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Modelos de Neurônios da Medula Espinhal
André Fabio Kohn
Laboratório de Engenharia Biomédica, EPUSP e Programa de
Neurociência, IPUSP
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Dois grupos que eu oriento em pesquisas envolvendo a medula espinhal
-Grupo I: mecanismos da circuitaria neural da medula espinhal humana no controle postural e em outras tarefas motoras. [biólogos e fisioterapeutas]
-Grupo II: modelagem matemática de neurônios e sinapses e desenvolvimento de um simulador da rede neuronal da medula espinhal associada ao controle motor. [físicos e engenheiros]
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Pesquisadores atuais e recentes no grupo II
• Marcus Fraga Vieira (Eng. Eletr. + Ed. Fís.)
• Rogério Rodrigues Lima Cisi (Eng. Comput.)
• Daniel Gustavo Goroso (Físico)
• Lucas Sylvestre Mahl (Físico)
• Carlos A. Mugruza Vassallo (Eng. Eletr.)
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Córtex Cerebral
Tálamo
Cerebelo
Núcleos da Base
Retina
Tronco Cerebral
Medula Espinhal
Receptores Sensoriais Músculos
Contração Muscular Movimento
Canais Semicirc.
Subsistemas envolvidos em controle motor
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R. Lent
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Eletromiograma (EMG) de baixa contração muscular reflete disparos de
motoneurônios na medula espinhal
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Histograma de intervalo entre disparos de motoneurônio do músculo sóleus do autor. Captação com eletrodo de agulha inserido no músculo.
Este tipo de resultado experimental em humanos é útil na extensão de modelos matemáticos de motoneurônios a humanos
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• Esses dados sugerem que uma possível modelagem matemática de um motoneurônio deveria ser estocástica.
• O modelo deve gerar disparos (i) por meio de um mecanismo explícito de cruzamento por limiar ou (ii) as equações diferenciais não lineares embutem o mecanismos de disparo do potencial de ação.
• Um pequeno esquema mostrado a seguir resume o problema.
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Modelo matemático: equações diferenciais não lineares com processos aleatórios de entrada gerando processo pontual de saída
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F. Netter (CD-ROM)
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EMG de contração razoável indica atividade de uma população de
motoneurônios
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Neurônios da medula espinhal
R.E. Burke, 2003
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Algumas conexões entre neurônios da medula
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Estudo de inibição recíproca em humanos
Há muita discussão na literatura sobre a interpretação de resultados de experimentos desse tipo em humanos
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SIMULADOR DA MEDULA ESPINHAL
Para poder interpretar melhor os resultados de experimentos em humanos e para entender
melhor como o sistema nervoso efetua o controle de movimentos em indivíduos sãos e
em pacientes neurológicos
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Modelagem dos motoneurônios com 1 compartimento [R.R.L.Cisi e A.F. Kohn]
• Motoneurônio dispara um potencial de ação quando V excede o valor de limiar de disparo. Só levamos em conta o corpo celular
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Três classes principais de motoneurônios
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As correntes
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A condutância de potássio
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Condutância do potássio
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A condutância sináptica
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Geração de corrente de ruído sináptico
Kohn, 97
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Validação do modelo
• A partir de dados da literatura experimental de gatos (e humanos)
• Não usamos otimização de parâmetros automática, embora em certos casos se fez um grande número de simulações, utilizando-se valores de parâmetros numa gama fisiológica
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Hiperpolarização pós disparo (AHP) de MN tipo S
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Curva f x I para MN tipo S
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Corrente senoidal e modulação FM dos disparos
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Módulo da resposta em frequência: corrente senoidal de entrada e modulação em
frequência da taxa de disparo.
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Localização em colunas dos motoneurônios
R Lent
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Distribuição de motoneurônios e células de Renshaw
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Estrutura do simulador hoje
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Módulo de Configuração de Parâmetros
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Módulo de Análise de Resultados
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Histograma dos intervalos entre PAs de um MN FR com entrada sináptica córtico-motora
a 500 pps
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Modelagem mais realista deve levar em conta:
• Os dendritos• As dimensões do corpo celular e do
segmento inicial• As distribuições e as dinâmicas conhecidas
dos canais iônicos ao longo do neurônio• Ampla gama de comportamentos • As distribuições dos contatos sinápticos ao
longo do neurônio
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Esquema de neurônio e conexões
R. Lent
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Dendritos e espinhos dendríticos
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Modelo equivalente de motoneurônio
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Modelagem compartimental [M.F. Vieira e A.F. Kohn]
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Distribuição de entradas sinápticas
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Equações de modelo compartimental
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Respostas do modelo a rampas de corrente
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Resposta em frequência (módulo em dB)
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Resposta em frequência (fase)
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Modelagem compartimental com inclusão de potencial platô [L.S. Mahl e A.F. Kohn]
É um potencial de membrana mais despolarizado que o potencial de repouso da membrana.
É iniciado e mantido por uma corrente de influxo persistente de carga positiva, após despolarização de amplitude e duração suficientes.
Uma vez ativado, pode disparar potenciais de ação mesmo na ausência de excitação sináptica contínua.
Pode causar comportamento biestável no motoneurônio.
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CORRENTE DE INFLUXO PERSISTENTE
Em parte é originada nos dendritos.
Surge com a presença de
Pode causar comportamento biestável.
Carrega íons Ca2+ e/ou Na2+.
Relação I-V hipotética.
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BIESTABILIDADE DE MOTONEURÔNIOS
(a) Motoneurônios totalmente biestáveis : mantêm disparos sem a presença de excitação sináptica contínua por diversos segundos ( >3s). [Relevância no controle postural]
células de baixa condutância de entrada e baixa velocidade de condução axonal (Tipo S).
(b) Motoneurônios parcialmente biestáveis: mantêm disparos sem a presença de excitação sináptica contínua por poucos segundos (<3s) .
células de alta condutância de entrada e alta velocidade de condução axonal (Tipos FR e FF).
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CONCENTRAÇÃO INTRACELULAR DE Ca2+
trrtrtrrttr CarrCarCarrrr
tDCa ,
2,
2,
22,
2 2..
.
i
D2
P2
DP_difusão
]Ca[]Ca[
id
imaxCa
]Ca[K
]Ca[V.A.FzATPICa
2
2
dt
Cad
dt
B.Cad
dt
Cad
dt
Bd
B.Ca.fB.Ca.bdt
Cad
2
2
22
Difusão
Soma
Dendritos
Bomba de extrusão
Tamponamento
D = constante de difusão do cálcio no meio intracelular [m2/ms] r = distância ao centro da esfera [m]r = espessura de cada camada [m]t = passo de integração [ms]
= fluxo de Ca2+ entre dois volumes devido a difusão [mM/ms]P = refere-se ao compartimento proximalD= refere-re ao compartimento distal = tempo de difusão entre os volumes proximal e distal [ms]
zCa = valência do cálcio (+2)
F = constante de FaradayA = área da membrana do soma [cm2] Vmax = 0,2 nmol.cm-2.s-1
Kd = 0,65 M
f = constante de ligação [mM-1.ms-1]b =constante de dissociação [ms-1][B]= concentração total de substância tampão [mM][Ca.B]= concentração do cálcio tamponado [mM]
(Soma e dendritos)
(Soma e dendritos)
Entrada de Ca2+
Soma: Canais de Ca2+ tipo NDendritos: Canais de Ca2+ tipo L
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RELAÇÃO I-V
-10 0 10 20 30 40
-10
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
Cor
rent
e [n
A]
Potencial de membrana no soma [mV]
Lee e Heckman (1998) Modelo Início [mV] 19,3 ± 4,5 - (12 – 25) 14,5 Final [mV] 10,0 ± 5,3 - (0 - 18) 8,2 Pico Inicial [nA] 18,9 ± 7,8 20,3 Pico Sustentado [nA] 11,9 ± 14,7 19,9
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BIESTABILIDADE
-500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
-20
0
0
20
40
60
80
Tempo [ms]
corr
ente
[nA
]
Atividade dos Ia
Pot
enci
al d
e m
embr
ana
[mV
]
Comportamento biestável do modelo de motoneurônio. Após 1 segundo de atividade sináptica excitatória dos aferentes Ia, o motoneurônio continua a disparar mesmo na ausência de atividade sináptica e de corrente injetada. Após aplicação de um pulso de corrente hiperpolarizante o motoneurônio retorna ao potencial de repouso.
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Continuação das pesquisas
• Modelagem do sinal elétrico muscular (EMG)• Modelagem das dinâmicas de sinapses• Modelagem de interneurônios• Modelagem de receptores sensoriais musculares
(fuso neuromuscular e órgão tendinoso de Golgi)• Modelagem da ativação de nervo por estímulo
elétrico na superfície da pele• Mimetismo de exames neurológicos
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Obrigado pela atenção
André Fabio Kohn
• Laboratório de Engenharia Biomédica, EPUSP : www.leb.usp.br
• Programa de Neurociência, IPUSP http://www.usp.br/ip/
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Abordagens para o Estudo do Controle Motor Humano São ou Patológico
• Eletrofisiológica (captação; estimulação elétrica ou magnética)
• Mecânica (torques, forças, ângulos articulares, etc)• Imagem Funcional • Química • Análise de Sinais • Teórica • Modelagem Matemática e Simulação Computacional