modèles ioniques marie-aimée dronne e. grenier. rappels délectrophysiologie
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Modèles ioniques
Marie-Aimée DronneE. Grenier
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Rappels d’électrophysiologie
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Rappels d’électrophysiologiecellules excitables
• Caractéristiques des cellules excitables :– variation du potentiel de membrane lors d’un stimulus extracellulaire (ou intracellulaire)
• Exemples :– neurones
– cellules cardiaques (cardiomyocytes)
– cellules de l’ilôt de Langerhans pancréatique
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Rappels d’électrophysiologieconcentrations ioniques
• Principaux ions– Cations : Na+, K+, Ca2+
– Anions : Cl-
• Concentrations concentrations neuronales (mM) en situation physiologique
neurone
Na+ Ca2+ Cl-
K+Na+ Ca2+ Cl-
K+
• Gradients ioniquesConcentrationintracellulaire
Concentrationextracellulaire
[Na+] 17,74 140
[K+] 130,66 5,4
[Ca2+] 0,0006 2
[Cl-] 14 149,4
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Rappels d’électrophysiologiepotentiel de membrane
• Potentiel d’équilibre– Loi de Nernst
le potentiel d’équilibre d’un ion dépend de sa charge et de sa concentration
– Exemples : ENa = 55 mV ; ECa = 108 mV ;
ECl = -70 mV ; EK= -85 mV
)(][
)(][ln)(
tion
tion
ze
kTtEion
i
e
k : constante de Boltzmann (en J.K-1)T : température absolue (en K)z : valencee : charge électrique élémentaire (en C)
)(][
)(][ln)(
tion
tion
zF
RTtEion
i
e
R : constante des gaz parfaits (en J.K-1.mol-1)F : constante de Faraday (en C.mol-1)
ou
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Rappels d’électrophysiologiepotentiel de membrane
• Potentiel de repos– neurone : Vm = -70 mV
– astrocyte : Vm = -90 mV
• Potentiel d’action (neurone)
10 12 14 16 18t
-60
-40
-20
20
V
10 12 14 16 18t
-750-500-250
2505007501000
INaT et IKDR
IKDR
INaT
succession de PA
10 20 30 40t
-60
-40
-20
20
V
phase de dépolarisation : entrée de Na+
phase de repolarisation : sortie de K+
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Eléments de biologie cellulaire
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Eléments de biologie cellulaire transports passifs
• Définition– transport dans le sens du gradient
– pas de consommation d’énergie
• Types de canaux– canal ionique voltage-dépendant
• ouverture dépendante du potentiel
• exemples : NaP, NaT, KDR, Kir, BK, CaHVA, CaLVA, ...
– canal associé à un récepteur• ouverture lors de la fixation du ligand sur le récepteur
• exemples : canal associé au récepteur NMDA, au récepteur AMPA, au récepteur GABA, ...
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Eléments de biologie cellulaire transports actifs
• Définition– transport dans le sens inverse du gradient
– consommation d’énergie
– maintien de l’homéostasie cellulaire
• Sources d’énergie– utilisation de l’ATP
• pompe ionique = ATPase
• exemples : pompe Na+/K+, pompe Ca2+, pompe Cl-, ...
– utilisation d’un gradient ionique• échangeurs (symport, antiport), transporteur
• exemples : antiport Na+/Ca2+, échangeur Na+/K+/Cl-, transporteur du glutamate, ...
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Eléments de biologie cellulaire transports passifs/actifs
Ca2+ Na+
K+
K+
3Na+
2K+
Na+
Ca2+
Na+
K+
Ca2+
K+
Na+ H+glu-
ATP
espace intracellulaire
espace extracellulaire
récepteur NMDA
canaux voltage-dépendants
canal Ca2+ dépendant
pompe Na+/K+
antiport Na+/Ca2+
transporteur du glutamate
Na+
K+
récepteur AMPApompe
Ca2+
Na+
K+
échangeur Na+/K+/Cl-
Ca2+
Cl-
ATP
Exemple : principaux canaux, échangeurs, pompes au niveau neuronal et astrocytaire
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Eléments de biologie cellulaire transports actifs
• Le récepteur NMDA
Représentation schématique du mode de fonctionnement du récepteur NMDA. (a) en situation physiologique, les ions Mg2+ bloquent le canal associé au récepteur NMDA, (b) lors d’une dépolarisation, les ions Mg2+ quittent le canal et la fixation du glutamate sur le récepteur provoque un influx de Na+ et de Ca2+ et un efflux de K+.
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Approche de modélisation
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• Les modèles de références– Hodgkin et Huxley (1952)
– Beeler et Reuter (1970, 1977)
– Luo et Rudy (1991)
• Modèle de Hodgkin et Huxley– axone géant de calmar
– courants : IK, INa, Ileak
– formulation HH (cf loi d’Ohm)
– simulation des potentiels d’action neuronaux
Approche de modélisation les modèles
)()(*)(*)(*)( tEiontVmtq
htp
mgiontIion
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• Modèle de Beeler et Reuter– fibres ventriculaires myocardiques de mammifère
– courants : INa (courant sodique entrant), Is (courant calcique entrant), IKl et Ixl (courants potassiques sortants)
– formulation HH
– simulation des potentiels d’action cardiaques
• Modèle de Luo et Rudy– fibres ventriculaires myocardiques de mammifère
– courants plus détaillés
– formulation HH
– très bonne simulation des potentiels d’action cardiaques
Approche de modélisation les modèles
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Approche de modélisation
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Approche de modélisation propriétés fondamentales
• Conservation de la matière– cas du système fermé
– cas du système ouvert• phénomène de diffusion
• équation de réaction-diffusion (Laplacien)
espace extracellulaire
neurone espace extracellulair
e
neurone astrocyte
Ctniontnion ei )()( Ctniontniontnion ean )()()(
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Approche de modélisation propriétés fondamentales
• Equilibre osmotique
[Anions]i : concentration en anions intracellulaires imperméants
Exemples : – HCO3
-
– PO32-
Dans le cas d’un système fermé de volume constant :
)(][)(][)(]2[)(][)(][)(][)(]2[)(][)(][ ti
Anionsti
Clti
Cati
Kti
Nate
Clte
Cate
Kte
Na
0)(][)(]2[)(][)(][ Ste
Clte
Cate
Kte
Na
un seul type d’anions de valence -1 ou -1,12
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Approche de modélisation propriétés fondamentales
• Equations d’excès de charge
• A la limite : Equations d’électroneutralité
02.2 (t)i
[Anions](t)i
][Cl(t)i
][Ca(t)i
][K(t)i
][Na
02.2 (t)e
][Cl(t)e
][Ca(t)e
][K(t)e
][Na
)(.)( tVmCk tk
Q )(.*.*)(][ tVmCk Ffvtk
ionk
z
)(..
)(.)(][
tfvF
tVmiCk t
kiion
kz
))(1.(.
)(.)(][
tfvF
tVmeCk t
keion
kz
d’où
et
0)(..
)(.
tfFv
tVmiC0
))(1.(.
)(.
tfFv
tVmeC
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Approche de modélisation système d’EDO
• Equations différentielles– ordinaires
– non linéaires
• Système d’EDO
))(][),(]([)(
))(),(()(][
))(),(()(][
))(()(
4
3
2
1
tiontiongdt
tdf
tftIiongdt
tiond
tftIiongdt
tiond
tIiongdt
tdVm
ei
e
i
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Approche de modélisation conventions
• Flux ionique : Jion– Jion > 0 lors de la sortie d’un ion
– Jion < 0 lors de l’entrée d’un ion dans la cellule
• Courant ionique : Iion
– Iion > 0 lors de la sortie d’un cation
– Iion < 0 lors de l’entrée d’un cation
– Iion < 0 lors de la sortie d’un anion
– Iion > 0 lors de l’entrée d’un anion
)(..)( tJionFztIion
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Approche de modélisation potentiel de membrane
• Utilisation de l’équation d’excès de charges
C : capacité (en F) et Vm = Vmi-Vme
l m n p t
pIClt
nICat
mINat
lIK
Cdt
tdVm)()()()(
1)(
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• Concentrations intracellulaires en K+
F : constante de Faraday (en C.mol-1)
idem pour les autres concentrations intracellulaires
Simplification en l’absence de variation de volume
zF
tIKtJK
dt
tdnK i
)(
)()( )(.).(][)( tfvtKtnK ii
dt
df(t)
f(t)
(t)i
][K
f(t)vFz
(t)IK
dt
(t)i
]d[K*
...
avec
Approche de modélisation concentrations ioniques
f(t)vFz
(t)IK
dt
(t)i
]d[K
...
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• Concentrations extracellulaires en K+
F : constante de Faraday (en C.mol-1)
idem pour les autres concentrations extracellulaires
Simplification en l’absence de variation de volume
dt
df(t)*
f(t))(
(t)e
][K
f(t))(vFz
IK(t)
dt
(t)e
]d[K
11...
))(1.().(][)( tfvtKtnK ee
Approche de modélisation concentrations ioniques
zF
tIKtJK
dt
tdnK e )(
)()( avec
f(t))(vFz
IK(t)
dt
(t)e
]d[K
1...
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• Canal ionique voltage-dépendant– équation de Hodgkin-Huxley
avec gion : conductance du canal (en S)
m : probabilité d'ouverture de la "porte d'activation" du canal
h : probabilité d'ouverture de la "porte d'inactivation" du canal
Approche de modélisation courants ioniques
)()(*)(*)(*)( tEiontVmtq
htp
mgiontIion
)(
)()()(
ttm
tmtmeq
dt
tdm
)(
)()()(
tth
ththeq
dt
tdh
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)(***)( 2 EKVmhmgKDRVIKDR
-100 -50 50
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
IKDR en fonction de V
-100 -50 50
0.2
0.4
0.6
0.8
1mKDR et hKDR en fonctionde V
Exemple : courant IKDR (Shapiro, 2001)
1) porte d’activation fermée et porte d’inactivation ouverte
2) ouverture de la porte d’activation
3) fermeture de la porte d’inactivation
Approche de modélisation courants ioniques
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Le problème des paramètres
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• Grande variabilité des valeurs des conductances – Principales raisons
• l’espèce étudiée
• le type de cellule
• la région de la cellule (neurone : soma, dendrite, axone)
• les conditions expérimentales
– Exemples (Traub et al., 1994 ; De Schutter et Bower, 1995)
gKDR = 15 à 23 pS/µm2 (dendrites des cellules pyramidales de l’hippocampe)
gKDR = 1350 pS/µm2 (soma des cellules pyramidales de l’hippocampe)
gKDR = 6000 à 9000 pS/µm2 (soma des cellules de Purkinje)
Le problème des paramètres
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Migliore et al., 1999cellule pyramidale de l’hippocampe
Kager et al., 2000neurone de l’hippocampe
chez le rat
Shapiro, 2001ganglion sympathique
chez la grenouille
)(**)( EKVngKDRVIKDR )(**)( 2 EKVngKDRVIKDR )(***)( 2 EKVhmgKDRVIKDR
-100 -50 50
0.25
0.50.75
1
1.251.5
IKDR en fonction de V
-100 -50 50
2.55
7.510
12.515
IKDR en fonction de V
-100 -50 50
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
IKDR en fonction de V
Canal potassique voltage-dépendant à rectification retardée
-100 -50 50
0.2
0.4
0.6
0.8
1nKDR2 en fonction de V
-100 -50 50
0.2
0.4
0.6
0.8
1nKDR en fonction de V
-100 -50 50
0.2
0.4
0.6
0.8
1mKDR et hKDR en fonction de V
Le problème des paramètres
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• Choix des formes fonctionnelles pour les différents courants
• Tirage au sort des différents paramètres (en particulier les conductances) dans des intervalles de valeurs possibles sur un plan biologique
• Réalisation de tests pour déterminer les jeux de paramètres engendrant un comportement cellulaire satisfaisant :– équilibre du système au temps t=0
– stabilité de cet équilibre (situation physiologique)
– apparition d’une dépolarisation lors de l’arrêt des pompes (situation d’ischémie)
Le problème des paramètres
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Le problème des paramètres
• Rôle central de la validation
Processus itératif permettant d'enrichir la base de connaissances à partir des expériences in vitro et in vivo et des expériences in silico
base de connaissances
expériencesin vitro et in vivo
expériences in silico
NON OUI
adéquation
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Le modèle d’Hodgkin Huxley
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Quelques exemples