MONITORIZACION CLINICA, BIOQUIMICA Y RADIOLOGICA EN LA

ATAXIA DE FRIEDREICH Y EN LA ATAXIA POR DEFICIENCIA DE COQ

Dra. Pineda, Dra. Aracil, Dra. O’Callaghan

Societat Catalana d’Atàxies

15 de enero del 2011Casa del Mar, Barcelona

¿Qué es la ATAXIA DE FRIEDREICH?

• Enfermedad neurodegenerativa: degeneración del cerebelo y nervios espinocerebelosos.

• Herencia autosómica recesiva.• Descrita en 1863 por Nicholaus Friedreich. • Prevalencia estimada en población caucásica: 2 de cada

100.000. • Debuta antes de los 25 años.

Cuadro clínico

• Ataxia• Nistagmus• Disartria• Debilidad muscular• Disminución de la sensibilidad profunda• Arreflexia tendinosa• Anomalías esqueléticas• Cardiopatía• Diabetes • Sordera

• Herencia autosómica recesiva.

• Expasión del triplete GAA en el primer intron del gen FRDA en el cromosoma 9q13-21 (Campuzano, 1996).

• Descenso de la proteína FRATAXINA (210 Aa). Localizada en la matriz mitocondrial.

• Los individuos normales: 6 y 36 repeticiones del triplete GAA. Individuos afectos: 90 y 1300 repeticiones.

Genética

• La expansión GAA es proporcional a la reducción del mRNA y de la concentración de frataxina, que juega un papel importante en la homeostasis del hierro.

• La deleción del gen se asocia con una deficiencia de la fosforilación oxidativa y la acumulación de hierro intramitocondrial.

• Se ha demostrado en biopsias de miocardio, un aumento de los depósitos de hierro en pacientes con FRDA. Signo de daño oxidativo por una disfunción mitocondrial

Genética

FRATAXINA

O2•↑

Prot. Fe-sulfuradas

Fe 2+↑Expansión triplete en del gen FRDA

Deficiencia de CRM

Estrategias de tratamiento en la Ataxia de Friedreich

• El exceso de producción de radicales libres y el déficit de fosforilación oxidativa sugiere que podría tratarse con antioxidantes: CoQ + VitE / Idebenona.

• Quelantes de hierro: deshacen los depósitos de Fe específicamente en la mitocondria. Deferiprone.

ANTIOXIDANTES

VitE, CoQ, Idebenona

QUELANTES DE HIERRO

Deferiprone

↑ Niveles de Fe mitocondriales

↑ Generación de radicales libres

Generación de E

Niveles FRATAXINA

Daño celular

Disfunción celular

Enfermedad

Potenciador de E (CoenzimaQ)

Mutación Genética en FRDA

Resultados del tratamiento con Idebenona en pacientes afectos

de Ataxia de Friedreich

Idebenona: análogo del CoQ

• Protege las membranas celulares y mitocondriales del daño oxidativo.

• Inhibe la peroxidación lipídica.• Se distribuye fácilmente en los tejidos.• Reduce el grosor de las paredes cardíacas y la

hipertrofia cardiaca.• Cruza la barrera hematoencefálica.

OBJETIVO DEL ESTUDIO

• Evaluar la efectividad del tratamiento con Idebenona en pacientes pediátricos y adultos con Ataxia de Friedreich.

• Monitorizar el tratamiento con Idebenona y valorar la evolución de la enfermedad mediante parámetros clínicos y bioquímicos.

MATERIAL Y MÉTODOS

• 10 pacientes pediátricos (4 niños y 6 niñas; 8-18 años).

Rango de repeticiones GAA : 582-830.

• 14 adultos (7 hombres y 7 mujeres; 18-46 años).

Rango de repeticiones GAA : 600-1115.

* Consentimiento informado antes del inicio del estudio.

• Dosis de Idebenona:

– Pacientes pediátricos:

• 18 meses iniciales: 5mg/Kg/día.

• 3 años y 6 meses: 10mg/Kg/día.

– Pacientes adultos:

• Inicio 1º año: 5mg/Kg/día.

• 2º año: 10mg/Kg/día.

• 3º año: 20mg/Kg/día.

• Controles: pacientes pediátricos se controlaron cada 3 meses

durante 5 años y los adultos se controlaron 1 vez por año,

durante 3 años.

MATERIAL Y MÉTODOS - Protocolo

ESTUDIOS CARDIOLÓGICOS

(ecocardiograma):

Fracción acortamiento

Fracción de inyección

Grosor de la pared posterior y del septum

Índice de masa ventricular

Protocolo - Monitorización Clínica

La EVOLUCIÓN NEUROLÓGICA: escala ICARS

(International Cooperative Ataxia Rating Scale) y

registro de vídeo:

Postura y marcha (0-34 ptos)

Función cinética (0-52 ptos)

Lenguaje (0-8 ptos)

Movimientos oculares (0-6 ptos)

*A mayor puntuación, mayor severidad.

• Monitorización de la Idebenona mediante HPLC con detección

electroquímica.

• Otros parámetros bioquímicos: tocoferol, retinol, Q10, selenio,

zinc, enzimas antioxidantes y marcadores de daño oxidativo

(malonaldehido).

Protocolo - Monitorización Bioquímica

mV

0.00

500.00

1000.00

Minutes

1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 11.00 12.00 13.00 14.00 15.00 16.00 17.00

3.73

2 5.04

6

6.42

6

10.4

27

Idebenona

Metabolitos Idebenona

Pediatric patients Adult patients Reference values

Plasma idebenone (µmol/L)0.23 (0.07 – 0.91)(10 mg/Kg/day)

0.15 (0.04 – 0.520)(10 mg/Kg/day)

ICARS score(Baseline)

27(6.5 - 68.5)

39(22 – 53)

ICARS score(after 3/5 years)

33(4.5 – 70)

51 *31 – 61

aEF (%) baselineEF (%) 10mg IDBEF (%) 20mg IDB

75 (54 – 88)67 (47 – 85)

69 (55 – 85)65 (57- 77) *

65 (59-75)64 - 83

bFS (%) baselineFS (%) 10mg IDBFS (%) 20mg IDB

40 (26 – 50)36 (26 – 47)

38 (27 – 54)35 (30 – 45) *35 (31 – 44)

28 - 44

cSP (mm) baselineSP (mm) 10mg IDBSP (mm) 20mg IDB

9.6 (7 – 12.5)10.7 (7 – 14)

13 (10 – 17)13.4 (9 – 19)

12.8 (10 – 15)7.5 - 11

dPW (mm) baselinePW (mm) 10 mg IDBPW (mm) 20 mg IDB

10 (8 – 14)10 (7 – 12)

12 (9 – 15)12 (9 – 15)

11.4 (10 – 14)7.5 - 11

Male Female Male Female

eLVMI (g/m2) baselineLVMI (g/m2)

10 mg IDBLVMI (g/m2)

20 mg IDB

n.a.n.a.

117(98-147)

98(70-122)

97(± 14)

82(± 13)

116(103-156)

100(67-126)

115(99-140)

102(78-123)

Resultados de escala ICARS, datos ecocardiográficos y niveles de idebenona en plasma en pacientes pediátricos y adultos (rango y media)

• Sin correlación entre las concentraciones de Idebenona y la puntuación en ICARS y/o resultados ecocardiográficos.

Resultados de escala ICARS, datos ecocardiográficos y niveles de idebenona en plasma en pacientes pediátricos y adultos

RESULTADOS ICARS

0

10

20

30

40

50

60

70

5 years of follow-up

ICA

RS

scor

es

0

10

20

30

40

50

60

70

3 years of follow-up

ICAR

S sc

ore

Pacientes pediátricos Adultos

• ICARS basal se correlacionó con la edad y con el número de repeticiones.

• En pacientes pediátricos, no se observaron diferencias significativas entre ICARS basal y el ICARS al final de los 5 años de tratamiento.– En 5 casos aumentó la puntuación ICARS después de los

5 años.

– Los otros 4 pacientes no sufrieron variaciones significativas en la escala ICARS y 1 caso mejoró la puntuación.

*el ICARS bajó inicialmente durante el 1º año (casi todos pre-pruberal)

• En adultos, la puntuación ICARS aumentó en todos ellos.

RESULTADOS ICARS

• En situación basal, existe relación entre datos ecocardiográficos y la edad de los pacientes.

• Los pacientes pediátricos no mostraron diferencias en ninguno de los parámetros cardiológicos entre el inicio y el final del tratamiento:– 2 de 10 empeoraron su función diastólica– 3 de 10 presentaron una ligera miocardiopatía hipertrófica.

• En adultos, la función diastólica disminuyó significativamente después del tratamiento con 10mg/Kg/día de idebenona.

• No se observaron diferencias al aumentar la dosis a 20mg/Kg/día.

• No se modificó la miocardiopatía hipertrófica durante el seguimiento del tratamiento (8 de 14).

RESULTADOS CARDIOLÓGICOS

CONCLUSIONES

• En los pacientes pediátricos, el ICARS bajó inicialmente durante el

1º año (casi todos pre-pruberal) aunque continuó estable sólo en 5

de 10 pacientes al final del estudio.

• Neurológicamente todos los pacientes adultos empeoraron.

• Los pacientes en edad pediátrica mostraron una mejoría o

disminución del avance de su enfermedad a nivel cardíaco

(manteniéndose algunos dentro de la normalidad).

• Los adultos mostraron una estabilización cardíaca tras aumentar la

dosis a 20 mg/kg/día.

• Monitorización de idebenona en plasma los valores de idebenona

no se correlacionan con las medidas neurológicas ni cardiológicas.

Útil para establecer un rango de concentraciones terapéuticas.

Resultados del efecto del Deferiprone en pacientes con

Ataxia de Friedreich

• 22 pacientes: 13 mujeres y 9 hombres.

• Todos cumplían los criterios de inclusión:

- Diagnóstico genético confirmado.

- Tratamiento previo con Idebenona.

- Las participantes mujeres no embarazadas.

* Consentimiento informado antes del inicio del estudio.

MATERIAL Y MÉTODOS

XXXX O M

1 M 2 M 3 M 4 M

5 M

6 M

7 M 8M 9 M 11 M 12 M

IDEDEBENONA

DEFERIPRONE

EXAMEN FÍSICO

EKG

BIOQUÍMICA

HEMOGRAMAESTUDIO FE

XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

ECOCARDIOGRAMA

ICARS

RM CEREBRAL

CONTROL EFECTOS 2OS

Protocolo

ESTUDIOS CARDIOLÓGICOS

(ecocardiograma):

Fracción acortamiento

Fracción de inyección

Grosor de la pared posterior y del septum

Índice de masa ventricular

Protocolo - Monitorización Clínica

La EVOLUCIÓN NEUROLÓGICA: escala ICARS

(International Cooperative Ataxia Rating Scale) y

registro de vídeo:

Postura y marcha (0-34 ptos)

Función cinética (0-52 ptos)

Lenguaje (0-8 ptos)

Movimientos oculares (0-6 ptos)

*A mayor puntuación, mayor severidad.

Protocolo - Monitorización Clínica• RESONANCIA CEREBRAL con medición de los depósitos de Fe en cerebro, cerebelo y bulbo.

• Registro de EFECTOS SECUNDARIOS.

* ESTUDIOS ESTADISTICOS para comparar los datos evolutivos: test de WILCOXON

Bodaaert, 2007

EFECTOS SECUNDARIOS

• Náuseas – Vómitos - Dolor abdominal - Dolor articular

• Neutropenia: 2 pacientes

Disminución de las reservas de hierro

EVALUACIÓN NEUROLÓGICA : ICARS Total

Estables con una ligera tendencia a aumentar

EVALUACIÓN NEUROLÓGICA: ICARS por Edad

< 13 AÑOSGrupo 3

13 - 18 AÑOSGrupo 2

> 18 AÑOSGrupo 1

Estables con una ligera tendencia a aumentar

EVALUACIÓN NEUROLÓGICA: ICARS- Deambulación

Total de pacientes

EVALUACIÓN NEUROLÓGICA: ICARS- Deambulación

> 18 AÑOS 13 - 18 AÑOS < 13 AÑOS

EVALUACIÓN NEUROLÓGICA:ICARS FUNCION CINÉTICA

FUNCION CINÉTICA TOTAL

EVALUACIÓN NEUROLÓGICA: ICARS- FUNCION CINÉTICA

> 18 AÑOS 13 - 18 AÑOS < 13 AÑOS

EVALUACIÓN CARDIOLÓGICA

GROSOR DEL SEPTO INTERVENTRICULAR INDICE DE MASA MUSCULAR DEL V.I.

Disminución del grosor Tendencia a disminuir

RESONANCIA CEREBRAL - Medición del Hierro

DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DE HIERRO DE FORMA SIGNIFICATIVA EN EL NUCLEO DENTADO DEL CEREBELO

• Núcleo Dentado disminuyó el valor de hierro en 14 de 16 pacientes.

• Putamen el valor de hierro bajó en 12 pero subió en 4 (no es estadísticamente significativo).

CONCLUSIONES

• No existieron efectos secundarios severos excepto 2 casos de

neutropenia (sólo 1 de ellos severa).

• Se han monitorizado otros elementos ( cobre, zinc, selenio,

manganeso); los valores se han mantenido dentro de la

normalidad.

• Hemos evidenciado mejoría en la función cinética

(manipulacion).

• Se ha observado una disminución del grosor del septo

interventricular y tendencia a disminuir el índice de grosor del

ventrículo izquierdo.

CONCLUSIONES

• Las concentraciones de hierro en el núcleo dentado del cerebelo

han disminuido significativamente.

• Las concentraciones de hierro en el putamen del cerebro han

disminuido.

• Se precisa más tiempo para conocer en que pacientes puede

ser mas efectiva esta pauta de tratamiento

Ataxia por Déficit de Coenzima Q10. Evaluación de la suplementación en

pacientes pediátricos.

Deficiencia Primaria de CoQ10 - Fenotipos

• Encefalomiopatía con Mioglobinuria recurrente (Ogasahara, 1989).

• Forma Multisistémica del Lactante: nistagmus, miopía bilateral, retinitis pigmentaria, sordera, fallo renal (Rahman2001).

• Ataxia con atrofia de Cerebelo (Musumeci, 2001).

• Síndrome de Leigh con retraso crecimiento, ataxia y sordera (Van Maldergem, 2002).

• Forma Miopática (Aure, 2004).

Respuesta al tratamiento con CoQ10

• Estudios previos describen respuestas variables al tratamiento con CoQ10 en pacientes con Ataxia por Déficit de CoQ10.

Objetivos • Evaluación de la respuesta al tratamiento con CoQ10 en 7

pacientes con Ataxia por Déficit de CoQ10 en músculo y/o fibroblastos y en 7 pacientes con Ataxia SIN Déficit de CoQ10.

• Muestra: 14 pacientes con ATAXIA CEREBELOSA CONGÉNITA.

• Estudios de ATAXIAS de Friedreich, déficit de VitE, Ataxia-Telangiectasia, … negativos.

• Valores de CoQ10 en músculo y fibroblastos: 7 pacientes con Déficit de CoQ10 en fibroblastos y en músculo GRUPO 1 y 7 pacientes SIN Déficit de CoQ10 GRUPO 2.

• Estudios de genes COQ2, PDSS1, PDSS2 y CABC1(COQ8).

Material y métodos

• Tratamiento: 30 mg/Kg/día CoQ10 oral (3 veces /día).

• Seguimiento durante 2 años. Controles: basal y cada 6 meses con:– Examen Neurológico – ICARS (International Cooperative

Ataxia Rating Scale) Postura y deambulación / Función cinética / Habla – disartria / Movimientos óculomotores.

– Registro de vídeo.– RM cerebral basal y a los 12 meses.– Monitorización de niveles de CoQ10 en sangre (en ayunas).

PROTOCOLO

Resultados – Estudio Genético

• Estudio de COQ2, PDSS1, PDSS2 y CABC1 1 mutación en el caso 2 heterocigoto para la mutación p.L609V (c.1825C>G) en CABC1.

Resultados – ICARS

Grupo 1

• Todos los casos presentaron mejoría a partir del 6º mes. • Reducción significativa del ICARS Total (p=0.018),

postura y deambulación (p=0.017) y función cinética (p=0.042).

Grupo 2

• Un caso clara mejoría, 3 leve mejoría y 3 empeoramiento. • No diferencias significativas del ICARS Total (p=0.343).

0

5

10

15

20

25

Age ICARSBas

ICARSpost

CoQvalues

PostureBas

PosturePost

KineticBasal

KineticPost

Clinical data

Sco

res

Group 1

Group 2

Resultados – ICARS GRUPO 1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Baseline 6 months 12 months 24 months

ICA

RS

Sco

re

Case 1

Case 2

Case 3

Case 4

Case 5

Case 6

Case 7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Baseline 6 months 12 months 24 months

ICA

RS

Scor

e

Case 8

Case 9

Case 10

Case 11

Case 12

Case 13

Case 14

Resultados – ICARS GRUPO 2

Resultados – RESONANCIA MAGNÉTICA

• Grupo 1 Atrofia cerebelosa en todos los pacientes: 4 casos con atrofia severa, 3 casos con atrofia leve moderada.

• Grupo 2 sólo 2 casos mostraron atrofia cerebelosa leve – moderada. Resto RM con cerebelo normal.

Case 2

Case 6

Case 14

Comentarios• A pesar de ser un grupo seleccionado de pacientes con ataxia congénita

muy sugestivo de déficit primario de CoQ10, sólo se ha hallado en 1 de 7 pacientes una mutación en el gen CABC1.

• Respuesta positiva a partir de los 6 meses de tratamiento a dosis de 30 mg/Kg/día.

• Mejoría significativa en ICARS postura / deambulación y función cinética.

• La edad y la puntuación en la Escala de ICARS al inicio del tratamiento NO parecen modificar la respuesta al tratamiento con CoQ10.

• La severidad de la atrofia del cerebelo en la RM podría condicionar la respuesta al tratamiento por nuestra experiencia.

Conclusiones

• La respuesta al tratamiento apoya el diagnóstico de déficit de CoQ10 demostrado bioquímicamente en músculo y fibroblastos.

• Debido a la dificultad del diagnóstico genético (18 genes conocidos) la respuesta al tratamiento es una herramienta útil para el diagnóstico de Déficit de CoQ10.