1/18/16  

1  

 Mihael Rogač 9. januar 2016 III. Podiplomski tečaj otroške nevrologije, Pediatrična klinika

Mitohondrijske bolezni v zgodnjem otroškem obdobju

Namen  predavanja    Funkcija  mitohondrijev,  naravna  imunost  in  prosti  radikali    Posamezni  mitohondrijski  sindromi  zgodnjega  obdobja    Diagnostični  kriteriji  za  mitohondrijske  bolezni  pri  otrocih    MRI  spremembe  pri  mitohondrijskih  boleznih  pri  otrocih    Fukcionalni  izzid  mitohondrijskih  bolezni  pri  otrocih    Prikazi  primerov    Avtizem  in  purinergično  celično  signaliziranje    EPI-­‐743  in  zdravljenje  mitohondrijskih  bolezni  

1/18/16  

2  

  Funkcija  mitohondrijev    Sinteza  ATP    Programirana  celična  smrt    Homeostaza  kalcija    Biosinteza  AK,  lipidov,  nukleotidov  in  hema    Fuzija,  Oizija  in  regulacija  celičnih  procesov    Naravna  imunost  –  RLR  signaliziranje,  protibakterijska  imunost  in  sterilno  vnetje  

  Tvorba  prostih  kisikovih  radikalov    Epigenetika  -­‐  vpliv  števila  mtDNA  na  metilacijo  jedrnih  genov  

1/18/16  

3  

West  et  al,  Nat  Rev  Immunol  2011  

Funckija    mitohondrijev  pri  odgovoru  na  virusno  okužbo.  

West  et  al,  Nat  Rev  Immunol  2011  

Funkcija  mitohondrijev  pri  nastanku  sterilnega  vnetja.  

Mitohondrijska  gene4ka   Heteroplazmija   Učinek  praga   Mitotična  segregacija   Učinek  peščene  ure  (bottleneck  effect)  

1/18/16  

4  

Proteomika    1500  proteinov  vezanih  na  mitohondrije    99%  kodira  jedrna  DNA,  tudi  X  kromosom    >200  vezanih  na  znane  bolezni    500  fenotipov  vezanih  na  mutacije  v  174  genih    mtDNA  maternalno  dedovanje    mtDNA  16,569  bp,  37  genov,  13  za  proteine    MitoMap,  MitoPhenome,  MitoExome  

Sindrom  Leigh    1951  Denis  Archibald,  psihiater  in  nevropatolog,  7  mesečni  deček  

  1968  prvi  opisan  defekt  piruvatne  karboksilaze  v  jetrih,  kasneje  še  PDHc  

  1977  pomanjkanje  kompleksa  IV  (COX)  

Diagnoza   Nevrodegenerativna  bolezen   Napaka  mitohondrijske  funkcije   Obojestranske  lezije  v  osrednjem  živčevju    Leigh-­‐like  

1/18/16  

5  

Vzroki   OXPHOS  defekt  (jedrna  ali  mtDNA)  

 Motnja  metabolizma  piruvata  

 Pomanjkanje  Q10  

Klinična  slika    Normalna  prenatalna  anamneza    Brez  dismorfnih  znakov    Ob  akutni  okužbi    Simptomi:  

  Psihomotorni  regres    Hipotonija  ali  spastičnost    Distonija    Epilepsija    Ataksija    Disfagija    Ptoza    Abnormna  bulbomotorika    Apnea    Nenapredovanje  in  težave  pri  hranjenju    Možno  poslabšanje,  ki  vodi  v  takojšno  smrt  

Laboratorij    Povišan  laktat  v  krvi/urinu/likvorju    Povečano  razmerje  laktat:piruvat  

  Aminokisline,  organske  kisline:    Povišan  alanin  v  krvi    Znižan  citrulin  (mtDNA  T8993)    Povišani  metaboliti  Krebsovega  cikla  v  urinu:  2-­‐oxyglutarat,  sukcinat,  fumarat  in  malat  

  Povišani  metaboliti  v  urinu  lahko  še:  etilmalonska  kislina,  metilmalonska  kislina  in  3-­‐metilglutakonična  kislina  

 

1/18/16  

6  

Slikovna  diagnos4ka   MRI,  MRS  

Vir:  Internet.  

Mišična  biopsija    Svež  vzorec   Brez  lokalne  anestezije   Pred  uvedbo  terapije   Merjenje  porabe  kisika,  produkcije  CO2  in  ATP,  aktivnosti  encimov  dihalne  verige,  metabolizma  piruvata  

 Če  ne,  biopsija  kože  (Oibroblasti)  

Gene4ka    64  entitet  v  OMIM  pod  sy  Leigh    Sekvenčna  analiza  mtDNA   mtDNA  deplecija  –  POLG    Sekvenčna  analiza  določenih  jedrnih  genov  (opomba  npr  za  c  I  60-­‐70)  

 NGS  za  nove  mutacije  in  gene  

1/18/16  

7  

Diferencialna  diagnoza    Perinatalna  asOiksija    Hiperbilirubinemija  (kernikterus)    Wernickova  encefalopatija    Organske  acidurije:  

  Metilmalonska  acidurija    Propionska  acidemija    Glutarična  acidurija  tip  1  

  Wilsonova  bolezen    Mutacije  PANK2  in  PKAN    Zastrupitev  z  metanolom    Na  biotin  občutljiva  bolezen  bazalnih  ganglijev  (gen  SLC19A3)  

Zdravljenje   Akutno  zdravljenje:  

  Biotin  10  do  20  mg/kg    Tiamin  100-­‐300  mg    Q10  ali  EPI-­‐743  

 Mitohondrijski  koktejl   Normoglikemija,  ne  prekomerno  hranjenje   PDHc  –  ketogena  dieta  

NGS  in  MitoExome    Calvo  SE  et  al,  Sci  Transl  Med  2012  

  42  otrok,  klinični  in  biokemični  znaki  za  OXPHOS    MitoExome  –  cca.1000  genov  

  55%  ugotovljen  recesiven  gen  ali  mutacije  mtDNA    31%  nov  gen  vezan  na  mitohondrijske  bolezni    Še  v  20%  ugotovljeni  potencialni  kandidatni  geni  

1/18/16  

8  

Sindrom  mitohondrijske  deplecije    Motnja  komunikacije  med  jedrnim  in  mitohondrijskim  genomom    Zmanjšano  število  kopij  mtDNA  v  prizadetih  tkivih  in  organih  (kvantitativni  PCR  v  realnem  času)  

  Klinično  heterogena  skupina  bolezni;  večina  AR  dedovanje    Začetek  v  zgodnjem  otroštvu  ali  obdobju  dojenčka    4  klinične  prezentacije:  

  Hepatocerebralna:  DGUOK,  MPV17,  POLG,  Twinkle    Miopatska:  TK2    Encefalomiopatska:  RRM2B,  SUCLA2,  SUCLG1    Nevrogastrointenstinalna:  TYMP    

Sy  mtDNA  deplecije   Obdobje  začetka   Klinična  slika   Geni  

Hepatocerebralna  oblika   Neonatalno  obdobje,  zgodnje  otroštvo  

Jetrna  odpoved,  PMR,  hipotonija,  lac  acidoza,  nistagmus,  znaki  OŽS  

POLG,  Twinkle,  DGUOK,  MPV17,  TK2  

Alpers-­‐HuUenlocher  sy   Zgodnje  otroštvo   Jetrna  odpoved,  epilepsia  par4alis  con4nua,  znaki  OŽS  

POLG  

Miopatska  oblika   Dojenčkovo  obdobje,  zgodnje  otroštvo  

Hipotonija,  zmanjšana  moč,  dizartrija,  disfagija,  nenapredovanje  

POLG,  TK2,  RRMB2,  DGUOK  

Encefalomiopatska  oblika   Zgodnje  otroštvo   Hipotonija,  zmanjšana  moč,  PMR,  gluhost,  lac  acidoza,  znaki  OŽS  

RRMB2,  TK2,  SUCLA2,  SUCLG1  

MNGIE   Adolescenca   GIT  dismo4liteta,  izguba  tel.  teže,  nevropa4ja,  ptoza,  znaki  OŽS  

TYMP,  RRM2B,  POLG  

Zdravljenje   Vitamini,  kofaktorji   Q10,  prehrana  bogata  z  maščobami   Tx  jeter,  ne  zaustavi  napredovanja  nevrološke  slike    Folat  (pri  pomanjkanju  folata  v  likvorju)   Preprečevanje  hipoglikemij   Peritonealna  dializa  pri  MNGIE  (zmanjševanje  nivoja  timidina)  

1/18/16  

9  

Klinični  spekter  mutacij  gena  za  4midin  kinazo  2  (TK2)    Spinalna  mišična  atroOija  tip  3    Počasi  progresivna  mitohondrijska  miopatija    Huda,  hitro  potekajoča  mitohondrijska  miopatija    Kongenitalna  miopatija  z  rigid-­‐spine  sindromom  

POLG  POLG gen 15q24   200 mutacij  Variabilen klinični fenotip

  Progresivna zunanja oftalmoplegija   Sindrom Alpers Huttenlocher   Spinocerebelarna ataksija, epilepsija z/brez dizartrije

  45 točkovnih mutacij povezana z AHS, incidenca 1:50000

 Z valproatom povezana hepatotoksičnost

Vir:  Internet.  

1/18/16  

10  

I  Klinični  znaki  in  simptomi,  1  točka/simptom  (maks.  4  točke) II.  Presnovne  in  slikovne  preiskave III.  MorfologijaA.  Mišični  znaki B.  Znaki  CŽS C.  Znaki  več  organov (maks.  4  točke) (maks.  4  točke)(maks.  2  točke) (maks.  2  točke) (maks.  3  točke)Oftalmoplegija+ Razvojni  zaostanek Hematologija Zvišan  laktat+ razcefrana  rdeča  ali  modra  vlaka++Miopatski  izraz Izguba  razvojnih  mejnikov Prebavila Zvišano  razmerje  laktat/piruvat COX-­‐negativna  vlakna++Intoleranca  na  napor Epizode,  podobne  kapi Endokrine  žleze  /Rast Zvišan  alanin+ Šibko  COX  barvanje++Mišična  oslabelost Migrena Srce Zvišan  laktat  v  likvorju+ Šibko  SDH  barvanjeRabdomioliza Epilepsija Ledvica Zvišani  proteini  v  likvorju SDH  pozitivne  krvne  žile++Abnormen  EMG Mioklonus Vid Zvišan  alanin  v  likvorju EM-­‐abnormni  mitohondriji

Kortikalna  slepota Sluh Trikarboksilne  kisline  v  urinu+Piramidni  znaki Neuropatija Etilmalonska  acidurijaEkstrapiramidni  znaki Rekurentno/družinsko MR-­‐epizode,  podobne  kapemPrizadetost  možganskega  debla MR-­‐sindrom  Leigh+

MRS-­‐zvišan  laktat+  -­‐  specifični  simptom  šteje  2  točki++  -­‐  specifični  simptom  v  visokem  odstotku  šteje  4  točke

Splošni  diagnostični  kriteriji  za  MB  pri  otrocih  in  mladostnikih  za  klinično  uporabo.Legenda:  seštevek  točk  pomeni:  

A)  1  točka  -­‐  diagnoza  MB  ni  verjetnaB)  2-­‐4  točke  -­‐  diagnoza  MB  je  možnaC)  5-­‐7  točk  -­‐  diagnoza  MB  je  verjetnaD)  8-­‐12  točk  -­‐  diagnoza  MB  je  zanesljiva

Wolf  et  al,  Neurology  2002  

Laktat    Laktacidemija,  ki  ob  primerni  klinični  sliki,  lahko  poda  sum  na  MC,  ni  zanesljiv  pokazatelj  teh  bolezni  

  Debray  (Pediatrics  2007):  laktat  nad  2,2  mmol/l  pri    72%  od  73  spremljanih  otrok  

  55  %  od  27  naših  otrok  s  potrjeno  MC.  Od  tega  je  bil  laktat  očitno  povečan  (nad  3,5  mmol/l)  le  pri  37%.  

  Merjenje  laktata  v  serumu  je  večkrat  normalno  ob  več  zaporednih  merjenjih  tekom  daljšega  časovnega  obdobja  

  Tako  normalna  vrednost  laktata  v  serumu  ne  izključuje  MC  

  Celo  nasprotno  je  lahko  laktat  v  serumu  lažno  povišan  zaradi  nepravilnega  odvzema  in  tkivne  hipoksije  ali  ob  Oizičnem  naporu  oz.  napenjanju  ali  intenzivnem  joku  otroka  ob  odvzemu      

1/18/16  

11  

Zdravljenje laktacidemije   Dikloroacetat

  Fenilbutirat

  B1 (PDHc), B2 (kompleks I), Q10 (kompleks I+III ali II+III), L-karnitin, biotin (biotinidaza)

  Pufer (NaHCO3, citratni) – metabolna acidoza

  Hemofiltracija, hemodializa

  Hipotermija - raziskovalno

Kriteriji  MDC   Povprečje   Interval  

Klinične  značilnosti  (I)  

3,7   2-­‐4  

Večorganska  prizadetost  

1,0   0-­‐2  

Presnovne  in  slikovne  preiskave  (II)  

3,0   0-­‐4  

Morfologija  (III)   1,8   0-­‐4  

I+II   6,6   ±1,4  

I+II+III   8,4   ±1,8  

76%  >  8   Zanesljiva  diagnoza  MB  

Kriteriji  MDC   Povprečje   Interval  

Klinične  značilnosti  (I)  

3,3   1-­‐4  

Večorganska  prizadetost  

1,1   0-­‐2  

Presnovne  in  slikovne  preiskave  (II)  

2,8   0-­‐4  

Morfologija  (III)   -­‐   -­‐  

I+II   6,1   ±1,5  

33%  =  8   Zanesljiva  diagnoza  MB  

50%  5-­‐7   Verjetna  diagnoza  MB  

Otroci  z  MB,  encimsko  potrjena  (n=25)   Otroci  s  sumom  na  MB,  brez  biopsije  (n=18)  

Pri  71%  otrok  so  bile  prisotne  spremembe,  ki  so  lahko  značilne  za  MB  

Strukturne  spremembe  na  MR   Delež  otrok  Zakasnela  mielinizacija   16%  Cerebralna  atroOija   24%  Spremembe  malih  možganov   8%  Motnje  nevronske  migracije   20%  Sindrom  Leigh   20%  

Encimska napaka Prvi MR glave Zadnji MR glavePDHc q bpPDHc q bpIV cerebralna atrofija F-T, zakasnela mielinizacija progresija atrofije kavdatnih jeder, dismielinizacija,

atrofija kavdatnih jeder,hipogenezija KK atrofija F-T in hipogenezija KKII + PDHc zakasnela mielinzacija,polimikrogirija operkuluma mielinizacija primerna, polimikrogirija operkuluma,

obojestransko,hipoplazija KK obojestransko,hipoplazija KKPDHc cerebralna atrofija F-T, zakasnela mielinizacija, manj cerebralne atrofije,mielinizacija primerna,

heterotopije sive možganovine obojestransko ob LV heterotopije sive možganovine ob LVPDHc izgubljeni podatki blaga cerebralna atrofija F-P,hipoplazija KK,

atrofija cerebelarnih pedunklov (širok četrti ventrikel)I + IV sindrom Leigh sindrom Leigh - progres bolezni: atrofija kavdatnih jeder,

zvišan T2 signal v putamnih in mezencefalonu obojestranskoPDHc izgubljeni podatki blaga cerebelarna atrofijaIV + PDHc blaga cerebralna atrofija F-P blaga cerebralna atrofija F-P

1/18/16  

12  

1/18/16  

13  

1/18/16  

14  

Bazalni  gangliji   TE  35  ms  

N-­‐acetil  aspartat/Cr   1,43  

Mioinozitol/Cr   0,51  

Bela  možganovina   TE  35  ms  

N-­‐acetil  aspartat/Cr   2,07  

Mioinozitol/Cr   0,70  

Kontrolna  skupina  zdravih  otrok  

Starost,  v  letihRazpon 0,5-­‐18,5Povprečje  (SD) 7,3  (5,1)

Spol,  število(%)Moški 11  (44)Ženski 14  (56)

Encimska  napaka,  število  (%)PDHc 12  (48)DV 13  (52)

Starost  ob  začetku  bolezni,  število  (%)Obdobje  novorojenčka 12  (48)Dojenčki,  otroci 13  (52)

Kognitivni  izid,  število  (%)Hud  razvojni  zaostanek 10  (40)Zmerni  razvojni  zaostanek 5  (20)Blag  razvojni  zaostanek 4  (16)Normalna  kognitivna  funkcija 2  (8)

Nevrološki  pregled,  število  (%)Zvišan  mišični  tonus 9  (36)

Spastična  tetrapareza 4  (16)Spastična  tetrapareza  z  rigidnostjo 5  (20)

Zmanjšan  mišični  tonus 16  (64)Huda  hipotonija 9  (36)Zmerna  hipotonija 3  (12)Blaga  hipotonija 4  (16)

Sindrom  Leigh 5  (20)Molekularno-­‐genetske  analize

gen  za  timidin  kinazo  2  (TK2) 2  (9)sestavljani  gen  za  cty  c  oksidazo  (SCO2) 1  (5)

Nivo  laktata  v  serumu,  število  (%)Normalen 5  (20)Zvišan 20  (80)

Število  smrti  (%) 4  (16)

Povzetek  kliničnih  značilnosti  otrok  z  MB  (n=25)

1/18/16  

15  

Primer  1  –  Sy  Leigh  

  4  leta  –  distonija  v  desni  roki,  nato  težave  s  hojo   Težave  progresivne    6  let  –  tetrapareza  s  distonijo,  nepokretna  

 Preiskave:    Laktat  4,0  mmol/l;  lak/pir  48    Laktat  v  likvorju  4,5  mmol/l  

1/18/16  

16  

 Morfologija:  nekatera  COX  hiporeaktivna  vlakna,  kopičenje  lipidov,  proliferacija  mitohondrijev  

 Encimi  dihalne  verige:  pomanjkanje  kompleksov  I  in  IV  (dokazano  2x)  

  Zdravljenje:      B  kompleks  2x1tbl,  CoQ  2x30mg    L-­‐dopa,  botulinum  toksin    Baklofenska  črpalka  

  Spremljanje:  17,5  leta    Status:  tetrapareza  z  distonijo  predvsem  v  D  roki,  dizartrija,  razumevanje  dobro,  povdarjena  torakalna  kifoza,  vezana  na  invalidski  voziček  

  Funkcionalne  veščine:  uporablja  žlico,  kozarec,  pri  umivanju  in  oblačenju  nesamostojna,  kontinentna,  sedi  ob  opori,  z  vozičkom  zmore  gibanje  po  ravnih  površinah,  opiše  svoje  misli,  razume  dobro,  hodi  v  šolo  s  prilagojenim  programom    

Primer  2  –  nespecifična  encefalomiopa4ja  

 Tretji  otrok,  dva  zdrava   Ohlapen  novorojenček  z  odsotnim  sesalnim  reOleksom  in  miopatskimi  znaki,  sy  Pierre-­‐Robin  

  Zaradi  hujše  dihalne  stiske  vstavljena  traheostoma.  Zaradi  pogostih  pljučnic  kasneje  vstavljena  še  gastrostoma.  

1/18/16  

17  

 Morfologija:  hiporeaktivnost  COX  nekaterih  mišičnih  vlaken,  blaga  atroOija  vlaken  tipa  II,  groba  distribucija  SDH  

 Encimska  DG:  pomanjkanje  kompleksa  II  in  PDHc  

  Zdravljenje:  B2  50mg,  B6  2x25mg,  CoQ  30mg,  L-­‐karnitin  3x300mg,  Biotin  1tbl,  Becotal  1  tbl.  

  Spremljanje:  2,5  leta    Status:  gen.  Hipotonija  s  KR,  šotorasta  usta,  obrazna  hipomimija,  blaga  ptoza  bil,  skeletna  anomalija  sp.čeljusti  in  zobovja,  traheostoma,  gastrostoma,  hodi  samostojno  

  Psiholog:  24  mes  –  gibalno  področje  10  mes,  mentalno  področje  11  mes  

  Funkcionalne  veščine:  hranjen  po  gastrostomi,  pri  umivanju  in  oblačenju  nesamostojen,  ne  pove,  da  ima  mokro  plenico,  sedi  ob  opori,  hodi  kratke  razdalje  in  po  stopnicah,  razume  10  besed,  pove  ime  

1/18/16  

18  

Primer  3  –  Sy  Leigh  

  2.n.,  1.n.  mrtev  plod  v  10t    5mes  -­‐  nehotni  gibi,  6mes  –  hipotonija,  slabši  socialni  kontakt,  razvoj  se  je  ustavil  

 Kasneje  stridor,  potrebna  traheostoma   Preiskave:  

  Laktat  4,2  mmol/l;  lak/pir  38    Laktat  v  likvorju  4,3  mmol/l    AK  bp,  OK  zvišana  sukcinat  in  fumarat  

 Morfologija:  miopatsko  spremenjena  mišica  z  izrazito  nizko  aktivnostjo  COX,  pomnoženim  glikogenom  in  intenzivnejšim  prikazom  fosfolipidov  

 HipertroOična  kardiomiopatija   Encimska  DG:  pomanjkanje  kompleksa  IV,  potrjena  mutacija  SCO2  gena  

 Umrla  v  starosti  dveh  let  

1/18/16  

19  

Primer  4  –  mitohondrijska  miopa4ja  

  16  mesečna  deklica   Progresivne  težave  pri  hoji  in  vstajanju  iz  počepa   Prvorojenka,  razvojni  mejniki  normalni    St/hipotonija,  izrazitejša  v  medeničnem  obroču,  KR  +/-­‐,  mišična  moč  3-­‐4,  Gowersov  manever,  ledvena  lordoza  

Laktat      8,9  (0,5-­‐2,2  mmol/l)  Razmerje  laktat/piruvat  83  (pod  18)  Kreatin  kinaza    9,8  (0,5-­‐1,86  μkat/l)  Aminokisline  v  serumu  normalno  Organske  kisline  v  urinu  normalno  EMG      miopatske  spremembe  ProOil  karnitina  normalen  

  Kopičenje  nevtralnih  lipidov,  pomnožen  glikogen  

  Povečani  mitohondriji  s  tvorbo  koncentričnih  krist  in  osmioOilnimi  inkluzijami,  obdani  z  lipidnimi  kapljicami  

1/18/16  

20  

 Encimska  DG:  pomanjkanje  kompleksov  I,  III,  IV  in  V  –  sindrom  deplecije  mitohondrijske  DNK  

 Potrjena  mutacija  gena  za  timidin  kinazo  2  (TK2)   Redukcija  mtDNA  na  10%  normalne  vrednosti    Starša  sta  zdrava  nosilca  iste  mutacije  gena  za  timidin  kinazo  2  

  Zdravljenje:  B1  100mg,  B2  50  mg,  CoQ  2x30mg,  L-­‐karnitin  3x300mg,  Biotin  1  tbl,  Becotal  1  tbl,  vitamin  C  500  mg,  vitamin  E  100  mg  

  Spremljanje:  3  leta    brez  kognitivnih  težav,  moč  aksialnih  mišic  in  vratu  primerna,  slabša  moč  v  medeničnem  obroču  in  mišicah  vseh  štirih  udov,  v  legi  na  hrbtu  dvigne  dlan  in  podlaht  od  podlage,  zadrži  Olektirani  nogi  v  vertikalnem  položaju,  antigravitacijskih  gibov  ne  izvede  

Avtizem  je  hiperpurinergično  stanje.  Naviaux  et  al,  Plos  ONE  2013    Oblike  nepravilnega  delovanja  mitohondrijev    Zmanjšano      Normalno    Prekomerno    Nizek  ATP  pericel    normalen      Visok  ATP  pericel  Zvišan  laktat  v  serumu  normalen      Zvišan  laktat  Ni  vnetja      ni  vnetja      Kronično  vnetje  Več  napak  mtDNA    normalni  mehanizmi  Malo  napak  mtDNA  

     poprave  mtDNA      

OXPHOS  bolezni   Avtizem  

1/18/16  

21  

ATP  –  v  celici  5  mM,  pericelularno  5-­‐10  mikroM,  ekstracelularno  5-­‐10  nM    ATP,  ADP,  UTP  in  UDP  so  mitokini    Purinergični  receptorji  –  inotropni  P2X  in  metabotropni  P2Y    Purinergično  signaliziranje  modulira:  • Sinaptogenezo  in  razvoj  možganov  • Naravno  imunost  in  kronično  vnetje  • Vnetje  živčevja  in  antivirusno  signaliziranje  • Aktivacijo  mikroglije,  kemotakso  nevtroOilcev,  motiliteto  črevesja  • Permeabilnost  črevesja  • Prenos  signalov  okusa  • Občutljiovst  na  prehrambene  alergene  • Sluh  • Sindrom  kronične  bolečine    

MIA  model  avtizma  –  Maternal  Immune  Activation:    -­‐  aplikacija  PolyIC  dvojnoverižne  virusne  DNA  konec  1.trimestra        -­‐  porast  IL-­‐6,  kronično  vnetje  živčevja  in  abnormno  vedenje,    

   -­‐  porast  ATP  pericel,  nižjo  telesno  temperaturo,  fazo  hibernacije  presnove  s          povečano  produkcijo  CO2,  manjšo  porabo  O2  in  nižjim  BM.        -­‐  po  8  tednih  ali  FR  ali  Suramin  (purinergični  antagonist)  

Isti  učinek  kot  polyIC  imajo:  • IL-­‐6  • Valproat  • Fragilni  X  • Virus  gripe  • Serotonin  transportni  protein  5-­‐HTT  • MeCP2  • TSC1/TOR  • CACNA1c  • bisfenolA  

1/18/16  

22  

Hiperfunkcija  encimov  dihalne    verige  mitohondrijev  v  možganih  je  bila  normalizirana  po  aplikaciji  Suramina.  

1/18/16  

23  

Zdravljenje  mitohondrijskih  bolezni  

13  otrok  and  1  odrasel  1  Fridreich  ataxia,  4  POLG,  3  MELAS,  4  Leigh,  1  KSS,  1  Pearson    12  tedenski  protokol,  s  podaljšanjem    Genetsko  potrjene  MB,  ki  so  bili  znotraj  90  dni  end-­‐of-­‐life  care    EPI-­‐743  preprečil  progres  bolezni  >90%  primerov      2  umrla,  ostalih  11  pomembno  izboljšanje  NMPDS  točk  po  3  mesecih  zdravljenja    Brez  resnih  stranskih  učinkov  

Enns  et  al,  Molecular  Genetics  and  Metabolism,  2012