MS-TAUDIN HOIDOSSA KÄYTETTÄVIEN LÄÄKKEIDEN HAITTAVAIKUTUKSET

Katri Ylänen

Tutkielma

Lääketieteen koulutusohjelma

Itä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekunta

Lääketieteen laitos / Neurologia

Helmikuu 2020

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta

Lääketieteen laitos

Lääketieteen koulutusohjelma

Ylänen, Katri: MS-taudin hoidossa käytettävien lääkkeiden haittavaikutukset

Opinnäytetutkielma, 39 sivua

Tutkielman ohjaajat, dosentti Päivi Hartikainen, LT Minna Rusanen

Tammikuu 2020

Asiasanat: MS-tauti, immunomodulaatio, lääketurvallisuus, lääkkeiden sivu- ja haittavaikutukset

MS-tauti eli multippeliskleroosi on keskushermoston autoimmuuniperäinen tulehduksellinen sairaus. Sen oi-rekuva vaihtelee riippuen keskushermoston vaurioiden sijainnista. MS-taudin tautimuotoja ovat aaltomai-nen, toissijaisesti etenevä ja ensisijaisesti etenevä. Tutkielma on kirjallisuuskatsaus, jossa perehdyttiin MS-taudin hoidossa käytettävien lääkkeiden haittavaikutuksiin.

MS-taudin hoidossa immunomoduloiva lääkehoito on tärkeässä osassa. Lääkehoidolla pyritään estämään pa-henemisvaiheiden esiintymistä ja kestoa. Lääkehoitoa käytetään aaltomaisessa taudinkuvassa ja nyt markki-noille on tullut myös ensisijaisesti etenevässä taudinkuvassa käytettävä valmiste. Sopivaa lääkettä valitessa otetaan huomioon taudin aktiivisuus, taudinkulku, lääkekohtaiset hyödyt ja haitat, potilaan elämäntilanne ja hoidon kustannukset. Aktiivisessa MS-taudissa lääkevaihtoehtoja ovat beetainterferonit, glatirameeriase-taatti, dimetyylifumaraatti, okrelitsumabi ja teriflunomidi. Erittäin aktiivisessa taudissa lääkevaihtoehtoihin kuuluvat alemtutsumabi, fingolimodi, natalitsumabi, okrelitsumabi, kladribiini ja mitoksantroni. Aktiivisen ensisijaisesti etenevän MS-taudin ainoa lääkevaihtoehto on okrelitsumabi.

MS-taudin lääkehoito on kokenut mullistuksen parin viime vuosikymmenen aikana. Nykyään markkinoilla on uusia, aiempia valmisteita tehokkaampia lääkehoitovaihtoehtoja, joilla pystytään aiempaa paremmin hillit-semään MS-taudin tulehduksellista aktiviteettia ja siten vähentämään pahenemisvaiheiden määrää ja estä-mään toimintakyvyn heikentymistä. Näihin lääkkeisiin liittyy kuitenkin myös potentiaalisesti vakavampia hait-tavaikutuksia, mikä on otettava huomioon lääkettä valitessa. Lääkkeisiin liittyvien haittojen takia turvallisuus-seuranta laboratoriokokein ja oireiden perusteella on tärkeää.

MS-taudin lääkehoito raskauden aikana ei yleensä ole tarpeellista. Suurin osa MS-taudin hoidossa käytettä-vistä lääkkeistä on vasta-aiheisia raskauden ja imetyksen ajan. Glatirameeriasetaattia ja betainterferoneja voidaan käyttää raskauden ja imetyksen aikana. Useimpien lääkkeiden kohdalla on suositeltu lääkekohtainen varoaika lääkkeen lopettamisesta raskauden yrittämisen aloittamiseen.

Useissa maissa on viime vuosikymmenien aikana perustettu kansallisia sekä kansainvälisiä rekistereitä MS-taudin hoidonseurantaa varten. Tämän opinnäytetyön tekemisen aikana tutustuttiin StellarQ:n MS Hoitojär-jestelmään siirtämällä potilaiden retrospektiivistä perustietoa rekisteriin. Hoitojärjestelmän tavoitteena on tuottaa tunnisteetonta valtakunnallista koottua tietoa ja analyysejä, parantaa hoidon vaikuttavuuden seu-rantaa, yhdenmukaistaa potilaiden hoitoa, edistää näyttöön perustuvien hoitokäytäntöjen käyttöönottoa ja edistää tieteellistä tutkimusta.

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences

School of Medicine

Medicine

Ylänen, Katri: MS-taudin hoidossa käytettävien lääkkeiden haittavaikutukset

Thesis, 39 pages

Tutors: Päivi Hartikainen, docent, Minna Rusanen, PhD

January 2020

Keywords: multiple sclerosis, immunomodulation, drug safety, drug-related side effects and adverse reac-tions

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory disease of autoimmune origin affecting the central nervous sys-tem. Its symptoms vary depending on the location of damage in the central nervous system. Different types of MS are relapse-remitting MS, secondary-progressive MS and primary-progressive MS. This thesis is a liter-ature review focused on exploring the adverse effects related to drugs that are used to treat MS.

Immunomodulating medical treatment has an important role in the treatment of MS. The purpose of the medical treatment is to reduce the occurrence and duration of relapses. Drugs are used to treat relapse-remitting type of MS, and now a product that can be used to treat primary-progressive MS has come to the market. While choosing a suitable drug one must take into account the activity of the disease, the course of the disease, advantages and disadvantages of a certain drug, condition of the patient and cost of therapy. Treatment options in active MS are interferon beta, glatiramer acetate, dimethyl fumarate, ocrelizumab and teriflunomide. In highly active MS treatment options are alemtuzumab, fingolimod, natalizumab, ocreli-zumab, cladribine and mitoxantrone. The only medical treatment option for active primary-progressive MS is ocrelizumab.

The medical treatment of MS has experienced a revolution during the last couple of decades. Nowadays, in the market there are new drug options that are more effective than earlier products. These options are better at inhibiting the inflammatory activity of MS and thus reducing the amount of relapses and preventing the progress of disability. However, there is also a greater risk of potentially more serious adverse effects asso-ciated with these drugs, which has to be taken into account when choosing the drug. Safety monitoring using laboratory testing and on the basis of symptoms is necessary, because of the adverse effects related to the drugs.

Treating MS with drugs is not usually necessary while pregnant. Most of the drugs used to treat MS are con-traindicated during pregnancy and breastfeeding. Glatiramer acetate and interferon beta can be used while pregnant or breastfeeding. Most of the drugs have a drug-specific waiting period from discontinuing the medicine to trying to initiate pregnancy.

In the last few decades many countries have established national and international registries for the purpose of monitoring the treatment of multiple sclerosis. During the making of this thesis the author got acquainted with MS Treatment System of StellarQ by transferring retrospective basic information of patients to the reg-istry. The purpose of treatment monitoring system is to produce anonymous national combined information and analyses, to improve monitoring the effectiveness of treatment, to standardize the treatment of patients, to promote introduction of evidence-based treatment policies and to advance scientific research.

2

Sisällysluettelo

LYHENTEET ........................................................................................................................................... 3

1 JOHDANTO ........................................................................................................................................ 4

2 KIRJALLISUUSKATSAUS ...................................................................................................................... 5

2.1 MS-tauti ja tyypilliset tautimuodot ............................................................................................ 5

2.2 Tautiaktiivisuuden käsitteet ....................................................................................................... 7

2.3 MS-taudin lääkityksen periaatteet ............................................................................................. 9

2.4 Lääkkeet ja haittavaikutukset ..................................................................................................... 9

2.4.1 Beetainterferonit ................................................................................................................. 9

2.4.2 Glatirameeriasetaatti ......................................................................................................... 11

2.4.3 Dimetyylifumaraatti ........................................................................................................... 12

2.4.4 Teriflunomidi ..................................................................................................................... 14

2.4.5 Alemtutsumabi .................................................................................................................. 15

2.4.6 Fingolimodi ........................................................................................................................ 17

2.4.7 Natalitsumabi ..................................................................................................................... 19

2.4.8 Okrelitsumabi .................................................................................................................... 21

2.4.9 Kladribiini ........................................................................................................................... 22

2.4.10 Mitoksantroni .................................................................................................................. 24

2.4.11 Muita hoitomuotoja ........................................................................................................ 26

2.5 Raskaus, imetys ja lääkkeet MS-taudissa ................................................................................. 26

2.5.1 Raskaus ja imetys MS-taudissa .......................................................................................... 26

2.5.2 Raskaus ja imetys -turvallisuusohjeita lääkekohtaisesti .................................................... 27

2.6 MS-taudin seuranta .................................................................................................................. 31

3 TAVOITTEET ..................................................................................................................................... 35

4 MENETELMÄT JA AINEISTO ............................................................................................................. 35

5 TULOKSET ........................................................................................................................................ 35

6 POHDINTA ....................................................................................................................................... 36

LÄHTEET ............................................................................................................................................. 39

3

LYHENTEET

AFOS alkalinen fosfataasi

ALAT alaniiniaminotransferaasi

AML akuutti myelooinen leukemia

ASAT aspartaattiaminotransferaasi

CRP C-reaktiivinen proteiini

DIT dissemination in time, ajallinen hajapesäkkeisyys

EDSS expanded disability status scale

EKG elektrokardiografia, sydänfilmi

Gd+ gadolinium-tehosteinen

GT glutamyylitransferaasi

IM intramuskulaarinen, lihaksensisäinen

INF-β1a beetainterferoni-1a

INF-β1b beetainterferoni-1b

IRIS immune reconstitution inflammatory syndrome

ITP immunologinen trombosytopeeninen purppura

JCV John Cunningham –virus, JC-virus

K kalium

KEO kliinisesti eriytynyt oireyhtymä

krea kreatiniini

LVEF left ventricular ejection fraction, vasemman kam-mion ejektiofraktio

MK magneettikuva

MS multippeliskleroosi

Na natrium

NEDA no evidence of disease activity

OCT silmän valokerroskuvaus

pegINF-β1a pegyloitu beetainterferoni-1a

PLV puhtaasti laskettu virtsa

PML progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopa-tia

PPMS ensisijaisesti etenevä eli primaarisprogressiivinen MS

PVK perusverenkuva

REO radiologisesti eriytynyt oireyhtymä

RRMS aaltomainen eli relapsoiva-remittoiva MS

S1P sfingosiini-1-fosfaatti

SC subkutaaninen, ihonalainen

SPMS toissijaisesti etenevä eli sekundäärisprogressiivi-nen MS

T4V tyroksiini

TVK täydellinen verenkuva

TSH tyreotropiini

4

1 JOHDANTO

MS-tauti eli multippeliskleroosi on autoimmuuniperäinen keskushermoston tulehduksellinen sai-

raus (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Se alkaa tyypillisesti 20–40-vuotiaana ja johtaa osalla

potilaista invaliditeettiin vuosien kuluessa (Niiranen ja Remes 2017, Tillery ym. 2018). MS-tauti on

yksi suurimmista työkyvyttömyyden aiheuttajista nuorella aikuisiällä, ja se aiheuttaa suuria kuluja

yhteiskunnalle.

Viime vuosikymmenen aikana MS-taudin lääkehoito on muuttunut valtavasti. Markkinoille on tullut

uusia tehokkaampia lääkkeitä aiempien 1990-luvulla käyttöön otettujen pistettävien beta-interfe-

roni-lääkkeiden lisäksi. Nykyisillä lääkkeillä pystytään aiempaa paremmin hillitsemään keskusher-

moston tulehduksellista aktiviteettia ja siten vähentämään MS-taudille tyypillisten taudin pahe-

nemisvaiheiden esiintymistä ja estämään toimintakyvyn heikentymistä. Lääkkeillä pyritään vaikut-

tamaan elimistön immunologisiin prosesseihin ja autoimmuuniperäisiin keskushermoston vaurioi-

hin ja taudin kulkuun (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Uudet lääkkeet ovat osoittautuneet vanhoja tehokkaammiksi MS-taudin hoidossa, mutta samalla

niihin liittyy myös potentiaalisesti vakavampia haittavaikutuksia, mikä on osattava ottaa huomioon

hoidossa. Turvallisuusseuranta laboratoriokokein ja oireiden perusteella on tärkeää lääkehoidon ai-

kana. Sopivan lääkkeen valintaprosessiin kuuluu huomioida potilaan muut mahdolliset sairaudet ja

lääkkeet. Useat lääkkeet ovat myös vasta-aiheisia raskauden aikana, mikä on otettava huomioon

raskautta suunnitellessa (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). MS-lääkkeiden vaihdon tarpeita voi

ilmaantua taudinkulun aikana eri syistä, mikä aiheuttaa jo ennen lääkehoitojen aloitusta valmiste-

luja mm. olennaisten rokotusten päivittämiseksi. Myöhemmin aiemmin käytössä olleiden lääkkei-

den pitkäaikaisvaikutukset on pyrittävä hallitsemaan hoitoprosessien aikana.

Tässä opinnäytetyön kirjallisuuskatsauksessa on tarkoitus käydä läpi tällä hetkellä Suomessa MS-

taudin hoitoon käytössä olevia immunomoduloivia lääkkeitä keskittyen niiden haittavaikutusprofii-

liin ja turvallisuusseurantaan.

5

2 KIRJALLISUUSKATSAUS

2.1 MS-tauti ja tyypilliset tautimuodot

MS-tauti eli multippeliskleroosi on keskushermoston autoimmuuniperäinen tulehduksellinen haja-

pesäkkeinen sairaus, jonka oireet aiheutuvat suorasta hermokudoksen vauriosta tai tulehduksen

välittäjäaineiden vaikutuksesta hermosoluihin tulehduspesäkkeissä tai niiden ympäristössä (MS-

tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Oirekuva riippuu vaurioiden sijainnista keskushermostossa. Tyy-

pillisiä oireita ovat liikeratojen vauriosta aiheutuva lihasheikkous ja spastisuus, tuntoratojen vau-

riosta aiheutuvat tuntomuutokset, näköhäiriöt, ataksia ja raajakoordinaation häiriöt, huimaus, kak-

soiskuvat, virtsarakon ja suolen toimintavaikeudet sekä kognitiiviset puutokset ja uupumus (Niira-

nen ja Remes 2017, MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Ensisijaisesti etenevässä taudinkuvassa

tavallisin ensioire (70–80 %) on spastinen parapareesi, joka ilmenee pääasiassa kävely- ja tasapai-

novaikeutena (Abdelhak ym. 2017, MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). MS-tautiin on arvioitu

sairastuvan noin 7/100 000 suomalaista vuodessa ja tauti on naisilla kaksi kertaa yleisempi kuin mie-

hillä (Tillery ym. 2018, MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Tauti alkaa tyypillisesti 20–40-vuoti-

aana (Niiranen ja Remes 2017, Tillery ym. 2018). Aktiivisella lääkehoidolla voidaan vähentää MS-

taudin aktiivisuutta ja hidastaa taudinkulkua (Tillery ym. 2018).

Tyypilliset MS-tautimuodot ovat aaltomainen (relapsoiva-remittoiva, RRMS), toissijaisesti etenevä

(sekundäärisprogressiivinen, SPMS) ja ensisijaisesti etenevä (primaarisprogressiivinen, PPMS) (Lub-

lin ym. 2014). Suurimmalla osalla potilaista (85–90 %) tauti on aluksi luonteeltaan aaltomainen, jol-

loin potilaalla ilmenee ajoittain pahenemisjaksoja eli neurologisia oirejaksoja, joista potilas voi toi-

pua täysin tai potilaalle voi jäädä jäännösoireita. Akuutti pahenemisvaihe määritellään tilanteeksi,

jossa MS-taudin aiheuttama uusi neurologinen oireisto tai vanhojen oireiden äkillinen selvä pahen-

tuminen kestää 24 tunnista 4 viikkoon ja josta toipuminen saattaa kestää useita viikkoja. Pahenemis-

vaiheiden välissä potilaan vointi on vakaa (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Yleensä taudinkuva muuttuu myöhemmin toissijaisesti eteneväksi, jolloin toimintakyky heikkenee

tasaisesti jatkuvasti riippumatta pahenemisvaiheista (Lublin ym. 2014, Reich ym. 2018). Aaltomai-

sen MS-taudin voidaan katsoa muuttuneen toissijaisesti eteneväksi, kun potilaan liikunta- ja toimin-

takyky heikkenee etenevästi ja palautumattomasti pahenemisvaiheiden välillä tai kokonaan ilman

pahenemisvaiheita (Lublin ym. 2014). Harvinaisempi taudin etenemismuoto on primaarisprogressii-

vinen taudinkuva, jolloin toimintakyky heikkenee tasaisesti jo alusta lähtien. Tämä taudinmuoto on

6

10–15 %:lla MS-tautia sairastavista potilaista (Reich ym. 2018). Ilman pahenemisvaiheita toissijai-

sesti etenevän MS-taudin toimintakyvyn heikentymisessä taustalla vaikuttaa neurodegeneraation

eli hermoston rappeutumisen prosessit. Toimintakyvyn heikkenemisen nopeus on samankaltaista

ensisijaisesti etenevässä ja toissijaisesti etenevässä MS-taudissa (Lublin ym. 2014). Primaarisprog-

ressiivisessa taudissa huonon ennusteen merkkejä ovat korkeampi ikä taudin alkaessa, molemmin-

puoliset motoriset oireet ja nopea toimintakyvyn lasku taudin alkuvaiheessa ensimmäisen kahden

vuoden aikana sekä aivoatrofia. MS-taudin vaikeutta arvioidaan esimerkiksi expanded disability sta-

tus scale (EDSS) -mittarilla, asteikolla 0–10 siten, että toimintakyvyn heikentyessä arvot nousevat.

MS-taudin vaikutuksesta aiheutuva eliniän lyheneminen on noin 10 vuotta (MS-tauti. Käypä hoito -

suositus 2019).

MS-taudin diagnoosi tehdään McDonaldin kriteerien mukaisesti. Kriteereitä on tarkastettu viimeksi

vuonna 2017. Diagnoosin asettaminen edellyttää, että muut todennäköisemmät sairaudet on sul-

jettu pois ja että voidaan osoittaa keskushermoston vaurioiden ajallinen ja paikallinen hajapesäk-

keisyys (Thompson 2018). MS-taudin diagnoosiin ei johda mikään yksittäinen oire tai kliininen, mag-

neettikuvassa (MK) tai laboratoriotutkimuksissa havaittu löydös, vaan se on oireiden ja tutkimuslöy-

dösten kokonaisuudesta muodostettu kliininen johtopäätös. Erotusdiagnostiikassa on huomioitava

joukko muita sairauksia, varsinkin jos oireet ovat epätyypilliset ja MK- ja likvorilöydökset puuttuvat

(MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). McDonaldin uudistettujen kriteerien perusteella MS-diag-

noosi saadaan asetettua aiempaa varhemmin.

Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä (KEO) on ensimmäinen kliininen MS-taudin ilmenemisen muoto,

mutta se ei vielä täytä MS-taudin kriteerien ajallisen hajapesäkkeisyyden (DIT) osoittamiseksi (Lublin

ym. 2014). MS-taudin diagnoosi voidaan kuitenkin tehdä KEO-potilaalle, jolla todetaan keskusher-

mostomuutosten paikallinen hajapesäkkeisyys joko kliinisesti tai MK:n perusteella. Ajallisen haja-

pesäkkeisyyden korvaavana kriteerinä ovat likvoritutkimuksessa todettavat vähintään kaksi oli-

goklonaalista alajaoketta (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Radiologisesti eriytynyt oireyhtymä (REO) on tilanne, jossa sattumalöydöksenä MK:ssa todetaan in-

flammatorista myeliinikatoa, mutta jossa kliiniset merkit tai oireet puuttuvat. REO ei täytä MS-diag-

noosin kriteereitä eikä sitä tällä hetkellä pidetä MS-taudin alatyyppinä, mutta se voi kuitenkin he-

rättää epäilyjä MS-taudin kehittymisestä (Lublin ym. 2014, Okuda ym. 2014). REO-potilailla riski sai-

rastua MS-tautiin onkin suurentunut. 5 vuoden seurannassa 30 %:lla REO-potilaille kehittyi kliininen

7

pahenemisvaihe. Myeliinikatoon viittaavat muutokset MK:ssa lisäävät eniten riskiä MS-taudin oirei-

den kehittymiseen tulevaisuudessa (Lublin 2014). REO-potilaiden seurannan tarve on arvioitava ta-

pauskohtaisesti harkinnan perusteella (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

2.2 Tautiaktiivisuuden käsitteet

NEDA (”no evidence of disease activity”) on vielä määritelmänä keskeneräinen käsite, jossa MS-tau-

tipotilaalla ei ole havaittavissa merkkejä tautiaktiviteetista (Kaunzner 2017).

NEDA (taulukko 1) ei ole vielä kliinisessä hoidossa sovellettava käsite, mutta lääketutkimuksissa sitä

jo sovelletaan vanhojen mittareiden lisäksi. Lääkemarkkinoille tulleet uudet lääkkeet mahdollistavat

tehokkaamman ja tarkemman MS-taudin hoidon. NEDAn eri kriteerien saavuttaminen saattaa olla

tulevaisuudessa yksilöllinen hoitotavoite.

Taulukko 1. NEDA (Lu ym. 2018)

Tautiaktiivisuuden NEDA-luokitus NEDA luokituksen mukaan tyypillistä

NEDA 1 pahenemisvaiheiden puuttuminen

NEDA 2 ei havaittavaa toimintakyvyn heikentymistä

EDSS luokituksella mitattuna 12 viikon aikana

NEDA 3 MK:ssa ei uusia tai suurenevia T2-leesioita tai

gadoliniumilla tehostuvia eli Gd+ -leesioita

NEDA 4 aivoatrofia ≤ 0,4 % vuoden aikana

Kliinisessä potilastyössä tautiaktiivisuutta mitataan perinteisesti pahenemisvaiheilla, EDSS-taudin

vaikeusasteen mittarilla 0—10, ja MK:n uusilla löydöksillä (demyelinoivat T2-muutokset ja gadoli-

nium-tehosteiset (Gd+) muutokset).

8

Taulukko 2. Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019)

Aktiivinen MS (aina pahe-

nemisvaihe ja toinen MK-kri-

teereistä täyttyy)

Erittäin aktiivinen MS (aina

pahenemisvaihe ja toinen

MK-kriteereistä täyttyy)

Pahenemisvaiheet 12 kk:n ai-

kana

1 ≥ 1*

T2-muutokset (MK) 1 - 8 ≥ 9

Gd+ -muutokset (MK) 1 ≥ 1

*Pahenemisvaiheen vaikeusaste huomioituna

Hoidon epäonnistumiseksi katsotaan uusi pahenemisvaihe, sillä se tulkitaan tautiaktiviteetiksi.

EDSS-arvon nousu tukee pahenemisvaiheiden jälkeen hoitopäätöksiä. Uusi aktiviteetti MK:ssa on

myös aihe mahdolliselle lääkehoidon tehostamiselle (Kaunzner 2017).

Aikainen tautiaktiviteetti voi olla merkkinä puutteellisesta vasteesta lääkehoitoon. Jos esiintyy

merkkejä aktiviteetista esimerkiksi pahenemisvaiheiden tai uusien (enemmän kuin kaksi) T2- tai Gd+

-leesioiden muodossa ensimmäisen hoitovuoden aikana, immunomoduloivan lääkehoidon vaihtoa

kannattaa harkita. MS-taudin Käypä hoito -suosituksen (2019) mukaan lääkettä vaihdetaan tarvitta-

essa yksilöllisen harkinnan perusteella.

MS-taudin taudin aktiivisuuden arvioinnissa hoitolinjaukset ovat yksilölliset. Hoitovaihtoehtojen li-

sääntyminen tarjoaa aiempaa suuremman mahdollisuuden henkilökohtaisempaan lähestymiseen

immunomoduloivan hoidon suhteen. On kuitenkin otettava huomioon uusiin tehokkaampiin lääk-

keisiin liittyvä suurempi vakavienkin haittavaikutusten riski. Yksityiskohtainen keskustelu potilaan ja

hoitavan lääkärin välillä potilaan tilanteesta ja eri hoitovaihtoehdoista onkin tärkeää, varsinkin eri

hoitovaihtoehtoihin liittyvien riskien osalta. Jokaisen potilaan kohdalla Käypä hoito -suositus (2019)

suosittaa yksilöllisen arvion tekemistä eri hoitovaihtojen hyödyistä ja haitoista ottaen huomioon po-

tilaan ikä, muut sairaudet, elämäntavat ja komplianssi hoidon suhteen.

9

2.3 MS-taudin lääkityksen periaatteet

MS-taudin diagnoosin saamisen jälkeen immunomoduloiva lääkehoito tulisi aloittaa mahdollisim-

man varhain. Lääkehoidolla pyritään estämään pahenemisvaiheiden esiintymistä ja kestoa (Tillery

ym. 2018).

Oireenmukainen hoito, kuten fysioterapia ja muut kuin immunomoduloivat lääkkeet, kohdentuvat

mm. kipuihin, jäykkyyteen ja muihin oirekirjoihin yksilöllisesti (MS-tauti. Käypä hoito -suositus

2019). Tässä kirjallisuuskatsauksessa keskitytään immunomuduloivaan lääkehoitoon. Immunomo-

duloivaa lääkehoitoa käytetään aaltomaisessa taudinkuvassa, ja nyt myös ensisijaisesti etenevässä

taudinkuvassa, johon ensimmäinen lääke, okrelitsumabi, sai noin vuosi sitten käyttöindikaation ja

myyntiluvan (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019, Tillery ym. 2018). MS-taudin lääkehoito aloite-

taan ja seuranta järjestetään MS-taudin hoitoon perehtyneissä neurologisissa yksiköissä.

Harkittaessa immunomoduloivan lääkehoidon aloittamista tai muuttamista on otettava huomioon

MS-taudin aktiivisuus (taulukko 2).

Lääkevaihtoehtoja mietittäessä otetaan huomioon kunkin lääkkeen hyödyt ja haitat, taudinkulku,

potilaan elämäntilanne ja hoidon kustannukset. Jos kyseessä on aktiivinen MS-tauti, lääkevaihtoeh-

toja ovat beetainterferoni, dimetyylifumaraatti, glatirameeriasetaatti, okrelitsumabi sekä te-

riflunomidi. Erittäin aktiivisen taudin ollessa kyseessä lääkevaihtoehtoina ovat alemtutsumabi, fin-

golimodi, kladribiini, mitoksantroni, natalitsumabi ja okrelitsumabi. Jos kyseessä on aktiivinen pri-

maarisesti etenevä MS-tauti, vaihtoehtona on vain okrelitsumabi. Muista immunomoduloivista

lääkkeistä ei ole havaittu olevan hyötyä ensisijaisesti etenevän taudinkuvan ollessa kyseessä. Keski-

näiset vertailututkimukset sekä aktiivisen että erittäin aktiivisen MS-taudin hoitoon käytettävistä

lääkkeistä puuttuvat tällä hetkellä lähes kokonaan, joten suosituksissa ei ole otettu kantaa eri lääk-

keiden paremmuuteen (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Kansallisen rokotusohjelman mukai-

nen rokotussuoja tulee tarkistaa aina ennen MS-taudin lääkehoidon aloitusta.

2.4 Lääkkeet ja haittavaikutukset

2.4.1 Beetainterferonit

Beetainterferonit ovat solujen välisiin välittäjäaineisiin kuuluvia sisäsyntyisiä glykoproteiineja, jotka

säätelevät immuunivastetta ja joilla on viruksia estäviä ja antiproliferatiivisia vaikutuksia (Elovaara

ym. 2008). Beetainterferonit vähentävät pahenemisvaiheiden ja MK:ssa näkyvien T2-muutosten

määrää MS-tautia sairastavilla potilailla (Elovaara ym. 2008, PRISMS Study Group 1998). Vaikutusten

10

tiedetään välittyvän kohdesolujen spesifisten pintareseptorien kautta ja ne kohdentuvat inflam-

maation säätelyyn keskushermostossa (Elovaara ym. 2008).

Beetainterferoneista on olemassa useita vaihtoehtoisia valmisteita: beetainterferoni-1a (INF-β1a,

Rebif ja Avonex) ja beetainterferoni-1b (INF-β1b, Betaferon valmiste). Lisäksi INF-β1a:sta on

pegyloitu muoto (pegINF-β1a, Plegridy valmiste), jossa polyetyleeniglykoli on yhdistetty INF-

β1a:han. Tällöin se säilyy aktiivisempana pidempään elimistössä, minkä takia pistoksia tarvitaan har-

vemmin (Calabresi ym. 2014). Lääkeet annetaan pistoksina joko lihakseen tai ihon alle, pistokohtaa

on vaihdettava joka kerta. Beetainterferoni-1a saattaa hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä (Ja-

cobs ym. 1996), mutta beetainterferoni-1b:n ei ole todettu vaikuttavan toimintakykyyn (The IFNB

Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group,

1995).

Beetainterferoni-1a:n tehoa on verrattu suoraan glatirameeriasetaattiin. Valmisteiden välillä ei ha-

vaittu eroja pahenemisvaiheiden tai MK:ssa näkyvien T2- ja Gd+ -muutosten määrän tai taudin ete-

nemisen suhteen. Beetainterferonilla vaikutti kuitenkin olevan kokonaisuudessaan MK:ssa näky-

vään tautikuormaan suurempi vaikutus kuin glatirameeriasetaatilla (Mikol ym. 2008).

Beetainterferonit ovat tavallisesti hyvin siedettyjä (PRISMS Study Group 1998). Haittavaikutukset

ovat tavallisia varsinkin hoidon alussa, mutta ne yleensä häviävät hoidon jatkuessa. Tavallisimpia

haittavaikutuksia ovat flunssan kaltaiset oireet (kuume, vilunväristykset, lihassäryt, väsymys) sekä

pistopaikan reaktiot (Tillery ym. 2018, Mikol ym. 2008, Soelberg 2017, Balak ym. 2013). Tällaisia

rektioita ovat turvotus, punoitus, kipu ja värimuutokset, myös ihonekroosi on mahdollinen. Annok-

sen titrausta suositellaan hoidon alussa siedettävyyden parantamiseksi. Flunssan kaltaisia oireita

voidaan vähentää myös aina ennen pistosta otettavalla tulehduskipulääkkeellä (MS-tauti. Käypä

hoito -suositus 2019).

PRISMS Study Groupin lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (1998) lievät pis-

topaikan reaktiot olivat tavallisia. Tutkimuksessa oli kolme ryhmää, jotka saivat joko plaseboa tai

beetainterferoni-1a:ta kahtena eri annoksena. Pistokohdan reaktiot eivät eronneet eri interfero-

nimäärän suhteen ryhmien välillä, mutta kummassakin beetainterferoniryhmässä ne olivat yleisem-

piä kuin plasebo-ryhmässä. Balak ym. tutkimuksessa (2013) vertailtiin iholla ilmeneviä haittavaiku-

tuksia pistettävillä lääkkeillä (glatirameeriasetaatti, beetainterferoni-1b ja beetainterferoni-1a ihon

11

alle (SC) annosteltuna ja beetainterferoni-1a lihakseen (IM) annosteltuna ja 68 %:lla potilaista esiin-

tyi ainakin yksi ihotautilääkäreiden valokuvista toteama iholla esiintyvä haittatapahtuma, punoitus.

Ekseemaa esiintyi enemmän beetainterferoni-1b -ryhmässä (13 %) verrattuna muihin ryhmiin (2 - 6

%). Lihakseen pistettävään beetainterferoni-1a:han liittyi vähiten iholla ilmeneviä haittavaikutuksia

(esiintyi 41 %:lla potilaista).

Calabresi ym. (2014) tutkimuksessa pegyloituun beetainterferoni-1a:han liittyvät haittavaikutukset

olivat muiden beetainterferoni-valmisteiden kaltaisia. Pistopaikan reaktiot ja flunssan kaltaiset oi-

reet olivat yleisimmät raportoidut haittavaikutukset. Flunssan kaltaisia oireita esiintyi 13 %:lla

plasebo-ryhmässä ja 47 %:lla beetainterferoni-ryhmissä. Pistopaikan punoitusta esiintyi 7 %:lla

plasebo-ryhmässä, 62 %:lla beetainterferonia suuremman annoksen (125 µg/2 vk) saaneiden ryh-

mässä ja 56 %:lla beetainterferonia pienemmän annoksen (125 µg/4 vk) saaneiden ryhmässä. Pisto-

paikan kivun suhteen haittatapahtumien esiintyvyydet olivat 3 %, 15 % sekä 13 % ja pistopaikan

kutinan suhteen vastaavasti 1 %, 13 % ja 11 %.

2.4.2 Glatirameeriasetaatti

Glatirameeriasetaatti (kauppanimi Copaxone) on synteettisten polypeptidien asetaattisuola. Se

edistää suppressori-T-solujen indusoitumista ja aktivoitumista, mikä rajoittaa immuunivastetta (Elo-

vaara ym. 2008). Glatirameeriasetaattia käytetään aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoitoon. Se

muistuttaa teholtaan beetainterferoneja. Glatirameeriasetaatti vähentää pahenemisvaiheiden

määrää ja hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä EDSS-asteikolla mitattuna (Comi ym. 2001, John-

son ym. 2001). Myös T2-painoitteisten muutosten määrä sekä muutenkin taudin arvioitu aktiivisuus

MRI:ssa vähenivät lumehoitoon nähden (Comi ym. 2001).

Tyypillisimmät glatirameeriasetaatin käyttöön liittyvät haittavaikutukset ovat paikallinen pistopai-

kan reaktio sekä välittömästi pistämisen jälkeen tuleva systeeminen reaktio (Comi ym. 2001, John-

son ym. 1995). Yleisin glatirameeriasetaattiin liittyvä haittavaikutus on paikallinen pistokohdan re-

aktio (Tillery ym. 2018, Soelberg 2017, Comi ym. 2001, Fox ym. 2012, Johnson ym. 1995). Johnsonin

tutkimusryhmän kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa vuodelta 1995 paikallisia pistokohdan reakti-

oita esiintyi 90 %:lla glatirameeriasetaattia saaneista potilaista, kun taas plasebo-ryhmässä näitä re-

aktioita esiintyi 59 %:lla. Tavallisimmat pistokohdan reaktiot olivat ihon paikallinen punoitus tai ko-

vettuma. Toisessa tutkimuksessa (Comi ym. 2001) pistopaikan paikallisia reaktioita ilmeni 70,6 %:lla

glatirameeriasetaattia saaneista potilaista ja 28,3 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Useimmat

12

näistä reaktioista olivat lievä eikä ihonekroosia esiintynyt. Ihon punoituksen ja kovettumisen lisäksi

muita glatirameeriasetaatin käyttöön liittyviä paikallisia reaktioita olivat esimerkiksi kutina, kipu,

paukama, turvotus, tulehdus sekä lipoatrofia (ihonalaisen rasvakudoksen kato) pistopaikassa. Ver-

rattaessa pistopaikalla ilmeneviä haittavaikutuksia glatirameeriasetaatin ja beetainterferonien vä-

lillä, lipoatrofiaa ilmeni eniten glatirameeriasetaatin käytön yhteydessä. Lipoatrofiaa esiintyi 34 %:lla

glatirameeriasetaattia saaneista potilaista, kun beetainterferoniryhmissä vastaavat prosentit olivat

tasoa 15–17 % (Balak ym. 2013). Toinen tavallinen lääkkeen käyttöön liittyvä haittavaikutustyyppi

on välittömästi pistämisen jälkeen ilmenevä reaktio. Näihin reaktioihin kuuluvat erilaiset yhdistel-

mät kasvojen punoitusta, puristuksen tunnetta rinnassa, hengenahdistusta, palpitaatioita, takykar-

diaa tai ahdistusta (Comi ym. 2001). Reaktiot olivat ennalta arvaamattomia, alkoivat sekunteja tai

muutamia minuutteja pistosta, kestivät 10–30 minuuttia ja palautuivat spontaanisti. Comin tutki-

musryhmän tutkimuksessa (2001) näitä reaktioita esiintyi 37,8 %:lla glatirameeriasetaattia saaneista

potilaista ja 13,3 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Johnsonin tutkimusryhmän tutkimuksessa

(1995) 15 % lääkettä saaneista ja 3 % plaseboa saaneista potilaista raportoi vastaavia reaktioita,

joiden kesto oli alle minuutista puoleen tuntiin ja jotka palautuivat spontaanisti eivätkä olleet vaka-

via.

GLACIER-tutkimuksessa (Wolinsky ym. 2015) tutkittiin glatirameeriasetaatin turvallisuutta ja sietoa

annoksilla 20 mg päivittäin ja 40 mg kolme kertaa viikossa. 40 mg ryhmässä pistoksiin liittyvien vuo-

sittaisten sekä systeemisten että paikallisten haittavaikutusten määrä väheni 50 %:lla. Myös kohta-

laisia tai vaikeita reaktioita oli vähemmän 40 mg ryhmässä (9,1 %) kuin 20 mg ryhmässä (18,8 %).

Harvemmalla annostelulla näyttäisi siis pääsevään suotuisampaan turvallisuusprofiiliin glatiramee-

riasetaattia käytettäessä.

2.4.3 Dimetyylifumaraatti

Dimetyylifumaraatti (kauppanimi Tecfidera) on uusi MS-taudin hoitoon tarkoitettu lääke, joka tuli

Suomessa markkinoille vuonna 2015. Se on fumaarihapon metyyliesteri, joka muuntuu elimistössä

aktiiviseksi aineenvaihduntatuotteeksi monometyylifumaraatiksi (Linker ja Gold 2013). Dimetyyli-

fumaraatin vaikutus välittyy transkriptiotekijä Nrf2:n aktivaation kautta, mikä säätelee antioksida-

tiivisia proteiineja, jotka taas suojelevat soluja oksidatiiviselta stressiltä ja tulehduksellisilta vau-

rioilta (Gold ym. 2012). Dimetyylifumaraatti annostellaan enterokapseleina, jotka otetaan suun

kautta ruokailun yhteydessä. Aloitusannos on 120 mg kahdesti vuorokaudessa. Viikon kuluttua an-

nos nostetaan annokseen 240 mg kahdesti vuorokaudessa. Haittavaikutusten riskin vähentämiseksi

13

aloitusannosta voidaan harkinnan mukaan käyttää pidempäänkin (2–4 viikkoa) (MS-tauti. Käypä

hoito -suositus 2019).

Dimetyylifumaraatin käyttöindikaatio on aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoito. Sen on todettu vä-

hentävän pahenemisvaiheiden määrää sekä MK:ssa uusien T2- ja Gd+ -muutosten ilmaantumista

(Gold ym. 2012, Fox ym. 2012, Kappos ym. 2008). Sen käyttö hidastaa taudin etenemistä myös EDSS-

asteikolla mitattuna (Gold ym. 2012). Dimetyylifumaraatti osoittautui tehokkaammaksi 240 mg hoi-

toannoksella annettuna kahdesti tai kolmesti vuorokaudessa verrattuna glatirameeriasetaatti- ja

plaseboryhmiin RRMS-taudin hoidossa (Fox ym. 2012). Tutkimuksessa ei pyritty tekemään suoraa

tehovertailua glatirameeriasetaatin ja dimetyylifumaraatin välillä, mutta dimetyylifumaraatilla oli

merkitsevästi suurempi hoitovaikutus sekä vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrään että MK:ssa

näkyvien muutosten määrään. Sekä glatirameeriasetaatti että dimetyylifumaraatti vähensivät mer-

kitsevästi MS-tautiin liittyviä pahenemisvaiheita ja MK-muutoksia plaseboon verrattuna (Fox ym.

2012). Dimetyylifumaraatin pitkäaikaisvaikutuksista on julkaistu satunnaistetun alkuperäistutki-

muksen viiden vuoden tulokset, joiden mukaan pahenemisvaiheiden määrä säilyi pienenä eikä suu-

rimmalle osalle kehittynyt uusia MK-muutoksia (Gold ym. 2016).

Dimetyylifumaraatin tavallisimpia haittavaikutuksia ovat maha-suolikanavan oireet (ripuli, pahoin-

vointi, vatsakipu, oksentelu) ja erityisesti hoidon alkuvaiheessa esiintyvä punastuminen, jota esiin-

tyy noin kolmasosalla potilaista (Gold ym. 2012). Linkerin ja Goldin (2013) katsausartikkelissa tode-

taan dimetyylifumaraatin olevan yleisesti ottaen turvallinen ja hyvin siedetty. Infektioiden määrät

olivat samanlaiset dimetyylifumaraatti- ja plasebo-ryhmissä eikä opportunistisia infektioita esiinty-

nyt. Myöskään syöpätapausten lisääntymistä ei havaittu. Yleisimmät haittavaikutukset olivat punas-

tuminen ja ruoansulatuskanavan haittavaikutukset. Punastumista esiintyi lievästä kasvojen punoi-

tuksesta koko kehon punoitukseen ja kutinaa (hot flush, kuumat aallot) noin 30 %:lla dimetyylifuma-

raatilla hoidetuista potilaista. Tämä haittavaikutus oli annosriippuvainen ja alkoi yleensä 1–3 tuntia

lääkkeen antamisesta. Reaktio lieventyi selvästi ensimmäisen kuukauden jälkeen lääkkeen aloitta-

misesta. Kapposin (2008) tutkimuksessa yleisimmät raportoidut haittavaikutukset olivat samoin pu-

nastuminen, MS-taudin pahenemisvaihe ja päänsärky. Myös tässä tutkimuksessa punoitusreaktiot

vähenivät lääkeannosten lisääntyessä.

Linkerin ja Goldin (2013) mukaan ruoansulatuskanavan häiriöitä (ripuli, pahoinvointi, vatsakipu, ok-

sentelu) esiintyi noin 25 %:lla potilaista. Gold ym. (2012) mukaan myös maha-suolikanavan oireita

esiintyy yleisimmin hoidon alussa, lähinnä ensimmäisen kuukauden aikana. Sekä punastumista että

14

maha-suolikanavan oireita voi kuitenkin esiintyä ajoittain koko dimetyylifumaraattihoidon ajan niillä

potilailla, joilla näitä oireita on taipumus esiintyä (Tillery ym. 2018).

Dimetyylifumaraatin käyttöön voi liittyä lymfopenia. Tämän riskin vuoksi lymfosyyttitasoa on seu-

rattava. Mikäli potilaan lymfosyyttitaso on seurannassa jatkuvasti alle 0,5 x 109/l yli kuuden kuukau-

den ajan, on hoidon lopetusta harkittava mahdollisen progressiivisen multifokaalisen leukoenkefa-

lopatian (PML), riskin vuoksi (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Pieni määrä PML-tapauksia on

raportoitu dimetyylifumaraatin käyttöön liittyen niillä potilailla, joiden lymfosyyttimäärät ovat ol-

leet alhaiset (Soelberg 2017). Jos lymfopenia on hoidon lopettamisen syynä, on lymfosyyttejä seu-

rattava hoidon lopettamisen jälkeen, kunnes niiden taso palaa normaaliksi (MS-tauti. Käypä hoito -

suositus 2019). Katsauksessa (Linker, Gold 2013) läpikäydyissä tutkimuksissa lymfosyyttien määrä

pieneni noin 30 % ensimmäisen hoitovuoden aikana, minkä jälkeen se pysyi muuttumattomana.

Alentuneita valkosolumääriä (< 3000/µl) tai lymfosyyttimääriä (< 500/µl) esiintyi 4–10 %:lla, kun

plasebo-ryhmässä näiden tutkittavien osuus oli 1 %.

2.4.4 Teriflunomidi

Teriflunomidi (kauppanimi Aubagio) on leflunomidin aktiivinen aineenvaihduntatuote. Se vähentää

B- ja T-solujen määrää estämällä niiden lisääntymistä (Confavreux ym. 2012). Teriflunomidin on to-

dettu vähentävän pahenemisvaiheiden määrää ja niiden vaikeusastetta, MK:ssa näkyviä muutoksia

ja hidastavan taudin etenemistä EDSS-asteikolla mitattuna (Confavreux ym. 2014).

Teriflunomidia käytetään aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoitoon (MS-tauti. Käypä hoito -suositus

2019). Teriflunomidin annos on 14 mg:n tabletti suun kautta annosteltuna vuorokaudessa. Te-

riflunomidin puoliintumisaika on pitkä, mikä on otettava huomioon lääkettä lopetettaessa. Keski-

määräinen poistumisaika elimistöstä on kahdeksan kuukautta, mutta siihen saattaa kulua jopa kaksi

vuotta (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Vaihdettaessa immunomoduloivaa lääkitystä bee-

tainterferoneista tai glatirameeriasetaatista teriflunomidiin tai toisinpäin, lääkkeen voi vaihtaa suo-

raan pitämättä välissä taukoa. Tutkimuksissa, joissa teriflunomidia annettiin samanaikaisesti näiden

valmisteiden kanssa, ei ilmennyt erityisiä turvallisuushaittoja, vaikka haittavaikutusten määrä koko-

naisuudessaan kasvoikin verrattuna pelkkään teriflunomidihoitoon (Freedman ym. 2012, Freedman

ym. 2015). Muihin MS-tautiin käytettäviin lääkkeisiin vaihdettaessa suositellaan teriflunomidin no-

peutettua eliminaatiota, joka suoritetaan kolestyramiinilla. Samalla seurataan lääkeainepitoisuutta

kahden viikon välein.

15

Pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa (kesto 8,5 vuotta) teriflunomidin todettiin olevan hyvin sie-

detty. Tutkimuksen aikana ei ilmennyt kohonnutta opportunististen infektioiden tai syöpien riskiä

(Confavreux ym. 2012). Hyvin yleisiin teriflunomidiin liittyviin haittavaikutuksiin, joita esiintyy yli 10

%:lla potilaista, kuuluvat päänsärky, ripuli, pahoinvointi, alaniiniaminotransferaasi (ALAT) -arvon

nousu ja hiustenlähtö (Tillery ym. 2018). Hiustenlähtöä (johon sisältyi hiusten oheneminen, hiusten

tiheyden pieneneminen ja hiustenlähtö) esiintyi noin 13 %:lla teriflunomidilla hoidetuista potilaista

(Soelberg 2017, Confavreux ym. 2014, Miller 2015). Tämä tapahtui useimmiten ensimmäisen kuu-

den kuukauden sisällä ja suurimmalla osalla potilaista tilanne parantui spontaanisti ilman hoidon

keskeyttämistä (Confavreux ym. 2014). Kohonneiden ALAT-arvojen esiintyvyys teriflunomidia (14

mg) saaneilla potilailla oli 14 % ja näillä potilailla havaittiin enemmän lieviä ALAT-arvon nousuja (≤

kolminkertaisesti normaalin ylärajan arvo) lumelääkkeeseen verrattuna (Confavreux ym. 2014). Ylei-

siin haittavaikutuksiin kuuluvat myös ylähengitystieinfektiot, joita esiintyi 12 %:lla, ja virtsatieinfek-

tiot, joiden esiintyvyys oli 6 % (Confavreux ym. 2014).

2.4.5 Alemtutsumabi

Alemtutsumabi (kauppanimi Lemtrada) on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine immuunipuo-

lustussolujen pintamolekyyli CD52-antigeeniä vastaan. Alemtutsumabin käyttö vähentää verenkier-

rossa olevien T- ja B-lymfosyyttien määrää (Soelberg 2017, Coles ym. 2012). Alemtutsumabia käyte-

tään erittäin aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoitoon. Sen on todettu vähentävän merkitsevästi

pahenemisvaiheiden määrää sekä MK:ssa näkyviä MS-tautiin liittyviä muutoksia (Soelberg 2017, Co-

les ym. 2012). Sitä on tutkimuksissa verrattu beetainterferoni-1a:han, johon verrattuna alemtutsu-

mabi vähensi merkitsevästi pahenemisvaiheiden määrää, MRI:ssä näkyvien uusien T2-muutosten ja

Gd+ -leesioiden määrää sekä toimintakyvyn heikkenemistä (Coles ym. 2012).

Alemtutsumabi annetaan infuusiona laskimoon. Päivittäinen hoitoannos on 12 mg, joka annetaan

infuusiona. Ensimmäinen hoitosykli kestää viisi päivää. Vuoden kuluttua ensimmäisestä hoitosyk-

listä aloitetaan toinen hoitosykli, joka kestää kolme päivää. Jos hoitovaste on epätyydyttävä, voi-

daan harkita mahdollista kolmatta hoitojaksoa. Ennen hoidon aloitusta on keskusteltava potilaan

kanssa hoitoon liittyvistä vakavien haittavaikutusten, kuten autoimmuunisairauksien tai tulehdus-

ten, riskistä. Herpesinfektion ehkäisemiseksi suositellaan käytettävän esimerkiksi valasikloviiria (500

mg kaksi kertaa/päivä) neljän viikon ajan infuusioiden jälkeen. Lisäksi 2–3 viikkoa ennen infuusioita

ja neljä viikkoa niiden jälkeen tulee välttää ruoka-aineita, joihin liittyy listeriariski listerioosin ehkäi-

16

semiseksi. Ennen lääkeinfuusion antamista annetaan suonensisäisesti laskimoon 1 g metyylipred-

nisolonia kolmena ensimmäisenä hoitopäivänä infuusioreaktioiden ehkäisemiseksi. Lisäksi esilääki-

tyksenä ennen infuusiota annetaan antihistamiini ja kuumelääke ja (Valmisteyhteenveto. Lemtrada

2019).

Alemtutsumabin (Lemtrada) käyttöön kohdistuu tämän kirjallisuuskatsauksen kirjoittamisen aikana

11.4.2019 aloitettu Euroopan lääkeviraston (EMA) arviointi valmisteen hyötyihin ja haittoihin liit-

tyen. Arviointi aloitettiin myyntiluvan myöntämisen jälkeen havaittujen vakavien haittavaikutusten

epäilyn takia. Arvioinnin ajaksi Sanofin, Euroopan Lääkeviraston (EMA) ja Lääkealan turvallisuus- ja

kehittämiskeskus Fimean julkaisemassa lääketurvatiedotteessa (2019) on ilmoitettu sovituista uu-

sista ohjeista. Ohjeiden mukaan alemtutsumabi-hoidon saa aloittaa uusille potilaille vain aikuisilla,

joilla on todettu erittäin aktiivinen aaltomainen MS-tauti huolimatta vähintään kahdella muulla tau-

dinkulkuun vaikuttavalla hoidolla toteutetusta täydellisestä ja riittävästä hoitojaksosta, tai aikuisilla,

joilla on erittäin aktiivinen aaltomainen MS-tauti, jonka hoidossa kaikki muut taudinkulkuun vaikut-

tavat hoidot ovat vasta-aiheisia tai muulla tavalla sopimattomia. Alemtutsumabi-hoidossa olevat

potilaat, jotka hyötyvät hoidosta, voivat jatkaa hoitoaan keskusteltuaan hoidon määränneen henki-

lön kanssa.

Tavallisiin haittavaikutuksiin kuuluu infuusioreaktiona, joita ilmenee noin 90 %:lla potilaista, pään-

särkyä, ihottumaa, kuumeilua, urtikariaa, kutinaa, pahoinvointia ja unettomuutta (MS-tauti. Käypä

hoito -suositus 2019). Alemtutsumabin vakavimmat haittavaikutukset liittyvät autoimmuunitautien

riskin suurenemiseen (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019, Soelberg 2017).

Kliinisissä tutkimuksissa infuusioreaktioiksi määriteltiin kaikki haittavaikutukset, jotka ilmenivät in-

fuusion aikana tai 24 tuntia sen jälkeen. Useimmat reaktioista olivat lieviä tai keskivaikeita. Yleisim-

piä infuusioon liittyviä reaktioita olivat päänsärky, ihottuma, kuume, pahoinvointi, urtikaria, kutina,

unettomuus, vilunväristykset, punoitus, uupumus, hengenahdistus, makuaistin häiriöt, epämukava

tunne rinnassa, yleistynyt ihottuma, sydämen tiheälyöntisyys ja hidaslyöntisyys, ylävatsavaivat, hui-

maus ja kipu. Vakavia reaktioita esiintyi 3 %:lla potilaista (Coles ym. 2012, Soelberg 2017). Coles ym.

(2012) mukaan infektioita esiintyi alemtutsumabilla hoidetuissa ryhmissä enemmän (77 % poti-

laista) verrattuna beetainterferonilla hoidettuihin potilaisiin (66 % potilaista). Pääasiassa infektiot

olivat kuitenkin vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Vakavia infektioita esiintyi 4 %:lla alemtutsuma-

billa hoidetuista potilaista (beetainterferonilla hoidetuista 1 %:lla). Alemtutsumabi-hoito voi aiheut-

17

taa autovasta-aineiden muodostumista ja lisätä autoimmuunivälitteisten tilojen vaaraa. Tällaisia ti-

loja ovat esimerkiksi immunologinen trombosytopeeninen purppura (ITP) sekä jotkin munuaissai-

raudet, kilpirauhashäiriöt ja sytopeniat. Noin 40 %:lle hoidetuista ilmaantuu kilpirauhassairauksia

viiden vuoden aikana, ja kilpirauhasen vajaa- tai liikatoiminta voi kehittyä vielä 5 vuotta viimeisen

infuusion jälkeen. Kilpirauhassairauksista tavallisin (70 %) on MS-taudin Käypä hoito -suosituksen

(2019) mukaan Basedowin tauti. Alemtutsumabilla hoidetuista potilaista immuunivälitteistä trom-

bosytopeniaa esiintyi kolmessa tutkimuksessa 0,8–2,8 %:lla potilaista (Coles ym. 2012, Soelberg

2017). Neljällä alemtutsumabia saaneella potilaalla on raportoitu tyvikalvovasta-aineglomerulo-

nefriitti (Goodpasturen oireyhtymä) (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Lisäksi alemtutsumabiin

liittyen on myös raportoitu joitakin akuutteja kivettömiä sappitietulehduksia. Croteau tutkimusryh-

mineen (2018) löysi kahdeksan tapausta, joista neljää pidettiin todennäköisesti alemtutsumabin

käyttöön liittyvinä haittavaikutuksina ja muita neljää mahdollisina haittavaikutuksina. Suomessa on

myös raportoitu alemtutsumabin käyttöön liittyen kaksi hemofagosyyttistä histiosytoositapausta,

joista toinen johti potilaan kuolemaan (Saarela ym. 2018).

2.4.6 Fingolimodi

Fingolimodi (kauppanimi Gilenya) oli ensimmäinen markkinoille tullut suun kautta otettava MS-tau-

din hoitoon tarkoitettu immunomoduloiva lääke (Soelberg 2017). Se on sfingosiini-1-fosfaatin (S1P)

-reseptorin modulaattori. Fingolimodi estää lymfosyyttien poistumista imusolmukkeista ja vähentää

näin potentiaalisesti elimistön omia kudoksia vastaan reagoivien lymfosyyttien siirtymistä keskus-

hermostoon (Soelberg 2017, Calabresi ym. 2014). Fingolimodia on tutkimuksissa verrattu beetain-

terferoni-1a:han ja se on osoittautunut tätä tehokkaammaksi (Cohen ym. 2010). Fingolimodia käy-

tetään erittäin aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoitoon. Fingolimodi otetaan 0,5 mg kapseleina

kerran vuorokaudessa. Hoito aloitetaan osastoseurannassa (Valmisteyhteenveto. Gilenya 2020). Sy-

dänperäiset sairaudet ja korkeampi ikä saattavat olla kontraindikaatio tai rajoite aloittaa fingolimo-

dilääkitys. Jos potilaalla on Sick sinus -oireyhtymä, eteis-kammiojohtumisen häiriö tai sydämen hi-

daslyöntisyys, tai jos potilas käyttää tietynlaisia lääkkeitä (beetasalpaaja, amiodaroni, kinidiini,

disopyramidi, verapamiili), tarvitaan kardiologin konsultaatio ennen fingolimodi-hoidon aloitusta tai

ensisijaisesti harkitaan muun tyyppistä lääkehoitoa. Jos potilaalla on diabetes tai potilas on sairas-

tanut uveiitin (silmän suonikalvon, värikalvon ja/tai sädekehän tulehdus), ohjataan potilas silmälää-

kärin tutkimuksiin (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019, Valmisteyhteenveto. Gilenya 2020). Jos

18

lääkitykseen tulee yli kahden viikon tauko, lääkitys on aloitettava uudestaan osastolla tai poliklini-

kalla kuuden tunnin seurannassa. Kun lääkkeen aloituksesta on kulunut noin neljä kuukautta, järjes-

tetään silmälääkärin tutkimus tai silmän valokerroskuvaus (OCT) (MS-tauti. Käypä hoito -suositus

2019).

Fingolimodi vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja joissakin tutkimuksissa sen on todettu hidas-

tavan aaltomaisen MS-taudin etenemistä. Myös MRI:ssa näkyvät T2-muutokset sekä Gd+ -muutok-

set vähenivät lumelääkkeeseen nähden tutkimuksissa (Calabresi ym. 2014, Cohen ym. 2010). Näyttö

MS-taudin etenemisen hidastamisesta on kuitenkin ristiriitaista. Kolmannessa satunnaistetussa sok-

koutetussa tutkimuksessa ei nähty merkitsevää eroa liikunta- ja toimintakyvyn hidastumisen välillä

lumeryhmään verrattuna (Calabresi ym. 2014) ja yhdessä beetainterferonikontrolloidussa tutkimuk-

sessa fingolimodin ja beetainterferonin välillä ei ollut eroa toimintakyvyn heikkenemisessä (Cohen

ym. 2010).

Fingosiini vaikuttaa S1P-reseptoreihin, joita löytyy monista elimistön kudoksista, mikä selittää laaja-

alaiset mahdolliset haittavaikutukset (Soelberg 2017). Fingolimodi on kuitenkin yleisesti melko hyvin

siedetty. Hyvin yleisiä haittavaikutuksia (esiintyy yli 10 %:lla fingolimodilla hoidetuista potilaista)

ovat ylähengitystieinfektiot kuten influenssa, sinuiitti, päänsärky, yskä sekä ripuli, selkäkipu ja mak-

saentsyymiarvojen suureneminen (ALAT, ASAT, GT) (Tillery ym. 2018). Tärkeimmät fingolimodihoi-

toon liittyvät haittavaikutukset ovat ensimmäisen annoksen oton yhteydessä ilmenevä bradykardia,

maksa-arvojen suureneminen sekä suurentunut makulaturvotuksen riski. Myös PML-tapauksia on

raportoitu fingolimodihoitoon liittyen (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Fingolimodi-hoidon aloitukseen liittyy ohimenevä sydämen sykkeen hidastuminen. Siihen voi liittyä

myös eteis-kammiojohtumisen hidastuminen (Soelberg 2017). Calabresin ym. (2014) lumekontrol-

loidussa kaksoissokkotutkimuksessa (FREEDOMS II) bradykardiaa esiintyi fingolimodiryhmissä 6

%:lla (1,25 mg/vrk) ja 1 %:lla (0,5 mg/vrk). Plasebo-ryhmässä bradykardiaa esiintyi yhdellä potilaalla

(< 0,5 %). Ensimmäisen asteen eteiskammiokatkosta (EKG otettu kuusi tuntia annoksen annon jäl-

keen) esiintyi 10 %:lla (1,25 mg/vrk) ja 5 %:lla (0,5 mg/vrk) fingolimodiryhmissä ja 2 %:lla plasebo-

ryhmässä. Samassa tutkimuksessa yli kolminkertaisia ALAT-arvoja viitearvoihin nähden esiintyi 10

%:lla ja 7 %:lla fingolimodi-ryhmissä ja 2 %:lla plasebo-ryhmässä. Yli viisinkertaisia ALAT-arvoja esiin-

tyi 2 %:lla kummassakin fingolimodi-ryhmässä ja 1 %:lla plasebo-ryhmässä. Maksa-arvot normaalis-

tuivat lääkkeen lopettamisen jälkeen (Calabresi ym. 2014). Fingolimodiin liittyvä makulaturvotus-

riski on yleisesti ottaen pieni (0,4 %), mutta suurentunut diabeetikoilla ja potilailla, joilla on aiemmin

19

todettu uveiitti (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Fingolimodin käytön yhteydessä ilmennei-

den PML-tapausten määrä vuosina 2015–2017 oli 87 (korjattu PML-riskisuhde 4,98). Fingolimodin

käyttöön liittyi MS-tautiin käytettävistä lääkkeistä toiseksi suurin riski sairastua PML:aan, suurin riski

liittyi natalitsumabin käyttöön (Oshima ym. 2019).

2.4.7 Natalitsumabi

Natalitsumabi (kauppanimi Tysabri) on humanisoitu rekombinantti monoklonaalinen vasta-aine,

joka estää immuunijärjestelmän solujen pinnalla ilmenevän reseptorin α4-integriinin toimintaa

(Soelberg 2017, Polman ym. 2006). Natalitsumabi vähentää aktiivisten T-solujen määrää keskusher-

mostossa, mikä johtaa tulehdusvaikutusten vähenemiseen ja hermokudoksen säästymiseen (Tillery

ym. 2018).

Natalitsumabin käyttöindikaationa on erittäin aktiivinen aaltomainen MS-tauti. Sen on todettu vä-

hentävän pahenemisvaiheiden määrää ja hidastavan toimintakyvyn heikentymistä aaltomaista MS-

tautia sairastavilla potilailla. Lisäksi natalitsumabihoito vähensi MK:ssa T2-painotteisten muutosten

sekä Gd+ -muutosten määrää lumelääkkeeseen nähden (Tillery ym. 2018, Polman ym. 2006). Se vä-

hensi myös uusien T1-muutosten määrää ja hidasti aivojen tilavuuden pienenemistä (Tillery ym.

2018). Natalitsumabia annetaan neljän viikon välein suonensisäisenä infuusiona (MS-tauti. Käypä

hoito -suositus 2019).

Tärkeimpiä natalitsumabi-hoitoon liittyviä haittavaikutuksia ovat infuusioreaktiot, joista tavallisim-

pia ovat päänsärky, uupumus, nivelkivut ja yliherkkyysreaktiot (Polman ym. 2006) sekä pysyvien

vasta-aineiden kehittyminen, PML ja infektiot (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Infektioita,

mukaan lukien opportunistiset infektiot, esiintyi 4 %:lla potilaista (O’Connor ym. 2014). Polmanin

ym. (2006) tutkimuksessa infuusioreaktioista yleisin oli päänsärky, jota esiintyi 5 %:lla natalitsu-

mabia saaneista ja 3 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Samassa tutkimuksessa 9 %:lla natalisuma-

billa hoidetuista potilaista havaittiin vasta-aineiden kehittymistä ja 6 %:lla vasta-aineet olivat pysy-

viä. Näillä potilailla havaittiin enemmän infuusioreaktioita sekä natalitsumabihoidon tehon heikke-

nemistä. Myös O’Connorin ym. (2014) tutkimuksessa potilailla, joille kehittyi vasta-aineita, infuusio-

reaktioiden määrä oli suurempi kuin niillä potilailla, joille vasta-aineita ei kehittynyt. Tässä tutkimuk-

sessa pysyviä vasta-aineita kehittyi 3 %:lle potilaista. Infuusioreaktioita esiintyi 5 %:lla potilaista en-

20

simmäisen 48 viikon aikana tutkimuksen alkamisesta. Niistä potilaista, joiden vasta-ainetesti oli po-

sitiivinen, 42 %:lla ilmeni infuusioreaktio, kun taas vasta-ainenegatiivisilla potilailla infuusioreakti-

oita esiintyi 4 %:lla.

Natalitsumabihoitoon (ja joihinkin muihin MS-taudin hoitoon käytettäviin lääkkeisiin) liittyy prog-

ressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riski. PML on harvinainen, mutta pahimmil-

laan kuolemaan johtava keskushermoston etenevä infektiosairaus, jonka aiheuttajana on John Cun-

ningham -virus (JC-virus, JCV) (Maas ym. 2016). PML on vaarallisin kuvattu natalitsumabin haittavai-

kutus (Tillery ym. 2018). Riski saada PML suurenee merkittävästi, jos potilas on JC-virus vasta-ai-

nepositiivinen. Tämän riskin yleiseksi esiintyvyydeksi on arvioitu 2,7/1000, jos potilas on JC-viruspo-

sitiivinen ja 0,07/1000 potilaan ollessa JC-virusnegatiivinen. PML-riskin kasvuun vaikuttaa myös lää-

kehoidon kesto tai potilaan aiemmin saama immunosuppressiivinen hoito (MS-tauti. Käypä hoito -

suositus 2019). O’Connorin ym. (2014) tutkimuksessa PML-tapauksia esiintyi 14 potilaalla tutkimuk-

sen aikana. Kaikissa tapauksissa JCV-vasta-aineita esiintyi potilailla ainakin kuusi kuukautta ennen

PML-diagnoosia.

Ennen jokaista lääkkeenantokertaa on tehtävä tarkka turvallisuusarvio (infektioiden poissulkemi-

nen, uusien kognitiivisten oireiden selvitys ja potilaan oma arvio). Jos potilaan tila on muuttunut

tavalla, joka voisi viitata PML:aan, on PML-mahdollisuus suljettava pois ennen lääkkeen antoa (MS-

tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

PML:n mahdollisuuden takia ennen natalitsumabi-hoidon aloitusta ja hoidon aikana kuuden kuu-

kauden välein tutkitaan JC-viruksen vasta-aineet. Natalitsumabihoitoa ei tule aloittaa, jos potilas on

JC-viruspositiivinen ja saanut immunosuppressiivista lääkehoitoa tai sytostaatteja. Muille JCV-vasta-

ainepositiivisille potilaille hoito arvioidaan yksilöllisesti. On kuitenkin huomioitava, että natalitsu-

mabin hoitoaika on joka tapauksessa rajallinen ja jatkohoito jollain muulla tehokkaalla lääkkeellä on

välttämätöntä. Lisäksi kokemus muista hoidoista natalitsumabihoidon jälkeen JC-virusvasta-ainepo-

sitiivisilla potilailla on vähäistä eikä PML-riskistä näissä tilanteissa ole vielä riittävästi kertynyttä tie-

toa. Jos muut lääkkeet eivät tule kyseeseen ja natalitsumabihoitoon päädytään JCV-vasta-aineposi-

tiivisuudesta huolimatta, voidaan harkita alle vuoden pituista, määräaikaista natalitsumabihoitoa

maksimaalisessa turvallisuusseurannassa. Jos potilas muuttuu natalitsumabihoidon aikana JCV-po-

sitiiviseksi, on kahden hoitovuoden jälkeen harkittava muuta hoitoa, koska PML:n riski kasvaa tässä

vaiheessa merkittävästi (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). JCV-positiivisilla potilailla suositel-

laan tehtäväksi 3–4 kuukauden välein aivojen MRI, jos potilas on käyttänyt lääkettä 18 kuukautta.

21

Jos natalitsumabi vaihdetaan muuhun lääkkeeseen (fingolimodi, alemtutsumabi, dimetyylifuma-

raatti), tulisi MK tehdä edelleen 3–4 kuukauden välein kunnes on kulunut 12 kuukautta. JCV-nega-

tiivisilla suositus on vuosittainen pään MRI seuranta (Wattjes ym. 2015). Käypä hoito -suosituksen

(2019) mukaan pään referenssi-MRI pitäisi natalitsumabin käytön yhteydessä ottaa 12 kuukautta

lääkkeen aloituksen jälkeen ja tämän jälkeen JCV-positiivisilla MK tarkistaa kuuden kuukauden vä-

lein koko hoidon ajan. Suosituksen mukaan JCV-negatiivisilla uusi kuvaus tulisi tehdä 12 kuukautta

referenssikuvauksen jälkeen. PML voi aktivoitua vielä kuuden kuukauden sisällä natalitsumabin lo-

petuksen jälkeen. Hoitona PML:aan on lääkityksen lopetus, mirtatsapiinilääkitys, steroidin harkinta

ja plasmanvaihto. Lähes kaikille natalitsumabia saaneista PML:n saaneista potilaista kehittyy elpy-

vän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS

hoidetaan metyyliprednisolonipulssilla (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

2.4.8 Okrelitsumabi

Okrelitsumabi (kauppanimi Ocrevus) on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, jonka vaikutus

kohdistuu selektiivisti CD20 pinta-antigeenia ilmentäviin B-soluihin. Hoitovaikutuksen tarkkaa me-

kanismia ei tunneta. Sen kuitenkin oletetaan liittyvän CD20:tä ilmentävien B-solujen määrän ja toi-

minnan vähentymisestä aiheutuvaan immunomodulaatioon (Mulero ym. 2018).

Okrelitsumabi on tarkoitettu aaltomaisen MS-taudin hoitoon potilailla, joilla on kliinisten ja kuvan-

tamislöydösten perusteella tautiaktiivisuutta. Valmistetta voi käyttää sekä aktiivisen MS-taudin että

myös erittäin aktiivisen MS-taudin hoitoon, jos erittäin aktiivisen taudin ollessa kyseessä on tautia

aiemmin pyritty hoitamaan jollain muulla lääkkeellä kuin okrelitsumabilla (MS-tauti. Käypä hoito -

suositus 2019). Lisäksi okrelitsumabi on tällä hetkellä ainoa immunomoduloiva lääke, jolla on käyt-

töindikaatio primaaristi etenevän MS-taudin hoitoon. Se on ensimmäinen lääke, jonka on todettu

kliinisen tutkimuksen sekä magneettikuvauksen perusteella hidastavan PPMS:n etenemistä (Mulero

ym. 2018). Okrelitsumabi-hoito vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja MK:ssa näkyvää tautiakti-

viteettia T2- ja Gd+ -muutosten osalta. Lääke annetaan infuusiona laskimoon. Ensimmäinen annos

puolitetaan ja puolitetut annokset annetaan kahden viikon välein. Tämän jälkeen infuusioita anne-

taan kuuden kuukauden välein (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Tärkeimmät ja yleisimmin raportoidut okrelitsumabin käytöön liittyvät haittavaikutukset olivat in-

fuusioreaktiot ja infektiot (Mulero ym. 2018). Mahdollisia infuusioreaktioiden oireita ovat muun

22

muassa kutina, ihottuma, urtikaria, päänsärky, punastuminen, alentunut verenpaine ja kurkun ärsy-

tys (Hauser ym. 2017, MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Aaltomaista MS-tautia sairastavilla po-

tilailla toteutetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa infuusioreaktio oli yleisin havaittu hait-

tavaikutus. OPERA I ja II -tutkimuksissa sen kokonaisilmaantuvuus oli 34,3 % kun taas aktiivisella

vertailuvalmisteella (interferonibeeta-1a) lumeinfuusion saaneiden ryhmässä ilmaantuvuus oli 9,7

% (Hauser ym. 2017). Ilmaantuvuus oli suurin ensimmäisen annoksen ensimmäisen infuusion yhtey-

dessä vähentyen ajan mittaan. Lumekontrolloidussa primaaristi etenevää MS-tautia sairastavilla po-

tilailla tehdyssä tutkimuksessa (ORATORIO) infuusioreaktiot olivat samoin yleisin haittavaikutus. Ko-

konaisilmaantuvuus oli 39,9 % kun taas lumehoidetuilla potilailla ilmaantuvuus oli 25,5 %. Tässäkin

tutkimuksessa valtaosa infuusioreaktioista ilmeni ensimmäisen infuusion aikana väheten vastaa-

vasti infuusiokertojen lisääntyessä (Montalban ym. 2017). Kummassakin tutkimuksessa valtaosa in-

fuusioreaktioista oli lieviä tai keskivaikeita. ORATORIO-tutkimuksessa lievien infuusioreaktioiden

osuus oli 26,5 % ja keskivaikeiden 12,1 %. Vaikeiden infuusioreaktioiden osuus oli 1,2 % (plasebo-

ryhmässä 1,7 %) ja hengenvaarallisia infuusioreaktioita ei tutkimuksessa ilmennyt (Montalban ym.

2017). OPERA I ja II -tutkimuksissa ensimmäisen annoksen yhteydessä lieviä infuusioreaktioita esiin-

tyi 21,9 %:lla ja keskivaikeita 8,5 %:lla potilaista. Vaikeiden infuusioreaktioiden osuus oli 1,7 % ja

hengenvaarallisten 0,1 % (yhdellä potilaalla esiintynyt bronkospasmi) (Hauser ym. 2017).

Toinen okrelitsumabi-hoitoon liittyvä yleinen haittavaikutus on infektio. Hyvin yleisiin haittavaiku-

tuksena esiintyviin infektioihin kuuluvat ylähengitysteiden infektio, nasofaryngiitti ja influenssa. Ok-

relitsumabilla ei kuitenkaan ollut yhteyttä vakavien infektioiden riskin suurenemiseen. Herpesviruk-

siin liittyvät infektiot olivat yleisempiä okrelitsumabia saaneilla henkilöillä verrokkiryhmiin verrat-

tuna. ORATORIO-tutkimuksessa herpesvirusinfektioita esiintyi 4,7 %:lla okrelitsumabia ja 3,3 %:lla

plaseboa saaneista potilaista. Opportunistisia infektioita ei näiden tutkimusten aikana ilmennyt

(Mulero ym. 2018). OPERA I ja II tutkimuksissa herpesviruksien aiheuttamia infektioita esiintyi 5,9

%:lla okrelitsumabia ja 3,4 %:lla beetainterferonia saaneista potilaista. Kaikki infektiot olivat vaikeus-

asteeltaan lieviä tai keskivaikeita lukuun ottamatta yhtä tapausta okrelitsumabia saaneella potilaalla

(vaikea genitaalialueen herpes), mikä johti sairaalahoitoon (Hauser ym. 2017).

2.4.9 Kladribiini

Kladribiini (kauppanimi Mavenclad) on tarkoitettu erittäin aktiivisen MS-taudin hoitoon. Kladribiini

on deoksiadenosiinin nukleotidianalogi. Se on aihiolääke, jonka on fosforyloiduttava solunsisäisesti,

23

jotta se muuttuu biologisesti aktiiviseksi. Vaikutukset kohdistuvat erityisesti lymfosyytteihin ja joh-

tavat jakautuvien ja ei-jakautuvien T- ja B-lymfosyyttien selektiiviseen vähenemiseen, samalla kun

vaikutukset muihin puolustusjärjestelmän soluihin kuten neutrofiileihin tai monosyytteihin jäävät

suhteellisen lieviksi (Giovannoni ym. 2018).

Kladribiini annostellaan potilaan painon mukaan. MS-taudin hoitoon siitä on saatavilla suun kautta

otettava tabletti (lääkevalmiste Mavenclad). Suositeltu kumulatiivinen annos on 3,5 mg/kg (kehon

paino) kahden vuoden kuluessa. Potilaalle annetaan 1,75 mg/kg (puolet kokonaisannoksesta) an-

nostelujakso kerran vuodessa ja jokainen annostelujakso koostuu kahdesta hoitojaksosta. Ensim-

mäinen hoitojakso on ensimmäisen kuukauden alussa ja toinen saman annosteluvuoden toisen kuu-

kauden alussa. Jokainen hoitojakso koostuu neljästä tai viidestä päivästä. Seuraava annostelujakso

on vuoden kuluttua. Hoitovaikutus on pitkäkestoinen, ja sen on todettu kestävän ainakin kaksi

vuotta kahden hoitovuoden jälkeen (Giovannoni ym. 2018). Hoidon aloittamista uudelleen neljä

vuotta hoidon aloituksen jälkeen ei ole tutkittu.

Hoito vähentää aaltomaisessa MS-taudissa pahenemisvaiheiden määrää ja aktiivisten Gd+ ja T2-

muutosten määrää sekä hidastaa MS-taudin etenemistä EDSS-asteikolla mitattuna (Giovannoni ym.

2010). Vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrä väheni merkittävästi. Niiden potilaiden osuus,

jotka eivät saaneet ollenkaan pahenemisvaiheita 96 viikkoa kestävän tutkimuksen aikana tai joiden

toimintakyvyssä ei tapahtunut heikentymistä tässä ajassa, kasvoi merkittävästi (Giovannoni ym.

2010). MS-taudin Käypä hoito -suosituksessa on mainittu kladribiinin vähentävän KEO-potilailla 96

viikkoa kestävän tutkimuksen aikana aaltomaisen MS-taudin toteamista 50 %. Kladribiini oli myös

tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna plaseboon MK:ssa näkyvien Gd+ -leesioiden, aktiivis-

ten T2-leesioiden sekä yhteenlaskettujen leesioiden lukumäärän ja suhteellisen vähenemisen suh-

teen. Gd+ -leesioiden lukumäärän keskiarvo väheni suhteellisesti 86 %, aktiivisten T2-leesioiden 73

% ja yhteenlaskettujen leesioiden 74 % plaseboon verrattuna kladribiinin annoksella 3,5 mg/kg (Gio-

vannoni ym. 2010). Samassa tutkimuksessa tutkittiin myös toista kladribiinia saavaa hoitoryhmää,

jolla kladribiinin vuosittainen annos oli 5,25 mg/kg. Tällä suuremmalla kumulatiivisella annoksella ei

havaittu olevan kliinisesti merkittäviä etuja, mutta siihen liittyi suurempi kolmannen tai neljännen

asteen lymfopenian riski.

Kladribiinin tärkeimpiin haittavaikutuksiin kuuluvat ihottuma, alopecia (hiustenlähtö), lymfopenia ja

vyöruusu (herpes zoster) ja herpes-infektiot (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Giovannonin

24

ym. (2010) lumekontrolloidussa kaksi vuotta kestäneessä CLARITY-tutkimuksessa kladribiinia saa-

neilla ryhmillä (3,5 mg/kg ja 5,25 mg/kg annokset) lymfopenian esiintyvyys oli 21,6 % ja 31,5 % (yh-

dessä 26,7 %), kun plasebo-ryhmässä esiintyvyys oli 1,8 %. Useimmat tapauksista olivat vaikeusas-

teeltaan lieviä tai kohtalaisia. CLARITYn jälkeen tehtiin jatkotutkimus (Giovannoni ym. 2018), joka

kesti myös kaksi vuotta. CLARITYn aikana plaseboa saaneet potilaat siirtyivät saamaan kladribiinia

3,5 mg/kg annoksella ja aiemmin kladribiinia saaneet potilaat jaettiin satunnaistetusti edelleen

kladribiinia (3,5 mg/kg) saaviin ja plaseboa saaviin ryhmiin. Lymfopenian esiintyvyys oli suurempi

kladribiini-ryhmissä kuin plasebo-ryhmässä. Sekä CLARITYn että jatkotutkimuksen aikana kladri-

biinia 3,5 mg/kg saaneilla potilailla lymfopeniatapausten määrä ja hoidon lymfopenian takia lopet-

taneiden määrä oli jonkin verran suurempi verrattuna potilaisiin, jotka saivat plaseboa CLARITYn ja

kladribiinia jatkotutkimuksen aikana. Vaikeaa (<500 - 200 mm(3) tai <0,5–0,2 x 10e9 /L) tai erittäin

vaikeaa (<200/mm(3) tai <0,2 x 10e9 /L) lymfopeniaa raportoitiin kaikissa hoitoryhmissä, mukaan

lukien plasebo-ryhmässä (noin 6 %). Ryhmissä, jotka saivat kladribiinia kummankin tutkimuksen ai-

kana, vaikean tai erittäin vaikean lymfopenian esiintyvyys oli korkeinta (7 mg/kg ryhmässä 40,9 % ja

8,75 mg/kg ryhmässä 53,2 %). Näissä ryhmissä lymfosyyttiarvon normalisoituminen kesti myös pi-

simpään. Plasebosta kladribiiniin siirtyneillä potilailla, joiden kokonaisannos oli 3,5 mg/kg, ohime-

nevän vaikean tai erittäin vaikean lymfopenian esiintyvyys oli 25 %. Suurin osa näistä tapauksista

ilmeni kaksi kuukautta ensimmäisen kladribiini-annoksen jälkeen kumpanakin annosteluvuonna.

Erittäin vaikea lymfopenia kehittyi alle 1 %:lle potilaista. Yli 85 %:lla potilaista lymfopenia korjaantui

tai lieveni ennen hoitovuoden loppua (Giovannoni ym. 2018).

CLARITY-tutkimuksen (Giovannoni ym. 2010) aikana 20 kladribiinia saaneelle potilaalle kehittyi her-

pes zoster -infektio. Jatkotutkimuksessa (Giovannoni ym. 2018) infektioiden ja infestaatioiden esiin-

tyvyydessä ei ilmennyt selvää yhteyttä annettuun kokonaisannokseen lukuun ottamatta herpes zos-

ter -infektion määrää, joka oli suurempi kladribiini 8,75 mg/kg -ryhmässä (4,8 %) kuin muissa ryh-

missä (7 mg/kg ryhmässä 1,1 %, 5,25 mg/kg ryhmässä 1,1 %, kummassakin 3,5 mg/kg ryhmässä 2,0

%). Herpes zosterin esiintyvyys oli kolmannen ja neljännen asteen lymfopenian aikana korkeampi

kuin aikoina, jolloin lymfopenia oli matala-asteisempi tai sitä ei ollut.

2.4.10 Mitoksantroni

Mitoksantroni on solusalpaaja ja toimii immunosupressanttina estäen T-solujen, B-solujen ja mak-

rofagien lisääntymistä (Tillery ym. 2018, Soelberg 2017, Hartung ym. 2002). Se saattaa vähentää

pahenemisvaiheiden määrää, minkä lisäksi se saattaa hidastaa aaltomaisen MS-taudin etenemistä

25

(Tillery ym. 2018, Martinelli ym. 2013). Mitoksantroni saattaa vähentää myös MK:ssa nähtävien ak-

tiivisten MS-tautiin liittyvien muutosten määrää, mutta Käypä hoito -suosituksen (2019) mukaan

tätä vaikutusta ei ole havaittu kaikissa tutkimuksissa. Se saattaa myös hidastaa oireiden etenemistä

progressiivisessa MS-taudissa (Tillery ym. 2018).

Mitoksantronihoito annetaan kertainfuusiona. Tarvittaessa voidaan antaa toinen infuusio kolmen

kuukauden kuluttua ensimmäisestä yksilöllisesti harkiten ja taudin luonne huomioon ottaen. Jo yksi

infuusio voi kuitenkin riittää rauhoittamaan taudin. Jatkossa mitoksantroni-infuusioita voidaan uu-

sia tarvittaessa 1-3 kuukauden välein. Kumulatiivinen kokonaisannos ei saisi kuitenkaan ylittää 72

mg/m2 sydäntoksisuuden takia (Valmisteyhteenveto. Mitoxantron Ebewe 2019). Käypä hoito -suo-

situksessa tämä elinikäinen kokonaisannos on 120 mg (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Tällä

hetkellä Käypä hoito -suosituksessa mitoksantronin käyttöä MS-taudin hoitoon ei suositella, jollei

kaikkia muita hoitovaihtoehtoja ole suljettu pois.

Mitoksantronin tärkeimmät haittavaikutukset ovat sydäntoksisuus sekä akuutin leukemiariskin

(AML) suureneminen (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Mitoksantroniin liittyen on tehty

Cochrane-katsaus, johon otettiin kolme kontrolloitua tutkimusta (Martinelli Boneschi ym. 2013).

Näissä tutkimuksissa ei tullut esille kuolemantapauksia, oireisia sydäntapahtumia tai syöpätapahtu-

mia mitoksantronia saaneilla potilailla. Kolmella potilaalla havaittiin LVEF:n (left ventricular ejection

fraction, vasemman kammion ejektiofraktio) pieneneminen (Martinelli Boneschi ym. 2013, Atula

2019). Le Pagen ym. (2011) viisi vuotta kestäneessä prospektiivisessa seurantatutkimuksessa ilmeni

yksi akuutti kongestiivinen sydämen vajaatoiminta-tapaus (0,1 %). LVEF oli pienentynyt alle 50 %

lähtötilanteesta 4,9 %:lla tutkimuksen potilaista. Suurimmassa osassa tapauksista muutos oli ohi-

menevä (69 %) ja harvemmin pysyvä (28 %). Tutkimuksessa viitataan muihin tutkimuksiin, joissa

kongestiivista sydänsairautta esiintyi 0,15 %:lla (2/1378 potilasta, Ghalie ym. 2002) ja 2 %:lla (10

potilasta, Rivera ym. 2009) potilaista. Toisessa tutkimuksessa <50 % LVEF:n pieneneminen oli sitä

korkeampi, mitä suurempi kumulatiivinen mitoksantronin annos oli (≥100 mg/m2 annoksella 5 % ja

<100 mg/m2 annoksella 1,8 %) (Ghalie ym. 2002).

Le Pagen ym. (2011) seurantatutkimuksessa kahdella potilaalla (0,25 %) todettiin mitoksantroni-hoi-

toon liitetty AML. Artikkelissa viitatuissa muissa tutkimuksissa AML-ilmaantuvuudet olivat 1,04 %

(Ghalie ym. 2002), 0,8 % (Marriott ym. 2010), 0,9 % (Martinelli ym. 2010) ja 0,4 % (Rivera ym. 2009).

Ellis ym. (2015) katsauksessa laskettu hoitoon liittyvä akuutti leukemiariski oli 0,73 %.

26

2.4.11 Muita hoitomuotoja

Rituksimabi

Rituksimabin vaikutusta on tutkittu yhdessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa,

jonka lopputulosten perusteella se saattaa vähentää pahenemisvaiheita sekä uusia Gd+ -muutoksia

MK:ssa. Ensisijaisesti etenevän MS-taudin taudinkulkuun sillä ei ole todettu olevan vaikutusta. Ri-

tuksimabin tärkeimmät haittavaikutukset ovat infuusioreaktiot ja infektioriskin suureneminen. Val-

misteeseen liittyy myös PML:n riski (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Kantasoluhoidot

Kantasoluhoito MS-taudissa on kokeellista hoitoa eikä sitä ole toistaiseksi annettu Suomessa.

Yleensä tehokkaimmat MS-taudin lääkkeet ovat riittäviä tulehduksellisen tautiaktiviteetin taltutta-

miseen, joten kantasolusiirron rooli MS-taudin hoidossa on vähäinen. Jos muut hoitomuodot osoit-

tautuvat tehottomiksi, voidaan erittäin aktiivisessa aaltomaisessa MS-taudissa kokeilla autologista

(siirre omasta elimistöstä) kantasolusiirtoa, jossa sytostaattihoidolla tuhotaan haitallisesti toimiva

immuunijärjestelmä ja autologisella kantasolusiirrolla joudutetaan immuunijärjestelmän palautu-

mista. Kantasolusiirto saattaa vähentää pahenemisvaiheiden ja MK:ssa nähtävien uusien muutosten

määrää aaltomaisessa MS-taudissa, mutta luotettava näyttö asiasta puuttuu (MS-tauti. Käypä hoito

-suositus 2019). Kantasolusiirtoihin liittyy vakavienkin haittatapahtumien riski. Tutkimuksessa kan-

tasolusiirron vaikutuksesta MS-taudin hoitoon kuolleisuus, jonka katsottiin aiheutuneen seurauk-

sena kantasolusiirrosta, oli 2,8 %. Myöhäisiin kantasolusiirron haittavaikutuksiin sisältyi syöpäriskin

ja muiden autoimmuunisairauksien riskin kasvu (Muraro ym. 2017).

2.5 Raskaus, imetys ja lääkkeet MS-taudissa

2.5.1 Raskaus ja imetys MS-taudissa

MS-taudilla ei yleensä ole haitallista vaikutusta raskaudenkulkuun ja sikiön kehitykseen. Raskaudella

taas on usein MS-tautia rauhoittava vaikutus. MS-taudin hoitojen käyttö raskauden aikana ei

yleensä ole tarpeellista. Pahenemisvaiheet vähenivät kolmannen raskauskolmanneksen aikana jopa

70 % (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Synnytyksen jälkeen pahenemisvaiheiden riski kasvaa

taas. Imetyksellä ei vaikuta olevan vaikutusta MS-taudin aktiivisuuteen. Raskauden aikana ei suosi-

tella käytettävän immunomoduloivaa hoitoa glatirameeriasetaattia ja beetainterferonia lukuun ot-

tamatta. Metyyliprednisoloni-pulssihoito pahenemisvaiheiden hoitoon on myös sallittua raskauden

aikana (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Useimpien immunomoduloivien lääkkeiden kohdalla

27

on varoaika siihen, milloin ehkäisyn voi lopettaa ja raskautta voi alkaa yrittää lääkkeen lopetuksen

jälkeen (ks. taulukko 3). Varoaika vaihtelee lääkekohtaisesti. Beetainterferonia ja glatirameeriase-

taattia voi käyttää imettämisen aikana, mutta muut MS-taudin hoitoon käytettävät immunomo-

duloivat lääkkeet ovat vasta-aiheisia imetyksen ajan (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Taulukko 3. Turvaväli ennen suunnitellun raskauden alkua (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019)

Vaikuttava lääkeaine Aika viimeisestä annoksesta ehkäisyn poisjät-

töön raskautta suunniteltaessa

Beetainterferonit Ei vasta-aiheinen raskauden aikana

Glatirameeriasetaatti Ei vasta-aiheinen raskauden aikana

Dimetyylifumaraatti 3 kk

Teriflunomidi Nopeutetun eliminaation jälkeen

Alemtutsumabi 4 kk

Fingolimodi 2 kk

Natalitsumabi 2 kk

Okrelitsumabi 12 kk

Kladribiini 6 kk

Mitoksantroni 6 kk

2.5.2 Raskaus ja imetys -turvallisuusohjeita lääkekohtaisesti

Beetainterferonit: Eläinkokeiden perusteella on raportoitu spontaaneja keskenmenoja beetainter-

feroni 1b ja 1a -valmisteisiin liittyen. Kliinisten tutkimusten perusteella tilastollisesti merkittävää ris-

kiä tähän ei kuitenkaan ole havaittu ihmisillä. Raskaudenaikaisen beetainterferoneiden käyttöön liit-

tyy kuitenkin pieni riski alhaiseen syntymäpainoon tai -pituuteen sekä ennenaikaiseen synnytyk-

seen. Muuten beetainterferonien käyttöön liittyen ei ole todettu liittyvän haittavaikutuksia raskau-

den suhteen. Ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tapahtuneella altistumisella beetainterfe-

roneille ei näyttänyt olevan mitään vaikutusta raskauden lopputulokseen (Alroughani ym. 2016).

Beetainterferoneiden käyttö on sallittua raskauden aikana. Myös imettäminen on sallittua beetain-

terferonihoidon aikana (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Glatirameeriasetaatti: Tutkimuksessa vuodelta 2018 käytiin läpi Tevan globaalista tietokannasta yli

7000 raskautta, joiden aikana potilaat altistuivat glatirameeriasetaatille (Sandberg-Wollheim ym.

28

2018). Näiden raskauksien tietoja verrattiin epänormaalien lopputulosten suhteen muussa väes-

tössä. Glatirameeriasetaatille altistuminen raskausaikana ei vaikuta aiheuttavan suurentunutta ris-

kiä synnynnäisiin epämuodostumiin. Merkittävää eroa ei ollut myöskään keskenmenojen tai ennen-

aikaisten synnytysten määrässä. Vastasyntyneiden pituus ja paino vastasivat glatirameeriasetaatille

altistumattomien vastasyntyneiden arvoja eikä valmisteelle altistuneilla esiintynyt tavallista enem-

pää muitakaan synnytyksen jälkeisiä komplikaatioita. Raskaudenaikaisen glatirameeriasetaatille al-

tistumisen ajoituksesta ja kestosta ja näiden mahdollisesta vaikutuksesta raskauden lopputulokseen

ei kuitenkaan ole vielä analysoitua tietoa (Sandberg-Wollheim ym. 2018). Myöskään Alroughanin

ym. katsauksessa (2016) läpi käydyissä tutkimuksissa ei sikiölle ole havaittu aiheutuvan vahinkoa

glatirameeriasetaatin käyttämisestä raskauden aikana.

Vaikka varovaisuuteen on syytä annettaessa valmistetta raskaana olevalle potilaalle, kiellettyä val-

misteen antaminen ei kuitenkaan ole. Tällä hetkellä glatirameeriasetaatti on ainoa MS-taudin hoi-

toon käytettävä immunomoduloiva hoito, joka Käypä hoito -suosituksessa ei ole vasta-aiheinen ras-

kauden aikana. Myös imettäminen on sallittua glatirameeriasetaattihoidon aikana (MS-tauti. Käypä

hoito -suositus 2019).

Dimetyylifumaraatti: Tieto dimetyylifumaraatin käytöstä ja sen vaikutuksista raskauden aikana on

hyvin rajallista. Alroughanin ym. katsauksessa (2016) yhdessä esitetyissä tutkimuksissa dimetyyli-

fumaraatille altistuneesta 39 alkaneesta raskaudesta 26 johti synnytykseen, kolme päättyi kesken-

menoon ja loput elektiiviseen aborttiin. Riskiä sikiön epämuodostumiin tai muihin poikkeavuuksiin

ei todettu. Samassa katsauksessa esitetyssä toisessa tutkimuksessa tuodaan esille dimetyylifuma-

raatin markkinoille tulon jälkeisessä tarkkailussa ilmenneet tulokset 28 alkaneesta raskaudesta

(Gold ym. 2015). Tässä tutkimuksessa synnytysten määrä oli 10 ja spontaaneja keskenmenoja esiin-

tyi jopa 13 kappaletta. Dimetyylifumaraattia ei suositella käytettävän raskauden aikana (MS-tauti.

Käypä hoito -suositus 2019).

Teriflunomidi: Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta teriflunomidiin liittyen (Alroughani

ym. 2016). Kuitenkin Kieseierin ja Benamorin (2014) globaalin tietokannan aineistoon perustuvassa

retrospektiivisessä analyysissä vastasyntyneillä, joiden vanhemmista toinen käytti teriflunomidia

raskauden aikana, ei havaittu terveysongelmia tai muita poikkeavuuksia. Aineisto käsitti 83 te-

riflunomidia saanutta naispotilaan raskautta sekä 22 raskautta teriflunomidia saavien miesten

kumppaneilla. Teriflunomidiin ei liittynyt suurentunutta keskenmenon riskiä.

29

Lääkkeen käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana ja tarvittaessa on käytettävä tehokasta eh-

käisyä, kunnes plasman lääkepitoisuus on alle 0,02 mg/l. Teriflunomidin poistuu elimistöstä hyvin

hitaasti ja tarvittaessa lääkkeen poistumista voidaan nopeuttaa käyttämällä nopeutettua eliminaa-

tiota, jos raskaus havaitaan lääkettä käytettäessä tai jos potilas suunnittelee raskautta. Imettämistä

ei suositella lääkkeen käytön aikana (Alroughani ym. 2016).

Alemtutsumabi: Alemtutsumabiin liittyen on havaittu lisääntymistoksisuutta eläinkokeissa (Al-

roughani ym. 2016). Tieto valmisteen käytöstä raskauden aikana on hyvin rajallista. Oh (2016) tut-

kimusryhmineen analysoivat tietoja potilaista, jotka tulivat raskaaksi alemtutsumabiin liittyvien tut-

kimusten aikana. Tämä sulki heidät ulos kyseisistä tutkimuksista, mutta potilaiden seurantaa kuiten-

kin jatkettiin turvallisuussyistä. Suurin osa raskauksista (yhteensä 193 kappaletta) päättyi normaaliin

synnytykseen. Keskenmenojen määrä vastasi normaalissa väestössä esiintyvien keskenmenojen

määrää. Yksi syntyi kuolleena. Synnynnäisiä epämuodostumia tai muita poikkeavuuksia ei vastasyn-

tyneissä havaittu. Alemtutsumabia ei suositella käytettävän raskauden aikana (MS-tauti. Käypä

hoito -suositus 2019).

Eläinkokeissa on havaittu alemtutsumabin erittymistä rintamaitoon. Ei ole tietoa, tapahtuuko näin

ihmisilläkin. Imettämistä ei suositella lääkehoidon aikana eikä neljä kuukautta lääkkeen lopetuksen

jälkeen (Alroughani ym. 2016).

Fingolimodi: Fingolimodin on todettu olevan teratogeeninen eläinkokeissa (Alroughani ym. 2016).

Karlssonin ym. (2014) tutkimuksessa analysoitiin 89 tapausta, jossa raskauden aikana tapahtui fin-

golimodi-altistus. Kahdella vastasyntyneellä todettiin synnynnäisiä epämuodostumia ja kolme ras-

kautta keskeytettiin sikiön vakavien kehityshäiriöiden takia. Kaikissa näissä tapauksissa altistuminen

fingolimodille oli tapahtunut ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Yhdeksän raskautta päät-

tyi spontaaniin keskenmenoon.

Eläinkokeissa on havaittu fingolimodin erittyvän maitoon. Imettämistä ei suositella fingolimodihoi-

don aikana. Fingolimodia ei pidä käyttää raskauden aikana ja ehkäisyn käyttöä on jatkettava kaksi

kuukautta lääkkeen lopettamisen jälkeen raskautta yritettäessä (Alroughani ym. 2016). Fingolimo-

din lopettaminen ennen raskautta voi kuitenkin aiheuttaa taudin aktivoitumisen, mistä voi olla hait-

taa sikiölle ja äidille (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Natalitsumabi: Natalitsumabi alkaa erittyä istukan läpi vasta toisen raskauskolmanneksen aikana

(Alroughani ym. 2016). Natalitsumabin ei ole todettu aiheuttavan haittaa sikiölle, jos altistuminen

30

tapahtuu ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (Ebrahimi ym. 2015). Tutkimuksessa, jossa al-

tistuminen natalitsumabille tapahtui kolmannen raskauskolmanneksen aikana, 10/13 vastasynty-

neellä havaittiin hematologisia poikkeavuuksia. Näihin kuuluivat trombosytopenia, anemia ja leu-

kosytoosi. Suurimmalla osalla poikkeavuudet hävisivät neljän kuukauden kuluessa syntymästä

(Haghikia ym. 2014).

Natalitsumabi erittyy rintamaitoon eikä imettämistä hoidon aikana suositella (Alroughani ym. 2016).

Natalitsumabin lopettaminen ennen raskautta saattaa aiheuttaa taudin aktivoitumisen, mikä voi

raskauden aikana olla haitallinen sikiölle ja äidille (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Okrelitsumabi: Okrelitsumabin käytöstä raskauden aikana ihmisillä ei ole juuri ollenkaan julkaistua

tietoa. Saatavilla on tietoa ainoastaan 14 tapauksesta, joissa on tapahtunut sikiöaikainen altistumi-

nen okrelitsumabille. Neljä näistä päättyi täysaikaiseen synnytykseen, joissa vastasyntyneellä ei ol-

lut havaittavissa epämuodostumia tai muita haittavaikutuksia. Kuudessa tapauksessa raskaus kes-

keytettiin elektiivisesti (kahdessa tapauksessa lääketieteellisistä syistä, joita ei tarkemmin rapor-

toitu). Yksi raskaus päättyi ennenaikaiseen keisarileikkaukseen pre-eklampsian takia ja yhdessä ta-

pauksessa lapsi syntyi kuolleena. Kaksi raskautta olivat vielä raportin tekemisen aikaan kesken (Vu-

kusic ym. 2017).

Riskiarvio perustuu eläinkokeisiin ja muista anti-CD20 vasta-aineista, kuten rituksimabista, tehtyihin

tutkimuksiin. Käytettäessä koko raskauden ajan rituksimabiin on todettu liittyvän B-solupuutosta

vastasyntyneillä ja eläinkokeissa imukudoksen poikkeavuuksia. B-solupuutokset korjaantuivat spon-

taanisti kuuden kuukauden sisällä eikä komplikaatioita esiintynyt (Fragoso ym. 2018).

Okrelitsumabin käyttö imetyksen aikana on vasta-aiheista (Fragoso ym. 2018). Lääkkeen käyttö on

lopetettava 12 kuukautta ennen suunniteltua raskautta (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Kladribiini: Kladribiinin käytöstä raskauden aikana ihmisillä ei ole juurikaan tutkimustietoa. Eh-

käisystä huolimatta kladribiinin kliinisten tutkimusten aikana jonkin verran raskauksia sai alkunsa ja

niiden pohjalta on tehty turvallisuusanalyysi (Galazka ym. 2018). Yhteensä 44 raskautta alkoi kladri-

biinia saaneilla potilailla ja näistä 18 (41 %) johti elävän lapsen syntymiseen. 14 raskautta keskeytyi

elektiiviseen aborttiin potilaan päätöksen perusteella, yhdeksässä tapauksessa tapahtui spontaani

keskenmeno ja kolme raskautta jouduttiin keskeyttämään lääketieteellisistä syistä (kaksi kohdunul-

koista raskautta ja yksi koriokarsinooma). Lisäksi 10 kladribiinilla hoidetuiden potilaiden naispuolista

31

kumppania tuli raskaaksi. Näistä yhdeksän synnytti elävän lapsen (yhdestä tapauksesta ei ole tie-

toja).

Hiirillä tehdyissä eläinkokeissa kladribiinilla on havaittu lisääntymistoksisuutta ja sikiökuolleisuutta.

Kladribiini on teratogeeninen sekä mies- että naispuolisille hiirille annettuna. Kladribiini vaikuttaa

DNA-synteesiin, mikä voi ilmetä myös siittiöiden geneettisinä muutoksina. Ehkäisyä on jatkettava

kuusi kuukautta lääkkeen lopettamisen jälkeen raskautta suunniteltaessa. Myös kladribiinia saavien

miespotilaiden on huolehdittava toimenpiteistä kumppaninsa raskauden ehkäisemiseksi. Ei ole tie-

dossa, erittyykö kladribiini ihmisen rintamaitoon. Koska kladribiini saattaa aiheuttaa imeväisille va-

kavia haittavaikutuksia, on rintaruokinta vasta-aiheista hoidon aikana ja yhden viikon ajan viimeisen

annoksen jälkeen (Dobson ym. 2019).

Mitoksantroni: Mitoksantroni-hoitoa ei saa aloittaa raskauden aikana. Jos potilas suunnittelee ras-

kaaksi tulemista, hoito on tauotettava kuusi kuukautta ennen ehkäisyn poisjättämistä (MS-tauti.

Käypä hoito -suositus 2019, Alroughani ym. 2016). Yksittäisiä synnynnäisiä epämuodostumia on ra-

portoitu liittyen mitoksantronin käyttöön raskauden aikana. Myös imetys on vasta-aiheinen mitok-

santroni-hoidon aikana ja 28 vuorokautta hoidon jälkeen (Alroughani ym. 2016).

2.6 MS-taudin seuranta

Seurannassa arvioidaan sekä taudinkuvan tulehduksellinen aktiivisuus, joka ilmenee akuuttien pa-

henemisvaiheiden esiintymisenä, Gd+ -muutoksina ja uusina tai laajenevina T2-muutoksina, että

taudin eteneminen (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Tämä tehdään ottamalla huomioon pa-

henemisvaiheiden esiintyminen, kliinisen neurologisen tutkimuksen löydökset, liikunta- ja toiminta-

kyvyn arviointi EDSS-mittaria käyttämällä sekä MK-löydökset. Lääkehoidon teho pitäisi saavuttaa

lääkkeestä riippuen 6–18 kuukauden sisällä lääkityksen aloittamisesta. Siinä aikapisteessä, jossa

lääkkeen tehon pitäisi olla saavutettu, otetaan niin kutsuttu baseline- eli referenssi-MK. Tämän jäl-

keen suositellaan MK otettavaksi 6–12 kuukauden välein lääkevalmisteesta riippuen (Arnold ym.

2015).

Jos päädytään vaihtamaan lääkevalmistetta, on otettava huomioon mahdolliset yhteisvaikutukset

lääkkeisiin liittyen, ja tarvittaessa odotettava riittävän suuri aikaväli ennen uuden lääkkeen aloi-

tusta). Kliinisiä tutkimuksia aiheesta ei ole tehty ja valmisteisiin liittyvät suositellut turvavälit perus-

tuvat epäsuoraan tietoon, valmistajien suosituksiin ja kliiniseen käytäntöön (MS-tauti. Käypä hoito

-suositus 2019).

32

EDSS

The expanded disability status scale (EDSS) kehitettiin alun perin 1950-luvulla objektiiviseksi mitta-

riksi toimintakyvyn mittaamiseen. Sittemmin sitä tarkennettiin 1980-luvulla. Se on vanhin MS-tau-

dissa käytetty arviointityökalu ja se arvioi seitsemää eri toiminnallista kokonaisuutta neurologisen

tutkimuksen aikana: pyramidiratatoimintoja, aivorungon toimintaa, pikkuaivojen toimintaa, näköä,

sensorisia toimintoja, mentaalista toimintoja sekä suolen ja rakon toimintaa. EDSS arvioidaan nu-

meroin asteikolla 1–10 (ks. taulukko 6). EDSS on yksi useimmiten käytetyistä testeissä toimintakyvyn

arvioinnissa sekä kliinisessä työssä että tutkimuksissa. Se kuitenkin keskittyy pääasiassa liikkumisky-

kyyn eikä huomioi niin paljon esimerkiksi MS-tautiin liittyviä kognitiivisia muutoksia. Kliiniset muu-

tokset eivät myöskään heti näy EDSS:ssä eli testin herkkyys MS-taudin etenemisen seuraamiseen

kliinisen arvion perusteella on heikohko. Tästä huolimatta EDSS on edelleen kultainen standardi toi-

mintakyvyn heikkenemisen arvioinnissa MS-taudissa ja laajalti hyväksytty työkalu lopputuloksen ar-

viointiin kliinisissä tutkimuksissa (Kaunzner 2017).

Taulukko 6. EDSS luokitus pelkistetty

0–3.5 lievä – kohtalainen haitta

4.0 > tasapaino – kävelyn häiriö, kävelee apuvälineittä

6.0–7.5 kävelyn apuväline – yksi- tai toispuoleinen

8.0 kävelykyky mennyt, yläraajojen toiminta kohtalainen

8–9 yläraajojen haitta

9–9.5 nielemisvaikeudet, kommunikaatiovaikeudet

10 MS-taudista johtuva kuolema

Lähde: Kuopion yliopistollisen sairaalan ohje, alkuperäinen lähde: Kurtzke JF. Neurology

1983;33:1444-52

Magneettikuvaus

Magneettikuvaus (MK), erityisesti aivojen kuvaus on herkin markkeri MS-tautipesäkkeiden (leesioi-

den) tunnistamisessa (Kaunzner 2017, Wattjes 2015). Tämän leesiokuorman arviointi on kulmakivi

MS-taudin seurannnassa.

33

Gadolinium-tehosteiset (Gd+) leesiot kuvastavat paikallista veri-aivoesteen hajoamaa viimeisen kol-

men viikon sisällä ja siten aktiivista leesiota. T2-leesiot sen sijaan kuvastavat alueita, joissa on aiem-

min ilmennyt paikallista inflammaatiota (Kaunzner 2017, Wattjes 2015). Pitkäkestoisissa tutkimuk-

sissa havaittiin yhteys T2-leesioiden ja toimintakyvyn heikkenemisen sekä taudin etenemisen välillä;

uusien T2-leesioiden ilmaantuminen ensimmäisten viiden sairausvuoden aikana oli voimakkain yk-

sittäinen ennustustekijä korkeammalle EDSS-arvolle 14 ja 20 vuoden kuluttua. T2-leesioiden avulla

voidaan ennustaa myös toimintakyvyn heikkenemistä lyhyemmällä ajanjaksolla (Kaunzner 2017).

Meta-analyysi, jossa käytiin läpi 31 tutkimusta ja arvioitiin lääkehoitojen vaikutusta T2- ja Gd+ -lee-

siokuormaan, huomioi, että hoidon vaikutukset MK-leesioihin lyhyellä aikavälillä (6-9 kuukauden ai-

kana) voi ennakoida pahenemisvaiheiden ilmaantumisen määrää seuraavien 12 - 24 kuukauden ai-

kana (Sormani ja Bruzzi 2013).

Uudet T2- ja Gd+ -leesiot toimivat ennustetekijöinä immunomoduloivan lääkehoidon tehon suhteen

ja voivat ohjata päätöksentekoa lääkehoidon suhteen. T1-leesiot (niin kutsutut ”black holes") viit-

taavat myeliinikatoon ja pysyvään hermosolujen viejähaarakkeiden tuhoutumiseen. Krooniset T1-

leesiot ovat yhteydessä neurodegeneraatioon ja korreloivat MS-potilaiden toimintakyvyn heikkene-

miseen (Kaunzner 2017).

Stabiilin MS-taudin ollessa kyseessä suositellaan vuosittaista MK:ta seuraamaan mahdollista subklii-

nistä tautiaktiviteettia ja optimaalista vastetta hoidolle. Aivojen MK suositellaan tehtäväksi vuosit-

tain ja selkäytimen MK kahden vuoden välein. Potilailla, joilla tautiaktivisuus liittyy selkäytimeen,

suositellaan sekä aivojen että selkäytimen MK:ta tehtäväksi vuosittain (Kaunzner 2017).

Lääkkeiden turvallisuusseuranta

Ennen lääkityksen aloitusta kaikkien lääkkeiden kohdalla tarkistetaan laboratorioarvoista TVK ja

ALAT. Beetainterferonien ja glatirameeriasetaatin kohdalla PVK voi riittää TVK:n sijaan. Lääkityksen

aloituksen jälkeen näitä arvoja seurataan. Potilaille, joiden on mahdollista tulla raskaaksi, tehdään

myös raskaustesti (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019, Valmisteyhteenveto. Mitoxantron Ebewe

2019, Valmisteyhteenveto. Aubagio 2020, Valmisteyhteenveto. Gilenya 2020). TSH tarkistetaan en-

nen hoidon aloitusta beetainterferoni-valmisteita ja alemtutsumabia aloitettaessa ja sen seuraa-

mista jatketaan hoidon aloituksen jälkeen (Valmisteyhteenveto. Lemtrada 2019, Valmisteyhteen-

veto. Betaferon 2020). Beetainterferoni-valmisteisiin liittyvien mahdollisten lääkkeen vaikutusta

34

neutraloivien vasta-aineiden ilmeneminen selvitetään mittaamalla MxA-proteiinin pitoisuus laski-

moverestä lääkityksen jälkeisenä päivänä. Plegridyliä (pegINF-β1a) käytettäessä vasta-aineita ei au-

tomaattisesti seurata (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). JCV-vasta-aineet tarkistetaan ennen

hoidon aloitusta dimetyylifumaraattia, teriflunomidia, fingolimodia, alemtutsumabia tai natalitsu-

mabia aloitettaessa (KYS potilasohje. Keskeistä teriflunomidi, fingolimodi, alemtuzumab ja dimetyy-

lifumaraatti MS-lääkkeistä potilasohjauksen ja turvallisuusseurannan tueksi 2016). Jos natalitsu-

mabia aloitettaessa JCV-vasta-ainetestin tulos on negatiivinen, suositellaan testi uusittavaksi kuu-

den kuukauden välein (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Verenpaine määritetään ennen teriflunomidi-hoidon aloitusta ja sitä seurataan hoidon aikana (Val-

misteyhteenveto. Aubagio 2020). Ennen fingolimodi-hoidon aloitusta tarkistetaan EKG ja määrite-

tään CRP, krea, GT, bilirubiinipitoisuus sekä vesirokko-vasta-aineet. Lisäksi suositellaan myös tarkis-

tettavaksi tuberkuloosiseulonta, HIV- sekä hepatiitti B- ja C-vasta-aineet. Potilaan verenpainetta ja

sykettä seurataan mitaten tunnin välein (Valmisteyhteenveto. Gilenya 2020). EKG tarkastetaan uu-

destaan kuuden tunnin kuluttua hoidon aloituksesta (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019, Valmis-

teyhteenveto. Gilenya 2020). Hoidon aloituksen jälkeen seurataan GT ja bilirubiini-tasoa. Myös en-

nen alemtutsumabi-hoidon aloitusta tehdään tuberkuloosiseulonta sekä katsotaan B- ja C-hepatiit-

tiseula ja HIV-vasta-aineet. Edellä mainittujen testien lisäksi määritetään T4V, krea ja PLV sekä virt-

san mikroskopointi. Myös muut maksan verikokeet arvioidaan ennen hoitoa ja seurataan hoidon

aikana lääkekohtaisen riskin mukaisesti(ASAT, AFOS ja bilirubiini). Jos potilas ei ole sairastanut vesi-

rokkoa, on vesirokko vasta-aineet tarkistettava. PAPA tarkistetaan naisilta vuosittain avoterveyden-

huollossa (Valmisteyhteenveto. Lemtrada 2019).

Ennen dimetyylifumaraatti-hoidon aloitusta tutkitaan munuaisten toiminta esimerkiksi tarkista-

malla GT, krea ja PLV. Näiden arvojen seuranta jatkuu hoidon aikana (Valmisteyhteenveto. Tecfidera

2020). Okrelitsumabi-hoitoa harkittaessa on tehtävä hepatiitti B-virus seulonta ennen hoidon aloi-

tusta (Valmisteyhteenveto. Ocrevus 2020). Ennen kladribiini-hoidon aloitusta on tehtävä tuberku-

loosiseulonta sekä B- ja C-hepatiittiseula sekä tarkistettava vesirokko-vasta-aineet (MS-tauti. Käypä

Hoito -suositus 2019, Valmisteyhteenveto. Mavenclad 2020). Mitoksantroni-hoidon turvakokeina

ennen jokaisen hoidon aloitusta otetaan TVK:n ja ALAT:n lisäksi AFOS, krea, bilirubiinipitoisuus, K,

Na ja CRP. Paino tarkastetaan joka kerta hoitoon tullessa. Lisäksi katsotaan EKG sekä sydämen kai-

kututkimuksessa vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) (Pohjois-Savon sairaanhoitopiiri, Mitok-

santroni-sytostaatin annostelu MS-taudissa 2019, Valmisteyhteenveto. Mitoxantron Ebewe 2019).

35

3 TAVOITTEET

Syventävien opintojen opinnäytetyön tavoitteena on

1. laatia kirjallisuuskatsaus MS-taudin hoitoon käytettävien lääkkeistä ja niiden haittavaikutuk-

sista

2. osallistua potilaiden retrospektiivisen perustiedon syöttämiseen MS Hoitojärjestelmän po-

tilastietojärjestelmään.

4 MENETELMÄT JA AINEISTO

Kirjallisuuskatsauksen laatimiseen on käytetty kirjallisuushakuja PubMed-hakutietokannan avulla.

Lisäksi sopivilta osin Käypä hoito -suosituksen, ja Pharmaca Fennica -verkkopalvelun lääketietokan-

nan näkemykset on otettu huomioon lääkkeiden turvallisuuden arvioinnissa.

Oma osuus potilastiedonsiirrossa MS Hoitojärjestelmään käsitti noin 150 potilaan tallennuksen, jo-

hon kuuluivat potilaan perustiedot Miranda-kertomustekstejä arvioiden laaturekisteriin ydintieto-

jen strukturoimiseksi. Järjestelmään siirrettiin ja arvioitiin perustiedot potilaista, joiden diagnoosina

oli G35 tai G37.9. Aineiston mukaan neurologian tietokannassa oli näitä potilaita noin 700. Potilas-

tietojen siirtotyö tapahtui omalla ajalla, mitä varten oli järjestetty tilat neurologian poliklinikalta.

Potilastiedot siirrettiin suoraan Mirandasta MS Hoitojärjestelmään eikä siitä laadittu muuta rekiste-

riä. Siirrettäviin tietoihin kuuluivat muun muassa potilaan diagnoosi, komorbiditeetti ja muut taus-

tatiedot, taudinkuva (RRMS/SPMS/PPMS), pahenemisvaiheet ajankohtineen, EDSS-pisteet eri ajan-

kohtina, lääkehoitojen alku- ja loppuajankohdat, lääkehoidon aikana ilmenneet haittavaikutukset,

strukturoidut MK tallennukset ja potilaan saama kuntoutus.

Lupa aineiston luovutukseen potilastietojen tallennusta varten on hankittu StellarQ MS Hoitojärjes-

telmän rekisterin pitäjälle ja aineisto luovutettu 6.2.2017 Excel-tiedostona vastuuhenkilölle, Neuro-

keskus KYS, oyl Päivi Hartikaiselle.

5 TULOKSET

Immunomoduloivan lääkehoidon haitoista toteutettiin kirjallisuuskatsaus (ks. luku 2). Lisäksi työn

aikana tutustuttiin MS Hoitojärjestelmän tiedonsiirtoon potilaskohtaisesti siirtämällä tietoja noin

150 potilaasta. MS Hoitojärjestelmään toteutettu perustiedon tallennus on olennainen menetelmä,

36

jolla voidaan parantaa yksilötasolla MS-taudin seurantaa ja arvioida laajemmin lääkehoitoihin liitty-

viä erityisiä turvallisuuteen ja hoidon laatuun liittyviä näkökohtia.

6 POHDINTA

Uusien, tehokkaampien, taudinkulkuun vaikuttavien MS-taudin hoitoon käytettävien immunomo-

duloivien lääkkeiden kehitys on muuttanut MS-taudin hoitoa huomattavasti. Viime vuosikymmenen

aikana MS-taudin hoitoon on kehitetty seitsemän kappaletta uusia lääkkeitä vanhojen injektoitavien

lääkkeiden lisäksi. Lääkehoito on nykyään aiempaa sekä spesifimpää vaikutusmekanismien suhteen

että myös vaikuttavampaa ja tautiaktiviteetti on lieventynyt uusien hoitojen myötä. Varhainen in-

tensiivinen hoito erityisen aktiiviseen MS-tautiin on tehokkaampaa kuin vähemmän vaikuttavat in-

jektio ja per os lääkkeet eli niin sanotut eskalaatiohoidot (Brown ym. 2019 ja Harding ym. 2019).

Muutos lievempään taudin haittaan on todettu ajanjaksona 1996-2010 rekisteritutkimuksessa

(MSBase Registry, eurooppalaiset rekisterit) jo interferonilääkkeillä (Kister ym. 2012). Hoitotavoit-

teet ovat muuttuneet aiempaa tiukemmiksi. Samalla kuitenkin myös uusiin lääkkeisiin liittyvät mah-

dolliset haittavaikutukset ovat aiempaa vakavampia, mikä on nykyään myös otettava aiempaa

enemmän huomioon lääkettä valitessa. Useat lääkkeistä vaativat seurantaa laboratoriotutkimuksilla

tai kliinisesti todettujen haittavaikutusten vuoksi.

Lääkehoito valitaan yksilöllisesti potilaan kanssa keskustellen. Sopivan lääkkeen valintaprosessiin

kuuluu huomioida potilaan muut mahdolliset sairaudet ja lääkkeet sekä aloitettavan lääkkeen hinta.

Myös taloudellisten näkökohtien huomioiminen on tärkeää, sillä uudet lääkkeet ovat myös aiempia

kalliimpia, ja myös potilaalle koituu lääkkeistä kuluja, koska uudet per os -lääkkeet ovat KELA-perus-

korvattavia, eivät sataprosenttisesti korvattavia.

Turvallisuusseuranta käsittää yksilöllisen laboratorio- ja kuvantamisen seurannan, jonka järjestely

vaatii aiempaa enemmän henkilökuntaresursseja ja myös kuluja. Vaihdettaessa MS-taudin hoitoon

käytettävää lääkettä, lääkkeestä riippuen kansallisen ohjeistuksen mukaisesti suoritetaan lääke-

vaihto tauottaen, jotta tautiaktiivisuus ei palautuisi tauon aikana eikä ilmaantuisi yhteisvaikutuksia.

Lääkkeiden haittavaikutukset MS-taudin hoidossa ovat yleisiä. MS taudin lääkkeiden haittavaikutuk-

set tunnetaan lääkekohtaisesti ja turvallisuusseuranta on laadittu kattamaan vaikeiden sivuvaiku-

tusten havaitseminen ja hoitaminen ennen vakavien terveysongelmien syntymistä. Lievät tunnetut

sivuvaikutukset, erityisesti lievemmät infuusioreaktiot tai lääkkeen vaikutuksen alkuun liittyvät iho-

37

oireet hoidetaan oireenmukaisin lääkkein varsin systemaattisesti ohjeistuksen mukaan. Osa haitta-

vaikutuksista on hyvin merkittäviä ja vaatii erityistä seurantaa ja seulontaa. Vaikuttavimpia lääk-

keitä, kuten natalitsumabia, alemtutsumabia ja kladribiinia, arvioidaan myös kansainvälisin turvalli-

suustutkimuksin (TOP, Lemtrada, Clarion- tutkimukset). Natalitsumabiin, fingolimodiin lievemmin

dimetyylifumaraattiin liittyy riski saada PML, joka on pelätyimpiä immunomoduloiviin lääkkeisiin

liittyviä haittavaikutuksia, koska siihen ei ole spesifistä hoitoa ja hoitotulokset ovat usein vaatimat-

tomia.

Jotkin MS-taudin hoidossa käytettävät lääkkeet, kuten okrelitsumabi, ovat olleet käytössä vasta niin

vähän aikaa, ettei tietoa niihin liittyvistä mahdollisista haittavaikutuksista ole ehtinyt vielä kertyä

kuin vähän. Tiedon vähyys haittavaikutuksiin liittyen tulee esille erityisesti etsittäessä tietoa lääkkei-

den riskeistä raskaana olevilla potilailla. Varsinkin okrelitsumabin ja kladribiinin kohdalla julkaistua

tietoa ei juurikaan ole.

Viime vuosikymmenien aikana useissa maissa on perustettu kansallisia rekistereitä sekä kansainvä-

lisiä rekistereitä MS-taudin hoidonseurantaa varten. Tässä projektissa MS-rekisterinä käytetään

StellarQ:n kehittämää MS-laatujärjestelmää, joka on nimetty MS Hoitojärjestelmäksi. MS Hoitojär-

jestelmän tavoitteena on tuottaa valtakunnallista tunnisteetonta koottua tietoa ja analyysejä, pa-

rantaa hoitomuotojen vaikuttavuuden seurantaa, yhdenmukaistaa potilaiden hoitoa, edistää näyt-

töön perustuvien hoitokäytäntöjen käyttöönottoa ja edistää tieteellistä tutkimusta. Kyseessä on siis

kansallinen rekisteri, jolla on merkitystä laajemmin hoitokäytäntöjen kehittymisen ja tutkimuksen

kannalta, mutta tämä ei ole järjestelmän ainoa käyttötarkoitus. MS Hoitojärjestelmä soveltuu myös

potilashoitoon rakenteellisen tiedon keruun takia.

MS Hoitojärjestelmän avulla voidaan seurata taudinkulkua ja hoidon laatua yksittäisen potilaan koh-

dalla. MS Hoitojärjestelmän avulla seurataan myös hoidon turvallisuutta. Lisäksi mahdollisessa ti-

lanteessa, jossa ilmenee tarvetta raportoida viranomaisille, MS Hoitojärjestelmä on tukena.

Sen lisäksi, että MS Hoitojärjestelmä on hyvä seurantamenetelmä kliinisessä työssä potilaan taudin-

kulun seuraamiseen, siitä on paljon apua lääkehoidon seurannassa ja suunnittelussa. Seuranta lää-

kehoidon aikana on olennaista varsinkin uusilla kalliilla lääkkeillä, jotka vaativat turvallisuusseuran-

taa. Järjestelmän avulla nähdään käytetyt lääkkeet ja niiden käytön ajanjaksot, milloin lääke on lo-

petettu ja mistä syystä, minkälaisia haittoja lääkkeisiin liittyen on raportoitu sekä potilaan yleinen

taudinkulku ja tautiaktiivisuus hoidon aikana. Rekisteriin on merkitty myös tutkitut laboratorioarvot,

38

ja siinä huomioidaan haittoihin liittyvät lääkekohtaiset erityispiirteet, mistä on hyötyä lääkkeiden

turvallisuusseurannassa.

Tiedot näytetään kuvaajana yksittäisen potilaan kohdalla. Potilasta hoitava neurologi voi nopeasti

hahmottaa tästä sairauden kokonaiskuvan ja tarpeen mukaan tehdä muutoksia hoitoon. MS-tauti

on krooninen vuosikymmeniä kestävä sairaus, josta esiintyy useampaa tautimuotoa ja johon voi liit-

tyä erilaista tautiaktiviteettia eri aikoina, vaihtelevat monimuotoiset oireet, monia hoitovaihtoeh-

toja lääkehoidon suhteen ja näistä aiheutuvat erilaiset haittavaikutukset. Tästä johtuen taudin ko-

konaiskuvan hahmottaminen on usein hankalaa yksittäisen potilaan kohdalla. MS Hoitojärjestel-

mästä on suuri apu tässä hahmottamisessa ja se toimii tukena hoitopäätöksiä tehdessä.

39

LÄHTEET

Abdelhak A, Hottenrott T, Mayer C ym. CSF profile in primary progressive multiple sclerosis:

Re-exploring the basics. PLoS One. 2017;12(8):e0182647.

Alroughani R, Altintas A, Al Jumah M ym. Pregnancy and the use of disease-modifying thera-

pies in patients with multiple sclerosis: Benefits versus risks. Mult Scler Int. 2016; 2016:

1034912.

Arnold DL, Li D, Hohol M ym. Evolving role of MRI in optimizing the treatment of multiple scle-

rosis: Canadian Consensus recommendations. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2015;1:

2055217315589775.

Atula S, Mitoksantronin haittavaikutukset ja MS-tauti, Käypä hoito -suositus, näytönastekat-

saus. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2019 (luettu 29.3.2019). www.kaypa-

hoito.fi/web/kh/suositukset/suositus?id=nak07918#R1

Balak DM, Hengstman GJ, Hajdarbegovic E, van den Brule RJ, Hupperts RM, Thio HB. Preva-

lence of cutaneous adverse events associated with long-term disease-modifying therapy and

their impact on health-related quality of life in patients with multiple sclerosis: a cross-sec-

tional study. BMC Neurol. 2013;13:146.

Brown J, Coles A, Horakova D ym. Association of Initial Disease-Modifying Therapy with Later

Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis. JAMA. 2019;321:175–187.

Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL ym. ADVANCE Study Investigators. Pegylated interferon

beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-

blind study. Lancet Neurol 2014; 13: 657–665.

Calabresi PA, Radue EW, Goodin D ym. Safety and efficacy of fingolimod in patients with re-

lapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-con-

trolled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014;13:545–556.

Cohen JA, Barkhof F, Comi G, TRANSFORMS Study Group Oral fingolimod or intramuscular in-

terferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:402–415.

40

Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL ym. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclero-

sis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012

380:1829–39.

Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, pla-

cebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging--

measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Euro-

pean/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol. 2001;49(3):290–7.

Confavreux C, Li DK, Freedman MS ym. Long-term follow-up of a phase 2 study of oral teri-

flunomide in relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years. Mult Scler.

2012;18(9):1278–1289.

Confavreux C, O'Connor P, Comi G ym. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple

sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neu-

rol. 2014;13(3):247–256.

Croteau D, Flowers C, Kulick CG, Brinker A, Kortepeter CM, Acute acalculous cholecystitis: A

new safety risk for patients with MS treated with alemtuzumab. Neurology. 2018;90:e1548–

e1552.

Dobson R, Dassan P, Roberts M, Giovannoni G, Nelson-Piercy C, Brex P, UK consensus on preg-

nancy in multiple sclerosis: ‘Association of British Neurologists’ guidelines. Practical Neurology

2019;19:106–114.

Ebrahimi N, Herbstritt S, Gold R, Amezcua L, Koren G, Hellwig K, Pregnancy and fetal outcomes

following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study.

Multiple Sclerosis Journal. 2015;21(2):198–205.

Ellis R, Brown S, Boggild M. Therapy-related acute leukaemia with mitoxantrone: four years on,

what is the risk and can it be limited? Mult Scler. (2015) 21:642–5.

Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M ym. Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa. Duo-

decim. 2008(124):1615–1622

Fox RJ, Miller DH, Phillips JT ym. Placebo‐controlled phase 3 study of oral BG‐12 or glatiramer

in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1087–1097.

41

Freedman MS, Wolinsky JS, Truffinet P ym. A randomized trial of teriflunomide added to glati-

ramer acetate in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler J Exp Transl Clin.

2015;1:2055217315618687.

Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B ym. Teriflunomide added to interferon-beta in relapsing

multiple sclerosis: a randomized phase II trial. Neurology 2012;78:1877–1885.

Fragoso YD, Adoni T, Brooks JBB ym. Practical evidence-based recommendations for patients

with multiple sclerosis who want to have children. Neurol Ther. 2018;7(2):207–232.

Galazka A, Nolting A, Cook S ym. Pregnancy outcomes during the clinical development of

cladribine in multiple sclerosis: an integrated analysis of safety. Multiple Sclerosis and Related

Disorders; 26: 260–261

Ghalie RG, Edan G, Laurent M. Cardiac adverse effects associated with mitoxantrone (No-

vantrone) therapy in patients with MS. Neurology 2002; 59: 909–913.

Ghalie RG, Mauch E, Edan G. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone

therapy for multiple sclerosis. Mult Scler 2002; 8: 441–445.

Giovannoni G, Comi G, Cook S ym. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing

multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5):416–426.

Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S ym. Safety and efficacy of cladribine tablets in pa-

tients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results from the randomized extension trial

of the CLARITY study. Mult Scler 2018 Oct;24(12):1594–1604.

Gold R, Arnold DL, Bar-Or A ym. Long-term effects of delayed-release dimethyl fumarate in

multiple sclerosis: Interim analysis of ENDORSE, a randomized extension study. Mult Scler.

2016;23(2):253–265.

Gold R, Kappos L, Arnold DL ym. Placebo‐controlled phase 3 study of oral bg‐12 for relapsing

multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1098–1107.

Gold R, Phillips JT, Havrdova E ym. Delayed-release dimethyl fumarate and pregnancy: preclini-

cal studies and pregnancy outcomes from clinical trials and postmarketing experience. Neurol-

ogy and Therapy. 2015;4(2):93–104.

42

Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G, ym. Natalizumab use during the third trimester of

pregnancy. JAMA Neurology. 2014;71(7):891–895.

Harding K, Williams O, Willis M ym. Clinical Outcomes of Escalation vs Early Intensive Disease-

Modifying Therapy in Patients With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2019;76(5):536–541.

Hartung H-P, Gonsette R, König N ym. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a pla-

cebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 2002;360:2018–2025.

Hauser SL, Bar-Or A, Comi G ym. Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple

sclerosis. N Engl J Med. 2017; 376:221–34.

The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analy-

sis Group, Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the ran-

domized controlled trial. Neurology. (1995) 45:1277–85.

Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, ym. Intramuscular interferon beta-1a for disease progres-

sion in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 1996;39:285–94.

Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability

in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, pla-

cebo-controlled trial. Neurology 1995; Jul;45(7):1268–76.

Kappos L, Gold R, Miller DH ym. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-

remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled

phase IIb study. Lancet. 2008;372:1463–1472.

Karlsson G., Francis G., Koren G., et al. Pregnancy outcomes in the clinical development pro-

gram of fingolimod in multiple sclerosis. Neurology. 2014;82(8):674–680.

Kaunzner UW, Al-Kawaz M, Gauthier SA. Defining disease activity and response to therapy in

MS. Curr Treat Options Neurol. 2017;19(5):20.

Kieseier B. C., Benamor M. Pregnancy outcomes following maternal and paternal exposure to

teriflunomide during treatment for relapsing–remitting multiple sclerosis. Neurology and Ther-

apy. 2014;3(2):133–138.

Kister I, Chamot E, Cutter G ym. Increasing age at disability milestones among MS patients in

the MSBase registry. J Neurol Sci 2012; 318(1–2): 94–99.

43

KYS potilasohje. Keskeistä teriflunomidi, fingolimodi, alemtuzumab ja dimetyylifumaraatti MS

lääkkeistä potilasohjauksen ja turvallisuusseurannan tueksi (päivitetty 28.4.2016)

Le Page E, Leray E, Edan G; French Mitoxantrone Safety Group. Long-term safety profile of mi-

toxantrone in a French cohort of 802 multiple sclerosis patients: a 5-year prospective study.

Mult Scler. 2011;17:867–75.

Linker R.A., Gold R. Dimethyl fumarate for treatment of multiple sclerosis: Mechanism of ac-

tion, effectiveness, and side effects. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2013;13:394.

Lu G, Beadnall HN, Barton J ym. The evolution of “No Evidence of Disease Activity” in multiple

sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2018;20:231–8.

Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA ym. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013

revisions. Neurology. 2014;83(3):278–86.

Maas RP, Muller-Hansma AH, Esselink RA ym. Drug-associated progressive multifocal leu-

koencephalopathy: a clinical, radiological, and cerebrospinal fluid analysis of 326 cases. J Neu-

rol. 2016;263(10):2004–2021.

Marriott, JJ, Miyasaki, JM, Gronseth, G, O'Connor, PW. Therapeutics and Technology Assess-

ment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Evidence Report: The efficacy

and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the

Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurol-

ogy. Neurology 2010;74:1463–1470.

Martinelli Boneschi F., Vacchi L., Rovaris M., Capra R., Comi G. Mitoxantrone for multiple scle-

rosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;5:CD002127.

Martinelli V, Bergamaschti R, Bellantonio P. Incidence rate of acute myeloid leukemia and re-

lated mortality in Italian MS patients treated with mitoxantrone. Mult Scler 2010; 16: S160–

S160.

Mikol DD, Barkhof F, Chang P ym. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glati-

ramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in

Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial.

Lancet Neurol 2008; 7: 903–914.

44

Miller AE. Teriflunomide: a once-daily oral medication for the treatment of relapsing forms of

multiple sclerosis. Clin Ther. 2015;37:2366–2380.

Mitoksantroni-sytostaatin annostelu MS-taudissa, Pohjois-Savon sairaanhoitopiiri (luettu

12.1.2019)

Montalban X, Hauser SL, Kappos L ym. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive mul-

tiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376: 209–220.

MS-tauti. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologi-

nen Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2019 (lu-

ettu 29.03.2019). www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/suositus?id=hoi36070#K1

Mulero P, Midaglia L, Montalban X. Ocrelizumab: a new milestone in multiple sclerosis ther-

apy. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756286418773025.

Muraro PA, Pasquini M, Atkins HL ym. Long-term Outcomes After Autologous Hematopoietic

Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2017;74(4):459–469.

Niiranen M, Remes A. MS-taudin hoito ja seuranta. Suomen Lääkärilehti. 2017;(25-32):1641–

1645

O'Connor P, Goodman A, Kappos L ym. Long-term safety and effectiveness of natalizumab re-

dosing and treatment in the STRATA MS Study. Neurology 2014;83:78–86

Oh J, Achiron A, Chambers C, ym. Pregnancy outcomes in patients with RRMS who received

alemtuzumab in the clinical development program (S24.008) Neurology. 2016;86(16, supple-

ment)

Okuda DT, Siva A, Kantarci O ym. Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clin-

ical event. PLoS One. 2014;9(3):e90509.

Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K, Tojo A, Drug-associated progressive multifocal leukoencephalo-

pathy in multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2018;25(8):1141–1149

Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natali-

zumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899–910.

45

PRISMS Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a

in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:1498–1504

Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple sclerosis. N Eng J Med. (2018) 378:169–80.

Rivera, V, Weinstock-Guttman, B, Beagan, J, Al-Sabbagh, A, Bennett, R, Dangond, F. Final re-

sults from Registry to Evaluate Novantrone Effects in Worsening Multiple sclerosis study (RE-

NEW). Mult Scler 2009; 15: S254–S254.

Saarela M, Senthil K, Jones J ym. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in 2 patients with multi-

ple sclerosis treated with alemtuzumab. Neurology. 2018;90:849–851.

Sanofi, Euroopan Lääkevirasto (EMA), Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea. Alem-

tutsumabi (LEMTRADA): Käytön rajoitus vakavien haittavaikutusten vuoksi. lääketurvatiedote

(päivitetty 22.4.2019). https://pharmacafennica.fi/safetynotice/41775401

Sandberg-Wollheim M, Neudorfer O, Grinspan A ym. Pregnancy outcomes from the branded

glatiramer acetate pregnancy database. International Journal of MS Care. 2018;20(1):9–14.

Soelberg Sorensen P. Safety concerns and risk management of multiple sclerosis therapies.

Acta Neurol Scand. 2017;136(3):168–186

Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-anal-

ysis of randomised trials. Lancet Neurol 2013; 12: 669–676

Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. : Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of

the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018;17(2):162–173. 10.1016/S1474-4422(17)30470-2

Tillery EE, Clements JN, Howard Z. What's new in multiple sclerosis? Ment Health Clin.

2018;7(5):213–220

Valmisteyhteenveto. Aubagio. Sanofi (luettu 6.2.2020). https://www.ema.europa.eu/en/docu-

ments/product-information/aubagio-epar-product-information_fi.pdf

Valmisteyhteenveto. Betaferon. Bayer (luettu 6.2.2020). www.ema.europa.eu/en/docu-

ments/product-information/betaferon-epar-product-information_fi.pdf

Valmisteyhteenveto. Gilenya. Novartis (luettu 6.2.2020). www.ema.europa.eu/en/docu-

ments/product-information/gilenya-epar-product-information_fi.pdf

46

Valmisteyhteenveto. Lemtrada. Sanofi (päivitetty 29.4.2019). www.sanofi.fi/-/media/Pro-

ject/One-Sanofi-Web/Websites/Europe/Sanofi-FI/Home/Tuotteemme-A-O/Lemtrada-12-mg-

inf-SPC-29Apr2019.pdf?la=fi&hash=D8C48D20D19A1CFBCDBF6D69E312F661FB95CA03

Valmisteyhteenveto. Mavenclad, Merck (luettu 6.2.2020). www.ema.europa.eu/en/docu-

ments/product-information/mavenclad-epar-product-information_fi.pdf

Valmisteyhteenveto. Mitoxantron Ebewe. Ebewe Pharma (päivitetty 1.7.2019).

http://spc.nam.fi/indox/english/html/nam/humspc/9/823609.pdf

Valmisteyhteenveto. Ocrevus. Roche (luettu 6.2.2020). www.ema.europa.eu/en/docu-

ments/product-information/ocrevus-epar-product-information_fi.pdf

Vukusic S, Kappos L, Wray S ym. An update on pregnancy outcomes following ocrelizumab

treatment in patients with multiple sclerosis and other autoimmune diseases. Poster session

presented at: ECTRIMS, 2017 Oct 25–28, Paris.

Wattjes MP, Rovira À, Miller D ym. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines

on the use of MRI in multiple sclerosis–establishing disease prognosis and monitoring patients.

Nat Rev Neurol. (2015) 11:597–606.