa61/html5/thumbnails/42.jpg)
pourquoi l’électrophysiologie?
• Électrophysiologie: étude des phénomènes électrochimiques qui se produisent dans les cellules.
• Neurones= cellules excitables (capacité de dépolarisation quand leur potentiel de membrane dépolarisé au-delà d’une valeur seuil: potentiel d’action)
• Neurotransmission via les synapses
• Très bonne résolution temporelle
• EEG: méthode non invasive
• Et exemple Alzheimer: Toxicité synaptique de l’Aβ et perte synaptique précoce dans MA
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Électrophysiologie/neurone
• Entité anatomique
/télécommunication:
- dendrites=antennes réceptrices
- Corps cellulaire= source d’énergie
- Axones et terminaisons axonales = antennes émettrices
• Entité fonctionnelle:
- Capte l’information
- Traduit l’info en Potentiels d’Action
- Conduit les PA, transmission de l’info (exocytose des neurotransmetteurs)
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Plusieurs niveaux d’étude électrophysiologique
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Exemple de la LTP dans l’hippocampe
• Plasticité synaptique et potentialisation à long terme LTP
- processus de renforcement synaptique
- lorsque des neurones
hippocampiques reçoivent plusieurs influx nerveux sur une courte période, ils renforcent la connexion synaptique qui a reçu ces influx (augmentation d'amplitude de la réponse post-synaptique).
- cette augmentation de
l'efficacité de cette synapse peut durer des heures, des jours, voire des semaines.
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glutamate
NMDA-R
AMPA-R
Mg2+
Na+
Epine dendritique
Transmission des informations au niveau synaptique
Transmission
d’un PA unique
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glutamate
NMDA-R
AMPA-R
Mg2+
Na+
Epine dendritique
Transmission des informations au niveau synaptique:
Stimulation à
haute fréquence
LTP
Activation soutenue des AMPA-R
Dépolarisation dendrite
Retrait du Mg2+ de NMDA-R
Entrée massive Ca2+
Augmentation amplitude réponse post synapse
Ca2+
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Exemple de la maladie d’Alzheimer: Aβ soluble ou plaques amyloïdes?
• Lesné, Nature 2006: Aβ*56= docécamère de Aβ1-42
Souris Tg 2576 (APP)
Lesné, Neuroscience 2008: Souris Tg 2576 avec plaques et peu Aβ*56 présente une amélioration du tb mémoire
>14 mois
Tb mémoire
Plaques amyloïdes
<6 mois
Mémoire normale
Pas de perte neuronale
6-14 mois
Tb mémoire
Pas de perte neuronale
Aβ*56 soluble extracellulaire
Injection Aβ*56 chez le rat sain
induit tb mémoire
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Hypothèse du tb cognitif par oligomères Aβ solubles
Nat Med 06
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Plusieurs niveaux d’étude électrophysiologique
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Explorations cérébrales in vivo
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EEG
• Recueil de l’activité bioélectrique cérébrale au moyen d’électrodes placés sur le scalp
• Activité bioélectrique cérébrale =
différence de potentiel électrique entre 2 électrodes
• Résolution temporelle EEG>Imagerie fonctionnelle
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Signal EEG= potentiel synaptique dendritique
• Signal EEG = champs
électriques correspondant
au dipôle électrique généré
par la dépolarisation des
synapses dendritiques des
cellules pyramidales corticales
• Signal EEG = somme des
potentiels synaptiques
dendritiques synchronisés
(les cellules pyramidales sont parallèles)
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EEG standard: analyse visuelle
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EEG standard: analyse visuelle
![Page 56: Méthodes d’exploration des maladies neurodégénératives](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022020622/61ed9bf765d3cf384f69fa61/html5/thumbnails/56.jpg)
EEG: analyse quantitative
• EEG quantitatif : l'activité électrique du cerveau, le signal, est converti sous forme numérique et est analysée à l'aide d'outils mathématiques complexes et statistique par rapport à des normes ou des moyennes.
• Les résultats de ces analyses peuvent ensuite être présentées sous forme graphique, ce qui affiche la topographie de l'activité électrique du cerveau « cartographie ».
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localisation des sources d’activités cérébrales
?
EEG Cartographie Localisation
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Cartographie de potentiel
• Distribution topographique des potentiels
– Localisation grossières
– Variations des distributions
• Selection de l’instant d’analyse
• Projection : passage de l’espace au plan
• Intensité codée en couleur
-500.0 ms 499.02
-500-499-498-497-496-495-494-493-492-491-490-489-488-487-486-485-484-483-482-481-480-479-478-477-476-475-474-473-472-471-470-469-468-467-466-465-464-463-462-461-460-459-458-457-456-455-454-453-452-451-450-449-448-447-446-445-444-443-442-441-440-439-438-437-436-435-434-433-432-431-430-429-428-427-426-425-424-423-422-421-420-419-418-417-416-415-414-413-412-411-410-409-408-407-406-405-404-403-402-401-400-399-398-397-396-395-394-393-392-391-390-389-388-387-386-385-384-383-382-381-380-379-378-377-376-375-374-373-372-371-370-369-368-367-366-365-364-363-362-361-360-359-358-357-356-355-354-353-352-351-350-349-348-347-346-345-344-343-342-341-340-339-338-337-336-335-334-333-332-331-330-329-328-327-326-325-324-323-322-321-320-319-318-317-316-315-314-313-312-311-310-309-308-307-306-305-304-303-302-301 ms
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EEG & Alzheimer
• Anomalies précoces: Baisse cohérence à travers différentes régions, Diminution cohérence alpha et beta bandes
• Anomalies tardives: Ralentissement rythmes, augmentation activités theta et deltas, diminution des activités alpha, et beta
• Corrélation avec sévérité maladie
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Pics théta (4-7Hz)
superposés à IRM
(ANYAS 07, Pricheps)
- Étude longitudinale de
sujets âgés avec plainte
mnésique isolée,
suivi 5-7 ans
- Augmentation anomalies
dans hippocampes, gyrus
parahippocampique,
amygdales, cortex
pariéto-temporal
Chez les “Converters” vs
“Decliners”.
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IMAGERIE
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Biomarqueurs d'imagerie dans les démences:
• volumétrie cérébral
• imagerie de diffusion
• Spectroscopie
• Tractographie
• Scintigraphie cérébrale
• imagerie des plaques séniles en IRM à très haut champ et les marqueurs des plaques séniles en TEP (PIB).
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Atrophie temporale interne maladie d’Alzheimer
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Atrophie fronto-temporale DFT
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PSP et IRM (Verin M et al Rev Neurol 2005)
• atrophie mésencéphalique (perte convexité)
• Élargissement V4
absente modérée sévère
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Spectro-IRM
• Mesure du métabolisme cérébral grâce aux concentrations des métabolites
• Principaux métabolites:
- N-acetyl aspartate (NAA): marqueur neuronal
- Choline (Cho): marqueur du turnover membranaire , du processus inflammatoire et de la densité cellulaire
- Créatinine (Cr): constant et permet de quantifier les métabolismes entre eux par le rapport
- Mioinositol (Mi)
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Spectro-IRM • Cho, Cr et Mi: prolifération gliale
• NAA/Cr: réduction si destruction neuronale
• Cho/Cr et Mi/Cr: augmentation si processus inflammatoire
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Spectro-IRM et prédiction de la démence?
• MCI : diminution du NAA (stable chez la personne âgée)
• MCI évolutif (chao 2005) :
- diminution du volume de l’hippocampe
- diminution du NAA dans le LTM supérieure au MCI stable
• Diminution du NAA corrélé à la performance mnésique
• association entre le temps et le développement de la démence dans les 4 ans (der Hatjer Neurology 2006)
• Physiopathologie :perte neuronale ou altération fonctionnelle transitoire
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Analyse métabolique/fonctionnelle Principes des scintigraphies cérébrales
• Traceurs radioactifs qui émettent des rayons gammas captés par des caméras
• SPECT (TEMP: tomographie par émission monophotonique): 1 photon, moins précis spatialement
• PET (tomographie par émission de positron): paire de photon
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Analyse métabolique/fonctionnelle
• La tomographie à émission de simples photons (TEMP) et la tomographie à émission positrons (TEP) sont utilisées dans les formes cliniquement atypiques.
• SPECT/TEMP: débit sanguin
• PET: oxygénation/glucose
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SPECT et maladie d’Alzheimer
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SPECT et dégénérescence cortico-basale: hypoperfusion pariétale controlatérale
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PET avec 18FDG
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• SPECT avec traceur le transporteur de dopamine
• L'étude du transporteur de la dopamine (DATscan®) est utilisée pour distinguer la démence à corps de Lewy de la maladie d'Alzheimer (AMM).
control DCL Alzheimer
NC
putamen
DATscan®: Diagnostic différentiel DCL vs MA
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conclusion
Ces différentes méthodes d’explorations ont pour objectifs:
• Le diagnostic précoce
• Le diagnostic différentiel (spécificité des signes+++)
• Le suivi évolutif/pronostic
• Le suivi de l’efficacité thérapeutique
• La compréhension physiopathologique, pour traitements futurs
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Service des explorations fonctionnelles Hôpital Charles Foix
• Pr Jean Mariani
• Dr Vi-Huong Nguyen-Michel
• Sophie Schumm