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Alfredo Prieto MartínÁrea de Inmunología, Universidad de Alcalá

alfredo.prieto@uah.esApuntes on line en:

http://www2.uah.es/problembasedlearning/

Moléculas de histocompatibilidad

Péptido corto 9 aa Péptido largo 13-18 aa

Tipo I CD8 Tipo II CD4

Loci A, B, C

Unidad mixta

CSIC/UAHLoci DR, DP, DQ

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Importancia, definición

1. EstructuraTipos, distribución celular

2. Función Biosíntesis, transporte, presentación, repertorio

3. Sistema principal de histocompatibilidadOrganización genética, poligenia, coexpresión, polimorfismo

4. Implicaciones en autoinmunidad

Plan de las clases sobre moléculas de histocompatibilidad

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Importancia1. Son necesarias para presentación antigénica por APCs y el

reconocimiento antigénico por linfocitos T.

2. Determinan la histocompatibilidad. Las moléculas de histocompatibilidad alogénicas son las principales dianas moleculares de las reacciones de rechazo de órganos (aloinmunidad).

3. Son un mecanismo necesario para que se produzca autoinmunidad.

α1,2,3

β2μ

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Restricción del reconocimiento antigénico

Un antígeno es reconocido por un TCR, pero solo es capaz de reconocerlo cuando es presentado por una determinada molécula de histocompatibilidad

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Definición

Las moléculas de histocompatibilidad constituyen

un sistema de transporte de antígenos desde el

interior celular hasta la superficie celular donde

son presentados y reconocidos por los linfocitos T

α1,

β2μ

α2,

α 3

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1. Tipos y estructuraClase I Clase II

α1,2,3

β 1,2α 1,2

β2μ

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Cada clase de moléculas de histocompatibilidad presenta péptidos de un origen determinado que son reconocidos por un tipo de célula T

1. Células T CD8 reconocen moléculas de clase I que presentan péptidos de origen citosólico.

2. Células T CD4 reconocen moléculas de clase II que presentan péptidos de origen vesicular.

3. Células T “no convencionales o raras” (NKT) Moléculas de clase I no clásicas que presentan péptido de origen vesicular

1. CD1 presentan glicolípidos2. MHC1b presentan formil péptidos

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Antígenos de distintos patógenos son presentados en distintos tipos de moléculas de histocompatibilidad

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Hendidura de acoplamiento del péptidoClase I Clase II

Péptido antigénico Péptido antigénico

9 aminoácidos 13-18 aminoácidos

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Acoplamiento de péptidos antigénicosClase I Clase II

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El producto de cada alelo (I) sólo presenta determinados péptidosImplicación:

Residuos de anclaje

El repertorio de péptidos presentados por una célula depende de la colección de moléculas de histocompatibilidad que exprese.

Hipotetizar: ¿Que conjunto de moléculas conferirá ventaja adaptativa?¿Mecanismos genéticos que puedan dar lugar a un conjunto variado?

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Residuos de anclaje en péptido interaccionan Con la molécula de histocompatibilidad (II)

4D ASPARTICO E GLUTAMICO

9Y TIROSINAL LEUCINA P PROLINA T TREONINAF FENILALANINA

Residuos de anclaje

¿Qué podemos deducir si estos tres péptidos se unen a una molécula de clase II?

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Distribución celular diferencial de clase I y IITejidos linfoides Clase I Clase II

Células T +++ -/+Células B +++ +++Macrófagos +++ ++DC +++ +++Células epiteliales del timo + +++

Otras células nucleadasNeutrófilos +++ -Hepatocitos + -

Células renales + -Células no nucleadas

Eritrocitos - -

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Importancia, definición

1. EstructuraTipos, distribución celular

2. Función Biosíntesis, transporte, presentación, repertorio

3. Sistema principal de histocompatibilidadOrganización genética, poligenia, coexpresión, polimorfismo

4. Implicaciones en autoinmunidad

Plan de las clases sobre moléculas de histocompatibilidad

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La dicotomía se rompe, hay otros tipos de moléculas de histocompatibilidad: CD1 y HLAIb

Fondo lamina plegada β

Helice α

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Distribución de carga en las hendiduras de presentación antigénica

Rojo ácido

Básico Azul

Neutro verde

Clase I

Clase II

CD1

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Moléculas de histocompatibilidad no clásicas son expresadas por Linfocitos T no convencionales

MHC de clase Ib que presentan péptidos de proteínas N formiladas N-f-met a células CD8, algunos han evolucionado para convertirse en FcRMoléculas de CD1 del grupo 1 presentan lipopolisacáridos a células Tαβ, CD4, CD8 o DN

poblaciones de linfocitos especializadas con especificidad por componentes de la pared celular de las mycobacterias. Reconocen LAM y ácidos mycolicos cola hidrofóbica y parte azucarada polar. Producen IFNMacrófagos infectados apoptóticos pueden transferir glicolípidos de mycobacteria a DC

Moléculas de CD1 del grupo 2 CD1d presentan glicolípidos bacterianos a Células NKT Reconocen N-glicoxil ceramidas de plasmodium y fosfatidil inositol tetramanosidomycobacterianoEstas células están implicadas en la formación de granulomas

Células T γδ reconocen isopentenilpirofosfato y otros fosfoligandosindependientemente de moléculas de presentación conocidas, posiblemente reconocen estas moléculas directamente.

Contribuyen a formación de granulomas en respuesta a Mycobacterium

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Inmunidad por linfocitos T convencionales αβ CD4 y CD8

bacterias intracelulares

CD1grupo1

DN

Ricketsia ListeriaPresentación cruzada

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Función: Asociación de péptidos y moléculas de clase I y II

Vía cruzadaVía endógena

Vía exógena

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Procesamiento de péptidos e incorporación a moléculas de clase I

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Procesamiento de péptidos e incorporación a moléculas de clase II

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Organización genética del MHC

Herencia autosómica ligada, haplotipo conjunto de alelos ligados

Brazo corto cromosoma 6 3500 kb

(evolución por duplicación génica)

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Por qué es importante el repertorio de moléculas de histocompatibilidad expresadas en una célula, un individuo o una población animal1. Condiciona el conjunto de antígenos que pueden presentar.2. La viabilidad de las poblaciones animales frente a nuevos

patógenos depende de su diversidad en moléculas de histocompatibilidad.

3. La evolución ha favorecido: 1. Que el conjunto de moléculas sea diverso en cada individuo2. Especies sean muy polimórficas para estas moléculas

4. Lo que es una ventaja en la defensa a patógenos es un inconveniente para la realización de trasplantes entre distintos individuos (aloinmunidad).

5. Los linfocitos de un individuo solo han sido educados para tolerar las moléculas de histocompatibilidad que porta no las de otros individuos

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Mecanismos de generación de un repertorio diverso de moléculas de histocompatibilidad1. Polimorfismo múltiples alternativas

alélicas para cada gen. Somos heterozigotos.

2. Poligenia tres genes para clase I tres para clase II

3. Codominancia No se produce exclusión alélica. Una célula expresa simultáneamente moléculas codificadas por dos alelos del mismo loci.

4. Duplicaciones génicas Los genes de clase II DP y DR tienen respectivamente 2 y 3 regiones que codifican la cadena β.

5. Moléculas heterodiméricas mixtas se pueden formar por combinación de cadenas proteicas provenientes del haplotipo paterno y materno.

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Número de tipos de moléculas de histocompatibilidad expresadas por célula

Clase IUn heterocigoto puede expresar hasta seis moléculas distintas de clase I por célulaClase IIUn heterocigoto puede expresar hasta 24 heterodímeros de clase II distintos entre si por célula.Duplicación de genes (loci adicionales) para cadenas βen algunos haplotipos puede aumentar el número

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α1α2 β1

El polimorfismo se concentra en las bases que codifican aminoácidos situados en el surco de unión al péptido.

Significa que estas variantes han sido seleccionadas por su capacidad de unir distintos ags

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Polimorfismo fenotípico y genético de las moléculas de histocompatibilidad

Clase I Clase II

HLA A HLA B HLAC HLA DR HLADQ HLADP

α β α β α β

Serotipos 21 34 8 1 16 1 5 1 6

Alelos 95 151 207 2 239 20 35 12 80

Debajo de cada serotipo hay varios alelosGenes clase I y DR son los más variables, cadenas β varian más que α

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Polimorfismo genético

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• Repertorio de moléculas de histocompatibilidad determina el repertorio de péptidos que se unen a ellas y son presentados

• Mecanismos de generación de amplio repertorio de moléculas de histocompatibilidad • Polimorfismo individual • Polimorfismo poblacional• Coevolución con patógenos

Utilidad del polimorfismo fenotípico de las moléculas de histocompatibilidad

23/02/2009 32Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) ‏

Moleculas de histocompatibilidad (Mhc)‏“Antígenos” HLA

Antígeno presentado

Clase IClase II

haplotipo

No os dejéis confundir por una nomenclatura confusa

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Patologías Factor genético de riesgo.

Enfermedades autoinmunes órgano específicas

Haplotipo B8,DR3

Tiroiditis de Hasimoto DR5

Artritis reumatoide HLA- DR-4 (haplotipos Dw4 y Dw10)‏

Diabetes insulino dependiente tipo 1 DR3 y DR4 los heterozigotos DR3/4 tienen aun un mayor riesgo relativo.

Enfermedad celiaca El 92% de los individuos con enfermedad celiaca expresan DQ2

Espondilitis anquilosante, artritis reactiva HLA B27 90% son HLAB27+

MHC y autoinmunidad

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Evaluación de la asociaciónComparación (cociente entre) frecuencia expresión del alelo de riesgo en población de enfermos y en población normalCalculo del riesgo relativo (RR) que supone ser portador de un determinado alelo

2% en sanos 90% en enfermos RR 45

Patología RR

Espondilitis anquilosante HLA-B27 87.4

Diabetes mellitus insulinodependiente DR3/4DQB* 25

Psoriasis autoinmune 12

Esclerosis múltiple DRB1*1501 4.2

Miastenia grave DR3 2.5

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El gatillo molecular de la autoinmunidadComplejos de moléculas de histocompatibilidad con péptidos propiosAuto antígenos son presentados por los productos de unos alelos pero no por los de otros Cada enfermedad se asocia con uno o varios alelos con capacidad para presentar autoantígenos

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Péptidos autoantigénicosColágeno tipo II en Artritis reumatoideDecarboxilasa de ácido glutámico en diabetes autoinmuneProteína básica de mielina (MBP) y glicoproteínamielínica del oligodendrocito (MOG) en esclerosis múltipleReceptor de acetilcolina en miastenia gravisReceptores de tirotropina en la enfermedad de GravesDesmogleina en el pénfigo vulgar

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Base estructural y funcional para la reactividad cruzada en pacientes con esclerosis multiple(Lang y cols Nature Immunology ‏(2002

La esclerosis múltiple esta asociada a alelos de los Locus DRB1 (15) y DRB5 (1)‏

El TCR de un paciente con MS que reconoce un péptido del virus

de Epstein Barr presentado por DRB5*0101

También reconoce un péptido de MBP presentado por

DRB1*1501

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Locus de riesgo en esclerosis múltiple

Asociación con cuatro locus1 Fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (CNP) enzima que participa en la estructuración de la mielina y es reconocida por linfocitos T autoreactivos de pacientes con esclerosis múltiple.Circulo vicioso agresión interferencia con reparación2 HLADRB1*1501 3HLADRB5*0101 4 DQB1*06.

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Factores “ambientales”

50% de los pacientes con ECM tienen infección por herpesvirus 6Retrovirus endógenos humanos asociados a esclerosis múltiple (MSRV) que pertenecen a la familia W (HERV-W) se han purificado de cultivos celulares de paciente con esclerosis

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Retrovirus endógenos asociados a Esclerosis Múltiple MSRV(Firouzi R y cols. J Neurovirol ‏(2003

Provocan inflamación aguda en tejidos nerviosos de quimeras SCID con linfocitos humanos

La inyección de MSRV provoca

Producción de TNFα e IFNγ

Muerte por inflamación y hemorragias cerebrales diseminadas

En presencia de linfocitos T los MSRV son

inmunopatogénicos y provocan muerte por inflamación del

tejido nervioso

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Las moléculas de clase II son necesarias para el desarrollo de EAE

Anticuerpo anti-clase II inhibe el desarrollo de EAE

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Posibles mecanismos de la asociación con autoinmunidad

Los productos de los alelos predisponentes podrían tener:Capacidad para inducir selección positiva de células autorreactivasMenos capacidad para desarrollar tolerancia a ciertos autoantígenos (protección dominante) ‏Más capacidad de presentar péptidos autoantigénicos a células T autorreactivasMayor tendencia a reaccionar contra antígenos extraños con reacción cruzada con autoantígenos

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