m.orozco j.l.gelpi m.rueda

M.OrozcoJ.L.GelpiM.Rueda

Algoritmo general Algoritmo general de MDde MD

Adaptado de J.Phys.Chem. A., 1999, 103,3596J.A.McCammon & S.Harvey. Dynamics of Proteins and Nucleic Acids.Cambdrige University Press. Cambridge 1991.

Limitaciones de la mecánica Limitaciones de la mecánica molecularmolecular

• Las propias del uso de un force-field Las propias del uso de un force-field clásico.clásico.

• No proporciona información dinámica No proporciona información dinámica sobre el sistema.sobre el sistema.

• No introduce efectos de temperatura.No introduce efectos de temperatura.

• Es fácil converger el cálculo en Es fácil converger el cálculo en mínimos locales en lugar de en el mínimos locales en lugar de en el mínimo absolutomínimo absoluto

Objetivos Dinámica Objetivos Dinámica MolecularMolecular

• Obtener visiones promediadas de un sistema Obtener visiones promediadas de un sistema (Boltzman’s sampling).(Boltzman’s sampling).

• Obtener muestreo de transiciones temporales.Obtener muestreo de transiciones temporales.• Estudiar cambios en un sistema inducido por Estudiar cambios en un sistema inducido por

perturbaciones externasperturbaciones externas• Mejorar geometría de un sistema.Mejorar geometría de un sistema.• Obtener la termodinámica de un sistema y sus Obtener la termodinámica de un sistema y sus

interacciones.interacciones.• Ayudar en el refinado de estructuras a partir Ayudar en el refinado de estructuras a partir

de restricciones X-Ray o NMR.de restricciones X-Ray o NMR.

Dinámica molecularDinámica molecular

Epot {xi}

Fi= -∂Epot/∂xi

ai= Fi/mi

vi (t+dt)=v(t)i+ai dt

xi (t+dt)=x(t)i+vi dt

Trayectoria

Precondiciones del cálculo Precondiciones del cálculo t=t+t=t+t/2t/2

• Coordenadas y velocidades de soluto y solvente a Coordenadas y velocidades de soluto y solvente a t=t-t=t-t/2 (obtenidas en un paso previo de t/2 (obtenidas en un paso previo de integración)integración)

• Energía cinética a t=t-Energía cinética a t=t-t/2 t/2 • Dimensiones de la caja periódica t=t-Dimensiones de la caja periódica t=t-t/2t/2• Campo de fuerzas, incluidos “restrains”Campo de fuerzas, incluidos “restrains”• Definición de las condiciones de simulación Definición de las condiciones de simulación

(“ensemble”, T,P,...)(“ensemble”, T,P,...)• Definición de los “constrains” aplicados al sistemaDefinición de los “constrains” aplicados al sistema• Soluto centrado en el origen de coordenadasSoluto centrado en el origen de coordenadas

““Ensembles” usuales en Ensembles” usuales en Dinámica MolecularDinámica Molecular

• Cálculo libre Cálculo libre N,E,V N,E,V Microcanónico Microcanónico

• T constante T constante N,T,V N,T,V Canónico Canónico

• P constanteP constante N,P,H N,P,H Isobárico-Isoentálpico Isobárico-Isoentálpico

• T,P constantes T,P constantes N,P,T N,P,T Isotérmico-Isobárico Isotérmico-Isobárico

(1) Cálculo de velocidades (1) Cálculo de velocidades moleculares (moleculares () y energías ) y energías

cinéticas solutocinéticas soluto

)2/(1

)2/(1

ttvmM

ttVN

iii

donde M es la masa de la molécula (i

átomos)

)2/()2/()2/(int, ttVttvttv irot

i

Componente de rotación e intra del átomo i de la molécula .

V,v, f, R, r son vectores

(1) Cálculo de velocidades (1) Cálculo de velocidades moleculares (moleculares () y energías ) y energías

cinéticas solutocinéticas soluto

Energía cinética translacional del soluto sx

Energía cinética interna y rotacional del soluto sx


)2/(2

1)2/( 2

1, ttVMttE

solutetr

sxkin

)2/(2

1)2/( 2

1, ttVMttE

solutetr

sxkin

(2) Cálculo del centro de masas (2) Cálculo del centro de masas de cada molécula (de cada molécula ())

Centro de masas de la molécula

Posiciones de cada átomo i relativas al centro de masas.


i

N

ii mr

MR

1

1

)()()(int, tRtrtr ii

(3) Cálculo fuerzas (3) Cálculo fuerzas “unconstrained” “unconstrained”

Donde V es la energía potencial determinada por el force field


ii r

trVtf

))((

)(

(4) Cálculo del Virial(4) Cálculo del Virial(simulaciones a presión (simulaciones a presión

constante) constante)

Donde para el cálculo de rij se aplican condiciones entorno

(PBC) y donde no hay contribuciones de términos covalentes (Virial molecular)


)()()()(2

1)( intint tftrtrtrt ji

N

jijiji

(5) Cálculo de la presión(5) Cálculo de la presión(simulaciones a presión (simulaciones a presión


Donde Vbox es el volumen de la caja periódica


)(3

)()2/(2)(

tV

tttEtP

box

TOTkin

(6) Cálculo de las nuevas (6) Cálculo de las nuevas velocidades “unconstrained” velocidades “unconstrained”


)2/(1

)2/(1

ttvmM

ttVN

iii

)2/()2/()2/(int, ttVttvttv irot

i

Eta

pa 1

ttfm

ttvttv ii

ii )(1

)2/()2/(

(7) Escalado de las velocidades (7) Escalado de las velocidades (simulaciones a T constante) (simulaciones a T constante)


)2/()2/()2/( ttvttttv iii

La ecuación térmica de estado define la Temperatura:

2

13

1i

N

ii

B

vmNk

T

(7b) Temperatura constante (7b) Temperatura constante


Existen diferentes algoritmos el de Berendsen es el más popular

Se puede tomar igual para todos los átomos o por grupos

)1)2/(/(2

1)2/(

ttTTt

tt oT

T tiempo de relajación, T0 T de referencia

(8) Determinar nuevas (8) Determinar nuevas posicionesposiciones


Si es preciso se aplica SHAKE para forzar los “constrains”

tttvtrttr iiunconst

i )2/()()(

))(()( ttrSHAKEttr unconstii

(9) Determinar velocidades (9) Determinar velocidades “constrained”“constrained”


Calcular energía cinética de soluto, solvente y total

ttrttr

ttv iii

)()()2/(

)2/(2

1)2/( 2 ttvmttE i

iikin

(10) Escalado de posiciones y de (10) Escalado de posiciones y de la caja (simulaciones a P la caja (simulaciones a P



)()()( ttrttttr iii

)()()( ttVttttV boxbox

El escalado es molecular, i.e no cambia geometría interna

En general se usa el mismo escalado para todos los átomos

El escalado puede ser isotrópico x=y=z o anisotrópico

(10b) Escalado de posiciones y (10b) Escalado de posiciones y de la caja (simulaciones a P de la caja (simulaciones a P



Existen diferentes algoritmos el de Berendsen es el más popular

P tiempo de relajación, P0 P de referencia

2/1

))((1

ttPP

to

P

(11) Incrementar etapa de (11) Incrementar etapa de integraciónintegración


,...y repetir todo el proceso hasta que n= número de pasos

ttt nn 1

t entre 0.5 y 2 fs, i.e 5x10-16 – 2x10-15 seg.

Algunas escalas temporalesAlgunas escalas temporales

• Vibraciones átomos 10Vibraciones átomos 10-14 -14 seg.seg.

• Stretching global Ac. Nuc. 10Stretching global Ac. Nuc. 10-12-12 seg. seg.

• Global twisting Ac. Nuc. 10Global twisting Ac. Nuc. 10-12-12 seg. seg.

• Repuckering azucares. 10Repuckering azucares. 10-10-10 seg. seg.

• Movimiento relativos dominios. 10Movimiento relativos dominios. 10-9-9 seg. seg.

• Bending global Ac. Nuc. 10Bending global Ac. Nuc. 10-8-8 seg. seg.

• Transiciones alostéricas. 10Transiciones alostéricas. 10-3-3 seg. seg.

• Desnaturalizaciones parciales. 10Desnaturalizaciones parciales. 10-0-0 seg. seg.

Modificaciones del algoritmo Modificaciones del algoritmo MDMD

• Introducción de restricciones Introducción de restricciones geométricasgeométricas

• Introducción de fuerzas externas Introducción de fuerzas externas (steered Molecular Dynamics)(steered Molecular Dynamics)

• Activación de transiciones (Activated Activación de transiciones (Activated Molecular Dynamics)Molecular Dynamics)

• Introducción de términos stochasticos Introducción de términos stochasticos (Stochastic Molecular Dynamics)(Stochastic Molecular Dynamics)

Stochastic MDStochastic MD


Se introduce una fuerza externa f ext debida a grados de libertad no considerados explícitamente en la simulación

)()()()( tftftftf frici

stochi

meani

exti

Fuerza promedio externa

Fluctuaciones en el tiempo

Fricción

Stochastic MDStochastic MD


En lugar de las ecuaciones de Newton se resuelven lasecuaciones de Langevin

Fuerza interna (FF)

Término random

Fricción

)()()(1)( int tvtftff

mdt

tdvii

stochi

meanii

i

i

Fuerza promedio externa

Condiciones iniciales MDCondiciones iniciales MD


Coordenadas: Experimentales, Modelado, Optimización,...

Velocidades: Al azar, pero que en conjunto cumplan:

2

13

1i

N

ii

B

vmNk

T

Será necesario equilibrar el sistema

SET-UP DEL SISTEMA (1)SET-UP DEL SISTEMA (1)

• Construir soluto, asignarle topología y Construir soluto, asignarle topología y parámetros del force-field.parámetros del force-field.

• Rodearlo de solvente (capas, gota, Rodearlo de solvente (capas, gota, caja) empleando solvente caja) empleando solvente preequilibrado.preequilibrado.

• OptimizarOptimizar

• TermalizarTermalizar

• EquilibrarEquilibrar

SET-UP DEL SISTEMA (2)SET-UP DEL SISTEMA (2)

• La calidad en la estructura del soluto La calidad en la estructura del soluto no está siempre garantizada.no está siempre garantizada.

• La no-calidad en la representación del La no-calidad en la representación del solvente esta garantizada.solvente esta garantizada.

• La optimización, termalización y La optimización, termalización y equilibrado son equilibrado son clavesclaves para la calidad para la calidad de la trayectoria.de la trayectoria.

SET-UP DEL SISTEMA (3):SET-UP DEL SISTEMA (3):SOLVENTESOLVENTE

• El soluto se introduce en una caja infinita de El soluto se introduce en una caja infinita de solvente pre-equilibradosolvente pre-equilibrado

• Se eliminan las moléculas solvente Se eliminan las moléculas solvente demasiado próximasdemasiado próximas

• Se espera que en la optimización-Se espera que en la optimización-equilibrado-termalización se equilibrará el equilibrado-termalización se equilibrará el solvente.solvente.

• Problemas muy graves con aguas atrapadas Problemas muy graves con aguas atrapadas en canales y cavidades en canales y cavidades introducir aguas introducir aguas cristal, o aguas cMIP, GRID,...cristal, o aguas cMIP, GRID,...

CMIP - Energy evaluation

Protein is mapped in a 3D grid

(…)

elec

VdWC

atoms

iVdWielec qE )(int

VdwO

VdWX

Precalculated potential grids

cMIP Titration

Protein

Energy grids

Cl- docking

Na+ docking

Select E min& add ion to protein

Update Energy grids

Wat docking

cMIP reproduce aguas cMIP reproduce aguas cristalográficas con cristalográficas con

precisiónprecisión

Catalase Thymidine Kinase

CMIP-set-up

Normal set-up

SET-UP DEL SISTEMA (4)SET-UP DEL SISTEMA (4)OptimizaciónOptimización

• Siempre es parcial, combina ciclos de Siempre es parcial, combina ciclos de SD y de CG (típicamente 5- 10000 SD y de CG (típicamente 5- 10000 ciclos)ciclos)

• Se suele optimizar por etapas. 1Se suele optimizar por etapas. 1oo solvente, 2solvente, 2oo soluto, 3 soluto, 3oo todo junto. todo junto.

• Útil revisar componentes máximos Útil revisar componentes máximos gradiente gradiente átomo atrapado átomo atrapado

SET-UP DEL SISTEMA (5)SET-UP DEL SISTEMA (5)TermalizaciónTermalización

• Las velocidades iniciales se generan a Las velocidades iniciales se generan a temperatura menor a la de trabajotemperatura menor a la de trabajo

• Se va incrementando la temperatura Se va incrementando la temperatura típicamente 10 grados x 1-5 ps.típicamente 10 grados x 1-5 ps.

• Pueden calentarse independientemente Pueden calentarse independientemente soluto y solvente.soluto y solvente.

• Puede restringirse movimiento del soluto.Puede restringirse movimiento del soluto.• Puede iniciarse NVT para acabar NPT.Puede iniciarse NVT para acabar NPT.• Muchas variantes dependiendo del sistemaMuchas variantes dependiendo del sistema

SET-UP DEL SISTEMA (6)SET-UP DEL SISTEMA (6)EquilibradoEquilibrado

• Es una parte de la trayectoria fuertemente Es una parte de la trayectoria fuertemente supervisada, pero que no se usa para los supervisada, pero que no se usa para los promediados de propiedades.promediados de propiedades.

• Típicamente son procesos multi-etapa con el Típicamente son procesos multi-etapa con el soluto inicialmente rígido, luego cada vez más soluto inicialmente rígido, luego cada vez más móvil hasta la trayectoria libre. móvil hasta la trayectoria libre.

• Si una trayectoria parece artefactual en el Si una trayectoria parece artefactual en el equilibrado equilibrado ignorarla. ignorarla.

• Si en el periodo de explotación aparecen Si en el periodo de explotación aparecen comportamientos extraños comportamientos extraños considerar el considerar el fragmento como equilibrado.fragmento como equilibrado.

NUESTRO EQUILIBRADO NUESTRO EQUILIBRADO STANDARD DNA STANDARD DNA Shields et al., JACS Shields et al., JACS

1997, 119, 7463.1997, 119, 7463.

• 10 ps agua T= 100K10 ps agua T= 100K• Minimizar aguasMinimizar aguas• Minimizar todo sistemaMinimizar todo sistema• MD 10 ps todo sistemaMD 10 ps todo sistema

T= 100 K. DNA rest. T= 100 K. DNA rest. K= 100 kcal/mol K= 100 kcal/mol ÅÅ22

• MD 10 ps agua TMD 10 ps agua TiiTTff 100100300K300K

• MD 25 ps sistema MD 25 ps sistema T=300 K DNA rest. K= T=300 K DNA rest. K= 50 kcal/mol 50 kcal/mol ÅÅ22





Limitaciones de la dinámica Limitaciones de la dinámica molecularmolecular

• Las propias del uso de un force-field Las propias del uso de un force-field clásicoclásico

• Escala temporal limitada.Escala temporal limitada.

• No siempre es fácil la modelización No siempre es fácil la modelización del sistema experimental.del sistema experimental.

• Muy costosa computacionalmenteMuy costosa computacionalmente

Para jugar,...Para jugar,...

http://www.mpikg-golm.mpg.de/th/physik/allen_tildesley/al_tild.htmlhttp://www.mpikg-golm.mpg.de/th/physik/allen_tildesley/al_tild.html

m.orozco j.l.gelpi m.rueda

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clculo t

temperatura constante

force field v

solvente a t

v cannicop constante

v microcannicot constante

t isotrmico

t dt2coordenadas