model agem, avaliação, modificação e seleção de estruturas de proteínas
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE INFORMÁTICA MESTRADO EM CIÊNCIA DA COMPUTAÇÃO. Model agem, Avaliação, Modificação e Seleção de Estruturas de Proteínas. Projeto de Pós-Graduação. Aluno Erico Souza Teixeira | Orientadora Katia Silva Guimarães. PROTEÍNAS. Conceitos. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Modelagem, Avaliação, Modificação e Seleção de Estruturas de Proteínas
Projeto de Pós-Graduação
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCOCENTRO DE INFORMÁTICA
MESTRADO EM CIÊNCIA DA COMPUTAÇÃO
Aluno Erico Souza Teixeira | Orientadora Katia Silva Guimarães
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PROTEÍNAS
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Conceitos
Citosina | Guanina Adenina | Timina
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PROJETO
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Área de Desenvolvimento
• BioInformática– Química Computacional
• Modelagem Molecular
• Descoberta das estruturas 3D
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O Problema
• Construção de um modelo 3D de uma proteína a partir da seqüência primária
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O Problema
>gi|532319|pir|TVFV2E|TVFV2E envelope proteinELRLRYCAPAGFALLKCNDADYDGFKTNCSNVSVVHCTNLMNTTVTTGLLLNGSYSENRTQIWQKHRTSNDSALILLNKHYNLTVTCKRPGNKTVLPVTIMAGLVFHSQKYNLRLRQAWCHFPSNWKGAWKEVKEEIVNLPKERYRGTNDPKRIFFQRQWGDPETANLWFNCHGEFFYCKMDWFLNYLNNLTVDADHNECKNTSGTKSGNKRAPGPCVQRTYVACHIRSVIIWLETISKKTYAPPREGHLECTSTVTGMTVELNYIPKNRTNVTLSPQIESIWAAELDRYKLVEITPIGFAPTEVRRYTGGHERQKRVPFVXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXVQSQHLLAGILQQQKNLLAAVEAQQQMLKLTIWGVK
ATOM 145 N VAL A 25 32.433 16.336 57.540 1.00 11.92 A1 N
ATOM 146 CA VAL A 25 31.132 16.439 58.160 1.00 11.85 A1 C
ATOM 147 C VAL A 25 30.447 15.105 58.363 1.00 12.34 A1 C
ATOM 148 O VAL A 25 29.520 15.059 59.174 1.00 15.65 A1 O
ATOM 149 CB AVAL A 25 30.385 17.437 57.230 0.28 13.88 A1 C
ATOM 150 CB BVAL A 25 30.166 17.399 57.373 0.72 15.41 A1 C
ATOM 151 CG1AVAL A 25 28.870 17.401 57.336 0.28 12.64 A1 C
ATOM 152 CG1BVAL A 25 30.805 18.788 57.449 0.72 15.11 A1 C
ATOM 153 CG2AVAL A 25 30.835 18.826 57.661 0.28 13.58 A1 C
ATOM 154 CG2BVAL A 25 29.909 16.996 55.922 0.72 13.25 A1 C
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O Problema
• Importância– Funcionalidade de uma proteína está
relacionada com sua estrutura 3D– Desenvolvimento de novos medicamentos– Descobrir estruturas de outras proteínas
• Situação atual– 1/6 das seqüências tem estrutura conhecida– Swiss-Prot (155576) X PDB (26403 )
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Atacando o problema
• Métodos experimentais– Estático
• cristalografia de raios-X
– Dinâmico• técnicas de ressonância nuclear magnética
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Atacando o problema
• Aplicações teóricas– métodos físicos
• ab initio
– métodos empíricos• threading
• homologia
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Homologia
busca e seleção dos templates
alinhamento alvo-template
construção do modelo
avaliação do modelo
fim
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Atacando o problema
• Precisões
Experimentais (o.3 - o.5Å )
Físicos (3.5Å )
Empíricos (1.oÅ )
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Atacando o problema
• Dificuldades– Experimentais
• Tempo
• Equipamentos e laboratórios especializados
– Teóricos• Manuseio com diversos programas (entrada/saída,
interfaces)
• Precisão
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Melhorando a Precisão
• Avaliadores– Indicam possíveis regiões problemáticas– Metodologia baseada em conhecimento prévio
• Interações não covalentes entre os átomos de C-O-NFreqüências de interações: janela e uma distância
• Propriedades estereoquímicas (ângulos e distância de ligação, Ramanchandran Plot, ângulos diedros das cadeias laterais, ...)Morris et al. (1992) e Engh & Huber (1991)
• Interações entre os átomosCálculo de Energia potencial
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Melhorando a Precisão
• Criando Novas Conformações– Modelos de uma seqüência polipeptídica próximos
da estrutura nativa– Coordenadas Cartesianas dos Cα
• estágios iniciais da difração de raios-X• seqüências do PDB• Analítica• Baseado em conhecimento• Minimização de energia
– Ângulos de torção Φ (phi), ψ (psi)• Construir a geometria ideal da proteínas
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Seleção dos Modelos
• Métodos– Campos de força
• Equações de potenciais de energia• Termos não-ligados (interações de Lennard-Jones e
Coulomb )• Ligados (distância das ligações, ângulos de ligação,
ângulos diedros)• Restrições de posição e de distância
– Baseados em conhecimento • Ou potenciais estatísticos• Função de pontuação
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O Projeto
• Definição– eliminação defeitos presentes nas estruturas de
proteínas originadas da modelagem por homologia
– Construir, avaliar, modificar e selecionas as melhores conformações
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O Projeto
Modelagem
Avaliação da estrutura
Construção das conformações
Seleção das regiões
defeituosas
Estrutura primária da proteína
Estrutura terciária da proteína
Novos modelos
Modelo final
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OUTROS PROJETOS
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Modelagem
• MODELLER– Interface da Accelrys– Nenhum estudo de automatização do processo
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Avaliadores
• 3 tipos de avaliadores– Estereoquímicas– Energia potencial– Propriedades não presentes no processo de
modelagem
• Não há um projeto de relacionamento
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Criando novas conformações
• Analítico– 2-3 resíduos
• RAPPER e PETRA– Ab initio
• FREAD– Baseado em conhecimento prévio– 3-8 resíduos
• CODA– Combinação entre o FREAD e PETRA
• Não há aplicação em “mundo real”
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Seleção de estruturas
• Comparação entre– Campos de Força (CHARMM)– Potenciais estatísticos– RMSD Cα– Choque de energia das cadeias laterais
• Problemas– Seleção empírica– Sob modelos originados de processos
experimentais
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Como Resolver o Problema
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Ferramentas Aplicadas
• Modelagem– MODELLER
• Projeto na graduação
• Mais conhecida
• Bom material teórico
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Ferramentas Aplicadas
• Avaliadores– PROCHECK– ANoLEA– ProSa– PROVE
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Ferramentas Aplicadas
• Criação das conformações– Ab initio– Ângulos de torção Φ (phi), ψ (psi)
• Seleção das Conformações– TINKER– Campo OPLSAA
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Linguagens de Programação
• Perl– Saídas das ferramentas apresentavam um
formato ASCII– Projetos em iniciação científica
• Java– Orientada o objeto– Não dominava a linguagem C++
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Entrada/Saída
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O Projeto
CODIGO=<"CODIGO">
MODELLER=<on/off>
SEQUENCIA=<"SEQUENCIA">
TEMPLATES=
INICIO=
FIM=
NOME=
ORIGEM=
SEARCH=<no/yes/only>
AVALIADOR3D=<on/off>
PDB=default
ANOLEA=1
PROCHECK=1
PROSA=1
PROVE=1
WINDOW=5
CONFORMACOES=<on/off>
PDB=default
ANOLEA=0
PROCHECK=0
PROSA=0
PROVE=0
WINDOW=5
AUTOMATIC=yes/no
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Exemplo
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Modelagem
• Search
• Tabela de seqüências similares
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Modelagem
• Download dos arquivos PDB
• Alinhamento entre as estruturas e a seqüência alvo
• Construção da Árvore de Distância
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Modelagem
• Construção de 5 modelos
• Seleção pela menor energia
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Avaliadores
• Escolha dos pesos para cada uma das ferramenta
• Execução
• Cálculo da região de maior pontuação
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Construção das estruturas
Há 1000 conformações no conjunto final?
sim
Sai do algoritmo
não Retira uma conformação da fila
Insere o próximo resíduo
Após 25 tentativas
Conformação recusada
Tem o tamanho da região – 1?
Insere a nova e a antiga conformação
na fila
não
sim
Aproximação entre o dummy e a
penúltima âncora
Insere a última âncora
Não houve choques
Insere a nova conformação no conjunto final e a antiga
na fila
Houve choques
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Construção das Estruturas
![Page 38: Model agem, Avaliação, Modificação e Seleção de Estruturas de Proteínas](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022070414/56814e32550346895dbb9695/html5/thumbnails/38.jpg)
Seleção da melhor conformação
• Construção das cadeias laterais
• Validação dos choques
• Cálculo da energia sem minimização
• Escolha das 50 com menor energia
• Cálculo do campo de força com minimização
• Seleção daquela que apresenta a menor energia
![Page 39: Model agem, Avaliação, Modificação e Seleção de Estruturas de Proteínas](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022070414/56814e32550346895dbb9695/html5/thumbnails/39.jpg)
Alternativas
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Modelagem
• Construção de interface que permita– Alterar os alinhamentos– Visualizar agrupamentos das seqüências
similares
• Função de pontuação para a seleção automática ou classificação dos templates
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Avaliadores
• Clustering da informação– Associar os tipos usados como modelos de cada
ferramenta com os templates da homologia– Determinar uma função de pontuação de acordo
com as famílias de proteínas
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Construção de conformações
• Inserir parcelas de campos de força como filtro de construção
• Aplicação de análises originados de estruturas representativas do PDB– Ab initio + conhecimento prévio
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Seleção das conformações
• Aplicação de outros campos de força de acordo com a famílias dos templates
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Docking
• Aplicação dos campos de força
• Busca dos sítios ativos
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Modelagem, Avaliação, Modificação e Seleção de Estruturas de Proteínas
Projeto de Pós-Graduação
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCOCENTRO DE INFORMÁTICA
MESTRADO EM CIÊNCIA DA COMPUTAÇÃO
Obrigado !!!
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Análise de um Modelador de Estrutura de Proteínas e seus Componentes
Trabalho de Graduação em Teoria da Computação
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCOCENTRO DE INFORMÁTICA
GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA DA COMPUTAÇÃO
Obrigado !!!