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MINISTERIO DE LA PROTECCIÓN SOCIAL

INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA

Recomendaciones para el manejo con hormonoterapia adyuvante

en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo para Colombia

Bogotá D.C., noviembre de 2010

Mauricio SantaMaría SalaMancaMinistro de la Protección Social

carloS VicEntE raDa EScoBarDirector General

Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E.

raÚl HErnanDo Murillo MorEnoSubdirector General de Investigaciones,

Vigilancia Epidemiológica, Promoción y PrevenciónInstituto Nacional de Cancerología, E.S.E.

lina María truJilloSubdirectora General de Atención Médica y Docencia


Juan JoSÉ PÉrEZSubdirector General Administrativo y Financiero


Recomendaciones para el manejo con hormonoterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama receptor

hormonal positivo para Colombia

coordinación temática

Fernando Perry Perry1

Grupo de Seno y Tejidos BlandosInstituto Nacional de Cancerología, E.S.E.

coordinación metodológica

Óscar Andrés Gamboa Garay2

Grupo de Investigación ClínicaInstituto Nacional de Cancerología, E.S.E.

Grupo de trabajo (orden alfabético)

Liliana Alejandra Chicaíza3

Sandra Díaz Casas1

Óscar García1

Mario García Molina3

Pedro Ramos4

1. Grupo de Seno y Tejidos Blandos, INC.2. Grupo de Investigación Clínica, INC.3. Facultad de Ciencias Económicas, Universidad Nacional de Colombia.4. Grupo de Oncología, INC.

Grupo colaborador (orden alfabético)

Surella Acosta1

Javier Ángel Aristizábal2

Mónica Ballesteros1

Giancarlo Buitrago1

Carlos Duarte2

Alejandro Gómez1

Raúl Murillo3

Claudia Ramírez2

Ricardo Sánchez1, 4

1. Grupo de Investigación Clínica, INC. 2. Grupo de Seno y Tejidos Blandos, INC. 3. Subdirección General de Investigaciones, Vigilancia Epidemiológica, Promoción y Prevención, INC. 4. Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia

Declaración de conflictos de interés

Debido a la repercusión que tendrán las recomendaciones de esta guía, se declaró por escrito el conflicto de intereses (Anexo 1) de cada uno de los participantes para garantizar la transparencia de la participación.

La declaración del conflicto de intereses se realizó para el grupo elaborador de la guía al inicio del proceso, y para los expertos, al iniciar el Consenso Nacional de Expertos. Todos los conflictos fueron revisados y analizados por el Grupo de Monitoría del Instituto Nacional de Cancerología, con el fin de establecer cuáles profesionales quedarían excluidos de una parte o de todo el proceso de elaboración y cuáles profesionales debían declarar sus conflictos en el documento final, según los siguientes criterios:

Recibir apoyo para acudir a reuniones y congresos (inscripciones, becas de viaje, etc.).•

Cobrar honorarios como ponente en una reunión organizada por la industria.•

Recibir financiación de programas educativos o actividades de formación.•

Recibir apoyo y financiación para una investigación.•

Estar empleado como consultor para una compañía farmacéutica.•

Ser accionista o tener intereses económicos en una compañía farmacéutica o cualquier otra •relacionados con la atención a la salud o tecnología sanitaria: nutrición, dispositivos, etc.

Se determinó que las actividades que podían constituir potenciales conflictos de interés se producían en aquellas circunstancias en que el juicio profesional acerca de un interés primario, como la seguridad de los pacientes o la validez de la investigación, podría verse incluido por un interés secundario, ya fuera el beneficio financiero, el prestigio o la promoción personal o profesional.

Grupo Organizador

Ninguno de los organizadores de la presente guía declaró conflictos de interés.

Grupo de Trabajo

Los integrantes del grupo de trabajo de la presente guía declararon los siguientes conflictos de interés:

- Recibir apoyo para acudir a reuniones y congresos (inscripciones, becas de viajes):

Sandra Díaz CasasÓscar GarcíaFernando Perry Perrys

Participantes de los consensos

- Recibir apoyo para acudir a reuniones y congresos (inscripciones, becas de viaje):

José Fernando RobledoMarcela UrregoJosé Joaquín CaicedoJavier ÁngelCésar Álvarez Fernando HerazoAlejandro Orozco

- Cobrar honorarios como ponente en una reunión organizada por la industria:

Mauricio Luján Alejandro Orozco

Financiación

La realización de la presente guía de práctica clínica explícita basada en la evidencia fue financiada por el Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E., con dineros de inversión de la nación. Todo el trabajo producido por el Instituto en relación con la presente guía es independiente de sus fuentes de financiación.

Derechos de autor y propiedad intelectual

El presente documento y las ilustraciones adjuntas son propiedad del Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E. (INC), y no se podrá reproducir sin permiso escrito del INC. El INC se reserva los derechos de autor y en cualquier momento puede cambiar o revocar esta autorización contenida en este documento; sin embargo, se espera que cualquier persona que intente aplicar o consultar las recomendaciones generadas por la guía tenga en cuenta el contexto en el que se encuentra y las circunstancias clínicas individuales, y que emplee su juicio crítico para evaluar la utilidad de éstas en su entorno particular.

Referencia de este documento

Se sugiere citar este documento así:

Instituto Nacional de Cancerología (INC). Recomendaciones para el manejo con hormonoterapia adyuvan-te en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo para Colombia. Bogotá: INC; 2010.

Contenido

Lista de siglas .................................................................................... 10

Resumen ejecutivo ............................................................................ 12

Recomendaciones guía de práctica clínica ......................................... 16

Hormonoterapia adyuvante en premenopáusicas .............................. 18

Hormonoterapia adyuvante en posmenopáusicas .............................. 20

Efectos adversos ................................................................................ 25

Revisión sistemática de la literatura................................................... 27

Objetivos .......................................................................................... 28

Métodos ............................................................................................ 28

Resultados ......................................................................................... 31

Hormonoterapia adyuvante en premenopáusicas .............................. 32

Hormonoterapia adyuvante en posmenopáusicas .............................. 35

Efectos adversos ................................................................................ 40

Conclusiones ..................................................................................... 43

Estudio económico ............................................................................ 49

Métodos ............................................................................................ 49

Resultados ......................................................................................... 55

Conclusiones ..................................................................................... 64

Consensos de expertos ...................................................................... 67

Hormonoterapia adyuvante en cáncer de mama para Colombia ....... 67

Hormonoterapia adyuvante en cáncer de mama en grupos de riesgo ............................................................ 76

Diseminación, implementación, evaluación y revisión ......................................................................... 83

Anexo 1. Participantes en los consensos de expertos ......................... 84

Anexo 2. Estrategias de búsqueda ..................................................... 86

Anexo 3. Formato de recolección de datos ........................................ 90

Anexo 4. Tablas de evidencia ............................................................ 92

Anexo 5. Algoritmo del proceso ........................................................ 122

Anexo 6. Definición de términos....................................................... 123

Lista de siglas

ABCSG Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group

ABCTCG Adyuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group

AEBCOG Agonist in Early Breast Cancer Overview Group

AGREE Appraisal of Guidelines Research and Evaluation

ARNO Arimidex-Nolvadex Trial

ASCO American Society of Clinical Oncology

ATAC Arimidex, Tamoxifeno Alone or in Combination

AVG Año de vida Ganado

CCO Cancer Care Ontario

CDIS Carcinoma ductal in situ

C/E Costo-efectividad

CMF Ciclofosfamida, Metrotexate y 5-Fluorouracilo

DA Diferencia absoluta

DANE Departamento Administrativo Nacional de Estadística

EBCCG Early Breast Cancer Collaborative Group

ECA Ensayo clínico aleatorizado

EBCTCG Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group

EGF-R Epidermal growth factor receptor (Factor de crecimiento epidermal)

ER Estrogen receptors

GUN Grupo Universitario Napolitano

HER Human epidermal growth factor receptor

HR Hazard ratio

IC Intervalo de confianza

ITA Italian Tamoxifeno Anastrozole Trial

ITT Intention to treat

IES The Intergroup Exemestane Study

LHRH Luteinizing hormone releasing hormone

(Hormona liberadora de hormona luteinizante)

NBCC National Breast Cancer Centre

NICE National Institute for Health and Clinical Excellence

NNT Número necesario a tratar

NNH Número necesario a tratar para observar un efecto adverso

NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

OMS Organización Mundial de la Salud

OR Odds ratio

PIB Producto Interno Bruto

RAR Reducción absoluta del riesgo

RCEI Razón de costo-efectividad incremental

RCE Razón de costo efectividad

RR Riesgo relativo

SD Standard desviation

SE Standard error

SG Supervivencia global

SLE Supervivencia Libre de Enfermedad

SIGN Scottish Intercollegiate Guidelines Network

SOAT Seguro Obligatorio de Accidentes de Tránsito

UKCCCR UK Coordinating Committee on Cancer Research

ZIPP The Zoladex In Pre-menopausal Patients

InstItuto nacIonal de cancerología12

Resumen ejecutivo

Introducción

El cáncer de mama en Colombia ocupa el segundo puesto en incidencia después del cáncer de cuello uterino, y el tercer puesto en mortalidad después de los cánceres de cuello uterino y gástrico en mujeres. En las mujeres entre los 15 y los 54 años es la primera causa de muerte por enfermedades neoplásicas.

Las opciones de tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de mama temprano están fuertemente relacionadas con la presencia de receptores de estrógenos o progesterona positivos en el tumor. El tratamiento estándar de hormo-noterapia adyuvante para pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo en Colombia ha sido el tamoxifeno. Este fármaco ha demostrado que disminuye la recurrencia y la mortalidad en este grupo de pacientes.

Durante la última década se han incorporado a la hormonoterapia otra clase de medicamentos, como los inhibidores de la aromatasa; estos, compa-rados con el tamoxifeno, han mostrado una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad, pero no en la supervivencia global. Los dos tratamientos tienen perfiles de efectos adversos diferentes, y que deben ser tenidos en cuenta para la selección del tratamiento.

El objetivo del presente estudio fue desarrollar una guía de práctica clínica explícita, basada en la evidencia de hormonoterapia en cáncer de mama receptor hormonal positivo para Colombia.

Métodos

revisión sistemática de la literatura

Se hizo una revisión sistemática de la literatura sobre hormonoterapia adyuvante en cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo; la revisión se desarrolló en dos fases: en la primera se identificaron guías de práctica clínica y estudios secundarios (revisiones sistemáticas de la literatu-ra), y en la segunda fase se identificaron estudios

primarios (ensayos clínicos aleatorizados). Las guías de práctica clínica se evaluaron usando el instrumento AGREE, y para la revisión de la litera-tura se siguió la metodología de SIGN. No se hizo metaanálisis; los resultados se presentan en forma narrativa y en tablas de evidencia.

Estudio económico

Se realizó una evaluación de costo-efectividad de los inhibidores de la aromatasa en cáncer temprano receptor hormonal positivo. Para ello se construyó un modelo de Markov de la historia natural del cán-cer de mama temprano. Las siguientes estrategias fueron evaluadas: tamoxifeno por 5 años; anastrazol por 5 años; letrozol por 5 años; anastrazol por 2 o 3 años después de tamoxifeno; exemestano por 2 o 3 años después de tamoxifeno; y letrozol por 5 años después de 5 años de tamoxifeno. Para el análisis se calcularon razones de costo-efectividad incremental (RCEI), y se realizaron análisis de sensibilidad en una vía para los costos, efectividad y efectos adversos de las intervenciones. Se consideró que una estrategia es costo-efectiva para el país si el costo por año de vida ganado adicional estaba por debajo del PIB per cápita, que para Colombia fue de $7.521.363 en 2007.

Consenso de expertos

Se llevaron a cabo dos reuniones de consenso de expertos tipo panel. La selección de los expertos se basó en los siguientes aspectos: asegurar la participación de diversas disciplinas; contar con representatividad de distintas regiones del país; formación académica o experiencia certificada en el área, o pertenecer a una sociedad científica o grupo académico.

La metodología empleada para calificar la vo-tación se basó en la iteración y retroalimentación controladas de sometimiento de los enunciados (hasta dos rondas de votación), y en la calificación de la respuesta del grupo en forma cuantitativa, tomando en cuenta una escala de uno a nueve. Posteriormente a la votación de cada pregunta se

recomendacIones para el manejo con hormonoterapIa adyuvante en pacIentes con cáncer de mama receptor hormonal posItIvo para colombIa

guía de práctIca clínIca (no. 5), novIembre de 2010 13

presentaron los resultados obtenidos, indicando el grado de acuerdo alcanzado entre los panelistas. Los criterios de no consenso se definieron como: no diferencia estadística en la puntuación asignada a los ítems de una pregunta con sólo dos alternativas; y no diferencia estadística en la puntuación asig-nada a más de dos de las alternativas con la mayor votación, en una pregunta con más de dos alterna-tivas. En caso de haber opciones con medianas > 6 (considerando los intervalos de confianza), estas no se incluyen en la declaración de acuerdo.

Para el análisis estadístico de las respuestas del panel se realizaron pruebas con el fin de comparar medidas de localización central (medianas). La prueba de Kruskal-Wallis fue empleada consideran-do las características de distribución no simétrica en los puntajes de votación de todas las preguntas. Para ubicar las diferencias entre los pares de medianas se utilizó la prueba de comparaciones múltiples de Kruskal-Wallis con ajuste de Bonferroni. En todos los casos de pruebas de hipótesis se estableció un nivel de significación de 0,05. Para los estimadores de los puntajes de votación se midió la precisión de estos con intervalos de confianza al 95%.

Resultados

revisión sistemática

Se identificaron 61 guías de práctica clínica y 1.354 artículos primarios y secundarios, de los cuales cumplieron los criterios de inclusión 10 guías y 37 estudios. A continuación se resume la evidencia encontrada.

Evidencia en mujeres premenopáusicas

En mujeres con cáncer de mama receptor de estrógeno positivo la terapia endocrina con ta-moxifeno reduce la recurrencia y mortalidad por esta enfermedad. 1++.

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo no tratadas con quimioterapia, la ablación ovárica reduce la recurrencia y la mortalidad por esta enfermedad. 1++.

Las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal negativo no se benefician de la terapia endocrina. 1++.

Los esquemas con un agonista LHRH como terapia única son menos efectivos que los esquemas combinados con quimioterapia con o sin tamoxife-no, para reducir la recurrencia y la mortalidad por cáncer de mama. 1++.

Los beneficios de la ablación ovárica en la reducción de la recurrencia y la mortalidad por cáncer de mama son pequeños en presencia de quimioterapia. 1+.

Evidencia en mujeres posmenopáusicas

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor de estrógeno positivo la terapia endocrina con tamoxifeno reduce la recurrencia y mortalidad por esta enfermedad. 1++.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo los inhibidores de aromatasa mejoran la superviven-cia libre de enfermedad al ser comparados con el tamoxifeno. 1++.

Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal negativo no se benefician de la terapia endocrina. 1++.

Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo con compromiso ganglionar podrían beneficiarse de la terapia con un inhibidor de aromatasa (en sus indicaciones) más que las que no tienen compromiso ganglionar. 1+.

Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo con tumores >2 cm podrían beneficiarse más de la terapia con un inhibidor de aromatasa (en sus indicaciones) que las mujeres con tumores < 2 cm. 1+.

No hay evidencia suficiente para recomendar un tipo específico de terapia hormonal en mujeres con cáncer de mama receptor hormonal positivo que sobre expresan HER. 2+.

Efectos adversos

El tamoxifeno está asociado al aumento en el riesgo de eventos venosos tromboembólicos y cáncer endometrial. 1++.

Los inhibidores de aromatasa están asociados al in-cremento del riesgo de osteoporosis y fracturas. 1++.



Los inhibidores de aromatasa están asociados al desarrollo de hiperlipidemias. 1++.

Los inhibidores de aromatasa podrían estar asociados al aumento del riesgo de eventos cardiovasculares; principalmente, infarto de miocardio. 1++.

Estudio económico

Con base en los resultados de la evaluación eco-nómica, el costo por año de vida adicional ganado para los inhibidores comparados con el tamoxifeno está entre $27.210.604 y $79.355.466 en terapia inicial, y entre $12.440.921 y $29.615.482 en terapia switch. Comparativamente con placebo, el costo por año de vida ganado adicional para los in-hibidores oscila entre $30.744.350 y $43.175.534, en terapia extendida.

En pacientes con ganglios positivos el costo por año de vida adicional ganado para los inhibi-dores comparados con el tamoxifeno está entre $27.522.720 y $34.292.293 en terapia inicial, y entre $8.292.039 y $18.359.497 en terapia switch. Comparado con placebo, el costo por año de vida ganado adicional para los inhibidores está entre $19.910.585 y $25.524.879, en terapia extendida.

En pacientes con tumores > 2 cm el costo por año de vida adicional ganado para los inhibi-dores comparados con el tamoxifeno está entre $12.545.437 y $51.602.511 en terapia inicial, y entre $9.564.633 y $28.361.950 en terapia switch.

El análisis de costo-efectividad muestra que para Colombia pasar de tamoxifeno a un inhibidor de aromatasa en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo no es costo-efectivo al umbral estable-cido (PIB per cápita). Sin embargo, las RCEI son menores en pacientes con factores de riesgo para recaída (especialmente, en pacientes con ganglios positivos) comparadas con las calculadas para la población general.

Desde el punto vista económico, se reco-mienda que el país continúe con tamoxifeno, y que los inhibidores de la aromatasa sean usados en pacientes con factores de riesgo; más

concretamente, en pacientes con ganglios positi-vos. Estos resultados son robustos ante cambios en el costo de los efectos adversos y las recaídas. Los inhibidores sólo serían recomendables para ser usados en todas las mujeres con cáncer de mama temprano, a costos por tableta sustancialmente más bajos que los actuales.

Consenso de expertos

Se desarrollaron dos consensos de expertos, que contaron con la participación de profesionales de diferentes áreas de la salud (mastólogos, oncólo-gos clínicos, epidemiólogos y expertos en salud pública), así como economistas y representantes de los usuarios. A continuación se presentan las recomendaciones generadas en estos consensos.

Primer consenso

Mujeres premenopáusicas

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo el tratamiento hor-monal adyuvante debe ser tamoxifeno por 5 años. Como segunda elección puede usarse tamoxifeno, más un análogo de la hormona luteinizante.

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo el trata-miento hormonal adyuvante debe ser tamoxifeno por 5 años.

No hubo consenso sobre la utilización del HER 2+, como criterio único para la selección del tratamiento hormonal adyuvante, si bien hubo tendencia a dictaminar que no debe tenerse en cuenta.

Mujeres posmenopáusicas

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo el tratamiento hormonal adyuvante estándar debe ser tamoxifeno por 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que presenten contraindicaciones al tamoxifeno un inhibidor de aromatasa debe ser usado en su lugar (letrozol o anastrazol), por 5 años.



No hubo consenso sobre cuál debería ser el tratamiento hormonal adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que presenten alto riesgo de recurrencia.

No hubo consenso sobre si se debe continuar el tratamiento hormonal adyuvante con un inhibidor de aromatasa (letrozol) por 5 años en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado 5 años de tamoxifeno.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo el trata-miento hormonal adyuvante debe ser tamoxifeno por 5 años.

No hubo consenso sobre la utilización del HER 2+ como criterio único para la selección del tratamiento hormonal adyuvante.

Efectos adversos

En mujeres con cáncer de mama que reciban un inhibidor de aromatasa se debe suministrar profi-laxis y realizar vigilancia para osteoporosis.

En mujeres con cáncer de mama que reciban tamoxifeno se debe hacer vigilancia con ecografía endometrial, pero sólo en aquellas mujeres que desarrollen síntomas ginecológicos.

Conclusiones

Hubo acuerdo en que los inhibidores de aromatasa no son tratamientos de primera línea para todas las mujeres con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo. Estos resultarían indicados en mujeres con contraindicaciones al tamoxifeno o en quienes presenten un efecto adverso a él.

Otro posible escenario de uso de los inhibido-res de aromatasa como tratamientos de primera línea es en mujeres con alto riesgo para recaída.

Segundo consenso

Recomendaciones en pacientes con factores de riesgo para recurrencia

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que tengan como único factor pronóstico un tumor 2 cm el tratamiento hormonal adyuvante estándar inicial debe ser tamoxifeno.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal posi-tivo que tengan como único factor pronóstico un Bloom-Richardson grado 3 el tratamiento hormonal adyuvante estándar inicial debe ser tamoxifeno.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que tengan como único factor pronóstico de uno a tres ganglios positivos el tratamiento hormonal adyu-vante estándar inicial debe ser tamoxifeno.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que tengan como único factor pronóstico > 3 ganglios positivos el tratamiento hormonal adyuvante estándar debe ser con un inhibidor de aromatasa (anastrazol o letrozol) por 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico un tumor > 2 cm, el tratamiento hormonal adyu-vante que debe continuarse es tamoxifeno hasta completar 5 años .

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo, que hayan completado de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico una escala de Bloom-Richardson grado 3, el trata-miento hormonal adyuvante que debe continuarse es tamoxifeno hasta completar 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico de uno a tres ganglios positivos el tratamiento hor-monal adyuvante que debe continuarse es con un inhibidor de aromatasa (anastrazol o exemestano), hasta completar 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo



quienes hayan completado 5 años de tratamien-to con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico un tumor > 2 cm se debe suspender el tratamiento hormonal.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado 5 años de tratamiento con ta-moxifeno y tengan como único factor pronóstico una escala de Bloom-Richardson grado 3 se debe suspender el tratamiento hormonal.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado 5 años de tratamiento con ta-moxifeno y tengan como único factor pronóstico de uno a tres ganglios positivos se debe continuar tratamiento hormonal por 5 años más, con un inhibidor de aromatasa (letrozol).

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado 5 años de tratamiento con ta-moxifeno y tengan como único factor pronóstico > 3 ganglios positivos se debe continuar tratamiento hormonal por 5 años más, con un inhibidor de aromatasa (letrozol).

Conclusiones

Las pacientes que presentaron invasión vascular en el estudio BIG 1-98, mostraron mejores resultados con los inhibidores de la aromatasa; sin embargo, es el único estudio que reporta este hallazgo, y, por ser un análisis de subgrupo, el grupo de ex-pertos consideró que la evidencia era insuficiente para recomendar un inhibidor de la aromatasa en pacientes que presenten invasión vascular como único factor de riesgo.

Los beneficios de los inhibidores de la aromatasa son independientes de la expresión del HER 2+; por tal razón, los expertos consi-deraron que no había suficiente evidencia para recomendar en pacientes que sobreexpresen este marcador deban manejarse con un inhibidor de la aromatasa.

En las pacientes con tumores > 2 cm los inhi-bidores de aromatasa mostraron mejores resultados en algunos estudios; sin embargo, los expertos consideraron que la evidencia no era suficiente para

recomendar el uso de un inhibidor de aromatasa en las pacientes que presenten un tumor > 2 cm como único factor de riesgo.

Hubo acuerdo entre los expertos en que los inhibidores de aromatasa estarían indicados en pacientes con ganglios positivos. Esta recomenda-ción se sustenta en que sólo un estudio (ATAC) no mostró beneficios de los inhibidores en el grupo de pacientes con ganglios positivos, y es dentro de este grupo de pacientes donde se han encontrado beneficios en cuanto a la superviven-cia global. La selección de la estrategia de manejo (terapia inicial, terapia switch, terapia extendida) depende del número de ganglios positivos que tenga la paciente.

Recomendaciones guía de práctica clínica


En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo el tratamiento hormonal adyuvante recomendado es tamoxifeno por 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1++.

En mujeres menores de 40 años que con-tinúan premenopáusicas después de haber recibido quimioterapia adyuvante se puede considerar la ablación ovárica (médica, quirúr-gica o actínica). Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

La decisión y la selección del tipo de ablación ovárica deben tomarse en conjunto con la paciente, teniendo en cuenta factores de riesgo, efectos co-laterales, deseo de paridad, costos y disponibilidad del tratamiento.

En mujeres premenopáusicas con carcinoma ductal in situ receptor hormonal positivo el trata-miento hormonal adyuvante debe ser tamoxifeno por 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

No existe evidencia suficiente que recomiende tener en cuenta el estado del receptor HER 2 para la selección del tratamiento hormonal adyuvante. En este grupo de pacientes se recomienda el



pulmonar, etc.) el tratamiento hormonal adyuvante recomendado es un inhibidor de aromatasa (anas-trazol o letrozol) por 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1++.

Muy importante, la decisión sobre cuál inhi-bidor usar debe ser tomada en conjunto con la paciente, teniendo en cuenta factores de riesgo, efectos colaterales, costos y disponibilidad del tratamiento.

En mujeres posmenopáusicas con carcinoma ductal in situ receptor hormonal positivo el trata-miento hormonal adyuvante debe ser tamoxifeno por 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

No existe evidencia suficiente que recomiende tener en cuenta el estado del receptor HER 2 para la selección del tratamiento hormonal adyuvante. Para este grupo de pacientes se siguen las recomen-daciones descritas anteriormente. Recomendación grado D. Nivel de evidencia 4.

Efectos adversos

El tamoxifeno está asociado al aumento en el riesgo de eventos venosos tromboembólicos y cáncer endometrial. Nivel de evidencia 1++.

En mujeres con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno se recomienda realizar vigilancia con ecografía transvaginal en aquellas con síntomas ginecológicos (sangrado vaginal). Recomendación grado D.

Los inhibidores de aromatasa están asociados al incremento del riesgo de osteoporosis y fracturas. Nivel de evidencia 1++.

En mujeres con cáncer de mama tratadas con inhibidores de la aromatasa se recomien-dan profilaxis y vigilancia para osteoporosis con densitometría ósea, y tratamiento en aquellas con diagnóstico de osteoporosis, de acuerdo con protocolos de manejo. Recomen-dación grado D.

tamoxifeno por 5 años. Recomendación grado D. Nivel de evidencia 4.


En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo el tratamiento hormonal adyuvante recomendado es tamoxifeno por 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1++.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo con ganglios positivos se debería considerar:

• Si tiene más de cuatro ganglios positivos, ini-ciar tratamiento hormonal adyuvante con un inhibidor de aromatasa (anastrazol o letrozol), hasta completar 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

• Si tiene de uno a tres ganglios positivos, iniciar tratamiento hormonal adyuvante con tamoxifeno por 2 a 3 años, y luego cambiar a un inhibidor de aromatasa (anastrazol o exemestano), hasta completar 5 años de tratamiento. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

• Si tiene ganglios positivos y ya inició trata-miento hormonal adyuvante con tamoxifeno, cambiar a un inhibidor de aromatasa (anas-trazol o exemestano), luego de 2 a 3 años de tamoxifeno. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

• Si tiene ganglios positivos y ya completó 5 años de tratamiento hormonal adyuvante con tamoxifeno, continuar el tratamiento hormonal adyuvante con un inhibidor de aromatasa (le-trozol) por 5 años más. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo con contraindi-cación para recibir tamoxifeno (cáncer de endome-trio, trombosis venosa profunda, tromboembolismo



Recomendaciones guía de práctica clínica

NIVELES DE EVIDENCIA

1++ Metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ECAs, o ECAs con muy pocas probabilidades de sesgos.

1+ Metaanálisis bien conducidos, revisiones sistemáticas de ECAs, o ECAs con pocas probabilidades de sesgos.

1- Metaanálisis, revisiones sistemáticas de ECAs, o ECAs con altas probabilidades de sesgos.

2++Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohorte o casos y controles.

Estudios de cohorte o casos y controles de alta calidad con muy pocas probabilidades de confusión, sesgo, o azar, y con altas probabilidades de que la relación sea causal.

2+ Estudios de cohorte o casos y controles bien conducidos con pocas probabilidades de confusión, sesgos, o azar, y con moderadas probabilidades de que la relación sea causal.

2- Estudios de cohorte o casos y controles con altas probabilidades de confusión, sesgo, o azar, y con probabilidades significativas de que la relación no sea causal.

3 Estudios no analíticos; por ejemplo: reporte de casos, series de caso.

4 Opinión de expertos.

GRADOS DE RECOMENDACIÓN

A

Al menos un metaanálisis, revisión sistemática o ECA con un nivel de evidencia 1++, y directamente aplicable a la población blanco.

Una revisión sistemática de ECAs, o un cuerpo de evidencia que proviene principalmente de estudios con nivel de evidencia 1+, directamente aplicable a la población blanco , y con una consistencia global demostrada de los resultados.

BUn cuerpo de evidencia que proviene de estudios con nivel de evidencia 2++, directamente aplicable a la población blanco, y con consistencia global demostrada de los resultados.

Evidencia extrapolada de estudios con nivel de evidencia 1++ o 1+.

CUn cuerpo de evidencia que proviene de estudios con nivel de evidencia 2+, directamente aplicable a la población blanco, y con consistencia global demostrada de los resultados.

Evidencia extrapolada de estudios con nivel de evidencia 2++.

DNivel de evidencia 3 o 4.

Evidencia extrapolada de estudios con nivel de evidencia 2+.

Tomado y adaptado de SIGN 50. A guide line developer’s handbook. Marzo 2004

Las recomendaciones aquí presentadas se proponen para el contexto colombiano, y son el resultado del análisis conjunto de tres componentes: la revisión sistemática de la literatura, los consensos de exper-tos y los análisis económicos.

Se presentan a continuación los argumentos que sustentan cada una de las recomendaciones generadas para esta guía.

Hormonoterapia adyuvante en premenopáusicas

Preguntas

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 1. hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama



temprano receptor hormonal positivo para Colombia?

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 2. hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo para Colombia?

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 3. hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama temprano HER 2+ receptor hormonal positivo para Colombia?

recomendaciones y niveles de evidencia

Mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo el tratamiento hormo-nal adyuvante debe ser tamoxifeno por 5 años. Re-comendación grado A. Nivel de evidencia 1++.

En mujeres menores de 40 años que conti-núan premenopáusicas después de haber recibido quimioterapia adyuvante se puede considerar la ablación ovárica (médica, quirúrgica o actínica). Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

La decisión y la selección del tipo de ablación ovárica deben hacerse conjuntamente con la paciente, tomando en cuenta factores de riesgo, efectos colaterales como los costos, el deseo de paridad, y la disponibilidad del tratamiento.

Evidencia que sustenta las recomendaciones

El metaanálisis del Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group (EBCTCG) encontró que el uso de tamoxifeno por 5 años reduce la tasa anual de muertes por cáncer de mama en alrededor del 31% (SE 3), independientemente del uso de quimioterapia, la edad, el estatus del receptor de progesterona, el estado ganglionar y otras características del tumor. En mujeres menores de 50 años el beneficio absoluto en la recurrencia es del 9,7% (SE 1,5) con un HR de 0,71 (SE 0,07). En relación con la mortalidad en

las menores de 40 años, el HR fue de 0,61 (SE 0,12), y para las mujeres de 40 a 49 años fue de 0,76 (SE 0,09) (1).

El metaanálisis del LHRH Agonist in Early Breast Cancer Overview Group mostró que si los agonistas LHRH son usados junto al tamoxifeno en ausencia de otra terapia sistémica se observa una mejoría en la supervivencia libre de enfer-medad y global: HR=0,4 (IC 95% 0,27-0,60), y HR=0,51 (IC 95% 0,29-0,88), respectivamente. La adición de un agonista LHRH a cualquier terapia sistémica (quimioterapia, tamoxifeno, o quimioterapia más tamoxifeno) mejora signifi-cativamente la supervivencia libre de enferme-dad y global: HR=0,88 (IC 95% 0,79-0,98), y HR=0,86 (IC 95% 0,75-0,99), respectivamente. En mujeres menores de 40 años la adición de un agonista LHRH a cualquier terapia sistémica mejora significativamente la supervivencia libre de enfermedad: HR=0,74 (IC 95% 0,61-0,89) y la supervivencia global: HR=0,72 (IC 95% 0,57-0,91). No hubo diferencias significativas para estas supervivencias en las mujeres mayores de 40 años: HR=0,98 (IC 95% 0,83-1,14), y HR=0,96 (IC 95% 0,8-1,15) (2).

El metaanálisis de Cochrane mostró que en mujeres con ER positivo la ablación más quimio-terapia parece tener una mayor efectividad que la quimioterapia sola, tanto en la supervivencia libre de enfermedad (odds reducción 13% (SD 11)) como en la supervivencia global (odds reducción 17% (SD 13), pero estas diferencias no fueron significativas (3).

Se recomienda el uso del tamoxifeno en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo por dos razones. La primera es la evidencia suficiente del beneficio de esta terapia en la mejoría de la supervivencia libre de enfermedad y global, independiente-mente de la edad, del uso de quimioterapia, del estado ganglionar y de otras características del tumor. La segunda es la recomendación de los expertos, quienes concluyeron que en este grupo de mujeres, independientemente del uso de quimioterapia, se debe dar tamoxifeno por 5 años.

La recomendación del uso de la ablación ovárica se sustenta en la evidencia, la cual mues-tra beneficios en la supervivencia global dentro



del grupo de mujeres menores de 40 años. Adicionalmente, se observa una tendencia a la mejoría en la supervivencia libre de enfermedad y global a pesar del uso de quimioterapia. Los expertos concluyeron que la ablación ovárica adicionada al tamoxifeno debería ser conside-rada en aquellas mujeres que no hayan recibido quimioterapia.

Mujeres premenopáusica con cáncer de mama in situ

En mujeres premenopáusicas con carcinoma ductal in situ receptor hormonal positivo el trata-miento hormonal adyuvante debe ser tamoxifeno por 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

Evidencia que sustenta la recomendación

El NSABP-24 mostró que la adición del tamoxife-no después de cirugía conservadora y radioterapia disminuye las recurrencias (cáncer ipsilateral, contralateral o metástasis) en un 37% (RR=0,63; IC 95% 0,47-0,83) (4).

En el estudio del UKCCCR, para 4,4 años de seguimiento se observó que las mujeres que reci-bieron tamoxifeno disminuyeron el riesgo de CDIS HR=0,68 (IC 95%; 0,49-0,96). No se encontraron diferencias significativas en el riesgo de cáncer invasor: HR=1,11 (IC 95%; 0,76-1,63) o cualquier evento (cáncer invasor o CDIS): HR=0,83 (IC 95%; 0,64-1,06) (5).

La recomendación del uso de tamoxifeno en mujeres con carcinoma ductal in situ se sustenta en la evidencia, la cual muestra que la adición del tamoxifeno al tratamiento con cirugía y radiotera-pia disminuye el riesgo de recurrencia de la enfer-medad. Adicionalmente, el consenso de expertos recomendó el tratamiento con tamoxifeno por 5 años en este grupo de pacientes.

Mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano HER 2+

No existe evidencia suficiente que recomiende tener en cuenta el estado del receptor HER 2 para la selección del tratamiento hormonal adyuvante. Se recomienda en este grupo de pacientes el tamoxifeno por 5 años. Recomendación grado D. Nivel de evidencia 4.


La guía de Cancer Care Ontario concluye que la evidencia actual no soporta una recomendación definitiva acerca de la terapia con tamoxifeno y el estatus HER2/neu: el peso de la evidencia, específicamente, del ensayo del Grupo Universi-tario Napolitano (GUN), sugiere que la eficacia de tamoxifeno puede ser mayor en pacientes con HER2/neu negativo que en pacientes con HER2/neu positivo. Sin embargo, la evidencia no soporta una recomendación en contra de la terapia con tamoxifeno en pacientes HER2/neu positivo. Mientras, posiblemente, el tamoxifeno sea más efectivo en pacientes HER2/neu negativo, es to-davía insuficiente la evidencia de que sea efectivo pacientes HER2/neu positivo (6).

La evidencia actual no soporta una recomenda-ción definitiva en relación con la ablación ovárica y el estatus HER2/neu.

No se encontró evidencia que sustente una recomendación sobre el tipo de hormonoterapia adyuvante de acuerdo con el estado del receptor HER 2 en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo. Sin embargo, el consenso de expertos recomendó en este grupo de pacientes el tratamiento con tamoxifeno por 5 años.

Hormonoterapia adyuvante en posmenopáusicas

Preguntas

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 1. hormonoterapia adyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo para Colombia?

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 2. hormonoterapia adyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo para Colombia?

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 3. hormonoterapia adyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama



temprano HER 2+ y receptor hormonal positivo para Colombia?


Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo el tratamiento hormonal adyuvante recomendado es tamoxifeno por 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1++.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo con ganglios positivos se debería considerar:

• Si tiene más de cuatro ganglios positivos, ini-ciar tratamiento hormonal adyuvante con un inhibidor de aromatasa (anastrazol o letrozol), hasta completar 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

• Si tiene de uno a tres ganglios positivos, iniciar tratamiento hormonal adyuvante con tamoxifeno por 2 a 3 años, y luego cambiar a un inhibidor de aromatasa (anastrazol o exemestano), hasta completar 5 años de tratamiento. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

• Si tiene ganglios positivos y ya inició tratamiento hormonal adyuvante con tamoxifeno, cambiar a un inhibidor de aromatasa (anastrazol o exemes-tano), luego de 2 a 3 años de tamoxifeno. Reco-mendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

• Si tiene ganglios positivos y completó 5 años de tratamiento hormonal adyuvante con ta-moxifeno, continuar el tratamiento hormonal adyuvante con un inhibidor de aromatasa (le-trozol) por 5 años más. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo con contraindi-cación para recibir tamoxifeno (cáncer de endome-trio, trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, etc.) el tratamiento hormonal adyuvante

recomendado es un inhibidor de aromatasa (anas-trazol o letrozol) por 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1++.

La decisión sobre cuál inhibidor usar debe to-marse de manera conjunta con la paciente, tenien-do en cuenta factores de riesgo, efectos colaterales, costos y disponibilidad del tratamiento.


El meta-análisis del Early Breast Cancer Collabo-rative Group mostró disminución de la recurrencia a 15 años con el uso de tamoxifeno por 5 años de HR 0,66 (SE0,05); 0,55 (SE 0,05) y 0,49 (SE0,12) para los grupos de edad de 50 a 59 años, 60 a 69 años y mayores de 70 años, respectivamente. Los resultados en disminución de la mortalidad para los mismos grupos de edad fueron de HR 0,76 (SE 0,07); 0,65 (SE 0,06) y 0,63 (SE 0,15), res-pectivamente (1).

El estudio ATAC aleatorizó a 9.366 mujeres con cáncer de mama temprano en 3 brazos: anas-trazol, tamoxifeno o la combinación de ambos. En 100 meses de seguimiento el estudio mostró mejoría en la supervivencia libre de enfermedad en el grupo con anastrazol (HR=0,85, IC 95%, 0,76-0,94; p=0,003). La reducción absoluta en el riesgo (RAR) de recurrencia a los 9 años fue 4,8%, para un NNT= 21. No hubo diferencias significativas en la supervivencia global (HR=0,97, IC 95%, 0,85-1,12; p=0,7), ni en las muertes después de recurrencia (HR=0,90, IC 95%, 0,75-1,07; p=0,2). En el análisis por subgrupos el anastrazol fue superior al tamoxifeno en pacientes con: ganglios negativos HR=0,68 (IC 95%, 0,55-0,84), tumor > 2 cm HR=0,74 (IC 95%, 0,62-0,88), ER+/PR- HR=0,42 (IC 95%, 0,31-0,58) o sin quimioterapia previa HR=0,71 (IC 95%, 0,61-0,83) (7).

El estudio BIG-98 aleatorizó a 8.028 mujeres con cáncer de mama temprano en 2 brazos: ta-moxifeno por 5 años o letrozol por 5 años. En 51 meses de seguimiento mostró que la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo de letrozol (HR=0,82; IC 95%, 0,71-0,95; p=0,007). La supervivencia libre de enfermedad estimada a 5 años fue del 84% con letrozol, y del 81,1% con tamoxifeno (RAR=3,1%), para un NNT= 32. No hubo diferencias significativas en la supervivencia global (HR=0,91; IC 95% 0,75-1,11). En el análisis por subgrupos se observó mayor beneficio en la



supervivencia libre de enfermedad en pacientes menores de 65 años (HR=0,82; IC 95% 0,71-0,95), con tumores > 2 cm (HR=0,79; IC 95% 0,65-0,95), ganglios positivos (HR=0,77; IC 95% 0,64-0,92), pacientes llevadas a mastectomía (HR=0,79; IC 95% 0,66-0,94), pacientes que hayan recibido radioterapia (HR=0,82; IC 95% 0,69-0,99) y pacientes con quimioterapia previa (HR=0,74; IC 95% 0,56-0,97) (8).

El análisis conjunto de los estudios ABCSG-8 y ARNO 95 comparó de 2 a 3 años de tamoxifeno seguidos de anastrazol vs. 5 años de tamoxifeno (n=3.224). En 28 meses de seguimiento encontró que la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo con anastrazol (HR=0,6; IC 95%, 0,44-0,81; p=0,0009). La supervivencia libre de enfermedad estimada a 3 años fue del 95,8% en el grupo de anastrazol, y del 92,7% en el grupo de tamoxifeno (RAR=3,1%), para un NNT=32. No hubo diferencias significativas en la supervivencia global. En los análisis de subgrupos se encontró que el anastrazol fue superior al tamoxifeno en las pacientes con ganglios negativos (HR=0,54, IC 95%, 0,35-0,84; p=0,0065) o con tumores G1, G2, Gx (HR=0,58, IC 95%, 0,41-0,81; p=0,0012). La superioridad del anastrazol frente al tamoxifeno no se afecta por la edad o el estado del receptor de progesterona (9).

En el meta-análisis de los estudios ITA, ABCSG-8 y ARNO 95 comparó de 2 a 3 años de tamoxifeno seguidos de anastrazol vs. 5 años de tamoxifeno (n=4.006). En 30 meses de seguimiento encontró que la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo que cambió a anastrazol después de 2 a 3 años de tamoxifeno (HR 0,59; IC 95%, 0,48-0,74; p<0,0001). La supervivencia libre de enfermedad estimada fue del 93,8% con anastrazol, y del 90% con tamoxifeno (RAR= 3,8%), para un NNT=27. La supervivencia global fue significativamente mejorada en el grupo con anastrazol (HR=0,71 IC 95%, 0,52-0,98; p=0,0377). La supervivencia global estimada fue del 96,7% con anastrazol, y del 95,6% con tamoxifeno (RAR=1,1%), para un NNT=85. En los análisis por subgrupos de este metaanálisis se encontró mayor beneficio del anastrazol en relación con la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con más de cuatro ganglios positivos (HR=0,43, IC 95%, 0,25-0,73), tumor > 2 cm (HR=0,57, IC 95%, 0,42-0,79), ER+/PgR- (HR=0,51, IC 95%, 0,28-0,95) o con

antecedente de quimioterapia (HR=0,33, IC 95%, 0,18-0,61) (10).

El metaanálisis de Bria y cols., que compararon la secuencia tamoxifeno-inhibidor de aromatasa vs. tamoxifeno por 5 años, encontró una mejoría significativa en la supervivencia libre de even-to: RR=0,67 (IC 95%, 0,59-0,76; p<0,00001; RAR=3,8%; NNT=26), en la supervivencia libre de recaída: RR=0,68 (IC 95%, 0,59-0,79; p<0,00001; RAR=2,8%; NNT=36), en la supervivencia libre de recaída a distancia: RR=0,65 (IC 95%, 0,55-0,78; p<0,00001; RAR=2,4%; NNT=43), en la supervivencia libre de recaída local: RR=0,64 (IC 95%, 0,44-0,95; p=0,026; RAR<1%; NNT=170) y en la supervivencia global: RR=0,76 (IC 95%, 0,62-0,93; p=0,007; RAR=1,2%; NNT=83). La incidencia de cáncer contralateral también fue reducida significativamente: RR=0,65(IC 95%, 0,4-1,4; p=0,072) (11).

El estudio IES (n=4724) comparó de 2 a 3 años de tamoxifeno seguidos de exemestano vs. 5 años de tamoxifeno. En 56 meses de seguimiento mostró mejoría en la supervivencia libre de enfermedad en el grupo con exemestano (HR=0,76; IC 95%, 0,66-0,88; p=0,0001); en mujeres con receptores de estrógenos positivos (HR=0,75; IC 95%, 0,65-0,87; p=0,0001), RAR=3,3% (IC 95%, 1,6-4,9) después de 2 a 3 años de la aleatorización, y 3,4% (IC 95%, 0,1-6,8) después de 5 años de la aleatorización, para un NNT=29. Hubo diferencias significativas a favor del exemestano en la supervivencia global cuando se excluyó del análisis a pacientes con receptores negativos (HR=0,83; IC 95%, 0,69-1,0; p=0,05). En el análisis se observó mayor beneficio del exemestano en pacientes entre los 60 y los 69 años de edad (HR=0,70; IC 95%, 0,56-0,87), pa-cientes ER+ (HR=0,74; IC 95%, 0,64-0,87) y con ambos receptores hormonales positivos (HR=0,77; IC 95%, 0,63-0,94). Ni el compromiso ganglionar ni el antecedente de quimioterapia afectaron la superioridad del exemestano. El análisis por subgrupos en relación con la supervivencia global (ITT) mostró un beneficio a favor del exemestano sólo en pacientes con ganglios positivos (HR=0,78; IC 95%, 0,62-0,97) y en pacientes con un rango de edad entre los 60 y los 69 años (HR=0,71; IC 95%, 0,53-0,96) (12).

El estudio MA.17 incluyó a 5.187 pacientes posmenopáusicas que habían completado 5 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno,



las cuales fueron asignadas aleatoriamente a continuar tratamiento hormonal adyuvante por 5 años con letrozol o placebo. En 30 meses de seguimiento mostró que la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo con letro-zol (HR=0,58; IC 95% 0,45-0,76). No hubo di-ferencias significativas en la supervivencia global (HR=0,82; IC 95% 0,57-1,19). La supervivencia global fue mejorada significativamente en el gru-po de mujeres con ganglios positivos (HR=0,61; IC 95% 0,38-0,98; p=0,04) (13). El análisis de acuerdo con el estado del receptor hormonal mostró que en pacientes ER+/PgR+ el letrozol comparado con placebo mejoró la supervivencia libre de enfermedad y global: HR=0,49 (IC 95%, 0,36-0,67) y HR=0,58 (IC 95%, 0,37-0,90), respectivamente. En las pacientes con ER+/PgR- no se encontraron beneficios del letrozol (14). El análisis de intención de tratar después de la ruptura del ciego para 64 meses de seguimiento mostró que la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo con letrozol (HR=0,68; IC 95% 0,55-0,83). No hubo diferencias signifi-cativas en la supervivencia global (HR=0,98; IC 95% 0,78-1,22) (15).

El estudio ABCSG 6a (n=852) comparó 3 años de anastrazol vs. placebo en mujeres que habían completado 5 años de tamoxifeno solo, o tamoxifeno más aminoglutethimide. En 62,3 meses de seguimiento mostró que la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo con anastrazol (HR=0,62, IC 95%, 0,4-0,96; p=0,031), RAR=4,7%, para un NNT=21. No hubo diferencias significativas en la supervivencia global (HR=0,89, IC 95%, 0,59-1,34; p=0,57). En los análisis de subgrupos se observó que el anastrazol fue mejor que el placebo en mujeres, con: ER+/PgR+ (HR=0,32, IC 95%, 0,18-0,58; p<0,001), tumor grado G1, G2, Gx (HR=0,59, IC 95%, 0,36-0,98; p=0,04) o pretramiento con tamoxifeno (HR=0,40, IC 95%, 0,22-0,73; p=0,002). El anastrazol fue peor que el placebo en mujeres, con ER+/PgR-(HR=3,49 (IC 95%, 1,31-9,30; p=0,008) (16).

La recomendación de tamoxifeno por 5 años en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo se sustenta en varias razones. La primera es la falta de evidencia de beneficios en la supervivencia global de los inhibidores de la aromatasa comparados con ta-moxifeno. Sólo se observaron beneficios para ésta

en pacientes con ganglios positivos. La segunda es que existe evidencia de que los inhibidores de aromatasa aumentan el riesgo de fracturas y pueden estar asociados al aumento en el riesgo cardiovascular, lo cual puede opacar los beneficios de este tratamiento; especialmente, en mujeres con bajo riesgo de recurrencia. La tercera es que el consenso de expertos recomendó el tratamiento con tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas; el tratamiento con inhibidores se recomendó en mujeres con factores de riesgo para recurrencia; especialmente, mujeres con ganglios positivos. La cuarta es que los análisis de costo-efectividad muestran que para todas las mujeres los inhibi-dores de aromatasa, en cualquiera de sus indica-ciones (terapia inicial, terapia switch o terapia extendida), no son costo-efectivos para el país.

La recomendación de los inhibidores de aromatasa en mujeres con ganglios positivos se sustenta en: 1) la evidencia, la cual muestra beneficios en la supervivencia global en este grupo de pacientes; 2) la opinión de los expertos, quienes recomiendan este tratamiento en sus indicaciones en este grupo de acuerdo con el número de ganglios positivos; y 3) las RCEI son menores en pacientes con factores de riesgo para recaída (especialmente, en pacientes con ganglios positivos), comparadas con las calculadas para la población general.

Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama in situ

En mujeres posmenopáusicas con carcinoma ductal in situ receptor hormonal positivo el trata-miento hormonal adyuvante debe ser tamoxifeno por 5 años. Recomendación grado A. Nivel de evidencia 1+.


El NSABP-24 mostró que la adición del tamoxife-no después de cirugía conservadora y radioterapia disminuye las recurrencias (cáncer ipsilateral, contralateral o metástasis) en un 37% (RR=0,63; IC 95% 0,47-0,83) (4).

El estudio del UKCCCR, para 4,4 años de seguimiento observó que las mujeres que recibie-ron tamoxifeno disminuyeron el riesgo de CDIS: HR=0,68 (IC 95%; 0,49-0,96). No se encontraron diferencias significativas en el riesgo de cáncer



invasor: HR=1,11 (IC 95%; 0,76-1,63) o cualquier evento (cáncer invasor o CDIS): HR=0,83 (IC 95%; 0,64-1,06) (5).

La recomendación del uso de tamoxifeno en mujeres con carcinoma ductal in situ se sustenta en la evidencia, la cual muestra que la adición del tamoxifeno al tratamiento con cirugía y radiotera-pia disminuye el riesgo de recurrencia de la enfer-medad. Adicionalmente, el consenso de expertos recomendó el tratamiento con tamoxifeno por 5 años en este grupo de pacientes.

Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama HER 2+

No existe evidencia suficiente que recomiende tener en cuenta el estado del receptor HER 2 para la selección del tratamiento hormonal adyuvante. Para este grupo de pacientes se siguen las recomen-daciones descritas anteriormente. Recomendación grado D. Nivel de evidencia 4.


La guía de Cancer Care Ontario concluye que la evidencia actual no soporta una recomendación definitiva acerca de la terapia con tamoxifeno y el estatus HER2/neu; el peso de la evidencia, espe-cíficamente, del ensayo del Grupo Universitario Napolitano (GUN), sugiere que la eficacia del tamoxifeno puede ser mayor en pacientes con HER2/neu negativo que en pacientes con HER2/neu positivo. Sin embargo, la evidencia no soporta una recomendación en contra de la terapia con ta-moxifeno en pacientes HER2/neu positivo. Mien-tras, posiblemente, el tamoxifeno sea más efectivo en pacientes HER2/neu negativo, es todavía

insuficiente la evidencia de que este sea efectivo en pacientes HER2/neu positivo. La evidencia actual no soporta una recomendación definitiva en relación con el uso de la terapia con inhibidores de aromatasa y el estatus HER2/neu (6).

El análisis de acuerdo con el estado ERBB2 en el estudio BIG 1-98, mostró que las pacientes con cáncer de mama ERBB2 (+) tuvieron peor pro-nóstico en relación con las pacientes ERBB2 (-): HR=2,09 (IC 95% 1,59-2,76). El letrozol me-joró la supervivencia libre de enfermedad, sin importar la expresión del ERBB2: HR=0,62 (IC 95% 0,37-1,03), para tumores ERBB2 + y HR=0,72 (IC 95% 0,59-0,87) para tumores ERBB2 -. La supervivencia libre de enfermedad fue más baja en el grupo de tumores ERBB2 +, y no tuvo relación con el tratamiento recibido (letrozol o tamoxifeno) (17).

La American Society of Clinical Oncology (ASCO) concluye que el rol de biomarcadores tales como el receptor de progesterona y estado de HER 2+ es controversial para recomendar un tratamiento endocrino específico (18).

No se encontró suficiente evidencia que mostrara la superioridad de los inhibidores de aromatasa frente al tamoxifeno en las mujeres con cáncer de mama HER 2+. Los expertos no llegaron a un consenso sobre cuál tratamiento hormonal adyuvante debería ser usado en este grupo de mujeres. Dada la falta de evidencia y la falta de consenso, el grupo desarrollador de la guía consideró que en este grupo de mujeres se deben seguir las recomendaciones anteriormente citadas, en espera de nueva evidencia que pueda modificar esta recomendación.



Efectos adversos

Preguntas

¿Cuáles son los efectos adversos del manejo con hormonoterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo?


El tamoxifeno está asociado al aumento en el riesgo de eventos venosos tromboembólicos y cáncer endometrial. Nivel de evidencia 1++.

En mujeres con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno se recomienda realizar vigilancia con ecografía transvaginal a aquellas con síntomas ginecológicos (sangrado vaginal). Recomendación grado D.

Los inhibidores de aromatasa están asociados al incremento del riesgo de osteoporosis y fracturas. Nivel de evidencia 1++.

En mujeres con cáncer de mama tratadas con inhibidores de la aromatasa se recomiendan profi-laxis y vigilancia para osteoporosis con densitome-tría ósea, y tratamiento en aquellas con diagnóstico de osteoporosis de acuerdo con protocolos de manejo. Recomendación grado D.


El metaanálisis de Braithwaite R. S. y cols. encontró que el tamoxifeno se encuentra asociado signifi-cativamente a embolismo pulmonar (RR=1,88; IC 95%, 1,17–3,01), trombosis venosa profunda (RR=1,87; IC 95%, 1,33-2,64), cáncer gastroin-testinal (RR=1,31; IC 95%, 1,01-1,69) y cáncer endometrial (RR=2,7; IC 95%, 1,94-3,75) (19).

El metaanálisis de Bria y cols. encontró que los inhibidores de aromatasa se asocian al aumento en el número de fracturas óseas (RR=1,50; IC 95%, 1,12–2,02; p=0,006) y a la presencia de dolores músculo-esqueléticos (RR=1,33; IC 95%, 1,21-1,47; p<0,001). El tamoxifeno se asocia al aumento en la incidencia de cáncer de endometrio (RR=0,32; IC 95%, 0,13-0,77; p=0,011) (11).

Al ser comparados con el tamoxifeno, los in-hibidores de aromatasa se asocian a más eventos cardiovasculares (RR=1,31; IC 95%; 1,07-1,6); DA=0,52%; NNH=189. Para los inhibidores de aromatasa de tercera generación el RR fue de 1,34 (IC 95%; 1,09 -1,63) (20).

La evidencia es consistente en mostrar un incremento en el riesgo de eventos tromboembó-licos y cáncer de endometrio con tamoxifeno, y de osteoporosis, fracturas y un potencial aumento de la presencia de eventos cardiovasculares con los inhibidores de la aromatasa. Los expertos basaron su recomendación en los riesgos an-teriormente mencionados, y recomendaron la vigilancia con ecografía endometrial en muje-res con síntomas ginecológicos y tratadas con tamoxifeno, así como la vigilancia, profilaxis y manejo de la osteoporosis en las mujeres tratadas con inhibidores.

Bibliografía

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Revisión sistemática de la literatura

Introducción

El cáncer de mama en Colombia ocupa el segundo puesto en incidencia después del cáncer de cuello uterino, y el tercer puesto en mortalidad después de los cánceres de cuello uterino y gástrico en mujeres (1). En las mujeres entre 15 y 54 años es la primera causa de muerte por enfermedades neoplásicas (2). Se estimó para 2002 una incidencia de 5.526 casos de cáncer de mama, con una tasa de mortalidad ajustada de 30 por 100.000 habitantes (1).

En el anuario estadístico institucional para 2006 se reporta al cáncer de mama como el tumor más frecuente en la población que consulta al Instituto Nacional de Cancerología (3).

El tratamiento actual para el cáncer de mama según el estadio clínico incluye: cirugía, radiotera-pia, quimioterapia y hormonoterapia en pacientes con receptores hormonales positivos (2).

Los registros cronológicos que existen sobre intervención hormonal en cáncer de mama se remontan a 1896, cuando Beatson demostró una regresión del cáncer de mama metastásico en una paciente premenopáusica a quien se le practicó una ooforectomía (4). Sin embargo, durante 60 años se ignoró que la eficacia clínica de este proce-dimiento se debía al papel de los estrógenos en la fisiopatología de este cáncer. Actualmente del 50% al 80% de las pacientes con cáncer de mama tienen tumores que expresan receptores de estrógenos y progesterona (5).

En la literatura se encuentra definido el benefi-cio de la hormonoterapia y sus diferentes opciones en pacientes con cáncer de mama en todos sus estados, incluyendo el metastático, con impacto en la supervivencia libre de enfermedad y en la supervivencia global (4).

Existen diferentes tipos de manipulación hormonal, como la ablación ovárica (la cual puede ser quirúrgica, actínica o farmacológica), medica-mentos que compiten por el receptor hormonal (tamoxifeno y toremifeno), inhibidores de la aro-matasa de tercera generación (anastrazol, letrozol,

exemestano) y medicamentos que degradan el receptor hormonal (fulvestrant).

La hormonoterapia en cáncer de mama puede utilizarse como terapia neoadyuvante, adyuvante, en enfermedad metastásica y en prevención pri-maria (2). Esta intervención hormonal depende del estado clínico y del estado menopáusico de la paciente.

El tamoxifeno ha sido el tratamiento hor-monal adyuvante estándar por más de 20 años, y su eficacia en la reducción de la mortalidad por esta enfermedad ha sido demostrada (6). Durante los últimos años se han incorporado los inhibidores de aromatasa de tercera generación como alternativa terapéutica al tamoxifeno. Los resultados de ensayos clínicos para los tres es-quemas propuestos (terapia única con inhibidor por 5 años, terapia combinada con tamoxifeno por 5 años y terapia extendida por 10 años con inhibidor después de tamoxifeno por 5 años) han demostrado los beneficios de los inhibidores sobre el tamoxifeno en la supervivencia libre de enfermedad, y, en algunos grupos, en la supervi-vencia global (7).

La elección de cuál estrategia de manejo con hormonoterapia escoger para Colombia es una situación que plantea un dilema económico, al igual que en otros países: por una parte, el costo de compra de los inhibidores de aromatasa es de 10 a 20 veces mayor que el del tamoxifeno, y los beneficios de estos comparados con el tamoxifeno son marginales. Estudios de costo-efectividad realizados en países de renta alta como Canadá, Estados Unidos, Reino Unido y Bélgica (8-10) señalan que pasar del tamoxifeno a los inhibidores resulta costo-efectivo; sin embargo, no se conoce si este cambio también resulta costo-efectivo para un país de renta media, como Colombia.

La presente guía tiene como objetivo esta-blecer la efectividad y costo-efectividad de los diferentes esquemas de hormonoterapia adyuvante en cáncer de mama, y dar recomendaciones sobre las estrategias que deberían ser implementadas en un país como Colombia.



Objetivos

General

Determinar cuál es la estrategia de tratamiento óp-tima de manejo con hormonoterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo para Colombia.

Específicos

• Establecer cuál es la estrategia de tratamiento óp-tima con hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo para Colombia.

• Establecer cuál es la estrategia de tratamiento óptima con hormonoterapia adyuvante en pa-cientes posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo para Colombia.

• Establecer cuál es la estrategia de tratamiento óptima con hormonoterapia adyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo para Colombia.

• Establecer cuál es la estrategia de tratamiento óptima con hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas, con cáncer de mama in situ receptores hormonal positivo para Colombia.

• Establecer cuál es la estrategia de tratamiento óptima con hormonoterapia adyuvante en pa-cientes premenopáusicas con cáncer de mama temprano HER-2+ receptor hormonal positivo para Colombia.

• Establecer cuál es la estrategia de tratamiento óptima con hormonoterapia adyuvante en pa-cientes posmenopáusicas con cáncer de mama temprano HER-2+ receptor hormonal positivo para Colombia.

• Determinar cuál es la estrategia costo-efectiva de manejo más adecuada con hormonoterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo para Colombia.

• Establecer los efectos adversos del tratamiento con hormonoterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo.

Métodos

La revisión sistemática fue realizada por cinco investigadores: un experto metodológico (OAG)1 y cuatro expertos temáticos (SD, OG, FP, PR)1. La revisión se efectuó en dos fases: durante la primera se buscaron guías de práctica clínica y revisiones sistemáticas de la literatura. Una vez consultados los documentos de la primera fase y consignada la información obtenida en tablas de evidencia, se realizó la segunda fase, en la cual se identificaron estudios primarios para las preguntas en las cuales no se encontraron estudios en la primera fase. En la segunda fase también se hizo búsqueda de estudios primarios para actualizar la información obtenida de las guías de práctica clínica, así como revisiones sistemáticas de la literatura (Fig. 1).

Criterios para considerar estudios para esta revisión

tipos de estudios

Fueron incluidos los siguientes tipos de estudios:

• Guías de práctica clínica basadas en la eviden-cia.

• Revisiones sistemáticas de la literatura.

• Ensayos clínicos aleatorizados.

tipo de participantes

Mujeres con cáncer de mama en estadios tempra-nos (no metastásico) receptor hormonal positivo: a) quienes no han recibido tratamiento con hormo-noterapia, b) quienes están libres de enfermedad después de 2 a 3 años de tamoxifeno, c) quienes están libres de enfermedad después de 5 años de tamoxifeno.

1 Óscar Andrés Gamboa (OAG), Sandra Díaz (SD), Óscar García (OG), Fernando Perry (FP), Pedro Ramos (PR).



tipos de intervención

El uso de tamoxifeno como terapia adyuvante, com-parado con las siguientes intervenciones: inhibidores de aromatasa (anastrazol, letrozol o exemestano), ablación ovárica por medios quirúrgicos o con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (goserelín). En esta revisión se tuvieron en cuenta las diferentes estrategias que contienen alguna de las intervenciones mencionadas arriba usadas como único tratamiento o en combinación.

Estrategias

• Tamoxifeno como única terapia.

• Tamoxifeno más análogos de la hormona libe-radora de la hormona luteinizante.

• Tamoxifeno más ooforectomía.

• Ooferectomía como única terapia.

Tema aceptado

PoblaciónIntervención

ControlResultado

Estrategia debúsquedade�nida

Criterios deinclusión -exclusión

Nivel deevidencia

Tablaevidencia

Preguntaclave 1

Preguntaclave 2

Búsquedasistemática de

Guías de Práctica Clínica

Cumplen loscriterios

Calidadmetodológica

Desarrollo de las recomendaciones

Tomado y adaptado de SIGN 50. Aguideline developer´s handbook, marzo 2004

Ídem Ídem


revisiones sistemáticasy metaanálisis


estudios aleatorios

¿Es su�ciente la evidenciapara contestar la pregunta

bajo consideración?

No es su�cienteo requiere

actualización

Si todavía no es su�ciente

Criteriosmetodológicos

de�nidos

Preguntaclave 3

Fig. 1. Flujograma de la revisión sistemática



• Análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante como única terapia.

• Inhibidor de aromatasa como única terapia.

• Inhibidor de aromatasa en adyuvancia exten-dida.

• Cambio de tamoxifeno a inhibidor de aroma-tasa.

tipo de resultados

• Supervivencia global.

• Supervivencia libre de enfermedad.

• Cáncer de mama contralateral.

• Efectos adversos.

• Calidad de vida.

criterios de exclusión

Participantes: Hombres con cáncer de mama, mu-jeres con enfermedad metastásica y mujeres con cáncer de mama receptor hormonal negativo.

Intervenciones: uso de la hormonoterapia como terapia neoadyuvante.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

La última actualización de la búsqueda de literatura se realizó en diciembre de 2007. La búsqueda de guías de práctica clínica fue realizada en diferentes páginas de organismos que realizan o compilan documentos de este tipo, y en MEDLINE. La búsqueda de revisiones sistemáticas se realizó en MEDLINE, Embase, Cochrane, DARE, Clinical Evidence y la Universidad de York (Anexo 2).

La identificación de estudios primarios se realizó desarrollando estrategias de búsqueda para cada una de las siguientes bases: MEDLINE, Embase, CINAHL, el registro de ensayos clínicos de Cochrane, LILACS y SINGLE. En el Anexo 2

se muestra la estrategia de búsqueda para MEDLINE; las estrategias para las otras bases fueron adaptadas a partir de ésta. Las listas de referencia de los estudios identificados fueron revisadas para la obtención de estudios adicio-nales.

Se contactó por vía electrónica a los autores de los estudios primarios, con el fin de solicitarles información que no estaba consignada en los artículos.

Para la identificación de material no publicado se contactó a grupos y a expertos en el tema que pudieran identificar estudios no publicados.

No se realizaron restricciones de idioma para la presente revisión.

Métodos de la revisión

La selección de los títulos y resúmenes fue pareada; el experto metodológico revisó todos los títulos y resúmenes obtenidos de la búsqueda, y los exper-tos temáticos se dividieron en cuatro grupos los artículos obtenidos. Para la selección se tuvieron en cuenta los criterios de inclusión-exclusión definidos previamente. Las discrepancias entre los revisores fueron resueltas por discusión con el grupo que rea-lizó la revisión sistemática. Los estudios no fueron enmascarados en relación con los autores, la revista o el sitio donde se realizó el estudio. Se obtuvo el texto completo de los estudios seleccionados como relevantes para la presente revisión.

Evaluación de calidad

Para la evaluación de la calidad de los estudios pri-marios y de las revisiones sistemáticas se utilizaron las plantillas de SIGN2. Para la evaluación de las guías de práctica clínica se utilizó el instrumento AGREE3.

Todos los estudios fueron examinados por los cinco revisores. La evaluación fue pareada

2 SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines Net-work. www.sign.ac.uk.

3 AGREE: Appraisal of Guidelines Research and Evaluation. www.agreecollaboration.org



Figura 2. Flujograma de los estudios identificados durante la revisión

61 guías identi�cadas

50 ExcluidosNo cumplieron loscriterios de inclusión

11 guías potencialmenterelevantes para la revisión

1 ExcluidosConsensode expertos

10 guías incluidas

1.354 artículos identi�cados

56 estudios potencialmenterelevantes para la revisión

45 Excluidos: no revisionessistemáticas, no ensayos clínicos

37 estudios incluidos

27 estudios incluidos porbúsqueda secundaria.Se identi�caron todos losensayos de inhibidores dearomatasa incluidas lasactualizaciones y los sub-estudiosde calidad y de vida y efectos adversos

1.298 Excluidos: no cumplieronlos criterios de inclusión

Elaborada por el Instituto Nacional de Cancerología

Guías de práctica clínica Estudios primarios y secundarios

con un experto clínico y otro metodológico. Las discrepancias fueron resueltas por con-senso con el grupo que realizó la revisión sistemática.

Extracción de datos

La evaluación y extracción de los datos de cada estudio fue realizada independientemente por dos revisores (el experto metodológico y un experto temático). Cuando existía algún desacuerdo entre los revisores se lo discutió hasta alcanzar consen-so. La extracción de los datos fue llevada a cabo con un formulario diseñado para este propósito (Anexo 3).

análisis estadístico

No se realizó metaanálisis de los estudios incluidos en la revisión. Con el fin de resumir los resultados, se construyeron tablas de evidencia para las guías, los estudios secundarios y los primarios.

Resultados

La Fig. 2 muestra el flujo de los estudios identifica-dos a través de la revisión. En total se encontraron 61 guías de práctica clínica y 1.354 estudios, entre revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatori-zados, de los cuales fueron incluidos en la revisión 10 guías y 37 estudios.



Hormonoterapia adyuvante en premenopáusicas

Preguntas

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 1. hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo para Colombia?

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 2. hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo para Colombia?

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 3. hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama temprano HER 2+ receptor hormonal positivo para Colombia?

Se identificaron cuatro revisiones sistemáticas, cuatro ensayos clínicos y cinco guías de práctica clínica que evalúan el tratamiento endocrino en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo.

En mujeres premenopáusicas la terapia hor-monal adyuvante mejora la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG). Estos hallazgos han sido confirmados por el metaanálisis que publicó el Early Breast Can-cer Trialist Collaborative Group (EBCTCG), el cual incluyó 194 ensayos clínicos aleatorizados de quimioterapia adyuvante o de hormonote-rapia, y concluyó que para enfermedad ER+ la asignación a 5 años de terapia adyuvante con tamoxifeno en términos generales reduce la tasa anual de muertes por cáncer de mama en alre-dedor del 31% (SE 3), independientemente del uso de quimioterapia, de la edad, del estatus del receptor de progesterona, del estado ganglionar y de otras características del tumor. En mujeres menores de 50 años el beneficio absoluto en la recurrencia es del 9,7% (SE 1,5) con un HR de 0,71 (SE 0,07). En relación con la mortalidad en las pacientes menores de 40 años el HR fue de 0,61 (SE 0,12), y para las mujeres de 40 a 49 años fue de 0,76 (SE 0,09) (6).

El estudio NSABP-24 incluyó a 1.804 mujeres con carcinoma ductal o lobular in situ tratadas con cirugía conservadora y radioterapia, las cuales fueron asignadas aleatoriamente a tamoxifeno o a placebo. Para un seguimiento de 7 años la adición del tamoxifeno después de cirugía conservadora y radioterapia disminuye las recurrencias (cáncer ipsilateral, contralateral o metástasis) en un 37% (RR=0,63; IC 95% 0,47-0,83). La reducción fue del 43% para cánceres invasores, y del 31% para no invasores (11).

El estudio del UK Coordinating Committee on Cancer Research (UKCCCR) incluyó a 1.694 mujeres con diagnóstico de carcinoma ductal in situ (CDIS); éstas recibieron aleatoriamente ta-moxifeno, radioterapia o ningún tratamiento. Antes de la aleatorización este estudio permitió elegir la adición del tratamiento alterno, tamoxifeno o radioterapia, al asignado aleatoriamente; por tal razón, hubo mujeres con los dos tratamientos. Se observó para 4,4 años de seguimiento que las mujeres que recibieron tamoxifeno disminuyeron el riesgo de CDIS: HR=0,68 (IC 95%; 0,49-0,96). No se encontraron diferencias significativas en el riesgo de cáncer invasor: HR=1,11 (IC 95%; 0,76-1,63) o cualquier evento (cáncer invasor o CDIS): HR=0,83 (IC 95%; 0,64-1,06). En las mujeres tratadas con radioterapia se observó reducción del riesgo de CDIS: HR=0,31 (IC 95%; 0,17-0,56) y cualquier evento: HR=0,43 (IC 95%; 0,29-0,63). No hubo diferencias para cáncer invasor: HR=0,62 (IC 95%; 0,37-1,04) (12).

El metaanálisis del EBCTCG mostró que la ablación ovárica logra un beneficio absoluto en la recurrencia del 4,3% (SE 1,9), y en la mortalidad, del 3,2% (SE 2,0). No está demostrado que los efectos de la ablación ovárica difieran de aquellos producidos por la supresión ovárica, o que la reduc-ción del riesgo para mujeres menores de 40 años difiera de aquellos para mujeres de 40 a 49 años. En ambos rangos de edad los efectos del tratamiento parecen ser pequeños en los ensayos donde ambos grupos recibieron quimioterapia (6).

El metaanálisis de Cochrane incluyó 12 estudios de ablación ovárica, y encontró que se producen 6,0 (SD 2,3) casos menos de recurren-cias por cada 100 mujeres asignadas al grupo de ablación ovárica (45,0% vs. 39,0%) después de 15 años de seguimiento desde la aleatorización. Proporcionalmente, la ablación ovárica reduce



la tasa de eventos alrededor de la quinta parte: 18,5% (SD 5,5) en los primeros 5 años y después de 5 años. La reducción en la tasa de eventos es similar para la ablación quirúrgica: 18% (SD 8), o del 19% por radioterapia (SD 8). La supervivencia libre de enfermedad es mejorada en pacientes sin quimioterapia en un 25% (OR=0,75; IC 95% 0,64-0,88), y con quimioterapia, en un 10% (OR=0,9; IC 95% 0,75-1,08). En relación con la supervivencia global, se producen 6,3 (SD 2,3) casos menos de muertes por cada 100 mujeres tratadas (52,4% vs. 46,1%). La supervivencia global es mejorada en pacientes sin quimioterapia en un 24% (OR=0,76; IC 95% 0,65 a 0,89), y con quimioterapia, en un 8% (OR=0,92; IC 95% 0,75-1,12) (13).

Este metaanálisis mostró que la reducción proporcional en el riesgo de recurrencias o muerte en mujeres con ganglios positivos o negativos fue similar. La reducción absoluta del riesgo fue mayor en las mujeres con ganglios positivos, pero esta di-ferencia no fue significativa. En mujeres con pobre expresión de ER no hubo diferencias significativas entre ablación con quimioterapia vs. quimioterapia sola, tanto en la supervivencia libre de enfermedad como en la supervivencia global. En mujeres con ER positivo la ablación más quimioterapia parece tener una mayor efectividad que la quimioterapia sola, tanto en la supervivencia libre de enfermedad (odds reducción 13% (SD 11)) como en la supervi-vencia global (OR 17% (SD 13)), pero estas dife-rencias no fueron significativas. No se encontraron diferencias significativas en la aparición de cáncer contralateral en las mujeres asignadas a ablación vs. los controles (30/712 en el grupo de ablación vs. 32/679 en el grupo control) (13).

El metaanálisis del LHRH Agonist in Early Breast Cancer Overview Group incluyó 16 ensayos cínicos con datos de 11.906 pacientes premeno-páusicas. Éste mostró que si los agonistas son usados como único tratamiento sistémico se obtiene un efecto significativo sobre la supervivencia libre de enfermedad (recurrencia o muerte): HR=0,75 (IC 95% 0,59-0,94), pero no en la supervivencia global: HR=0,77 (IC 95% 0,56-1,06). Cuando los agonistas LHRH son usados junto al tamoxifeno en ausencia de otra terapia sistémica se observa una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad y global: HR=0,4 (IC 95% 0,27-0,60), y HR=0,51 (IC 95% 0,29-0,88), respectivamente. La adición de un agonista LHRH a cualquier terapia sistémica (quimioterapia, tamoxifeno o quimioterapia más

tamoxifeno) mejora significativamente la supervi-vencia libre de enfermedad y global: HR=0,88 (IC 95% 0,79-0,98), y HR=0,86 (IC 95% 0,75-0,99), respectivamente. Los agonistas LHRH mostraron una eficacia similar a la quimioterapia HR=1,03 (IC 95% 0,92-1,16) y HR=0,91 (IC 95% 0,77- 1,06) para la supervivencia libre de enfermedad y global, respectivamente. Los agonistas LHRH no fueron efectivos en tumores receptores hormonales negativos (14).

Este metaanálisis mostró también que en mu-jeres menores de 40 años la adición de una agonista LHRH a cualquier terapia sistémica mejora signifi-cativamente la supervivencia libre de enfermedad: HR=0,74 (IC 95% 0,61-0,89) y la supervivencia global: HR=0,72 (IC 95% 0,57-0,91). Sin embargo, no hubo diferencias significativas para mujeres mayores de 40 años: HR=0,98 (IC 95% 0,83-1,14) y HR=0,96 (IC 95% 0,8-1,15) (14).

La revisión sistemática de Sharma R. y cols. incluyó 11 ensayos clínicos que evaluaron el uso de agonista LHRH en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo. Esta revisión concluye que la supresión ovárica con los agonistas LHRH provee resultados comparables, por lo menos, a los producidos por el esquema de quimioterapia con ciclofosfamida, metrotexate y 5-fluorouracilo (CMF) en mujeres premenopáusi-cas con cáncer de mama ER-positivo. Los ensayos discutidos en esta revisión usan el esquema de quimioterapia CMF como tratamiento estándar. La efectividad de la quimioterapia CMF ha sido superada por los regímenes con antraciclinas, y no es claro si estos resultados pueden ser extrapolados a los regímenes basados en antraciclinas. Además, la duración del tratamiento con los agonistas LHRH varía entre los ensayos; por lo tanto es incierta la duración óptima del tratamiento (15).

El estudio ZIPP (n=2,710) comparó goserelin o goserelin más tamoxifeno vs. tamoxifeno solo o no terapia endocrina. El estudio encontró que en el grupo con goserelin fue mejorada la supervivencia libre de enfermedad (HR=0,8; IC 95%, 0,69-0,92; RAR=5,2%), la supervivencia global (HR= 0,81; IC 95%, 0,67-0,99; RAR=2,7%) y la aparición de cáncer contralateral (HR=0,75; IC 95%, 0,47-1,17, p=0,24). El goserelín fue más efectivo en mujeres con ganglios negativos, ER-positivo y que no hubieran recibido quimioterapia. En mujeres con ER-negativo y que recibieron quimioterapia no se



observó beneficio del tratamiento con goserelín en la supervivencia libre de enfermedad (HR=1,19; IC 95%, 0,83-1,71) ni en la supervivencia global (HR=1,09; IC 95% 0,7-1,7). Es insuficiente la evidencia de que la combinación de tamoxifeno más goserelín sea más efectiva (16).

El estudio del Adyuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group (ABCTCG) (n=2,144) comparó ablación ovárica vs. no ablación en mujeres pre o perimenopáusicas con cáncer de mama temprano que estuvieran recibiendo ta-moxifeno (por 5 años), con o sin quimioterapia. Para una mediana de seguimiento de 5,9 años no se encontró mejoría en la supervivencia libre de enfermedad en el grupo con ablación: 73,7% (IC 95%; 70,7%-76,3%), comparado con el 72,8% (IC 95%; 69,8%-75,5%) en el grupo sin ablación, para una RAR= 0,9% (IC 95%; -3,1% -4,9%). El HR para la supervivencia libre de enfermedad fue de 0,95 (IC 95% 0,81- 1,12) (17).

Este estudio no encontró mejoría en la super-vivencia global en el grupo con ablación: 82,6% (IC 95%; 80%-84,9%), comparado con el 80,3% (IC 95%; 77,5%-82,9%) en el grupo sin ablación, para una RAR= 2,3% (IC 95%; -1,2% -5,9%). El HR para la supervivencia global fue de 0,94 (IC 95%; 0,78-1,13). Los HR ajustados para supervi-vencia libre de enfermedad y global fueron 0,98 (IC 95%; 0,84-1,16) y 0,97 (IC 95%; 0,81-1,17), respectivamente (17).

En los análisis de subgrupos se observó que el mayor beneficio en la supervivencia global se encontró en las mujeres menores de 40 años que no habían recibido quimioterapia: HR=0,55 (IC 95% 0,17-1,85); sin embargo, los resultados no fueron significativos (17).

La guía del National Breast Cancer Centre (NBCC) de Australia estableció que la ablación ovárica es más efectiva en mujeres con tumores receptores de estrógenos positivos y en mujeres menores de 50 años (premenopáusicas) (18).

La guía de SIGN recomienda que en mujeres premenopáusicas con tumor receptor hormonal positivo se considere el tratamiento adyuvante en-docrino. En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado la combinación de tamoxifeno más ablación ovárica debería ser ofrecida antes que la terapia sólo con tamoxifeno (19).

La guía de Singapure recomienda el tamoxife-no en mujeres premenopáusicas con riesgo bajo. En mujeres con riesgo intermedio-alto con receptores hormonales positivos (ER o PR) recomiendan quimioterapia más tamoxifeno, o ablación ovárica más tamoxifeno. En mujeres premenopáusicas con riesgo intermedio-alto y receptores negativos se recomienda la quimioterapia (20).

La guía de Cancer Care Ontario recomienda que en mujeres premenopáusicas (<50 años) con riesgo moderado de recurrencia (tumor de 1-3 cm y grado intermedio o de 2-3 cm bien dife-renciado) y con tumores receptor de estrógenos positivo debería ser ofrecido el tamoxifeno. La quimioterapia adicionada al tamoxifeno puede proveer un incremento modesto en el beneficio sobre el tamoxifeno solo. En mujeres premeno-páusicas (<50 años) con riesgo alto de recurrencia (tumor >3 cm independiente de otro factor, o >1 cm con receptor de estrógenos negativo, alto grado o invasión linfática-vascular) debería ser ofrecida la quimioterapia. Son insuficientes los datos para recomendar la adición de tamoxifeno a la quimioterapia en este subgrupo de pacientes. Si la paciente rechaza la quimioterapia y el tumor es receptor de estrógenos positivo, el tamoxifeno puede ser considerado. Son insuficientes los datos para determinar la categoría de riesgo de un tumor > 1 cm de diámetro asociado a factores de pobre pronóstico (grado III, receptor de estrógenos ne-gativo, invasión linfática-vascular) (21).

La guía del National Breast Cancer Centre (NBCC) de Australia recomienda la terapia en-docrina para todas las mujeres de 35 años o más jóvenes que tienen tumores receptor hormonal positivo, independientemente de si ellas están recibiendo quimioterapia o no. El tratamiento endocrino combinado (agonistas LHRH más tamoxifeno) es superior, en términos de duración de la supervivencia, a los agonistas LHRH solos en mujeres con cáncer de mama avanzado (22).

La guía de Cancer Care Ontario, que evalúo el papel del HER 2+ en la selección de la terapia hormonal, encontró que la evidencia actual no soporta una recomendación definitiva acerca de la terapia con tamoxifeno y el estado HER2/neu; el peso de la evidencia —específicamente, del ensayo del Grupo Universitario Napolitano (GUN)— sugiere que la eficacia del tamoxifeno puede ser mayor en pacientes con HER2/neu



negativo que en pacientes con HER2/ neu positi-vo; sin embargo, la evidencia no soporta una reco-mendación en contra de la terapia con tamoxifeno en pacientes HER2/ neu positivo. La evidencia actual no soporta una recomendación definitiva en relación con el uso de la terapia con inhibidores de aromatasa y el estatus HER2/neu. La evidencia actual no soporta, tampoco, una recomendación definitiva en relación con la ablación ovárica y el estatus HER2/neu (23).

Hormonoterapia adyuvante en posmenopáusicas

Preguntas

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 1. hormonoterapia adyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo para Colombia?

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 2. hormonoterapia adyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo para Colombia?

¿Cuál es el tratamiento óptimo con 3. hormonoterapia adyuvante en pacientes

posmenopáusicas con cáncer de mama temprano HER 2+ y receptor hormonal positivo para Colombia?

Se encontraron 4 revisiones sistemáticas, 10 ensa-yos clínicos con sus actualizaciones (27 documen-tos de texto completo) y 7 guías de práctica clínica que evalúan el tratamiento endocrino en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo.

Hasta hace 5 años el tratamiento adyuvante estándar en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo era el uso de tamoxifeno por 5 años, con base en los resulta-dos del metaanálisis realizado por el Early Breast Cancer Colaborative Group, el cual mostró que el uso del tamoxifeno por 5 años disminuye las recurrencias de la enfermedad (HR 0,66 (SE0,05); 0,55 (SE0,05) y 0,49 (SE0,12) para los grupos de edad de 50 a 59 años, 60 a 69 años y mayores de 70 años, respectivamente), y la mortalidad (HR 0,76 (SE 0,07); 0,65 (SE 0,06) y 0,63 (SE 0,15), respectivamente para un seguimiento de 15 años (6).

El estudio NSABP-24 incluyó a 1.804 mujeres con carcinoma ductal o lobular in situ tratadas con cirugía conservadora y radioterapia, las cuales fueron asignadas aleatoriamente a tamoxifeno o placebo. Para un seguimiento de 7 años el estudio mostró que la adición del tamoxifeno después de

resumen de la evidencia

Evidencia Nivel deEvidencia

En mujeres con cáncer de mama receptor de estrógeno positivo la terapia endocrina con tamoxifeno reduce la recurrencia y mortalidad por esta enfermedad. 1++

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo no tratadas con quimioterapia la ablación ovárica reduce la recurrencia y la mortalidad por esta enfermedad.

1++

Las mujeres con cáncer de mama receptor hormonal negativo no se benefician de la terapia endocrina. 1++

Los esquemas con un agonista LHRH como terapia única son menos efectivos que los esquemas combinados con quimioterapia+/- tamoxifeno para reducir la recurrencia y la mortalidad por cáncer de mama.

1++

Los beneficios de la ablación ovárica en la reducción de la recurrencia y la mortalidad por cáncer de mama son pequeños en presencia de quimioterapia. 1+



cirugía conservadora y radioterapia disminuye las recurrencias (cáncer ipsilateral, contralateral o me-tástasis) en un 37% (RR=0,63; IC 95% 0,47-0,83). La reducción fue del 43% para cánceres invasores, y del 31% para no invasores (11).

El estudio del UK Coordinating Committee on Cancer Research (UKCCCR) incluyó a 1.694 mujeres con diagnóstico de carcinoma ductal in situ (CDIS); estas fueron asignadas aleatoriamente a recibir tamoxifeno, radioterapia o ningún tra-tamiento. Antes de la aleatorización el estudio permitió elegir la adición del tratamiento alter-no, fuera tamoxifeno o radioterapia, al asignado aleatoriamente; por tal razón hubo mujeres con los dos tratamientos. Se observo que para 4,4 años de seguimiento las mujeres que recibieron tamoxifeno disminuyeron el riesgo de CDIS: HR=0,68 (IC 95%; 0,49-0,96). No se encontraron diferencias significativas en el riesgo de cáncer invasor HR=1,11 (IC 95%; 0,76-1,63), ni cual-quier evento (cáncer invasor o CDIS): HR=0,83 (IC 95%; 0,64-1,06). En las mujeres tratadas con radioterapia se observó reducción del riesgo de CDIS: HR=0,31 (IC 95%; 0,17-0,56) y de cual-quier evento: HR=0,43 (IC 95%; 0,29-0,63). No hubo diferencias para cáncer invasor: HR=0,62 (IC 95%; 0,37-1,04) (12).

Con el advenimiento de los inhibidores de aromatasa y los resultados de ensayos clínicos recientes, existen en la actualidad tres escenarios clínicos en tratamiento adyuvante del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.

El primer escenario es el uso de un inhibidor de aromatasa por 5 años, estrategia que fue evaluada en los estudios ATAC (24) y el BIG 1-98 (25).

El ATAC (The Arimidex, tamoxifeno alone or in combination, ATAC trial) es un estudio internacional doble ciego multicéntrico, que aleatorizó en tres brazos a 9.366 mujeres con cáncer de mama temprano: anastrazol, tamoxi-feno o la combinación de ambos. El último reporte para 100 meses de seguimiento mostró mejoría en la supervivencia libre de enfermedad en el grupo con anastrazol (HR=0,90 IC 95%, 0,82-0,99; p=0,025) y en pacientes con recep-tores hormonales positivos (HR=0,85, IC 95%, 0,76-0,94; p=0,003). La reducción absoluta en el riesgo (RAR) de recurrencia a los 9 años fue del 4,8%, para un NNT=21. No hubo diferencias

significativas en la supervivencia global (HR=0,97, IC 95%, 0,85-1,12; p=0,7), ni en las muertes después de recurrencia (HR=0,90, IC 95%, 0,75-1,07; p=0,2). En el análisis por subgrupos el anas-trazol fue superior al tamoxifeno en pacientes con ganglios negativos HR=0,68 (IC 95%, 0,55-0,84), tumor mayor o igual a 2 cm HR=0,74 (IC 95%, 0,62-0,88), ER+/PR- HR=0,42 (IC 95%, 0,31-0,58) o sin quimioterapia previa HR=0,71 (IC 95%, 0,61-0,83). La superioridad del anastrazol no se afectó por la edad (24).

El estudio BIG-98, aleatorizó a 8.028 mujeres con cáncer de mama temprano en dos brazos: tamoxifeno por 5 años o letrozol por 5 años. En su último reporte para 51 meses (4,2 años) de seguimiento, la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo de letrozol (HR=0,82; IC 95%, 0,71-0,95; p=0,007). La supervivencia libre de enfermedad estimada a 5 años fue del 84% con letrozol, y del 81,1% con tamoxifeno (RAR=3,1%), para un NNT=32. No hubo diferencias signifi-cativas en la supervivencia global (HR=0,91; IC 95% 0,75-1,11). En el análisis por subgrupos se observó mayor beneficio en la supervivencia libre de enfermedad en pacientes menores de 65 años (HR=0,82; IC 95% 0,71-0,95) con tumores > 2 cm (HR=0,79; IC 95% 0,65-0,95), ganglios positivos (HR=0,77; IC 95% 0,64-0,92), pacientes llevadas a mastectomía (HR=0,79; IC 95% 0,66-0,94), pa-cientes que hayan recibido radioterapia (HR=0,82; IC 95% 0,69-0,99) o pacientes con quimioterapia previa (HR=0,74; IC 95% 0,56-0,97) (25).

La publicación del BIG 1-98 sobre factores pronósticos reportó que las pacientes con ganglios positivos (p<0,001), pérdida de la positividad de los receptores (p<0,001), expresión HER-2+ (p<0,001), grado tumoral >1 (p<0,001), tamaño tumoral >2 cm (p=0,001), tipo de tratamiento endocrino (tamoxifeno vs. letrozol) (p=0,002) e invasión vascular (p=0,002) tenían mayor riesgo de recurrencia. En relación con la supervivencia libre de enfermedad, el tratamiento endocrino con letrozol fue superior al tamoxifeno en pacientes con: tumor >2 cm, grado histológico I o II, ER+ y PgR+/ no conocido, cuatro o más ganglios positivos o con invasión vascular (26).

Las pacientes con cáncer de mama ERBB2 (+) en el BIG 1-98 tuvieron peor pronóstico en relación con las pacientes ERBB2 (-), HR=2,09 (IC 95% 1,59-2,76). El letrozol mejoró la supervivencia



libre de enfermedad sin importar la expresión del ERBB2: HR=0,62 (IC 95% 0,37-1,03) para tumores ERBB2 positivos, y HR=0,72 (IC 95% 0,59-0,87) para tumores ERBB2 negativos. La supervivencia libre de enfermedad fue más baja en el grupo de tumores ERBB2 positivo, y no tuvo relación con el tratamiento recibido (letrozol o tamoxifeno) (27).

El segundo escenario es el uso de tamoxifeno por 2 a 3 años, seguido de un inhibidor de aromata-sa hasta completar 5 años de tratamiento adyuvante con hormonoterapia. La literatura reporta 4 ensa-yos clínicos de esta estrategia, denominada switch, de los cuales tres utilizan anastrazol (ARNO 95 (28), ITA (29), ABCSG 08 (30), y uno, exemestano (IES (31)).

El estudio ARNO 95 (n=897) comparó 2 años de tamoxifeno seguido de anastrazol vs. tamoxifeno por 5 años. Para 30,1 meses (2,5 años) de segui-miento, la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo con anastrazol: HR=0,66 (IC 95%, 0,44-1,00; p=0,023), RAR=4,2%, para un NNT=24. Hubo diferencias significativas en la supervivencia global a favor del anastrazol (HR=0,53, IC 95%, 0,28-0,99; p=0,026) (26). El estudio incluyó, en su mayoría, a pacientes con factores de buen pronóstico. En el análisis ajus-tado por factores pronósticos potenciales (edad, tamaño, grado histológico, compromiso ganglionar y tratamiento quirúrgico) mostró mejoría en la supervivencia libre de enfermedad (HR=0,61; IC 95%, 0,40-0,93) y en la supervivencia global (HR=0,48; IC 95%, 0,25-0,91) (28).

El estudio ITA (n=448) comparó de 2 a 3 años de tamoxifeno seguidos de anastrazol vs. ta-moxifeno por 5 años. Para 64 meses (5,3 años) de seguimiento la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo con anastrazol (HR=0,57; IC 95%, 0,38-0,85; p=0,005). No hubo diferencias significativas en la supervivencia global (HR=0,56; IC 95%, 0,28-1,15; p=0,1) (29).

En la publicación del estudio ITA el análisis por subgrupos encontró beneficio en la supervivencia libre de enfermedad a favor del anastrazol en pacientes con tumores > 2 cm, en aquellos que no habían recibido radioterapia y en los que recibieron quimioterapia. Ni la edad, ni el estado nodal ni el grado del tumor afectaron la superioridad del anastrazol sobre el tamoxifeno (29).

El análisis conjunto de los estudios ABCSG-8 y ARNO 95 (n=3.224), comparó de 2 a 3 años de tamoxifeno seguidos de anastrazol vs. 5 años de tamoxifeno. Para 28 meses (2,3 años) de seguimiento, la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo con anastrazol HR=0,6 (IC 95%, 0,44-0,81; p=0,0009). La supervivencia libre de enfermedad estimada a 3 años fue del 95,8% en el grupo de anastrazol, y del 92,7% en el grupo de tamoxifeno (RAR= 3,1%), para un NNT=32. No hubo diferencias significativas en la supervivencia global (30).

En los análisis de subgrupos de los estudios ABCSG-8 y ARNO 95 se encontró que la supervi-vencia libre de enfermedad fue superior en el grupo con anastrazol, en las pacientes con ganglios nega-tivos (HR=0,54, IC 95%, 0,35-0,84; p=0,0065) o con tumores G1, G2, Gx (HR=0,58, IC 95%, 0,41-0,81; p=0,0012). La superioridad del anastrazol frente al tamoxifeno no se afecta por la edad o el estado del receptor de progesterona (30).

En el metaanálisis de los estudios ITA, ABCSG-8 y ARNO 95 (n=4.006) se encontró que para un seguimiento de 30 meses (2,5 años) la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo que cambió a anastrazol después de 2 a 3 años de tamoxifeno (HR=0,59; IC 95%, 0,48-0,74; p<0,0001). La supervivencia libre de enfermedad estimada fue del 93,8% con anastrazol, y del 90% con tamoxifeno (RAR=3,8%), para un NNT=27. La supervivencia global fue significativamente mejorada en el grupo con anastrazol (HR=0,71 IC 95%, 0,52-0,98; p=0,0377). La supervivencia global estimada fue del 96,7% con anastrazol, y del 95,6% con tamoxifeno (RAR= 1,1%), para un NNT=85 (32).

En los análisis por subgrupos de este metaaná-lisis se encontró mayor beneficio del anastrazol en la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con más de cuatro ganglios positivos (HR=0,43, IC 95%, 0,25-0,73), tumor > 2 cm (HR=0,57, IC 95%, 0,42-0,79), ER+/PgR- (HR=0,51, IC 95%, 0,28-0,95) o con antecedente de quimioterapia (HR=0,33, IC 95%, 0,18-0,61) (32).

El metaanálisis de Bria y cols. incluyó 5 ensayos clínicos aleatorizados (n=8.794) que compararon la secuencia tamoxifeno inhibidor de aromatasa vs. tamoxifeno por 5 años. El estudio encontró una mejoría significativa en la supervivencia libre de enfermedad RR=0,67 (IC 95%, 0,59-0,76;



p<0,00001; RAR=3,8%; NNT=26), en la su-pervivencia libre de recaída RR=0,68 (IC 95%, 0,59-0,79; p<0,00001;RAR=2,8%; NNT=36), en la supervivencia libre de recaída a distancia RR=0,65 (IC 95%, 0,55-0,78; p<0,00001; RAR= 2,4%; NNT=43), en la supervivencia libre de re-caída local: RR=0,64 (IC 95%, 0,44-0,95; p=0,026; RAR<1%; NNT=170) y en la supervivencia global: RR=0,76 (IC 95%, 0,62-0,93; p=0,007; RAR=1,2%; NNT=83). La incidencia de cáncer contralateral también se redujo significativamente: RR=0,65(IC 95%, 0,4-1,4; p=0,072) (33).

El análisis conjunto de los estudios ITA y GROCTA incluyó a 828 pacientes, en los cuales se compararon 3 años de tamoxifeno seguidos de anas-trazol (ITA) o aminoglutethimide (GROCTA) hasta completar 5 años de tratamiento vs. tamoxifeno por 5 años. Los resultados para 78 meses (6,5 años) de seguimiento mostraron un beneficio en la supervi-vencia global en el grupo con inhibidor de aromatasa (HR=0,61, IC 95%, 0,42-0,88; p=0,007) (34).

El estudio IES (n=4.724) comparó de 2 a 3 años de tamoxifeno seguidos de exemestano vs. 5 años de tamoxifeno. En su último reporte para 56 meses (4,6 años) de seguimiento mostró mejoría en la supervivencia libre de enfermedad en el grupo con exemestano (HR=0,76;IC 95%, 0,66- 0,88; p=0,0001); en mujeres con receptores de estrógenos positivos (HR=0,75; IC 95%, 0,65-0,87; p=0,0001), RAR=3,3% (IC 95%, 1,6-4,9) después de 2 a 3 años desde la aleatorización, y un 3,4% (IC 95%, 0,1-6,8) después de 5 años desde la aleatorización, para un NNT=29. Hubo dife-rencias significativas a favor de exemestano en la supervivencia global cuando se excluyó del análisis a pacientes con receptores negativos (HR=0,83; IC 95%, 0,69- 1,0; p=0,05) (31).

En el análisis por subgrupos que evaluó la su-pervivencia libre de enfermedad en el estudio IES (ITT) se observó mayor beneficio del exemestano en pacientes entre los 60 y los 69 años de edad (HR=0,70; IC 95%, 0,56-0,87), ER+ (HR=0,74; IC 95%, 0,64-0,87) y con ambos receptores hor-monales positivos (HR=0,77; IC 95%, 0,63-0,94). Ni el compromiso ganglionar ni el antecedente de quimioterapia afectaron la superioridad del exemestano (31).

El análisis por subgrupos en relación con la supervivencia global (ITT) mostró un beneficio a

favor del exemestano sólo en pacientes con gan-glios positivos (HR=0,78; IC 95%, 0,62-0,97) y en pacientes con un rango de edad entre 60 y 69 años (HR=0,71; IC 95%, 0,53- 0,96) (31).

El tercer escenario de la hormonoterapia adyuvante en posmenopáusicas es la terapia extendida con un inhibidor de aromatasa por 5 años después de haber completado 5 años de tamoxifeno. La literatura reporta dos ensayos clínicos con este tipo de estrategia (MA 17 (35), ABCSG 6a (36).

El estudio MA.17 incluyó a 5.187 pacientes posmenopáusicas que habían completado 5 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno, las cuales fueron asignadas aleatoriamente a continuar tratamiento hormonal adyuvante por 5 años con letrozol o a placebo. En 30 meses de seguimiento la supervivencia libre de enfermedad fue mejo-rada en el grupo con letrozol (HR=0,58; IC 95% 0,45-0,76). No hubo diferencias significativas en la supervivencia global (HR=0,82; IC 95% 0,57-1,19). La supervivencia global fue mejorada significativamente en el grupo de mujeres con ganglios positivos (HR=0,61; IC 95% 0,38-0,98) y en aquellas que tomaron tamoxifeno por más de 5 años (HR=0,56; IC 95% 0,33-0,97) (35).

El análisis de acuerdo con el estado del recep-tor hormonal mostró que en pacientes ER+/PgR+ el letrozol comparado con placebo mejoró la super-vivencia libre de enfermedad y global HR=0,49 (IC 95%, 0,36-0,67), y HR=0,58 (IC 95%, 0,37-0,90), respectivamente. En las pacientes con ER+/PgR- no se encontraron beneficios en estas supervivencias HR=1,21 (IC 95%, 0,63-2,34) y HR=1,52 (IC 95%, 0,54-4,3) (37).

El análisis de intención a tratar del estudio MA 17 después de la ruptura del ciego mostró para 64 meses de seguimiento que la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo con letrozol (HR=0,68; IC 95% 0,55-0,83). No hubo diferencias significativas en la supervivencia global (HR=0,98; IC 95% 0,78-1,22) (38).

El estudio ABCSG 6a (n=852) comparó 3 años de anastrazol vs. placebo en mujeres que habían completado 5 años de tamoxifeno solo o tamoxi-feno más aminoglutethimide. En 62,3 meses (5,2 años) la supervivencia libre de enfermedad fue mejorada en el grupo con anastrazol (HR=0,62,



IC 95%, 0,4-0,96; p=0,031), RAR=4,7%, para un NNT=21. No hubo diferencias significativas en la supervivencia global (HR=0,89, IC 95%, 0,59-1,34; p=0,57) (36).

En los análisis de subgrupos que evaluaron la supervivencia libre de enfermedad en el estudio ABCSG 6a se observa que el anastrazol fue me-jor que el placebo en mujeres, con: ER+/PgR+ (HR=0,32, IC 95%, 0,18-0,58; p<0,001), tumor grado G1,G2,Gx (HR=0,59, IC 95%, 0,36-0,98; p=0,04) o pretramiento con tamoxifeno (HR=0,40, IC 95%, 0,22-0,73; p=0,002). El anastrazol fue peor que el placebo en mujeres, con ER+/PgR- (HR=3,49, IC 95%, 1,31-9,30; p=0,008) (36).

La guía del National Breast Cancer Centre (NBCC) de Australia recomienda para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo con alto riesgo de recurrencia (compromiso ganglionar, tumor >2 cm y tumores de alto grado 2-3) que inicien con inhibidores de la aromatasa (anastrazol, letrozol), en lugar de tamoxifeno. Si la mujer ha recibido terapia endocrina adyuvante con tamoxifeno por 2 a 3 años, es recomendable cambiar a un inhibi-dor de la aromatasa (anastrazol o exemestano). Si la mujer ha recibido tamoxifeno por 5 años es recomendable extender la terapia endocrina con letrozol (39).

Esta guía recomienda en mujeres posmeno-páusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo con riesgo intermedio de recu-rrencia, que la decisión de usar un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno se base en la evaluación de los riesgos y beneficios del tratamiento en el plano individual. En mujeres con bajo riesgo de recurren-cia se recomienda la terapia endocrina con tamoxi-feno. Para las mujeres que presentan intolerancia al tamoxifeno o tienen alguna contraindicación para su uso (a pesar del riesgo de recurrencia), la terapia endocrina adyuvante con un inhibidor de aromatasa está recomendada (39).

La guía de NICE recomienda el uso de los inhibidores de aromatasa en sus indicaciones (te-rapia inicial, terapia switch y terapia extendida) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano invasor receptor de estrógeno positivo. Su uso como terapia adyuvante primaria puede tener el máximo beneficio entre mujeres con alto riesgo de recurrencia temprana, mientras que para las mujeres

con bajo riesgo de recurrencia el beneficio potencial de la terapia hormonal puede ser menor (40).

La guía de Cancer Care Ontario recomienda como el estándar la terapia adyuvante con tamoxi-feno (20 mg diarios por 5 años) en mujeres con cáncer de seno receptor hormonal positivo. La terapia adyuvante con anastrazol (1mg al día por 5 años) es también recomendada como estándar de cuidado para mujeres con cáncer de seno receptor hormonal positivo. Adicionalmente, el anastrazol es el tratamiento hormonal preferido para mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno receptor hormonal positivo en quienes se piensa tengan una contraindicación absoluta o relativa al tamoxifeno, o en aquellas que tengan un efecto adverso signifi-cativo de la terapia con tamoxifeno (41).

La terapia adyuvante con exemestano (25 mg diarios para un total de 5 años de terapia hor-monal) es también una recomendación estándar de cuidado para mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno receptor hormonal positivo que han completado de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno (41).

En mujeres posmenopáusicas con tumores re-ceptor hormonal positivo quienes han completado 5 años de terapia adyuvante con tamoxifeno (20 mg diarios) deberían ser consideradas para tratamiento con letrozol (2,5 mg diarios por 5 años) (41).

La guía de SIGN recomienda que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno el tamoxifeno sea el tratamiento de elección inicial en el escenario de la adyuvancia. Si existen contraindicaciones para su uso (alto riesgo de tromboembolismo o anormalidades endometriales), o, simplemente, intolerancia, un inhibidor de aromatasa puede ser usado en su lugar. En mujeres posmenopáusicas debería ser considerado el cambio a un inhibidor de aromatasa después de 2 a 3 años o después de 5 años de terapia con tamoxifeno (19).

La American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomienda que la terapia adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno incluya un inhibidor de aromatasa, con el fin de disminuir el riesgo de recurrencia tumoral. Los inhibidores de aromatasa son apropiados como tratamiento inicial en mujeres con contraindica-ciones para el tamoxifeno. Para todas las mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno receptor



hormonal positivo las opciones de tratamiento incluyen 5 años de tratamiento con un inhibidor de aromatasa, o terapia secuencial, consistente en tamoxifeno (2, 3 o 5 años), seguida por un inhibi-dor de aromatasa por 2, 3 o 5 años (42).

La guía de Singapure recomienda el tamoxife-no en mujeres posmenopáusicas con riesgo bajo. En mujeres con riesgo intermedio-alto con receptores hormonales positivos (ER o PR) recomiendan tamoxifeno solo o acompañado de quimiotera-pia. En las mujeres posmenopáusicas con riesgo intermedio-alto y receptores negativos recomienda la quimioterapia.

Esta guía recomienda al anastrazol como una alternativa al tamoxifeno en las mujeres que po-drían beneficiarse de la terapia hormonal, pero no toleran este medicamento (20).

La guía de Cancer Care Ontario, que evalúo el papel del HER 2+ en la selección de la terapia hormonal, encontró que la evidencia actual no soporta una recomendación definitiva acerca de la terapia con tamoxifeno y el estado HER 2/neu; el peso de la evidencia, específicamente, la del en-sayo del Grupo Universitario Napolitano (GUN), sugiere que la eficacia del tamoxifeno puede ser mayor en pacientes con HER 2/neu negativo que

en pacientes con HER2/neu positivo. Sin embargo, la evidencia no soporta una recomendación en contra de la terapia con tamoxifeno en pacientes HER 2/neu positivo. La evidencia actual no soporta una recomendación definitiva relativa al uso de la terapia con inhibidores de aromatasa y el estatus HER 2/neu. La evidencia actual no soporta una re-comendación definitiva en relación con la ablación ovárica y el estatus HER2/neu (23).

Efectos adversos

Preguntas

¿Cuáles son los efectos adversos del 1. manejo con hormonoterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo?

Se encontraron 3 metaanálisis, 6 ensayos clínicos con sus actualizaciones (15 documentos de texto completo) y 5 guías de práctica clínica que evalúan los efectos adversos de la terapia endocrina en mujeres con cáncer de mama.

El metaanálisis de Braithwaite R. S. y cols. incluyó información de 32 ensayos (n=52.929). Encontró que el tamoxifeno se encuentra


EvidenciaNivel de

Evidencia

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor de estrógeno positivo la terapia endocrina con tamoxifeno reduce la recurrencia y la mortalidad por esta enfermedad. 1++

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo los inhibidores de aromatasa mejoran la supervivencia libre de enfermedad al ser comparados con el tamoxifeno.

1++

Las mujeres con cáncer de mama receptor hormonal negativo no se benefician de la terapia endocrina. 1++

Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo con compromiso ganglionar podrían beneficiarse más de la terapia con un inhibidor de aromatasa (en sus indicaciones) que las que no tienen compromiso ganglionar.

1+

Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo con tumores >2 cm podrían beneficiarse más de la terapia con un inhibidor de aromatasa (en sus indicaciones) que las mujeres con tumores> 2 cm.

1+

No hay evidencia suficiente para recomendar un tipo específico de terapia hormonal en mujeres con cáncer de mama receptor hormonal positivo que sobreexpresan HER 2+.



tromboembólicos (2% vs. 3,8%; p<0,001), menor tasa de sangrado vaginal (3,8 vs. 8,3%; p<0,001). En el grupo de letrozol hubo más fracturas (8,6 vs. 5,8%; p<0,001), más hipercolesterolemia (50,6 vs. 24,6%; p<0,001) y más eventos cardiacos (diferentes de isquémicos o falla cardiaca; 0,8 vs. 0,2%; p=0,014) (25).

El subestudio de efectos cardiovasculares (N=7,963) para 30 meses de seguimiento mostró que el letrozol se asocia a más eventos cardiacos grado 3-5: HR=1,63 (C 95% 1,17-2,26) y HR=1,97 (IC 95% 1,01-3,84), para algún evento cardiaco y falla cardiaca, respectivamente. El letrozol comparado con el tamoxifeno se asocia a menos eventos tromboembólicos HR=0,38 (IC 95% 0,26-0,56) (46).

El estudio ITA no encontró diferencias signifi-cativas en el número de pacientes que desarrollaron un evento adverso grave (40 de anastrazol vs. 37 de tamoxifeno; p=0,7), excepto para aquellas que desarrollaron problemas ginecológicos, y que fue-ron significativamente más numerosos en el grupo con tamoxifeno (12 vs. 2; p=0,006) (29).

El análisis conjunto de los estudios ABCSG y ARNO 95 mostró que en el grupo con anastrazol se presentan más fracturas (p=0,015), menos eventos trombóticos (p=0,034), menos embo-lias (p=0,064) y menos cánceres endometriales (p=0,069) (30).

El estudio IES (n=4.724), encontró que en el grupo de exemestano se presentaron más infartos de miocardio (31 vs. 19; p=0,08), más fracturas (19,2 /1.000 mujeres (IC 95%, 15,9-23) vs. 15,1/ 1.000 mujeres (IC 95%, 12,2-18,7). El número de cánceres de endometrio no fue significativamente diferente (31). En el subestudio de calidad de vida (n=582) no se encontraron diferencias significati-vas entre los grupos en relación con la calidad de vida. Para los síntomas endocrinos no se encontra-ron diferencias significativas, excepto para flujo vaginal, que fue más frecuente con tamoxifeno (p<0,001) (47).

El subestudio de efectos óseos (n=206) en-contró que en los 6 primeros meses del cambio a exemestano la densidad ósea disminuyó 0,051g/cm3 (2,7%; IC 95%, 2-3,4; p<0,0001) en la colum-na lumbar y 0,025g/cm3 (1,4%; IC 95%, 0,8-1,9; p<0,0001) en la cadera, comparado con el estado

asociado significativamente a embolismo pulmo-nar (RR=1,88; IC 95%, 1,17-3,01), trombosis venosa profunda (RR=1,87; IC 95%, 1,33-2,64), cáncer gastrointestinal (RR=1,31; IC 95%, 1,01-1,69) y cáncer endometrial (RR=2,7; IC 95%, 1,94-3,75) (43).

El meta-análisis de Bria y cols. encontró que los inhibidores de aromatasa se asocian al au-mento en el riesgo de fracturas óseas (RR=1,50; IC 95%, 1,12-2,02; p=0,006), y a la presencia de dolores músculoesqueléticos (RR=1,33; IC 95%, 1,21-1,47; p<0,001). El tamoxifeno se asocia al aumento en la incidencia de cáncer de endometrio (RR=0,32; IC 95%, 0,13-0,77; p=0,011) (33).

El meta-análisis de Cuppone F. y cols. incluyó 7 ensayos clínicos aleatorizados con información de 19.918 pacientes con cáncer de mama. Este estudio encontró que los inhibidores de aro-matasa al ser comparados con el tamoxifeno se asocian a más eventos cardiovasculares (RR=1,31 (IC 95%; 1,07-1,6); DA=0,52%; NNH=189; inhibidores de aromatasa de tercera generación. RR=1,34 (IC 95%; 1,09 -1,63); DA=0,57%; NNH=165) y a menos eventos tromboembóli-cos (RR=0,53 (IC 95%; 0,42-0,65); DA=1,17%; NNH=85). No hubo diferencia en relación con los eventos cerebro-vasculares RR=0,84 (IC 95%; 0,68-1,05) (44).

El estudio ATAC mostró que el anastrazol fue mejor tolerado que el tamoxifeno con res-pecto a cáncer endometrial (p=0,007), sangrado y flujo vaginal (p<0,001 para ambos), eventos ce-rebrovasculares (p<0,001), eventos tromboem- bólicos venosos (p<0,001) y oleadas de calor (p<0,001). El tamoxifeno fue mejor tolerado que el anastrazol con respecto a desórdenes músculo-esqueléticos y fracturas (p<0,001) (45). En 100 meses de seguimiento la tasa de fracturas fue mayor en las pacientes que reci-bieron anastrazol durante el tratamiento activo (tasa anual: 375 (2,93%) vs. 234 (1,9%); razón de tasas de incidencia (RTI): 1,55, IC 95%, 1,31-1,83; p<0,0001). Después del tratamiento no hubo diferencias (146 (1,56%) vs. 143 (1,51%); RTI 1,03, IC 95%, 0,81-1,31; p=0,79). No hubo diferencias significativas en el riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular (24).

El estudio BIG-98 encontró que en el gru-po tratado con letrozol hubo menos eventos



base. La densidad ósea decreció un 1% (0,4-1,7; p=0,002) y un 0,8% (0,3-1,4; p=0,003) en 2 años, en la columna lumbar y en la cadera, respectiva-mente. Ningún paciente con densidad ósea normal al inicio del ensayo desarrolló osteoporosis. Los marcadores de resorción ósea estuvieron incre-mentados en todas las mediciones en las mujeres que recibieron exemestano (p<0,001). Con una media de seguimiento de 58 meses (n=4.274), tuvieron fracturas 162 (7%) y 115(5%) pacien-tes en los grupos con exemestano y tamoxifeno, respectivamente (OR=1,45; IC 95%, 1,13-1,87; p=0,003) (48).

En el estudio MA.17, se encontró que en el grupo con letrozol hubo más osteoporosis (8,1% vs. 6%; p=0,003), más fracturas clínicas (5,3% vs. 4,6%; p=0,25) y más eventos cardiovasculares (5,8% vs. 5,6%; p=0,76) (35).

El subestudio de efectos óseos (n=226) mostró que las pacientes que recibieron letrozol tuvieron una significativa disminución en la densidad de la masa ósea, columna lumbar (p=0,012) y cadera (p=0,087) a los 24 meses. Usando N-telopeptide como un marcador de resorción ósea, los pacientes tratados con letrozol tuvieron un incremento a los 6 meses (p=0,076), 12 meses (p<0,01) y 24 meses (p=0,017). No se observaron cambios sig-nificativos en C-telopeptide. A los 12 meses hubo una diferencia significativa en los marcadores de formación ósea (fosfatasa alcalina) entre los trata-dos con letrozol y aquellos que recibieron placebo (p=0,012). Ningún paciente estuvo por debajo del umbral de osteoporosis en las mediciones en cadera; sin embargo, más mujeres se convirtieron en osteoporóticas en la mediciones de columna lumbar mientras recibieron letrozol (4,1% vs. 0%; p=0,064) (49).

El subestudio de efectos en los lípidos (n=347) encontró que las pacientes en los grupos de letrozol y placebo mostraron diferencias significativas en el porcentaje de cambio desde la medición base en HDL a los 6 meses (p=0,049), LDL a los 12 meses (p=0,033) y triglicéridos a los 24 meses (p=0,036). No existieron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al número de pacientes que excedieron el umbral definido para los parámetros de lípidos (50).

La guía del National Breast Cancer Centre (NBCC) de Australia recomienda que la reducción en la densidad del mineral óseo en mujeres que reciben inhibidores de la aromatasa sea manejado de acuerdo con las guías existentes. Esto incluye la identificación y el tratamiento de mujeres con alto riesgo de sufrir osteoporosis (39).

Las mujeres deben ser informadas de los po-tenciales efectos adversos de la terapia con tamoxi-feno, incluyendo cáncer endometrial, enfermedad cerebrovascular, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, oleadas de calor, resequedad y flujo vaginal, pero no ganancia de peso. Para mu-chas mujeres el efecto protector del tamoxifeno contra la recurrencia del cáncer de mama pesa muchísimo más que el incremento del riesgo de efectos secundarios (39).

La guía de NICE recomienda que la selección del tratamiento sea realizada entre el clínico res-ponsable y la paciente, con base en los riesgos y beneficios de las opciones disponibles (40).

La guía de Cancer Care Ontario recomienda que las mujeres que están recibiendo inhibidores de aromatasa sean monitoreadas para cambios en la densidad del mineral óseo (41).


Evidencia Nivel de evidencia

El tamoxifeno está asociado al aumento en el riesgo de eventos venosos tromboembólicos y de cáncer endometrial. 1++

Los inhibidores de aromatasa están asociados al incremento del riesgo de osteoporosis y de fracturas. 1++

Los inhibidores de aromatasa están asociados al desarrollo de hiperlipidemias. 1++

Los inhibidores de aromatasa podrían estar asociados al aumento del riesgo de eventos cardiovasculares; principalmente, infarto de miocardio. 1++



La guía de SIGN menciona que el tamoxifeno está asociado a toxicidades que incluyen enfer-medad tromboembólica, engrosamiento, atipias y, raramente, cáncer endometrial (19).

La guía de Singapur menciona que el tamoxi-feno ha sido asociado a un ligero, pero definitivo, incremento en el riesgo de cáncer endometrial (0,4%) y tromboembolismo venoso (0,5-1,5%). En la mayoría de mujeres los beneficios del tamoxifeno superan los riesgos (20).

Conclusiones

terapia hormonal en mujeres premenopáusicas

La asignación a 5 años de terapia adyuvante con tamoxifeno, en términos generales, reduce la tasa anual de muertes por cáncer de mama alrededor de un 31% (SE 3), independientemente del uso de quimioterapia, de la edad, del estatus del receptor de progesterona, del estado ganglionar y de otras características del tumor. En mujeres menores de 50 años el beneficio absoluto en la recurrencia es del 9,7% (SE 1,5), con un HR de 0,71 (SE 0,07); en relación con la mortalidad en las menores de 40 años el HR es de 0,61 (SE 0,12), y para las mujeres de 40 a 49 años fue de 0,76 (SE 0,09) (6).

La ablación ovárica logra un beneficio abso-luto en la recurrencia del 4,3% (SE 1,9), y en la mortalidad, del 3,2% (SE 2,0). No está indicado que los efectos de la ablación ovárica difieran de aquellos producidos por la supresión ovárica, o que la reducción del riesgo para mujeres <40 años difiera de aquellos para mujeres 40 a 49 años. En ambos rangos de edad los efectos del tratamiento parecen ser pequeños en los ensayos donde ambos grupos recibieron quimioterapia (13).

Los agonistas LHRH usados como único trata-miento sistémico no tienen un efecto significativo sobre la recurrencia (28,4% de reducción relativa en la tasa de riesgo; IC 95%, 50,5% de reducción a 3,5% de incremento; p=0,08), muerte después de recurrencia (17,8%; IC 95%, 52,8% de reducción a 42,9% de incremento; p=0,49) o muerte por alguna causa (22,9%; IC 95%, 44,1% de reducción a 6,4% de incremento; p=0,11). Cuando los agonistas

LHRH son usados junto al tamoxifeno en ausencia de otra terapia sistémica se observa una reducción significativa de la recurrencia (58,4%; IC 95%, 36-72,9; p<0,0001), muerte después de recurrencia (46,6%; IC 95%, 3,4-70,5; p=0,04) y muerte por alguna causa (49,4%; IC 95%, 12,2-70,8; p=0,02). La adición de un agonista LHRH a cualquier terapia sistémica (quimioterapia, tamoxifeno o quimiote-rapia más tamoxifeno) reduce significativamente la recurrencia (12,7%; IC 95%, 2,4-21,9; p=0,02), muerte después de recurrencia (15,1%; IC 95%, 1,8-26,7; p=0,03), pero no las muertes por alguna causa (13,6%; IC 95%, 0,6-24,9; p=0,04) (14).

En el estudio ZIPP se encontró que en el grupo con goserelin fue mejorada la supervivencia libre de enfermedad (HR=0,8; IC 95%, 0,69-0.92; RAR=5,2%), la supervivencia global (HR= 0,81; IC 95%, 0,67-0,99; RAR=2,7%) y la aparición de cáncer contralateral (HR=0,75; IC 95%, 0,47-1,17, p=0,24). El goserelín fue más efectivo en mujeres con ganglios negativos, ER-positivo y que no hubieran recibido quimioterapia. En mujeres con ER-negativo y que recibieron quimioterapia no se observó beneficio del tratamiento con goserelín en la supervivencia libre de enfermedad (HR=1,19; IC 95%, 0,83-1,71) y en la supervivencia global (HR=1,09; IC 95% 0,7-1,7) (16).

Por las razones mencionadas anteriormente, se considera que el tamoxifeno (20 mg/día) es el tratamiento hormonal adyuvante estándar en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo. La ablación ovárica asociada al tamoxifeno podría ser considerada en mujeres menores de 40 años que continúan con su estado hormonal después del tratamiento con quimioterapia. Se deben discutir con la paciente los beneficios, efectos secundarios y tipos de ablación, para la escogencia o no de la terapia.

terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas

Solamente en el estudio ARNO-95 y en los subgru-pos con ganglios positivos de los estudios MA-17 y IES se encontraron diferencias significativas a favor de los inhibidores en la supervivencia global (HR=0,48; IC 95%, 0,25-0,91; HR=0,61; IC 95% 0,38-0,98; HR=0,78; IC 95%, 0,62-0,97, respec-tivamente) (28,31,35). También se encontraron



diferencias significativas a favor de los inhibidores en la supervivencia global, en dos metaanálisis que evalúan la secuencia tamoxifeno-inhibidor de aromatasa (HR=0,71 IC 95%, 0,52-0,98; RR=0,76 IC 95%, 0,62-0,93) (32,33).

En comparación con 5 años de tamoxifeno, la su-pervivencia libre de enfermedad (SLE) (ausencia de recurrencia de la enfermedad, o la muerte por cual-quier causa) aumentó significativamente en el grupo tratado con anastrazol como tratamiento inicial (100 meses de seguimiento: HR=0,90 IC 95%, 0,82-0,99), anastrazol después de tamoxifeno (30 meses de se-guimiento: HR=0,59; IC 95%, 0,48-0,74; p<0,0001), letrozol como tratamiento inicial (51 meses de segui-miento: HR=0,82; IC 95%, 0,71-0,95) y exemestano después de tamoxifeno (55,7 meses de seguimiento: HR=0,76;IC 95%, 0,66- 0,88; p=0,0001). El letrozol en terapia extendida también mostró beneficios en la SLE (64 meses de seguimiento: HR=0,68; IC 95% 0,55-0,83) (24,25,31,32,35).

Los inhibidores de aromatasa y el tamoxifeno tienen diferentes perfiles de efectos secundarios; el tamoxifeno, por su parte, es responsable del aumento en el riesgo de cáncer de endometrio y eventos tromboembólicos. Los inhibidores se asocian a un aumento en el riesgo de osteoporosis, fracturas y eventos cardiovasculares. Los beneficios de los inhibidores son demostrables pronto, pero sus efectos nocivos aparecen con mayor lentitud, lo cual significa que los beneficios pueden ser per-fectamente reducidos, o anulados con tiempo de seguimiento. No hubo diferencias significativas en calidad de vida entre el tamoxifeno y los inhibido-res en los diferentes esquemas de tratamiento.

En general, los estudios que evaluaron los in-hibidores de aromatasa en tratamiento adyuvante no tuvieron un enfoque que fuese con claridad deficiente para la generación o la ocultación de la asignación al tratamiento. El ciego fue claramente insuficiente en el estudio ITA, y poco claro en el estudio ABCSG-6a, en el cual las mujeres fueron asignadas aleatoriamente a “ningún tratamiento” en lugar de placebo, lo cual puede indicar que tuvo un diseño abierto.

La supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue el principal desenlace. En ninguno de los es-tudios se informó un gran número de pérdidas, y todos informan que realizaron análisis de intención por tratar.

Existen dos aspectos fundamentales con res-pecto a la generalización de los resultados a partir de los datos. Estos tienen que ver con: a) la pérdida de información cuando el punto de la asignación al azar no se encuentra dentro de los primeros años después de la cirugía, y b) la terminación de los estudios antes de la finalización del periodo de tratamiento.

Los estudios que utilizaron la estrategia de ta-moxifeno de 2 a 3 o 5 años seguido de un inhibidor de aromatasa sólo aleatorizaron a las mujeres que estaban vivas y libres de enfermedad después de 2 a 3 años desde la cirugía o después de 5 años en el escenario de la terapia extendida. En este sentido, sólo los estudios que asignaron aleatoriamente en el año cero después de la cirugía tienen un brazo de tratamiento con tamoxifeno por 5 años (ATAC y BIG 1-98). En la actualidad el tratamiento hor-monal adyuvante estándar en mujeres con cáncer de mama es tamoxifeno por 5 años. La validez externa de los ensayos que no aleatorizaron en el año cero después de la cirugía se ve comprometida porque: a) representa un grupo estrecho de la po-blación (sólo las mujeres que han experimentado tratamiento adyuvante previo y que aún no han muerto o presentado recaídas), y b) nada se sabe sobre las características de la población en cada ensayo en el año cero.

Para la toma de decisiones es importante saber cuál es la estrategia más eficaz durante el período de tratamiento adyuvante (5 años); por tal razón, se necesita evaluar la forma más eficaz de mante-ner vivas y libres de enfermedad a las mujeres con cáncer de mama durante este periodo. Los ensayos que aleatorizaron a los 2, 3 o 5 años después de la cirugía no sirven para tal fin, pues los diferentes puntos de la asignación al azar hacen que sea impo-sible comparar las estrategias cabeza a cabeza.

Dos preguntas surgen cuando los estudios se detienen antes de lo planeado con base en el beneficio observado en los análisis interinos: a) si los beneficios clínicos observados actualmente se mantendrán en el futuro, y b) si los peligros que no son significativos actualmente lo serán en el futuro. Por ejemplo, en el estudio MA 17 no se encontraron diferencias significativas en relación con la presencia de osteoporosis a los 25 meses de seguimiento (p=0,07) (46), pero sí a los 30 meses de seguimiento (p=0,003) (35); fue mayor en el grupo con letrozol.



Se debe señalar que en la mayoría de los en-sayos no se estableció una ventaja en términos de reducción de la mortalidad por alguna causa o en la calidad de vida. El supuesto de que la mejora en la SLE o sus variantes se traduce automáticamente en mejora de la supervivencia global o en la calidad de vida es falsa, debido a que pueden ocurrir eventos adversos inesperados, que podrían aumentar las muertes por otras causas y disminuir la calidad la vida en el brazo del nuevo tratamiento, y así obliterar el beneficio observado en la disminución de las muertes por causa específica.

El tamoxifeno ha demostrado beneficios en la supervivencia libre de enfermedad y en la supervi-vencia global, efecto que se mantiene aun después de terminado el tratamiento. Los últimos reportes del estudio ATAC muestran un efecto similar al observado con tamoxifeno, lo cual podría indicar que los beneficios de los inhibidores podrían man-tenerse más allá del periodo de tratamiento.

Una pregunta que queda por responder es cuál secuencia inhibidor de aromatasa-tamoxifeno ofrece la mayor eficacia. Los estudios realizados hasta la fecha siguen la secuencia tamoxifeno-inhibidor de aromatasa, y sólo existe un estudio en curso (BIG FEMTA), el cual asigna primero el inhibidor de aromatasa, y luego el tamoxifeno. Con la información actual no se puede hacer una recomendación al respecto, pues se desconoce si la asignación primero al fármaco más eficaz realmente ofrece mayores beneficios.

Por las argumentos presentados anteriormente, se considera que el tratamiento hormonal adyu-vante estándar debería ser tamoxifeno (20mg/día) por 5 años y el tratamiento con los inhibidores de aromatasa debería reservarse a aquellas mujeres que presenten factores de riesgo para recaída y muerte; específicamente, en mujeres con ganglios positivos, grupo en el que se ha observado beneficio en la supervivencia global.

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Estudio económico

Introducción

El cáncer de mama en Colombia ocupa el se-gundo puesto en incidencia después del cáncer de cuello uterino, y el tercer puesto en morta-lidad después de los cánceres de cuello uterino y gástrico en mujeres (1). En las mujeres entre 15 y 54 años es la primera causa de muerte por enfermedades neoplásicas (2). Se estimó para 2002 una incidencia de 5.526 casos de cáncer de mama, con una tasa de mortalidad ajustada de 30 por 100.000 habitantes (1).

El 45% de los cánceres de mama tempranos eventualmente desarrollarán cáncer de mama me-tastático (3). El objetivo de la terapia adyuvante es maximizar el control local y prevenir la progresión de la enfermedad a metástasis. El cáncer de mama metastático es actualmente incurable, con una media de supervivencia de 2 años (4).

Las opciones de tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de mama temprano están fuertemente relacionadas con la presencia de re-ceptores de estrógenos o progesterona positivos en el tumor, lo cual indica que los estrógenos hacen crecer el tumor, y, por lo tanto, la terapia hormonal puede ser efectiva en prevenir la pro-gresión. El tamoxifeno ha sido el tratamiento hormonal adyuvante estándar por más de 20 años para pacientes con cáncer de mama temprano; dicho fármaco ha demostrado que disminuye la recurrencia y la mortalidad en este grupo de pacientes (5).

Durante la última década se han incorpo-rado a la hormonoterapia los inhibidores de la aromatasa de tercera generación (anastrazol, letrozol y exemestano). Comparados con el tamoxifeno, estos han demostrado mejoría en la supervivencia libre de enfermedad, pero no en la supervivencia global (6,7). Ambas opciones presentan efectos adversos: en el caso del tamoxi-feno hay un incremento en el riesgo de cáncer de endometrio y eventos tromboembólicos; en el caso de los inhibidores se presenta un mayor riesgo de osteoporosis, fracturas y eventos car-diovasculares (8).

A pesar de los promisorios datos de eficacia de los inhibidores de la aromatasa, es importante comparar estos en términos de costo-efectividad; más aun, en un país de renta media, como Co-lombia. El objetivo del presente estudio es realizar una evaluación económica de los inhibidores de la aromatasa como terapia adyuvante en cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo para Colombia.

Métodos

Se construyó un modelo de Markov de la historia natural del cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo (Fig. 1). Al modelo ingresó una cohorte hipotética de mujeres que transitó a través de los diferentes estados, de acuerdo con las probabilidades de transición en ciclos anuales. Se estableció un horizonte temporal de 30 años, el cual permite incluir los costos y resultados relevantes.

La supervivencia libre de enfermedad fue la unidad de efectividad, definida como el tiempo que transcurre hasta la primera ocurrencia de una recaída local, a distancia, cáncer contralateral o muerte por alguna causa.

En el modelo fueron incluidas las siguientes estrategias de manejo con hormonoterapia:

• Tamoxifeno como única terapia por 5 años.

• Inhibidor de aromatasa (anastrazol o letrozol) como única terapia por 5 años.

• Inhibidor de aromatasa (anastrazol o exemes-tano) después de 2 a 3 años de tamoxifeno (terapia switch).

• Inhibidor de aromatasa (letrozol) después de 5 años de tamoxifeno (adyuvancia extendida).

El modelo se trabajó en el software Tree Age, con los siguientes supuestos:

La simulación se hace hasta la primera 1. recaída.



Se inicia con una cohorte de mujeres posme-2. nopáusicas (50 años) con cáncer de mama operable receptor hormonal positivo que hayan completado el tratamiento quirúrgico y de quimioterapia primario.

Después de 5 años de tratamiento adyu-3. vante con hormonoterapia sin presentar recaída de la enfermedad se asumió que la efectividad de los dos tratamientos era la misma.

Después de una recaída local o regional estos 4. pacientes no podían experimentar una nueva recaída loco-regional. Ellos sólo podían expe-rimentar una recaída a distancia.

Se asumió que las muertes por cáncer de 5. mama sólo ocurren después de una recaída a distancia.

Las mujeres tratadas con tamoxifeno que pre-6. sentan efecto adverso (embolismo pulmonar o cáncer de endometrio) se cambian a un inhibi-dor, y las mujeres tratadas con un inhibidor que presentan evento adverso (fracturas o infarto de miocardio) se cambian a tamoxifeno.

Después de terminado el tratamiento no hay 7. diferencias en las probabilidades de efectos adversos.

Total adherencia.8.

Fig. 1. Modelo historia natural cáncer de mama temprano

Muertes porotra causa

Libre deenfermedad

Efectoadverso

Muerte porefecto adverso

Recaída local-regional o CA.contralateral

Enfermedadmetastásica

Posrecaída*

Muertepor cáncer

* Después de una recaída local-regional solo se puede presentar una recaída a distancia.Después de un cáncer contralateral se puede presentar una recaída loco-regional o a distancia.Las muertes por cáncer de mama sólo ocurren después de una recaída a distancia.



Tabla 1. Probabilidades estimadas usadas para el modelo

Escenario base

Rango de análisis de sensibilidad Fuente

Terapia inicial con anastrazol

Probabilidad anual de recaída contralateral con tamoxifeno 10,11

1-3 años 0,0043 0,0020 0,0066

4-5 años 0,0023 0,0006 0,0040

>5 años 0,0043 0,0016 0,0071

Probabilidad anual de recaída local-regional con tamoxifeno 10,11

1-3 años 0,0109 0,0072 0,0146

4-5 años 0,0046 0,0022 0,0070

>5 años 0,0051 0,0022 0,0081

Probabilidad anual de recaída a distancia con tamoxifeno 10,11

1-3 años 0,0243 0,0188 0,0298

4-5 años 0,0187 0,0139 0,0236

>5 años 0,0147 0,0097 0,0197

Probabilidad anual de recaída contralateral con anastrazol 10,11

1-3 años 0,0036 0,0014 0,0064

4-5 años 0,0020 0,0004 0,0040

>5 años 0,0043 0,0016 0,0071

Población objetivo

Las estrategias se evaluaron para todas las mu-jeres con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo y en mujeres con factores de riesgo. Los riesgos considerados fueron presencia de ganglios y tumores > 2 cm, para los cuales se encontraron ensayos clínicos aleatorizados que mostraban evidencia de mayor eficacia de los inhibidores.

Probabilidades de transición

Las probabilidades fueron obtenidas de la revisión sistemática de la literatura para esta guía, registros de cáncer, registros de mortalidad (DANE) y opinión de expertos. Se calcularon las probabi-lidades anuales para el tamoxifeno a partir de cada uno de los estudios que evalúan éste en comparación con los inhibidores de la aromatasa

siguiendo las recomendaciones de Miller (9). Las probabilidades de los inhibidores se calcularon multiplicando las estimadas para el tamoxifeno por las razones de riesgo (HR) reportados en los diferentes estudios (Tabla 1).

Para el cálculo de las probabilidades en los gru-pos de alto riesgo se asumió que el riesgo de recaída es 1,54 veces mayor en el grupo de pacientes con tumores > 2 cm; 1,73 veces mayor, en las pacien-tes con 1 a 3 ganglios; y 4,81 veces mayor en las pacientes con 4 o más ganglios, como se reporta en la literatura (31). Se calcularon las probabilidades para el tamoxifeno teniendo en cuenta los riesgos mencionados anteriormente y la distribución de las pacientes con ganglios positivos (1 a 3, y 4 o más ganglios), de acuerdo con lo reportado en los estudios. Para el cálculo de las probabilidades para los inhibidores de la aromatasa se multiplicaron las calculadas para el tamoxifeno por los HR reporta-dos en los diferentes estudios.

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Escenario base


Probabilidad anual de recaída local-regional con anastrazol 10-11

1-3 años 0,0091 0,0051 0,0141

4-5 años 0,0039 0,0017 0,0069

>5 años 0,0051 0,0022 0,0081

Probabilidad anual de recaída a distancia con anastrazol 10,11

1-3 años 0,0202 0,0134 0,0287

4-5 años 0,0161 0,0105 0,0233

>5 años 0,0147 0,0097 0,0197

Terapia inicial con letrozol


1-3 años 0,0030 0,0010 0,0050

4-5 años 0,0022 0,0005 0,0039

>5 años 0,0043 0,0016 0,0071


1-3 años 0,0056 0,0030 0,0083

4-5 años 0,0042 0,0019 0,0065

>5 años 0,0051 0,0022 0,0081


1-3 años 0,0271 0,0213 0,0329

4-5 años 0,0154 0,0110 0,0198

>5 años 0,0147 0,0097 0,0197

Probabilidad anual de recaída contralateral con letrozol 12,13

1-3 años 0,0024 0,0007 0,0046

3-5 años 0,0018 0,0004 0,0037

>5 años 0,0043 0,0016 0,0071

Probabilidad anual de recaída local-regional con letrozol 12,13

1-3 años 0,0046 0,0021 0,0077

4-5 años 0,0034 0,0013 0,0061

>5 años 0,0051 0,0022 0,0081

Probabilidad anual de recaída a distancia con letrozol 12,13

1-2 años 0,0219 0,0149 0,0306

4-5 años 0,0126 0,0078 0,0188

>5 años 0,0147 0,0097 0,0197

Viene de la página anterior




Escenario base


Terapia switch con anastrazol

Probabilidad anual de recaída contralateral con tamoxifeno 14

1-2 años 0,0035 0,0021 0,0049

3-5 años 0,0044 0,0020 0,0068

>5 años 0,0043 0,0016 0,0071

Probabilidad anual de recaída local-regional con tamoxifeno 14

1-2 años 0,0077 0,0056 0,0098

3-5 años 0,0070 0,0041 0,0100

>5 años 0,0051 0,0022 0,0081

Probabilidad anual de recaída a distancia con tamoxifeno 14

1-2 años 0,0245 0,0208 0,0281

3-5 años 0,0208 0,0157 0,0259

>5 años 0,0147 0,0097 0,0197

Probabilidad anual de recaída contralateral con anastrazol 14

3-5 años 0,0024 0,0009 0,0048

>5 años 0,0043 0,0016 0,0071

Probabilidad anual de recaída local-regional con anastrazol 14

3-5 años 0,0039 0,0017 0,0071

>5 años 0,0051 0,0022 0,0081

Probabilidad anual de recaída a distancia con anastrazol 14

3-5 años 0,0114 0,0066 0,0184

>5 años 0,0147 0,0097 0,0197

Terapia switch con exemestano


1-2 años 0,0035 0,0021 0,0049

3-5 años 0,0034 0,0010 0,0058

>5 años 0,0043 0,0016 0,0071


1-2 años 0,0077 0,0056 0,0098

3-5 años 0,0056 0,0025 0,0087

>5 años 0,0051 0,0022 0,0081


1-2 años 0,0245 0,0208 0,0281

3-5 años 0,0299 0,0228 0,0370

>5 años 0,0147 0,0097 0,0197





Escenario base


Probabilidad anual de recaída contralateral con exemestano 15,16

3-5 años 0,0023 0,0005 0,0047

>5 años 0,0043 0,0016 0,0071

Probabilidad anual de recaída local-regional con exemestano 15,16

3-5 años 0,0038 0,0014 0,0071

>5 años 0,0051 0,0022 0,0081

Probabilidad anual de recaída a distancia con exemestano 15,16

3-5 años 0,0203 0,0128 0,0303

>5 años 0,0147 0,0097 0,0197

Terapia extendida con letrozol

Probabilidad anual de recaída contralateral con placebo 0,0043 0,0016 0,0071 17

Probabilidad anual de recaída local-regional con placebo 0,0051 0,0022 0,0081 17

Probabilidad anual de recaída a distancia con placebo 0,0147 0,0097 0,0197 17

Probabilidad anual de recaída contralateral con letrozol 17

1-5 años 0,0025 0,0007 0,0054

>5 años 0,0043 0,0016 0,0071

Probabilidad anual de recaída local-regional con letrozol 17

1-5 años 0,0030 0,0010 0,0061

>5 años 0,0051 0,0022 0,0081

Probabilidad anual de recaída a distancia con letrozol 17

1-5 años 0,0085 0,0044 0,0150

>5 años 0,0147 0,0097 0,0197

Probabilidad anual de recaída a distancia después de recaída local-regional* 0,2 0,1847 0,2153 18

Probabilidad anual de embolismo pulmonar con tamoxifeno 0,0098 0,0057 0,0139 10-12,15,19

Probabilidad anual de cáncer de endometrio con tamoxifeno 0,0017 0,0001 0,0035 10,11,19

Probabilidad anual de enfermedad cerebrovascular con tamoxifeno 0,0060 0,0028 0,0092 10,11,19

Probabilidad anual de infarto de miocardio con tamoxifeno 0,0050 0,0021 0,0080 10-12,15,19

Probabilidad anual de fracturas con tamoxifeno¶ 0,0115 0,0070 0,0159 10-12,15,19

Probabilidad anual de embolismo pulmonar con anastrazol 0,0056 0,0025 0,0087 10-12,15,19

Probabilidad anual de cáncer de endometrio con anastrazol 0,0003 0,0001 0,0010 10,11,19

Probabilidad anual de enfermedad cerebrovascular con anastrazol 0,0036 0,0011 0,0061 10,11,19





Escenario base


Probabilidad anual de infarto de miocardio con anastrazol 0,0076 0,0040 0,0112 10-12,15,19

Probabilidad anual de fracturas con anastrazol¶ 0,0186 0,0130 0,0242 10-12,15,19

Probabilidad de morir por embolismo pulmonar 0,15 0,07 0,18 20-22

Probabilidad de morir por cáncer de endometrio 0,20 0,16 0,25 23

Probabilidad de morir por infarto de miocardio 0,10 0,06 0,28 24,25

Probabilidad de morir por enfermedad cerebrovascular 0,14 0,13 0,17 26,27

Probabilidad de morir por fractura de cadera 0,09 0,04 0,14 28-30

Probabilidad anual de morir por enfermedad metastásica 0,40 0,11 0,59 10-12

Probabilidad de morir por otras causas DANE 2005

50 años 0,0034 0,0027 0,0041

65 años 0,0129 0,0103 0,0155

80 o más años 0,0915 0,0732 0,1098

* Las probabilidades de recaída después de cáncer contralateral se asumieron como iguales a las del primer tumor.¶ Se asumió que el 18% de las fracturas fueron de cadera.


Costos

El estudio tuvo la perspectiva del tercer pagador. Sólo se incluyeron costos directos relacionados con los me-dicamentos (tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa), las recaídas (local, a distancia, o cáncer contralateral) y los eventos adversos. Los costos de recaída se tomaron a partir de datos individuales de 23 mujeres con cáncer de mama que presentaron recaída y fueron manejadas en el Instituto Nacional de Cancerología. Los costos del tratamiento de los efectos adversos se tomaron a partir de la mediana de costos de diferentes asegura-dores en salud de Colombia. Se tomaron precios según tarifas SOAT 2007 (Tabla 2).

Análisis

Se usaron los años de vida libres de enfermedad como medida de efectividad de las diferentes estrategias de manejo con hormonoterapia. Se incluyeron solamente costos directos y se expre-saron en pesos colombianos. Se calcularon razones de costo-efectividad (RCE) y costo-efectividad incremental (RCEI).

Se consideró, siguiendo la recomendación de la OMS, que una estrategia es costo-efectiva si la RCEI es menor al PIB per cápita (32), que para Colombia en 2007 fue de $7.521.363 (33). El modelo se trabajó sin tasa de descuento y con tasa de descuento del 3% anual, aplicada a efectos y costos; los resultados se expresan para ambos casos.

Se realizaron también análisis de sensibi-lidad de una vía sobre los costos y la tasa de descuento, para determinar la robustez de los resultados.

Resultados

terapia inicial

El anastrazol comparado con el tamoxifeno au-menta el tiempo libre de enfermedad en 0,49 años; el año de vida adicional ganado por pasarse del tamoxifeno al anastrazol cuesta $27.210.604. Al aplicar la tasa descuento el año de vida adicional ganado cuesta $37.071.337.

RCEI=Costos de la estrategia 1 - Costos de la estrategia 2

Años de vida libres de enfermedad estrategia 1 - Años de vida libres de enfermedad estrategia 2



Para el caso del letrozol, éste aumenta el tiem-po libre de enfermedad en 0,45 años, para un costo por año de vida adicional ganado de $58.128.304 y $79.355.466, sin descuento y con descuento, respectivamente (Tabla 3).

Los resultados expuestos en la Tabla 3 mues-tran que pasar de tamoxifeno a anastrazol o a letro-zol como terapia inicial cuesta más de $7.521.363 (PIB per cápita de Colombia en 2007), y, en consecuencia, no es costo-efectivo para Colombia hacer esta transición.

Los resultados no fueron sensibles al costo del manejo de las recaídas y los efectos adversos. Los resultados sólo fueron sensibles al costo del medicamento; para precios menores a $2.309 por tableta de anastrazol y de $2.081 por tableta de letrozol, la terapia adyuvante por 5 años con estos fármacos es costo-efectiva.

En pacientes con ganglios positivos el anas-trazol comparado con el tamoxifeno aumenta en 0,44 años el tiempo libre de enfermedad. El año

de vida adicional ganado con este fármaco cuesta $ 27.522.720 y $35.050.291, sin descuento y con descuento, respectivamente. El letrozol aumenta en 0,89 años el tiempo libre de enfermedad en este grupo de pacientes. El año de vida adicional ganado cuesta $27.041.384 y $34.292.293, sin descuento y con descuento, respectivamente (Tabla 4).

Los resultados expuestos en la Tabla 4 muestran que pasar de tamoxifeno a anastrazol o letrozol como terapia inicial cuesta más de $7.521.363 por año de vida ganado (PIB per cápita de Colombia en 2007) en este grupo de pacientes, y, por lo tanto, no es costo-efectivo para Colombia. Cabe resaltar para el caso del letrozol que el costo por año de vida ganado se reduce a la mitad del encontrado en la población general ($58.128.304). En pacientes con cuatro o más ganglios, en los cuales el riesgo de recaída es mayor, la terapia con un inhibidor de aromatasa podría ser más efectiva en términos de años de vida libres de enfermedad.

En el grupo de pacientes con ganglios positivos, los resultados no fueron sensibles a los costos de recaídas y efectos adversos.

Tabla 2. Costos

Variable Costo base ($ pesos) Rango Fuente

Anastrazol (costo del tratamiento anual) $ 3.369.600,00 $ 85.680,00 $ 3.600.000,00

INC*

Letrozol (costo del tratamiento anual) $ 6.120.000,00 $ 85.680,00 $ 6.120.000,00

Tamoxifeno (costo del tratamiento anual) $ 85.680,00 $ 85.680,00 $ 360.000,00

Exemestane (costo del tratamiento anual) $ 5.101.200,00 $ 85.680,00 $ 5.400.000,00

Recaída locorregional $ 44.377.580,00 $ 10.442.245,00 $ 239.686.485,00INC**

Recaída a distancia $ 28.706.620,00 $ 11.511.680,00 $ 220.137.620,00

Cáncer contralateral $ 19.837.071,00 $ 14.257.212,00 $ 26.536.913,00 INC***

Tromboembolismo $ 3.239.105,50 $ 2.018.069,00 $ 19.847.881,00

EPS

Accidente cerebrovascular $ 4.797.640,00 $ 2.002.718,00 $ 66.246.071,00

Infarto de miocardio $ 1.543.386,00 $ 234.400,00 $ 133.831.933,00

Fractura de cadera $ 7.309.646,50 $ 5.020.039,00 $ 85.124.595,00

Fractura de muñeca $ 705.035,00 $ 200.550,00 $ 3.305.800,00

Cáncer de endometrio $ 2.565.179,50 $ 2.074.025,00 $ 8.306.262,00

*Tarifas del INC.**Los costos se estimaron a partir de una muestra de 23 mujeres con cáncer de mama recurrente atendidas en el INC. Para la estimación se usó una técnica de microcosteo. ***Los costos del cáncer de mama por estadio fueron estimados usando una técnica de microcosteo. EPS: datos suministrados por una EPS para el periodo 2006-2007.



Tabla 3. Costo-efectividad de anastrazol y letrozol en adyuvancia primaria

Costo ($)Costo

incremental ($)

Efectividad (AVGLE)

Efectividad incremental

(AVGLE)

Razón C/E ($/AVGLE)

Razón C/E incremental

($/AVGLE)

Sin descuento

Tamoxifeno 5 años 16.586.126,00 17,66 939.244,92

Anastrazol 5 años 29.919.322,00 13.333.196,00 18,15 0,49 1.648.538,32 27.210.604,08

Con descuento

Tamoxifeno 5 años 12.716.452,00 12,74 998.465,14

Anastrazol 5 años 25.246.564,00 12.530.112,00 13,07 0,34 1.931.051,25 37.071.337,28

Sin descuento

Tamoxifeno 5 años 16.025.421,00 18,05 887.736,59

Letrozol 5 años 42.183.158,00 26.157.737,00 18,50 0,45 2.279.924,22 58.128.304,44

Con descuento

Tamoxifeno 5 años 12.101.152,00 13,01 930.499,96

Letrozol 5 años 36.780.702,00 24.679.550,00 13,32 0,31 2.762.143,44 79.355.466,24

AVGLE: año de vida ganado libre de enfermedad; C/E: costo efectividad.

Tabla 4. Costo-efectividad de anastrazol y letrozol en adyuvancia primaria en pacientes con ganglios positivos

Costo ($)Costo

incremental ($)

Efectividad (AVGLELE)


(AVGLE)


Razón C/E incre-mental

($/AVGLE)

Sin descuento

Tamoxifeno 5 años 26.321.600,00 10,68 2.463.877,19

Anastrazol 5 años 38.431.597,00 12.109.997,00 11,12 0,44 3.455.146,72 27.522.720,45

Con descuento

Tamoxifeno 5 años 21.509.831,00 8,27 2.600.003,75

Anastrazol 5 años 32.831.075,00 11.321.244,00 8,60 0,32 3.819.343,30 35.050.291,02

Sin descuento

Tamoxifeno 5 años 25.592.628,00 11,16 2.293.246,24

Letrozol 5 años 49.659.460,00 24.066.832,00 12,05 0,89 4.121.117,01 27.041.384,27

Con descuento

Tamoxifeno 5 años 20.603.297,00 8,62 2.390.173,67

Letrozol 5 años 43.064.749,00 22.461.452,00 9,28 0,66 4.643.099,62 34.292.293,13




Tabla 5. Costo-efectividad de anastrazol y letrozol en adyuvancia primaria en pacientes con tumores > 2 cm

Costo ($)Costo

incremental ($)

Efectividad (AVGLE)


(AVGLE)



($/AVGLE)

Sin descuento

Tamoxifeno 5 años 21.125.776,00 14,74 1.433.227,68

Anastrazol 5 años 33.796.667,00 12.670.891,00 15,75 1,01 2.145.820,13 12.545.436,63

Con descuento

Tamoxifeno 5 años 16.554.652,00 10,90 1.518.357,52

Anastrazol 5 años 28.268.939,00 11.714.287,00 11,62 0,71 2.433.830,31 16.452.650,28

Sin descuento

Tamoxifeno 5 años 20.473.520,00 15,20 1.347.385,32

Letrozol 5 años 45.829.003,00 25.355.483,00 15,85 0,66 2.891.237,34 38.651.650,91

Con descuento

Tamoxifeno 5 años 15.797.464,00 11,22 1.407.597,26

Letrozol 5 años 39.637.824,00 23.840.360,00 11,69 0,46 3.392.197,18 51.602.510,82


En las pacientes con tumores > 2 cm, el anastra-zol aumenta el tiempo libre de enfermedad en 1,01 años, para un costo por año de vida adicional ganado de $12.545.437 y $16.452.650, sin descuento y con descuento, respectivamente. El letrozol, a su vez, au-menta en 0,656 años el tiempo libre de enfermedad, para un costo por año de vida adicional ganado de $38.651.651 y $ 51.602.511, sin descuento y con descuento, respectivamente (Tabla 5).

Los resultados expuestos en la Tabla 5 muestran que pasar de tamoxifeno a anastrazol o letrozol como terapia inicial en el grupo de pacientes con tumores > 2 cm cuesta más de $7.521.363 por año de vida ganado (PIB per cápita de Colombia en 2007), y, por lo tanto, no es costo-efectivo para Colombia.

Los resultados no fueron sensibles a los cos-tos de las recaídas ni al manejo de los eventos adversos.

terapia alternada (switch)

Otro esquema de tratamiento en mujeres con cáncer de mama temprano es el cambio a un

inhibidor de la aromatasa después de 2 a 3 años con tamoxifeno. Este esquema de tratamiento ha sido evaluado para el anastrazol y el exemestano.

El anastrazol después de 3 años de tamoxifeno aumenta el tiempo libre de enfermedad en 0,40 años, y después de 2 años de tamoxifeno genera 0,22 años adicionales a los ya ganados. El año de vida adicional ganado con anastrazol después de 3 años de tamoxifeno cuesta $12.440.921 y $16.715.349 sin descuento y con descuento, respectivamente.

El año de vida adicional ganado con un esquema de 2 años de tamoxifeno seguidos de anastrazol por 3 años, comparado con 3 años de tamoxifeno seguidos de anastrazol por 2 años, cuesta $12.149.209 y $16.415.050 con descuento y sin descuento, respectivamente.

El esquema de tamoxifeno por 3 años seguido de anastrazol por 2 años fue dominado por los otros esquemas. En otras palabras, el costo por año de vida adicional ganado en este esquema es mayor que el ganado con el esquema de tamoxifeno por 2 años seguido de anastrazol por 3 años, comparados ambos con tamoxifeno por 5 años (Tabla 6).



Tabl

a 6.

Cos

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El exemestano después de 3 años de tamoxi-feno aumenta el tiempo libre de enfermedad en 0,359 años, y después de 2 años de tamoxifeno genera 0,2 años adicionales; ambos, comparados con tamoxifeno por 5 años.

Comparado con el tamoxifeno por 5 años, el año de vida adicional ganado en el esquema de exemestano después de 3 años de tamoxifeno cuesta $22.024.891 y $29.833.523 sin descuen-to y con descuento, respectivamente. El año de vida adicional ganado con 2 años de tamoxifeno seguido de exemestano por 3 años, comparado con el esquema de 3 años de tamoxifeno seguido de exemestano por 2 años, cuesta $21.740.961 y 29.615.482 sin descuento y con descuento, respectivamente.

De manera similar a lo encontrado con el anas-trazol, el esquema de 3 años de tamoxifeno seguido de exemestano por 2 años es dominado por los otros esquemas, y no debería tenerse en cuenta al selec-cionar el tratamiento hormonal adyuvante.

Los resultados expuestos en la Tabla 6 mues-tran que el cambio a anastrazol o exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxi-feno cuesta más de $7.521.363 por año de vida ganado (PIB per cápita de Colombia en 2007), y, en consecuencia, no es costo-efectivo para Colombia hacer dicha transición.

Los resultados no fueron sensibles al costo del manejo de las recaídas ni a los efectos adversos. Los resultados sólo fueron sensibles al costo del medicamento; para precios menores a $4.800 por tableta de anastrazol y de $4.200 por tableta de exemestano la terapia switch con estos fármacos es costo-efectiva para Colombia.

En pacientes con ganglios positivos el anastrazol aumenta el tiempo libre de enfermedad en 0,51 años, para un costo por año de vida adicional ganado de $8.292.039 y $10.195.186 sin descuento y con descuento, respectivamente. Comparado con la estra-tegia de anastrazol por 2 años después de 3 años de tamoxifeno, el año vida ganado con la estrategia de 3 años de anastrazol después de 2 años de tamoxifeno cuesta $8.310.039 y $10.344.272 sin descuento y con descuento, respectivamente (Tabla 7).

Los resultados fueron sensibles al costo de la recaída a distancia, donde se encuentra que la

estrategia con anastrazol es costo-efectiva para costos por recaída superiores a $107.000.000. Los resulta-dos también fueron sensibles a la tasa de descuento, donde se observa que el anastrazol es costo-efectivo si sólo se aplica descuento a los costos.

Para el caso del exemestano, en este grupo de pacientes el tiempo libre de enfermedad se aumenta en 0,45 años, para un costo por año de vida adicional ganado de $13.957.257 y $17.426.120 sin descuen-to y con descuento, respectivamente. Comparado con exemestano 2 años, un esquema de 3 años con el mismo medicamento cuesta $14.573.484 y $18.359.497 sin descuento y con descuento (Tabla 7). Los resultados no fueron sensibles a los costos de las recaídas ni a los efectos adversos.

En mujeres con tumores > 2 cm el anastrazol aumenta el tiempo libre de enfermedad en 0,48 años, para un costo por año de vida adicional ga-nado de $9.564.633 y $12.396.033 sin descuento y con descuento. La estrategia de anastrazol 2 años después de 3 años de tamoxifeno es dominada por la estrategia de anastrazol 3 años después de tamoxifeno (Tabla 8).

Los resultados fueron sensibles al costo de la recaída a distancia; luego, para costos superiores a $160.000.000 por recaída las estrategias con anas-trazol son costo-efectivas para Colombia.

El exemestano aumenta el tiempo libre de enfermedad en 0,348 años, para un costo por año de vida adicional ganado de $21.256.626 y $28.016.619 sin descuento y con descuento, res-pectivamente. Comparado con 2 años de exemes-tano, un esquema de 3 años de exemestano cuesta $21.315.352 y $28.361.950 sin descuento y con descuento, respectivamente (Tabla 8).

Los resultados no fueron sensibles al costo de las recaídas ni a los efectos adversos.

terapia extendida

El letrozol comparado con placebo aumenta el tiempo libre de enfermedad en 0,88 años. El año de vida adicional ganado con letrozol cuesta $30.744.350 y $43.175.534 sin descuento y con descuento, respectivamente (Tabla 9). Los resul-tados no fueron sensibles a los costos de recaída ni a los efectos adversos.



Tabl

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2 a

ños

29.9

71.3

58,5

04.

228.

939,

9011

,59

0,51

2.58

5.96

7,08

8.29

2.03

9,02

Tam

oxife

no 2

año

s-an

astr

azol

3 a

ños

32.4

64.4

12,5

02.

493.

054,

0011

,89

0,30

2.73

0.39

6,34

8.31

0.18

0,00

Con

desc

uent

o

Tam

oxife

no 5

año

s20

.772

.598

,10

8,

58

2.42

2.17

7,95

Tam

oxife

no 3

año

s-an

astr

azol

2 a

ños

24.3

91.8

89,3

03.

619.

291,

208,

930,

352.

731.

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7310

.195

.186

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Tam

oxife

no 2

año

s-an

astr

azol

3 a

ños

26.6

15.9

07,7

02.

224.

018,

409,

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222.

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,63

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o

Tam

oxife

no 5

año

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.247

.496

,00

10

,19

2.

576.

567,

78

Tam

oxife

no 3

año

s-ex

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2 a

ños

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294.

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57,2

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oxife

no 2

año

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no 3

año

s36

.549

.927

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4.00

7.70

8,00

10,9

10,

283.

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209,

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.573

.483

,64

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desc

uent

o

Tam

oxife

no 5

año

s21

.616

.623

,00

7,

93

2.72

6.27

3,55

Tam

oxife

no 3

año

s-ex

emes

tano

2 a

ños

27.1

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506.

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250,

323.

289.

663,

6717

.426

.120

,25

Tam

oxife

no 2

año

s-ex

emes

tano

3 a

ños

30.7

76.8

17,0

03.

653.

540,

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644.

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9018

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oxife

no 5

año

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00

Tam

oxife

no 3

año

s-an

astr

azol

2 a

ños

25.3

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08,7

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667.

008,

0015

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1.64

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Tam

oxife

no 2

año

s-an

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azol

3 a

ños

27.9

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36,8

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o

Tam

oxife

no 5

año

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Tam

oxife

no 3

año

s-an

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2 a

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20.1

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2011

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0

Tam

oxife

no 2

año

s-an

astr

azol

3 a

ños

22.5

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97,5

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0

Sin

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o

Tam

oxife

no 5

año

s21

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1.

444.

872,

00

Tam

oxife

no 3

año

s-ex

emes

tano

2 a

ños

28.4

19.1

36,0

07.

396.

242,

0014

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0,35

1.90

7.58

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0

Tam

oxife

no 2

año

s-ex

emes

tano

3 a

ños

32.7

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04.

282.

561,

0015

,10

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2.16

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0

Con

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o

Tam

oxife

no 5

año

s16

.499

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10

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1.

530.

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00

Tam

oxife

no 3

año

s-ex

emes

tano

2 a

ños

23.0

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89,0

06.

584.

760,

0011

,02

0,24

2.09

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19,0

0

Tam

oxife

no 2

año

s-Ex

emes

tano

3 a

ños

27.0

59.4

56,0

03.

975.

667,

0011

,16

0,14

2.42

5.28

4,00

28.3

61.9

50,0

0

AVG

LE: a

ño d

e vi

da g

anad

o lib

re d

e en

ferm

edad

; C/E

: cos

to e

fect

ivid

ad.



Tabla 10. Costo-efectividad en pacientes con ganglios postivos del letrozol en terapia extendida

Costo ($)Costo

incremental ($)

Efectividad (AVGLE)


(AVGLE)



($/AVGLE)

Sin descuento

Placebo 24.541.533,00 12,04 2.038.333,31

Letrozol 50.425.293,00 25.883.760,00 13,34 1,30 3.780.006,97 19.910.584,62

Con descuento

Placebo 19.177.850,00 9,29 2.064.354,14

Letrozol 43.171.236,00 23.993.386,00 10,23 0,94 4.220.062,17 25.524.878,72


Tabla 9. Costo-efectividad de letrozol en terapia extendida

Costo ($)Costo

incremental ($)

Efectividad (AVGLE)


(AVGLE)



($/AVGLE)

Sin descuento

Placebo 14.997.101,00 18,56 808.033,46

Letrozol 42.052.129,00 27.055.028,00 19,44 0,88 2.163.175,36 30.744.350,00

Con descuento

Placebo 10.947.316,00 13,38 818.429,72

Letrozol 36.420.881,00 25.473.565,00 13,97 0,59 2.607.824,79 43.175.533,90


En pacientes con ganglios positivos el letrozol aumenta el tiempo libre de enfermedad en 1,3 años, para un costo por año de vida adicional ga-nado de $19.910.585 y $25.524.879 sin descuento y con descuento, respectivamente (Tabla 10). Los resultados no fueron sensibles a los costos de re-caída ni a los efectos adversos.

Discusión

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo la tera-pia endocrina con tamoxifeno reduce la recurrencia y mortalidad por esta enfermedad (5). Si bien los inhibidores de la aromatasa mejoran la superviven-cia libre de enfermedad al ser comparada con el tamoxifeno (6,7) la diferencia de precios entre el tamoxifeno y estos en Colombia actúa a favor de la terapia convencional; no sucede lo mismo en otros países con costos de tecnologías diferentes.

Las tres estrategias (terapia inicial, terapia switch y terapia extendida) fueron consideradas separadamente dentro del análisis económico. No es posible comparar directamente los ensayos con estrategias que aleatorizaron a la mitad o al final de los 5 años de tratamiento hormonal adyuvante con las estrategias que aleatorizaron después de cirugía.

Con base en los resultados de la evaluación económica, el costo por año de vida adicional gana-do para los inhibidores comparados con el tamoxi-feno está entre $27.210.604 y $79.355.466 en terapia inicial, y entre $12.440.921 y $29.615.482 en terapia switch. Comparado con placebo, el costo por año de vida ganado adicional para los inhibidores está entre $30.744.350 y $43.175.534 en terapia extendida.

Los estudios sobre evaluación económica de hormonoterapia son, en su mayoría, realizados



para países de renta alta. Los umbrales de acep-tación por año de vida ganado y ajustados por calidad para Estados Unidos y Canadá llegan a los US$100.000; en el Reino Unido, a las £30.000; en Suecia, a 500.000 coronas; en Holanda, a €20.000; en Bélgica, hasta €50.000 (34-37). En consecuencia, la transición de tamoxifeno a un inhibidor resulta aceptable dentro de esos parámetros. Por ejemplo (3,34-38), en países de renta alta se consideran favorables costos adicionales por año de vida ga-nado de €4.233, £15.045 o rangos que van de los US$23.541 a los US$75.000, y costos adicionales por año de vida ganado con calidad de €3.958 y US$20.246. No obstante, dichos umbrales no pue-den ser utilizados para tomar decisiones en países de condiciones económicas distintas. Aunque no existe consenso sobre cómo definir un umbral a partir del cual una nueva tecnología se considere costo-efectiva, la OMS recomienda el PIB del país como un referente para ese umbral (32).

El estudio realizado presenta una limitación relacionada con la efectividad de la intervención, ya que los estudios publicados llevan periodos cortos de seguimiento y los resultados fueron extrapola-dos a horizontes de tiempo más largos.

Si bien con respecto a los precios incluidos en el modelo los inhibidores no son costo-efectivo, el análisis de sensibilidad mostró que empezarían a ser costo-efectivos a precios más bajos que los actuales. Este resultado merece ser tomado en cuenta por quienes toman decisiones en el sector y por las empresas farmacéuticas en los procesos de negociación.

Por último, en caso de mantenerse los pre-cios actuales de los inhibidores de aromatasa, la terapia hormonal adyuvante con estos debería focalizarse en las mujeres con cáncer de mama que presentan los factores de riesgo considerados en este estudio.

Conclusiones

El análisis de costo-efectividad muestra que para Colombia pasar de tamoxifeno a un inhibidor de aromatasa en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal posi-tivo no es costo-efectivo al umbral establecido (PIB per cápita). En ese sentido, desde el punto vista económico, se recomienda que el país continúe con

tamoxifeno, y que los inhibidores de la aromatasa sean usados en pacientes con factores de riesgo; más concretamente, en pacientes con ganglios positivos. Estos resultados son robustos ante cambios en el costo de los efectos adversos y las recaídas. Los inhibidores sólo serían recomendables para ser usados en todas las mujeres con cáncer de mama temprano a costos por tableta sustancialmente más bajos que los actuales.

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Consensos de expertosHormonoterapia adyuvante

en cáncer de mama para Colombia

Introducción

El cáncer de mama en Colombia ocupa el segundo puesto en incidencia y el tercer puesto en mortali-dad. Se calculó para 2002 una incidencia de 5.526 casos de cáncer de mama, con una tasa de mortali-dad ajustada de 30 por 100.000 habitantes (1).

El tratamiento actual para el cáncer de mama según el estadio clínico incluye: cirugía de mama, radioterapia, quimioterapia, y en pacientes cuyo tumor tenga receptores hormonales positivos, la hormonoterapia (2).

El tratamiento estándar de hormonoterapia adyuvante para pacientes con cáncer de mama ha sido el tamoxifeno, medicamento aceptado como tal desde hace más de 20 años, y, hasta hace poco tiempo, como único fármaco de elección. Este tratamiento ha demostrado beneficios en reducción del riesgo de recurrencia (34%-51%) y mortalidad (24%-37%) (3). Durante la última década se han incorporado a la hormonoterapia otra clase de medicamentos, conocidos como los inhibidores de la aromatasa, de tal modo que el tratamiento actual cuenta con múltiples opciones farmacológicas.

Los inhibidores de aromatasa (anastrazol, letrozol, exemestano), comparados con el tamoxi-feno, han demostrado mejoría en la supervivencia libre de enfermedad y en la incidencia de cáncer contralateral, y, en algunos estudios, beneficio en la supervivencia global (3).

Los efectos secundarios del tamoxifeno (aumento en la frecuencia de eventos trombo-embólicos, cáncer de endometrio) se ven en tasas más bajas con los inhibidores, pero estos presentan una mayor frecuencia de osteoporosis, fracturas y una tendencia mayor de eventos cardiovascu-lares (4,5).

Mundialmente se debate si los inhibidores de aromatasa deben reemplazar al tamoxifeno,

con base en las consideraciones anteriores. Los nuevos tratamientos tienen un costo comercial elevado que, inevitablemente, influye en las decisiones clínicas.

Teniendo en cuenta lo anterior, el Instituto Nacional de Cancerología hizo una revisión sistemática sobre la eficacia de las diferentes opciones de manejo con hormonoterapia en mujeres con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo.

La revisión sistemática de la literatura no encontró evidencia suficiente para recomendar alguna de las estrategias de manejo con hormo-noterapia en el contexto nacional. Por esta razón, se eligió un método útil que contribuyera en la toma final de las decisiones, como lo es el con-senso de expertos. Esta metodología participativa busca generar sugerencias a partir de la opinión de personas con experiencia y conocimientos científicos, técnicos y prácticos en el manejo de mujeres con cáncer de mama (6).

Se planteó como objetivo del consenso discutir las conclusiones alcanzadas en la re-visión sistemática de la literatura y llegar a un acuerdo con respecto a la estrategia óptima de manejo con hormonoterapia en mujeres con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo.

Métodos

Para el desarrollo de la reunión del consenso y para la estructuración del panel de expertos se utilizaron los lineamientos metodológicos sugeridos por varias instituciones internacionales con experticia en el tema (7-9). El consenso se desarrolló en dos fases: la primera fase consistió en la conformación y preparación del panel, y la segunda fase estuvo dada por la reunión de consenso propiamente dicha.



conformación y preparación del panel

La selección de los expertos se basó en asegurar la participación de expertos de diversas disciplinas (oncología, mastología, epidemiología, y salud pú-blica), en contar con representatividad de distintas regiones del país y en el respaldo académico, que estuvo dado por tener publicaciones científicas relacionadas, formación académica o experiencia certificada en el área, o pertenecer a una sociedad científica o grupo académico.

El grupo seleccionado fue de 50 expertos nacionales, de los cuales 23 confirmaron su participación y diligenciaron la documentación correspondiente para asegurar su independencia. Los expertos recibieron por anticipado la docu-mentación relacionada.

reunión de consenso

La reunión de consenso se realizó en Bogotá, el 30 de noviembre de 2007, en una jornada de un día completo.

Previamente a la votación se informó sobre la independencia del panel, se presentaron conferen-cias sobre la metodología de la guía, el consolidado de la revisión sistemática de la literatura y los resul-tados de la evaluación económica. Posteriormente se hizo una discusión de los postulados en dos grupos multidisciplinarios. Cada uno de los mo-deradores presentó al panel en pleno una síntesis de los aspectos discutidos en cada grupo.

El voto de cada experto fue público y se realizó con base en un formulario donde estaban organizados los enunciados referentes a los temas objetivo del consenso.

Los temas de votación fueron los siguientes:

• Manejo en posmenopáusicas.

• Manejo en premenopáusicas.

• Manejo en grupos de riesgo.

• Vigilancia de efectos adversos a los trata-mientos.

La metodología empleada para calificar la vo-tación se basó en la iteración y retroalimentación controladas de sometimiento de los enunciados (hasta dos rondas de votación), y en la calificación de la respuesta del grupo en forma cuantitativa, tomando en cuenta una escala de uno a nueve (9). Con posterioridad a la votación de cada pregunta se presentaron los resultados obtenidos, indicando el grado de acuerdo alcanzado entre los panelistas. Los criterios de no consenso se definieron como:

a. No diferencia estadística en la puntuación asignada a los ítems de una pregunta con sólo dos alternativas.

b. No diferencia estadística en la puntuación asignada a más de dos de las alternativas con la mayor votación, en una pregunta con más de dos alternativas. En caso de haber opciones con medianas < 6 (considerando los intervalos de confianza), estas no se incluyen en la declara-ción de acuerdo.

Para el análisis estadístico de las respuestas del panel se realizaron pruebas con el fin de comparar medidas de localización central (media-nas). La prueba de Kruskal Wallis fue empleada considerando las características de distribución no simétrica en los puntajes de votación de todas las preguntas. Para ubicar las diferencias entre los pares de medianas se utilizó la prueba de compa-raciones múltiples de Kruskal-Wallis con ajuste de Bonferroni. En todos los casos de pruebas de hipótesis se estableció un nivel de significación de 0,05. Para los estimadores de los puntajes de votación se midió la precisión de estos con inter-valos de confianza al 95%.

Resultados

El panel de expertos estuvo conformado por 12 mastólogos o cirujanos oncólogos, 5 oncólogos, 3 profesionales en salud pública o epidemiología y 3 pacientes o representantes de asociaciones de usuarios (Anexo 1).



En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo en quienes se piensa que tengan una contraindicación (alto riesgo de cáncer de endometrio o de tromboembolismo) o presenten un efecto adverso significativo al tamoxifen, el tratamiento adyuvante hormonal inicial debería ser

Mediana Valor p

Anastrazol 1 mg día por cinco años. 9 0,5852

Letrozol 2,5 mg por cinco años. 9

1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hor-monal positivo que presenten contraindicaciones al tamoxifeno sea usado en su lugar un inhibidor de aromatasa (letrozol o anastrazol) por 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo el tratamiento adyuvante hormonal inicial estándar debería ser

Mediana Valor p

Tamoxifen 20 mg diarios por cinco años. 9 0,0001

Anastrazol 1 mg día por cinco años. 1


1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hor-monal positivo el tratamiento hormonal adyuvante estándar sea tamoxifeno por 5 años.

convenciones

Falta de consensoElección de primera línea

Elección de segunda línea

Elección de tercera línea

Elección de cuarta línea

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo con alto riesgo de recurrencia (tumor mayor de 2 cm, de alto grado, con compromiso ganglionar) el tratamiento adyuvante hormonal inicial debería ser

Mediana Valor p




1 2 3 4 5 6 7 8 9

No hubo consenso sobre cuál debería ser el tratamiento hormonal adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que presenten alto riesgo de recurrencia, aunque hubo tendencia a que fuera un inhibidor de aromatasa (letrozol).




En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo quienes han completado entre 2 y 3 años de tratamiento con tamoxifen sin presentar recurrencia de la enfermedad ni efectos adversos significativos a éste, el tratamiento adyuvante hormonal que se debería continuar hasta completar cinco años de tratamiento es

Mediana Valor p

Continuar con tamoxifen 20 mg día hasta completar cinco años de tratamiento endocrino.

9 0,00015

Cambiar a anastrazol 1 mg día después de dos años de tamoxifen hasta completar cinco años de tratamiento.

1

Cambiar a anastrazol 1 mg día después de tres años de tamoxifen hasta completar cinco años de tratamiento.

1

Cambiar a exemestano 25 mg día después de dos años de tamoxifen hasta completar cinco años de tratamiento.

1

Cambiar a exemestano 25 mg día después de tres años de tamoxifen hasta completar cinco años de tratamiento.

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hor-monal positivo que hayan completado 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno, se continúe con este tratamiento hasta completar 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo quienes han completado cinco años de tratamiento adyuvante hormonal con tamoxifen sin presentar recurrencia de la enfermedad se debería

Mediana Valor p

No continuar más tratamiento 7 0,29413

Continuar cinco años más de tratamiento con letrozol 2,5 mg día 8

1 2 3 4 5 6 7 8 9

No hubo consenso sobre si se debe continuar el tratamiento hormonal adyuvante con un inhibidor de aromatasa (letrozol) por 5 años en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado 5 años de tamoxifeno.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo el tratamiento adyuvante hormonal estándar debería ser

Mediana Valor p

No dar tratamiento adyuvante hormonal 1 0,0001

Tamoxifen 20 mg día por cinco años 9

Anastrazol 1 mg día por cinco años 1

Letrozol 2,5 mg día por cinco años 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo el tratamiento hormonal adyuvante sea tamoxifeno por 5 años.




En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que no reciban quimioterapia adyuvante el tratamiento adyuvante hormonal inicial debería ser

Mediana Valor p

Tamoxifen 20 mg día por cinco años 9 0,0001

Tamoxifen 20 mg día por cinco años más ablación ovárica (quirúrgica o actínica) 1

Tamoxifen más un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante 7

Un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante solo 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo que no hayan recibido quimioterapia el tratamiento hormonal adyuvante sea tamoxifeno por 5 años. Como segunda elección puede usarse tamoxifeno más un análogo de la hormona luteinizante.

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que reciban quimioterapia adyuvante el tratamiento adyuvante hormonal inicial debería ser

Mediana Valor p

Tamoxifen 20 mg día por cinco años 9 0,00527




1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo que reciban quimioterapia el tratamiento hormonal adyuvante sea tamoxifeno por 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que sobre expresa HER 2+

Mediana Valor p

Se debe tener este marcador en la selección del tratamiento adyuvante hormonal inicial 9 0,81787

No se debe tener en cuenta este marcador en la selección del tratamiento adyuvante hormonal inicial

5

1 2 3 4 5 6 7 8 9

No hubo consenso sobre la utilización del HER 2+ como criterio único para la selección del tratamiento hormonal adyuvante.



En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo el manejo debería ser

Mediana Valor p






1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama in situ receptor hormonal positivo el tratamiento hormonal adyuvante sea tamoxifeno por 5 años.

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que sobre expresa HER 2+: el tratamiento endocrino inicial debería ser

Mediana Valor p

Se debe tener este marcador en la selección del tratamiento adyuvante hormonal inicial 1 0,15038

No se debe tener en cuenta este marcador en la selección del tratamiento adyuvante hormonal inicial 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9

No hubo consenso sobre la utilización del HER 2+ como criterio único para la selección del tratamiento hormonal adyuvante, aunque hubo tendencia a que no debe tomarse en cuenta.

En mujeres con cáncer de mama receptor hormonal positivo que son tratadas con un inhibidor de aromatasa se debería realizar

Mediana Valor p

Profilaxis para osteoporosis en todas las mujeres 8 0,00046

Profilaxis y vigilancia para osteoporosis con densitometría ósea en todas las mujeres 9

Vigilancia para osteoporosis con densitometría ósea en todas las mujeres y tratamiento solo en aquellas que la desarrollen

9

No realizar profilaxis ni vigilancia para osteoporosis 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres con cáncer de mama que reciban un inhibidor de aromatasa se suministre profilaxis y se realice vigilancia para osteoporosis.

Efectos adversos



En mujeres con cáncer de mama receptor hormonal positivo que son tratadas con tamoxifen se debería

Mediana Valor p

Realizar vigilancia con ecografía endometrial en todas las mujeres 1 0,00054

Realizar vigilancia con ecografía endometrial solo en las mujeres que presentaron síntomas ginecológicos

9

No realizar vigilancia con ecografía endometrial 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres con cáncer de mama que reciban tamoxifeno se realice vigilancia con ecografía endometrial sólo a aquellas mujeres que desarrollen síntomas ginecológicos.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que sobre expresa HER 2+ el tratamiento adyuvante hormonal inicial debería ser

Mediana Valor p

Tamoxifen 20 mg diarios por cinco años 9 0,28276

Anastrazol 1mg día por cinco años 1

Letrozol 2,5 mg por cinco años. 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9

No hubo consenso sobre cuál tratamiento hormonal adyuvante debería ser usado en mujeres posmenopáu-sicas con cáncer de mama que sobreexprese HER 2+, aunque hubo tendencia a que fuera tamoxifeno.

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que sobre expresa HER 2+, el manejo debería ser

Mediana Valor p



Tamoxifen 20 mg día por cinco años más ablación ovárica (quirúrgica o actínica). 1


Un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante solo 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama que sobreexpresa HER 2+ el tratamiento hormonal adyuvante sea tamoxifeno por 5 años.

tratamiento en mujeres que sobre expresan HEr 2+



Discusión

A continuación se hace un análisis de los argu-mentos presentados por los participantes en el consenso, y las consideraciones generales derivadas de estos.

Hubo acuerdo en que los inhibidores de aromatasa no son tratamientos de primera línea para todas las mujeres con cáncer de mama tem-prano receptor hormonal positivo. Estos serían recomendables en mujeres con contraindicaciones al tamoxifeno o en quienes presenten un efecto adverso a él.

Otro posible escenario de uso de los inhibido-res de aromatasa como tratamientos de primera línea es en mujeres de alto riesgo. Hubo una gran discusión sobre qué es alto riesgo para el país, y se plantearon distintas definiciones. Algunos participantes sugirieron que la definición debería basarse en aquellos factores pronósticos que tengan evidencia de mejores resultados con los inhibidores de aromatasa en el grupo de mujeres que los pre-senten. De la revisión de la literatura sólo existía evidencia de ventajas en la supervivencia global en mujeres con ganglios positivos (10). Algunos expertos propusieron que en la definición de riesgo únicamente se tuviera en cuenta la presencia de ganglios.

Otra propuesta fue estratificar a las mujeres en alto, medio y bajo riesgo, de acuerdo con la presencia de factores pronósticos (tamaño tu-moral, ganglios positivos, HER 2+, entre otros), y en relación con esta clasificación, determinar las estrategias de manejo con hormonoterapia. Se discutió la falta de evidencia que muestre mejores resultados con los inhibidores en el grupo de mu-jeres que sobreexpresa HER 2+ (11); otro factor en contra son las dificultades para su realización. Para el tamaño tumoral la evidencia muestra una tendencia a presentar mejores resultados con los inhibidores en este grupo de mujeres (12-14). Otro grupo sugirió adoptar definiciones estable-cidas en la literatura, como la del consenso de St. Gallen.

Finalmente, los participantes del consenso re-comendaron revisar los artículos existentes y buscar nueva evidencia que permita definir estrategias de manejo con hormonoterapia, de acuerdo con la presencia de factores pronósticos para Colombia.

No hubo mayor discusión sobre la vigilancia de efectos adversos. Los participantes recomenda-ron profilaxis y vigilancia para osteoporosis en las mujeres que reciban inhibidores, y vigilancia con ecografía en las mujeres que presenten síntomas ginecológicos y estén recibiendo tamoxifeno.

Los participantes manifestaron la necesidad de realizar el estudio económico para grupos de riesgo, donde, probablemente, los inhibidores son costo-efectivos.

Bibliografía

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Hormonoterapia adyuvante en cáncer de mama en grupos de riesgo

Introducción

El cáncer de mama en Colombia ocupa el se-gundo puesto en incidencia y el tercer puesto en mortalidad. Se calculó para 2002 una incidencia de 5.526 casos de cáncer de mama, con una tasa de mortalidad ajustada de 30 por 100.000 habitantes (1). La mortalidad relacionada con el cáncer de mama en países desarrollados ha mostrado una tendencia al descenso, debido tanto a la implementación de estrategias de detección temprana como a la introducción de terapias efectivas, como la quimioterapia y la hormonoterapia (2).

El tamoxifeno, como hormonoterapia adyu-vante para el cáncer de mama, ha demostrado beneficios importantes tanto en mortalidad como en recurrencia cuando se administra de manera ininterrumpida por un periodo de 5 años luego del tratamiento adecuado del tumor primario (3). La reciente introducción de los inhibidores de aromatasa de tercera generación en adyuvancia hormonal para el cáncer de mama ha demostrado beneficio adicional al del tamoxifeno en super-vivencia libre de enfermedad, y supervivencia global en algunos grupos (4). Sin embargo, sus efectos colaterales y sus costos deben ser tenidos en cuenta; especialmente, en países con recursos económicos limitados.

Por esta razón, se planteó una revisión sistemá-tica sobre la eficacia de las diferentes alternativas para el manejo hormonal adyuvante en cáncer de mama temprano que podrían ser aplicadas al contexto nacional. Ésta se complementó con un primer consenso de expertos, que tuvo como base la mejor evidencia disponible en la literatura al respecto. En éste se concluyó que el tamoxifeno sigue siendo costo-efectivo como terapia hormonal para el manejo adyuvante del cáncer de mama temprano en Colombia. Sin embargo, se planteó el interrogante de si existen algunos grupos de pacientes en quienes la terapia con inhibidores de aromatasa de tercera generación podrían ser más costo-efectivos que el tamoxifeno.

Para ello se revisaron nuevamente los estudios primarios que tuvieran en cuenta los análisis de subgrupos a partir de los diferentes factores de riesgo conocidos para recurrencia y mortalidad. En ellos se demuestra que algunos subgrupos de alto riesgo, como, por ejemplo, el compromiso metastático de los ganglios, tienen un beneficio aun mayor con el uso de los inhibidores de aro-matasa (5-7).

Con base en estos hallazgos, se planteó un segundo consenso de expertos para definir aque-llos subgrupos de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que puedan beneficiarse de la utilización clínica de los inhibidores de aromatasa, así como para establecer estrategias sobre el mejor momento para su introducción en el tratamiento y el tiempo de duración de éste, siempre teniendo en cuenta las condiciones socioeconómicas del país.

Métodos

Para el desarrollo de la reunión del consenso y para la estructuración del panel de expertos se utilizaron los lineamientos metodológicos su-geridos por varias instituciones internacionales con experticia en el tema (8-10). El consenso se desarrolló en dos fases: la primera fase consistió en la conformación y preparación del panel, y la segunda fase estuvo dada por la reunión de consenso propiamente dicha.

conformación y preparación del panel

La selección de los expertos se basó en asegurar la participación de expertos de diversas disciplinas (oncología, mastología, epidemiología, y salud pú-blica), en contar con representatividad de distintas regiones del país y en el respaldo académico, que estuvo dado por tener publicaciones científicas relacionadas, formación académica o experiencia



certificada en el área, o por pertenecer a una so-ciedad científica o grupo académico.

El grupo seleccionado fue de 50 expertos nacionales, de los cuales 23 confirmaron su participación y diligenciaron la documentación correspondiente para asegurar su independencia. Los expertos recibieron por anticipado la docu-mentación relacionada.

reunión de consenso

La reunión de consenso se realizó en Bogotá, el 22 de abril de 2008, en una jornada de un día completo.

Previamente a la votación se informó sobre la independencia del panel, se presentaron conferen-cias sobre la metodología de la guía, el consolidado de la revisión sistemática de la literatura y los resul-tados de la evaluación económica. Posteriormente se hizo una discusión de los postulados en dos grupos multidisciplinarios. Cada uno de los mo-deradores presentó al panel en pleno una síntesis de los aspectos discutidos en cada grupo.

El voto de cada experto fue público y se rea-lizó con base en un formulario en el que estaban organizados los enunciados referentes a los temas objetivo del consenso.

Los temas de votación fueron los siguientes:

• Manejo en posmenopáusicas con factores de riesgo para recaída.

La metodología empleada para calificar la votación se basó en la iteración y retroalimen-tación controladas de sometimiento de los enunciados (hasta dos rondas de votación), y en la calificación de la respuesta del grupo en

forma cuantitativa, tomando en cuenta una escala de uno a nueve (9). Con posterioridad a la votación de cada pregunta se presentaron los resultados obtenidos, indicando el grado de acuerdo alcanzado entre los panelistas. Los criterios de no consenso se definieron como:

• No diferencia estadística en la puntuación asignada a los ítems de una pregunta con sólo dos alternativas.

• No diferencia estadística en la puntuación asignada a más de dos de las alternativas con la mayor votación, en una pregunta con más de dos alternativas. En caso de haber opciones con medianas <6 (considerando los intervalos de confianza), estas no se incluyen en la decla-ración de acuerdo.

Para el análisis estadístico de las respuestas del panel se realizaron pruebas con el fin de comparar medidas de localización central (medianas). La prueba de Kruskal-Wallis fue empleada consideran-do las características de distribución no simétrica en los puntajes de votación de todas las preguntas. Con el fin de ubicar las diferencias entre los pares de medianas se utilizó la prueba de comparaciones múltiples de Kruskal-Wallis con ajuste de Bonfe-rroni. En todos los casos de pruebas de hipótesis se estableció un nivel de significación de 0,05. Para los estimadores de los puntajes de votación se midió la precisión de estos con intervalos de confianza al 95%.

Resultados

El panel de expertos estuvo conformado por 14 mastólogos o cirujanos oncólogos, 6 oncólogos, 3 profesionales en salud pública o epidemiología y 1 un representante de la Secretaría Distrital de Salud (Anexo 1).



En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo que no hayan iniciado tratamiento hormonal adyuvante y tengan como único factor pronóstico 1 - 3 ganglios positivos, el tratamiento endocrino inicial debería ser

Mediana Valor p


Anastrazol 1 mg día por cinco años. 3,5


1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hor-monal positivo que tengan como único factor pronóstico de uno a tres ganglios positivos el tratamiento hormonal adyuvante estándar inicial sea tamoxifeno.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo que no hayan iniciado tratamiento hormonal adyuvante y tengan como único factor pronóstico un tumor mayor a dos centímetros, el tratamiento endocrino inicial debería ser

Mediana Valor p




1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que tengan como único factor pronóstico un tumor > 2 cm el tratamiento hormonal adyuvante estándar inicial sea tamoxifeno.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo que no hayan iniciado tratamiento hormonal adyuvante y tengan como único factor pronóstico un Bloom-Richardson grado tres, el tratamiento endocrino inicial debería ser

Mediana Valor p




1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hor-monal positivo que tengan como único factor pronóstico un Bloom-Richardson grado 3 el tratamiento hormonal adyuvante estándar inicial sea tamoxifeno.

convenciones

Falta de consensoElección de primera línea

Elección de segunda línea

Elección de tercera línea

Elección de cuarta línea




En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo que no hayan iniciado tratamiento hormonal adyuvante y tengan como único factor pronóstico > 3 ganglios positivos, el tratamiento endocrino inicial debería ser

Mediana Valor p

Tamoxifen 20mg diarios por cinco años. 1 0,0001

Anastrazol 1mg día por cinco años. 4


1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hor-monal positivo que tengan como único factor pronóstico >tres ganglios positivos el tratamiento hormonal adyuvante estándar sea con un inhibidor de aromatasa (anastrazol o letrozol) por 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano receptor hormonal positivo quienes han completado 2 – 3 años de tratamiento con tamoxifen sin presentar recurrencia de la enfermedad ni efectos adversos significativos a éste (cáncer de endometrio o eventos tromboembólicos), y que presenten como único factor pronóstico un tumor mayor a dos centímetros, el tratamiento endocrino que se debería continuar hasta completar cinco años de tratamiento es

Mediana Valor p


9 0,01

Cambiar a anastrazol 1 mg día hasta completar cinco años de tratamiento endocrino. 5

Cambiar a exemestano 25 mg día hasta completar cinco años de tratamiento endocrino.

5

1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hor-monal positivo quienes han completado de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico un tumor > 2 cm el tratamiento hormonal adyuvante que debe continuarse es tamoxifeno hasta completar 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano receptor hormonal positivo quienes han completado 2 – 3 años de tratamiento con tamoxifen sin presentar recurrencia de la enfermedad ni efectos adversos significativos a éste (cáncer de endometrio o eventos tromboembólicos), y que presenten como único factor pronóstico un Bloom-Richardson grado tres, el tratamiento endocrino que se debería continuar hasta completar cinco años de tratamiento es

Mediana Valor p

Continuar con tamoxifen 20 mg día hasta completar cinco años de tratamiento endocrino. 9 0,0002

Cambiar a anastrazol 1 mg día hasta completar cinco años de tratamiento endocrino. 1,5


4

1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hor-monal positivo quienes han completado de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico una escala de Bloom-Richardson grado 3 el tratamiento hormonal adyuvante que debe continuarse es tamoxifeno hasta completar 5 años.



En mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano receptor hormonal positivo quienes han completado 2 – 3 años de tratamiento con tamoxifen sin presentar recurrencia de la enfermedad ni efectos adversos significativos a éste (cáncer de endometrio o eventos tromboembólicos), y que presenten como único factor pronóstico 1 – 3 ganglios positivos, el tratamiento endocrino que se debería continuar hasta completar cinco años de tratamiento es

Mediana Valor p


1 0,0006

Cambiar a anastrazol 1 mg día hasta completar cinco años de tratamiento endocrino.

4,5


9

1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico de uno a tres ganglios positivos el tratamiento hormonal adyuvante que debe continuarse es con un inhibidor de aromatasa (anastrazol o exemestano) hasta completar 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano receptor hormonal positivo quienes han completado 2 – 3 años de tratamiento con tamoxifen sin presentar recurrencia de la enfermedad ni efectos adversos significativos a éste (cáncer de endometrio o eventos tromboembólicos), y que presenten como único factor pronóstico > 3 ganglios positivos, el tratamiento endocrino que se debería continuar hasta completar cinco años de tratamiento es

Mediana Valor p

Continuar con tamoxifen 20 mg día hasta completar cinco años de tratamiento endocrino. 1 0,0001

Cambiar a anastrazol 1 mg día hasta completar cinco años de tratamiento endocrino. 7

Cambiar a exemestano 25 mg día hasta completar cinco años de tratamiento endocrino. 9

1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hor-monal positivo quienes han completado de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico >tres ganglios positivos, el tratamiento hormonal adyuvante que debe continuarse es con un inhibidor de aromatasa (anastrazol o exemestano) hasta completar 5 años.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano receptor hormonal positivo quienes han completado cinco años de tratamiento endocrino con tamoxifen sin presentar recurrencia de la enfermedad y que presentan como único factor pronóstico un tumor mayor de dos centímetros se debería

Mediana Valor p


Continuar cinco años más de tratamiento con letrozol 2,5 mg día 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9

El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado 5 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico un tumor > 2 cm se debe suspender el tratamiento hormonal.



En mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano receptor hormonal positivo quienes han completado cinco años de tratamiento endocrino con tamoxifen sin presentar recurrencia de la enfermedad y que presentan como único factor pronóstico un Bloom Richardson grado tres se debería

Mediana Valor p



El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hor-monal positivo que hayan completado 5 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico una escala de Bloom-Richardson grado 3 se debe suspender el tratamiento hormonal.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano receptor hormonal positivo quienes han completado cinco años de tratamiento endocrino con tamoxifen sin presentar recurrencia de la enfermedad y que presentan como único factor pronóstico 1 – 3 ganglios positivos se debería

Mediana Valor p

No continuar más tratamiento 1,5 0,049


El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado 5 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico de uno a tres ganglios positivos se debe continuar tratamiento hormonal por 5 años más, con un inhibidor de aromatasa (letrozol).

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano receptor hormonal positivo quienes han completado cinco años de tratamiento endocrino con tamoxifen sin presentar recurrencia de la enfermedad y que presentan como único factor pronóstico > 3 ganglios positivos se debería

Mediana Valor p



El consenso recomendó que en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo que hayan completado 5 años de tratamiento con tamoxifeno y tengan como único factor pronóstico >tres ganglios positivos se debe continuar tratamiento hormonal por 5 años más, con un inhibidor de aromatasa (letrozol).

Discusión

A continuación se hace un análisis de los argu-mentos presentados por los participantes en el consenso, y de las consideraciones generales deri-vadas de estos.

La discusión se centró en definir cuáles fac-tores de riesgo de progresión de la enfermedad se

tendrían en cuenta para la selección del tratamiento hormonal.

Se sugirió adoptar definiciones establecidas en la literatura, como la del consenso de St. Gallen; sin embargo, algunos expertos no estuvieron de acuerdo. Sus argumentos se sustentaron en que en dicho consenso se establece una serie de factores de riesgo para recaída de la enfermedad, pero no



factores de riesgo en los cuales el tratamiento adyuvante hormonal con inhibidor de la aromatasa presente mejores resultados que los encontrados para el tamoxifeno.

Siguiendo esta línea de discusión, se identi-ficaron como posibles candidatos en la selección de tratamiento hormonal adyuvante los siguientes factores de riesgo: ganglios positivos, tumor > 2 cm, HER 2+ e invasión vascular.

Las pacientes que presentaron invasión vas-cular en el estudio BIG 1-98 mostraron mejores resultados con los inhibidores de la aromatasa; sin embargo, es el único estudio que reporta este ha-llazgo, y por ser un análisis de subgrupo el grupo de expertos consideró que era insuficiente la evidencia para recomendar un inhibidor de la aromatasa en pacientes que presenten invasión vascular como único factor de riesgo.

Los beneficios de los inhibidores de la aroma-tasa son independientes de la expresión del HER 2++; por tal razón, los expertos consideraron que no había suficiente evidencia para recomendar que pacientes que sobreexpresen este marcador deban manejarse con un inhibidor de la aromatasa.

En las pacientes con tumores > 2 cm los inhi-bidores de aromatasa mostraron mejores resultados en algunos estudios; sin embargo, los expertos consideraron que la evidencia no era suficiente para recomendar el uso de un inhibidor de aromatasa en las pacientes que presenten como único factor de riesgo un tumor > 2 cm.

Hubo acuerdo entre los expertos en que los inhibidores de aromatasa estarían indicados en pacientes con ganglios positivos. Dicha recomen-dación se sustenta en que sólo un estudio (ATAC) no mostró beneficios de los inhibidores en el grupo de pacientes con ganglios positivos, y es en este grupo de pacientes donde se han encontrado beneficios en la supervivencia global. La selección de la estrategia de manejo (terapia inicial, terapia switch, terapia extendida) depende del número de ganglios positivos que tenga la paciente.

Bibliografía

Ferlay J, Bray F, Pisani, Parkin DM. GLOBO-1. CAN 2002, Cancer incidence, mortality and

prevalence worldwide. IARC Cancer Base No. 5, version 2.0 Lyon: IARC; 2004.Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, Fryback DA, 2. Clarke L, Zelen M, et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast can-cer. N Engl J Med. 2005;353(17):1784-92.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative 3. Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet. 1998;351(9114):1451-67.Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, Wolff AC, 4. Pritchard KI, Ingle JN, et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant the-rapy for postmenopausal women with hormone receptor–positive breast cancer: status report 2004. J Clin Oncol. 2005;23(3):619-29.Mauriac L, Keshaviah A, Debled M, Mourid-5. sen H, Forbes JF, Thürlimann B, et al. Pre-dictors of early relapse in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol. 2007;18(5):859-67.Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Pari-6. daens R, Coleman RE, Jones SE, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen af-ter 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369(9561):559-70.Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss 7. HB, Piccart MJ, et al. Randomized trial of letro-zole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262-71.

8. Royal Society of Canada. Expert Panels: manual of procedural guidelines. Ontario: Royal Society of Canada; 2004.

9. King Baudouin Foundation and the Flemish Institute for Science and Technology. (2005) Assessment Participatory Methods Toolkit. A practitioner’s manual. Consensus conference. Bruselas, Bélgica. [acceso Abril 2006]. Dispo-nible en: http://www.kbs-frb.be/uploadedFiles/ KBS-FRB/Files/EN/PUB_1540_Participato-ty_toolkit_New_edition.pdf.

10. Fitch K, Bernstein S, Aguilar M, Burnand B, La Calle JR, Lazaro P, et al. The RAND/ UCLA Appropriateness Method User’s Manual: RAND Monograph Report [Internet]. Penns-ylvania: RAND; 2003. [Consultado 2006 Abr]. Disponible en: http://www.rand.org/pubs/monograph_reports/MR1269/index.html.



Diseminación, implementación, evaluación y revisión

Diseminación

La estrategia de divulgación para la guía se creará en conjunto con el grupo de comunicaciones del instituto teniendo en cuenta dos frentes: la comu-nicación a actores clave (locales, regionales) y la comunicación masiva.

En la página web del Instituto Nacional de Cancerología (www.cancer.gov.co) en el enlace “Protocolo y Guías de Práctica Clínica” se colocará el documento en texto completo, con lo cual se podrá estar en contacto permanente con el público y recibir la respectiva retroalimentación.

Una vez terminado el producto su difusión se realizará de forma física y electrónica, de manera gratuita.

Implementación

Para poner en marcha en el entorno clínico real las recomendaciones generadas por la guía se construi-rá un plan de implementación, el cual:

• Determinará la situación basal del tema en relación con los diferentes usuarios potenciales (profesionales de la salud, pacientes, gestores).

• Identificará los cambios que deben realizarse.

• Identificará las potenciales barreras (internas y externas) y los facilitadores para superarlas.

• Preparará el ambiente y las personas para la implementación.

• Determinará las técnicas de implementación por utilizar para promover el uso de las reco-mendaciones generadas por la guía.

• Preparará planes de contingencia para la solu-ción de los posibles problemas que pudiesen presentarse en la implementación.

Para tal fin, se trabajará en conjunto tanto con el grupo de políticas, legislación y movilización del grupo área de salud pública como con los actores clave del comité organizador.

Evaluación

Una vez terminada la guía, la versión final del do-cumento será sometida a la evaluación por parte de pares académicos internos y externos antes de su publicación. Dichos pares serán seleccionados de acuerdo con su formación académica, tanto técnico científica, como metodológica en el tema de la guía.

De igual forma, el documento final será so-metido a una evaluación de calidad por medio del instrumento AGREE.

Revisión

Esta guía debe ser revisada y actualizada en 2012, pues se considera que para esa época existirá un mayor seguimiento de los ensayos clínicos tenidos en cuenta para la elaboración del documento, y se habrán publicado los resultados de estudios en curso.



Anexo 1Participantes en los consensos de expertos

Hormonoterapia adyuvante en cáncer de mama para colombia

Panel de expertos

N Nombre Especialidad Institución Ciudad

1 Claudia Ramírez Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

2 Gustavo Martínez Mastología Cartagena

3 César Álvarez Mastología Bucaramanga

4 Javier Ángel Aristizábal Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

5 Fernando Perry Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

6 Fernando Herazo Mastología Hospital Pablo Tobón Uribe Medellin

7 Ramiro Sánchez Mastología Clínica del Seno Bogotá

8 Carlos Duarte Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

9 Óscar García Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

10 Alejandro Orozco Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

11 Raúl Gutiérrez Cirugía oncológica Clínica Asunción Barranquilla

12 Javier Godoy Barbosa Oncología clínica Hospital Militar Bogotá

13 Alejandro Garrido Oncología clínica Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

14 Pedro Ramos Oncología clínica Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

15 Rafael Tejada Oncología clínica Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

16 Luis Castellón Oncología clínica ONCOMÉDICAS Barranquilla

17 Andrea Espinosa Salud pública Sanitas Bogotá

18 Alberto Rizo Salud pública Academia de Salud Pública y Seguridad Social Bogotá

19 Mario Acosta Psiquiatría Academia de Salud Pública y Seguridad Social Bogotá

20 Johana Castrillón Epidemiología Ministerio de la Protección Social Bogotá

21 Bertha Landazábal Paciente Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

22 Elizabeth Monroy Paciente Quindío

23 Alicia Tafur Asociación de usuarios Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

Veedores

N Nombre Especialidad Institución

1 Natascha Ortiz Ginecología-epidemiología Instituto Nacional de Cancerología

2 Mauricio González Ginecología oncológica Instituto Nacional de Cancerología

3 Samuel Arias Epidemiología Instituto Nacional de Cancerología

Grupo de Evaluación Económica


1 Mario García Ph.D Economía Universidad Nacional de Colombia

2 Liliana Chicaíza Ph.D Economía de la salud Universidad Nacional de Colombia

3 Óscar Andrés Gamboa Especialista en estadística Instituto Nacional de Cancerología



Hormonoterapia adyuvante en cáncer de mama en grupos de riesgo

Panel de expertos

N Nombre Especialidad Institución Ciudad

1 César Álvarez Mastología Fundación Carlos A. Lulle Bucaramanga

2 José Joaquín Caicedo Mastología Clínica del Country Bogotá

3 Luis Castellón Oncología clínica ONCOMÉDICAS Barranquilla

4 Sandra Díaz Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

5 Carlos Duarte Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

6 Haroldo Estrada Oncología clínica Universidad de Cartagena Cartagena

7 Óscar García Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

8 Rafael Gutiérrez Mastología Bogotá

9 Raúl Gutiérrez Cirugía oncológica Clínica Asunción Barranquilla

10 Fernando Herazo Mastología Hospital Pablo Tobón Uribe Medellin

11 Jesús Insuasty Oncología clínica Bucaramanga

12 Gustavo Martínez Mastología Hospital Naval de Cartagena Cartagena

13 José Ivo Montaño Salud pública ACEMI Bogotá

14 Fernando Perry Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

15 Héctor Posso Epidemiología Liga Contra el Cáncer-Universidad Militar Bogotá

16 Elías Quintero Arango Mastología Clínica del Country Bogotá

17 Claudia Ramírez Mastología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

18 Pedro Ramos Oncología clínica Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

19 Pedro Reyes Oncología clínica Instituto de Cancerología S. A. Medellin

20 José Fernando Robledo Mastología Clínica del Country Bogotá

21 Sonia Salamanca Ginecología Secretaría Distrital de Salud Bogotá

22 Marcela Urrego Oncología clínica Fundación Valle del Lili Cali

23 Luis Fernando Viaña Mastología Clínica Universitaria San Juan de Dios Cartagena

24 Felipe Zamora Epidemiología Instituto Nacional de Cancerología Bogotá

Veedores


1 Natascha Ortiz Ginecología-epidemiología Instituto Nacional de Cancerología

2 Mauricio González Ginecología oncológica Instituto Nacional de Cancerología

Grupo de Evaluación Económica


1 Mario García Ph.D Economía Universidad Nacional de Colombia

2 Liliana Chicaíza Ph.D Economía de la salud Universidad Nacional de Colombia

3 Óscar Andrés Gamboa Especialista en estadística Instituto Nacional de Cancerología



Anexo 2Estrategias de búsqueda

Guías de práctica clínica

Tipo de recurso Términos de búsqueda

Pubmed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez

(“Breast Neoplasms”[MeSH] AND (“Aromatase Inhibitors”[MeSH] OR “Aromatase Inhibitors”[All Fields] OR “Tamoxifeno”[MeSH])) AND ((((((((Guideline[Publication Type]))) OR ((“guidelines”[All Fields]))) OR ((“practice guidelines”[All Fields]))) OR ((“congresses”[All Fields]))) OR ((“consensus development conference”[All Fields]))) OR ((“consensus”[All Fields]))) OR ((“clinical conference”[All Fields]))

SumSearch http://sumsearch.uthscsa.edu/espanol.htm Breast neoplasms and aromatase inhibitors or Tamoxifeno

TripDatabase http://www.tripdatabase.com(“Breast Neoplasms” AND (“Aromatase Inhibitors” OR “Tamoxifeno”))

Fisterra http://www.fisterra.com Cancer de mama AND hormonoterapia

InfoDoctor Rafa Bravo http://www.infodoctor.org/rafabravo(“Breast Neoplasms” AND (“Aromatase Inhibitors” OR “Tamoxifeno”))

CMA infobase http://mdm.ca/cpgsnew/cpgs/index.asp Breast cancer

Duodecim. EBM Guidelines http://www.ebm-guidelines.com Breast neoplasms (no acceso)

E-guidelines http://www.eguidelines.co.uk Breast cancer

Health Services TA Texts

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=hstat

(“Breast Neoplasms” AND (“Aromatase Inhibitors” OR “Tamoxifeno”)) libro

Leitlinen. German Guidelines

http://www.leitlinien.de/clearingverfahren/english/00index/view

Breast neoplasms OR Breast cancer ALEMAN

NeLH http://www.nelh.nhs.uk/ Breast cancer

NGC http://www.guidelines.gov(“Breast Neoplasms” AND (“Aromatase Inhibitors” OR “Tamoxifeno”))

NICE http://www.nice.org.uk/Breast cancer (pendientes publicar 2 documentos 2008 y otro Nov de 2006)

Primary Care Clinical Practice Guidelines http://medicine.ucsf.edu/resources/guidelines Breast Cancer. Términos libres,

directorio.

PRODIGY http://www.prodigy.nhs.uk Breast cancer. Términos libres.

Guía Salud http://www.guiasalud.es Mama.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez

http://sumsearch.uthscsa.edu/espanol.htm

http://www.tripdatabase.com/

http://www.fisterra.com/

http://www.infodoctor.org/rafabravo

http://mdm.ca/cpgsnew/cpgs/index.asp

http://www.ebm-guidelines.com/

http://www.eguidelines.co.uk/





http://www.nelh.nhs.uk/

http://www.guidelines.gov/

http://www.nice.org.uk/

http://medicine.ucsf.edu/resources/guidelines

http://www.prodigy.nhs.uk/

http://www.guiasalud.es/


Tipo de recurso Términos de búsqueda

AHRQ http://www.ahrq.govhttp://www.ahrq.gov/clinic/cpgsix.htm Términos libres

Alberta Medical Association Guidelines http://www.albertadoctors.org Términos libres

American College of Physicians http://www.acponline.org Términos libres

American Heart Association http://www.americanheart.org Cardiología

ANAES http://www.anaes.fr Términos libres

ASCOFAME http://www.ascofame.org.co/guiasmbe.php Términos libres

Canadian Task Force on Preventive Health Care

http://www.ctfphc.org/english_publications.htm Términos libres

Cancer Care Ontario http://www.cancercare.on.ca Breast cancer

CDC Center for Disease Control http://www.cdc.gov/ncidod/hip/guide/guide.htm Términos libres

Guidelines Advisory Committee Ontario http://www.gacguidelines.ca Términos libres

ICSI http://www.icsi.org Términos libres

NHMRC http://www.nhmrc.gov.au Términos libres

NZGG http://www.nzgg.org.nz Brreast Cancer

RCP Guidelines http://www.rcplondon.ac.uk Breast cancer

SIGN http://www.sign.ac.uk Breast cancer

SINGAPORE MoH Guidelines http://www.moh.gov.sg Breast cancer

Asociación Esp Gastroenterología http://www.guiasgastro.net Gastroenterología

AATRM http://www.aatrm.net Breast cancer

Sociedad Esp de Cardiología http://www.secardiologia.es Cardiología

Osatzen http://www.osatzen.comBreast cancerCancer de mamaCancer de mama

AGREE http://www.agreecollaboration.org Términos libres

ETESA http://www.minsal.cl

GIN http://www.g-i-n.net Términos libres

GRADE http://www.gradeworkinggroup.org/ Términos libres

AETSA http://www.juntadeandalucia.es/orgdep/AETSA ---

Osteba http://www.euskadi.net/sanidad/osteba

Redeguías

SEFAP http://www.sefap.com


http://www.ahrq.gov/

http://www.ahrq.gov/clinic/cpgsix.htm

http://www.albertadoctors.org/

http://www.acponline.org/

http://www.americanheart.org/

http://www.anaes.fr/

http://www.ascofame.org.co/guiasmbe.php

http://www.ctfphc.org/english_publications.htm

http://www.cancercare.on.ca/

http://www.cdc.gov/ncidod/hip/guide/guide.htm

http://www.gacguidelines.ca/

http://www.icsi.org/

http://www.nhmrc.gov.au/

http://www.nzgg.org.nz/

http://www.rcplondon.ac.uk/

http://www.sign.ac.uk/

http://www.moh.gov.sg/

http://www.guiasgastro.net/

http://www.aatrm.net/

http://www.secardiologia.es/

http://www.osatzen.com/

http://www.agreecollaboration.org/

http://www.minsal.cl/

http://www.g-i-n.net/

http://www.gradeworkinggroup.org/

http://www.juntadeandalucia.es/orgdep/AETSA

http://www.euskadi.net/sanidad/osteba

http://www.sefap.com/


revisiones sistemáticas

Página web Términos de búsqueda

Cochrane Libraryhttp://cochrane.org.

((breast neoplasms) OR (breast cancer)) and (“Antineoplastic Agents, Hormonal” OR Aromatase Inhibitors OR Tamoxifeno)

PubMed

((((((((((((((((((((“neoplasms”[All Fields]))) OR ((“carcinoma”[All Fields]))) OR ((“adenocarcinoma”[All Fields]))) OR ((tumour*))) OR ((malignan*)))) OR ((cancer*))))) AND ((breast*))))) OR ((“breast neoplasms”[All Fields]))))) AND (((((((((((((((“aromatase inhibitors”[All Fields]))) OR ((“aromatase inhibitors”[All Fields]))) OR ((Anastrazole[Text Word]))) OR ((arimidex[Text Word]))) OR ((Letrozole[Text Word]))) OR ((femara[Text Word]))) OR ((Exemestano[Text Word]))) OR ((aromasin[Text Word]))) OR ((“Tamoxifeno”[All Fields]))) OR ((“antineoplastic agents, hormonal”[All Fields]))) OR ((“ovarian ablation”[All Fields]))) OR ((“lhrh agonists”[All Fields]))))))) AND ((((((((search*[Title/Abstract]))) OR ((meta analysis[Publication Type]))) OR ((meta analysis[Title/Abstract]))) OR ((meta analysis[MeSH Terms]))) OR ((review[Publication Type])))) Limits: Entrez Date from 2005/01/01 to 2007/02/08

Clinical Evidence Breast cancer

Universidad de CorkCentre for Reviews and Disseminationhttp://www.york.ac.uk/inst/crd/

((breast neoplasms) OR (breast cancer)) and (“Antineoplastic Agents, Hormonal” OR Aromatase Inhibitors OR Tamoxifeno)

Medline

1 “breast neoplasms”[All Fields]

2 “neoplasms”[All Fields]

3 “carcinoma”[All Fields]

4 “adenocarcinoma”[All Fields]

5 tumour*

6 malignan*

7 breast*

8 cancer*

9 Search ((((((((#2)) OR (#3)) OR (#4)) OR (#5)) OR (#6)) ) OR (#8)

10 Search ((#9)) AND (#7)

11 Search ((#10)) OR (#1)

12 Search “aromatase”[All Fields]

13 Search “aromatase inhibitors”[All Fields]

14 Search Anastrazol[Text Word]

15 Search arimidex[Text Word]

16 Search Letrozol[Text Word]



17 Search femara[Text Word]

18 Search Exemestano[Text Word]

19 Search aromasin[Text Word]

20 Search “Tamoxifeno”[All Fields]

21 Search “antineoplastic agents, hormonal”[All Fields]

22 Search “ovarian ablation”[All Fields]

23 Search “lhrh agonists”[All Fields]

24 Search ((((((((((((#12)) OR (#13)) OR (#14)) OR (#15)) OR (#16)) OR (#17)) OR (#18)) OR (#19)) OR (#20)) OR (#21)) OR (#22)) OR (#23)

25 Search ((#11)) AND (#24)

26Search ((((((((clinical[Title/Abstract]))) OR ((trial[Title/Abstract]))) OR ((clinical trials[MeSH Terms]))) OR ((clinical trial[Publication Type]))) OR ((random*[Title/Abstract]))) OR ((random allocation[MeSH Terms]))) OR ((therapeutic use[MeSH Subheading]))

27 Search ((((((search*[Title/Abstract]))) OR ((meta analysis[Publication Type]))) OR ((meta analysis[Title/Abstract]))) OR ((meta analysis[MeSH Terms]))) OR ((review[Publication Type]))

28 Search ((((((cost*[Title/Abstract]))) OR ((“costs and cost analysis”[MeSH:noexp]))) OR ((cost benefit analys*[Title/Abstract]))) OR ((cost-benefit analysis[MeSH]))) OR ((health care costs[MeSH:noexp]))

29 Search ((#25)) AND (#28)

32 Search ((#25)) AND (#26) Limits: Entrez Date from 2001/01/01 to 2007/02/08

33 Search ((#25)) AND (#27) Limits: Entrez Date from 2005/01/01 to 2007/02/08



Anexo 3Formato de recolección de datos

Estudio y diseño

EnsayoDetalles de la revisión

Autores, año

Diseño del studio

Objetivos

Tipo de publicación (texto completo o resumen)

País de correspondencia del autor

Lenguaje de la publicación

Fuentes de financiamiento

Intervenciones

Blanco de las intervenciones (comparaciones)

Descripción

T1. Grupo de intervención: dosis, vías de administración, tiempos

T2. Grupo control: dosis, vías de administración, tiempos

Sitio de la intervención (hospitalaria, domiciliaría, país)

Duración de la intervención

Longitud del seguimiento

Características del estudio

Métodos de aleatorización

Descripción

Generación de secuencias aleatorias

Asignación enmascarada

Nivel de cegamiento

Número de pacientes incluidos

Número de pacientes aleatorizados

Características de la población

Población blanco (descripción)

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Procedimientos utilizados para el reclutamiento (porcentaje de participación)



Características de los participantes

Edad (promedio en años)

Género (hombre-mujer)

Estadio del tumor

Otra información

¿Son los grupos comparables? (SÍ-NO)

Resultados

Definición de resultados primarios

Definición de resultados secundarios

Definición de resultados terciarios

Definición de otros resultados

Análisis

Técnicas estadísticas utilizadas

Análisis de intención por tratar

¿Fueron utilizadas técnicas para ajustar por factores de confusión? (SÍ-NO)

Poder del estudio (¿Se calculó el tamaño de la muestra?)

Porcentaje de pérdidas al seguimiento

Adherencia a los tratamientos del estudio

Resultados

Supervivencia global

Enfermedad contralateral

Supervivencia libre de enfermedad

Recurrencia a distancia

Tiempo a recurrencia

Toxicidad-efectos adversos

Calidad de vida

Información de costos

Otra información

Resumen

Conclusiones del autor

Comentarios del revisor



Anexo 4Tablas de evidencia, guías de práctica clínica

Título de la guía Management of early breast cancer

Fecha publicación (dd/mm/aa) Agosto de 2001

Fuente electrónica www.nbcc.org.au

Organismo o grupo elaborador National Breast Cancer Centre (NBCC)

Usuarios Profesionales de salud y pacientes

Población blanco Mujeres con cáncer de seno temprano*

Fuente de financiación The National Health and Medical Research Council (NHMRC)

PREGUNTA EVIDENCIA RECOMENDACIÓN

¿Cuál es el tratamiento óptimo con hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo para Colombia?

La revisión sistemática realizada en Oxford incluye datos de 12 de los 13 ensayos clínicos que comparan la ablación ovárica con cirugía o radioterapia vs. no tratamiento, o igual tratamiento sin ablación. Durante 15 años se observó una mejoría significativa en el periodo libre de recurrencia (45% vs. 39%; p=0,007) y en la sobrevida total (52,4% vs. 46,2%; p=0,001) en el grupo que recibieron ablación (nivel de evidencia I). En mujeres >50 años la ablación ovárica puede ofrecer resultados similares a los obtenidos con tamoxifeno (nivel de evidencia I). La ablación ovárica no está indicada en mujeres posmenopáusicas.

La ablación ovárica es más efectiva en mujeres con tumores receptor de estrógenos positivo (nivel de evidencia II). En mujeres >50 años (premenopáusicas) la ablación ovárica reduce el riesgo de recurrencia y muerte para mujeres con cáncer de seno (nivel de evidencia I).

Evidencia desde un ensayo clínico, el cual muestra que la ablación ovárica sola fue superior a la quimioterapia en mujeres premenopáusicas con receptor de estrógenos positivo, mientras la quimioterapia fue superior si los receptores fueron negativos (nivel de evidencia II). Los agonistas LHRH como el goserelin producen un estatus endocrino equivalente a la ooforectomía, pero reversible con la cesación de la terapia. Su uso y eficacia en el manejo del cáncer de mama son sugeridos por resultados preliminares de ensayos clínicos recientes. La duración óptima del tratamiento con goserelin no es conocida.




Las mujeres deben ser informadas de los potenciales efectos adversos de la terapia con tamoxifeno, incluyendo cáncer endometrial, enfermedad cerebrovascular, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, oleadas de calor, resequedad y flujo vaginal, pero no ganancia de peso. Para muchas mujeres el efecto protector del tamoxifeno contra la recurrencia del cáncer de mama pesa muchísimo más que el incremento del riesgo de efectos secundarios (nivel de evidencia II).

*Se define cáncer de seno temprano como un tumor de no más de 5 cm de diámetro, palpable o no, sin ganglios linfáticos fijos y sin evidencia de metástasis. Esto corresponde a tumores que son T 1-2, N0-1, M0 de acuerdo con la clasificación de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC).

Nivel I: evidencia obtenida desde una revisión sistemática de la literatura de todos los ensayos clínicos aleatorizados relevantes.

Nivel II: evidencia obtenida desde por lo menos un ensayo clínico aleatorizado adecuadamente diseñado.

Nivel III: evidencia obtenida desde un ensayo clínico no aleatorizado bien diseñado, o desde un estudio de cohorte o casos y controles bien diseñados (preferiblemente, de más de un centro o grupo de investigación); o desde múltiples series de tiempo, con o sin intervención.

Nivel IV: opiniones de expertos basadas en la experiencia clínica, en estudios descriptivos o en reportes de expertos.

TÍtulo de la Guía Aromatase inhibitors as adjuvant endocrine therapy for post-menopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer

Fecha publicación (dd/mm/aa) Julio de 2006



Usuarios Profesionales de salud y pacientes

Población blanco Mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano invasor receptor hormonal positivo



¿Cuál es el tratamiento óptimo con hormonoterapia adyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo para Colombia?

Iniciar la hormonoterapia adyuvante con un inhibidor de aromatasa disminuye las recurrencias por cáncer de mama, cuando se le compara con iniciar la hormonoterapia con tamoxifeno (nivel de evidencia II. ATAC; BIG 1-98). El cambio a inhibidores de aromatasa después de 2-3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años de tratamiento

Para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo con alto riesgo de recurrencia* éstas son las recomendaciones:

• Silamujernohainiciadoterapia endocrina adyuvante se recomienda iniciar con inhibidores de la aromatasa (anastrazole, letrozole) en lugar de tamoxifeno (nivel de evidencia II).



disminuye las recurrencias por cáncer de mama, cuando se compara con 5 años de tamoxifeno (nivel de evidencia II. IES; ITA; ABCSG/ARNO). Extender el tratamiento con letrozol por 5 años disminuye las recurrencias por cáncer de mama, al compararse con mujeres que no recibieron extensión del tratamiento y quienes completaron 5 años con tamoxifeno (nivel de evidencia II. MA.17). El tratamiento con inhibidores de aromatasa disminuye la aparición de cáncer de seno contralateral, al compararse con tamoxifeno o con placebo (nivel de evidencia II. ATAC; BIG 1-98; IES; ITA; ABCSG/ARNO; MA.17).

• Silamujerharecibidoterapiaendocrina adyuvante con tamoxifeno por 2-3 años es recomendable cambiar a un inhibidor de la aromatasa (anastrazole, exemestane) (nivel de evidencia II).

• Silamujerharecibidotamoxifenopor 5 años es recomendable extender la terapia endocrina con letrozol. (nivel de evidencia II).

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo, con riesgo intermedio de recurrencia, se recomienda que la decisión de usar un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno se base en la evaluación de los riesgos y beneficios del tratamiento en lo individual (nivel de evidencia II).

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo, con bajo riesgo de recurrencia**, se recomienda la terapia endocrina con tamoxifeno, porque el balance de los riesgos y beneficios del tratamiento con inhibidores de aromatasa no está claramente establecido para este grupo de mujeres (nivel de evidencia II). Para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal positivo, quienes presentan intolerancia al tamoxifeno o tienen alguna contraindicación para su uso (a pesar del riesgo de recurrencia) se recomienda la terapia endocrina adyuvante con un inhibidor de aromatasa (nivel de evidencia II).

¿Cuáles son los efectos adversos del manejo con hormonoterapia adyuvante en pacientes, con cáncer de mama receptor hormonal positivo?

La presencia de artralgias, la pérdida de la densidad ósea y las fracturas ocurren más a menudo con los inhibidores de la aromatasa que con tamoxifeno o con placebo (nivel de evidencia II. ATAC; BIG 1-98; IES; MA.17). Los eventos venosos tromboembólicos y el cáncer endometrial ocurren menos asiduamente con los inhibidores de la aromatasa que con tamoxifeno (nivel de evidencia II. ATAC; BIG 1-98).

Las mujeres deben ser informadas de los potenciales efectos adversos de la terapia endocrina adyuvante recomendada para ellas, mirando su riesgo de recurrencia, y deben ser informadas de la falta de conocimiento sobre los efectos a largo plazo del tratamiento. La reducción en la densidad del mineral óseo en mujeres que reciben inhibidores de la aromatasa debe ser



Las oleadas de calor, el flujo y el sangrado vaginal pueden ocurrir menos a menudo, y la disfunción sexual, ocurrir más a menudo, con los inhibidores de aromatasa que con tamoxifeno (nivel de evidencia II. ATAC; MA.17). Los efectos de los inhibidores de aromatasa (comparado con tamoxifeno o placebo) sobre el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular no son claros, y requieren los resultados de ensayos clínicos con periodos de seguimiento largos (nivel de evidencia II. ATAC, BIG 1-98; IES; MA.17).

manejado de acuerdo con las guías existentes. Esto incluye la identificación y el tratamiento de mujeres de alto riesgo de sufrir osteoporosis (nivel de evidencia I).

*Mujeres con alto riego de recurrencia: incluye a aquellas que tienen compromiso ganglionar, un tumor < 2 cm y tumores de alto grado (grado 2-3).

**Mujeres con bajo riesgo de recurrencia: incluye a aquellas mujeres con tumores pequeños, bien diferenciados y sin compromiso ganglionar.

Nivel I: evidencia obtenida desde una revisión sistemática de la literatura de todos los ensayos clínicos aleatorizados relevantes.

Nivel II: evidencia obtenida desde por lo menos un ensayo clínico aleatorizado adecuadamente diseñado.

Nivel III: evidencia obtenida desde un ensayo clínico no aleatorizado bien diseñado, o desde un estudio de cohorte o casos y controles bien diseñado; preferiblemente, de más de un centro o grupo de investigación; o desde múltiples series de tiempo, con o sin intervención.

Nivel IV: opiniones de expertos basadas en la experiencia clínica, en estudios descriptivos o en reportes de expertos.

Título de la guía Hormonal therapies for the adjuvant treatment of early oestrogen-receptor-positive breast cancer

Fecha publicación (dd/mm/aa) Agosto de 2006

Fuente electrónica http://www.nice.org.uk/

Organismo o grupo elaborador NICE

Usuarios Profesionales de la salud involucrados en el manejo del cáncer de mama

Población blanco La guía aplica al uso de los inhibidores de aromatasa anastrazol, exemestane y letrozol, para el tratamiento en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano invasor receptor de estrógenos positivo.

Fuente de financiación NICE



Con base en los ensayos individuales, resulta consistente la evidencia de que los inhibidores de aromatasa mejoran la supervivencia libre de enfermedad en los esquemas de adyuvancia primaria y terapia switch, y la recurrencia de cáncer de seno en todos los esquemas, con una reducción absoluta del riesgo para supervivencia libre de enfermedad de 1,9%-3,8%. Existe evidencia, desde algunos ensayos, de que los inhibidores

Los tres inhibidores de aromatasa, con sus indicaciones licenciadas, deberían ser recomendados como opciones para la terapia adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano invasor receptor de estrógeno positivo. El uso de los inhibidores de aromatasa como terapia adyuvante primaria puede proveer el máximo beneficio


http://www.nice.org.uk/


de aromatasa mejoran el riesgo de recurrencia locorregional o a distancia, o cáncer contralateral en todos los esquemas, pero esta evidencia no es consistente entre los ensayos. Sin embargo, ninguno de los ensayos ha establecido una ventaja en términos de supervivencia global o calidad de vida.

entre mujeres con alto riesgo de recurrencia temprana, mientras que en las mujeres con bajo riesgo de recurrencia el beneficio potencial de la terapia hormonal fue considerado mucho menor. El tratamiento debería elegirse de manera conjunta entre el clínico responsable y la paciente, con base en los riesgos y los beneficios de las opciones disponibles.


Los inhibidores de aromatasa están asociados a un incremento en el riesgo de fracturas. Estos pueden también estar asociados a un incremento del riesgo cardiovascular, comparados con tamoxifeno, pero todavía son inciertos los efectos a largo plazo, debido a los cortos periodos de seguimiento en la mayoría de estudios. El tamoxifeno (no así los inhibidores de aromatasa) incrementa el riesgo de cáncer endometrial y de otras condiciones ginecológicas.

¿Cuál es el costo-efectividad de la terapia hormonal para cáncer de seno receptor hormonal positivo?

Desde el supuesto de que el beneficio de los inhibidores se mantiene una vez la terapia haya concluido, y teniendo en cuenta que los costos incrementales por QALY ganado con los inhibidores de aromatasa, comparados con tamoxifeno, fueron >£20.000 para todas las estrategias de tratamiento. Los costos incrementales por QALY no aumentaron a más de £20.000 cuando el riesgo de fracturas fue incrementado.

Las estrategias evaluadas para el uso de los inhibidores de aromatasa son costo-efectivas comparadas con el tamoxifeno. La terapia extendida con letrozol es costo-efectiva comparada con el placebo.

Los esquemas evaluados son: •Anastrazolcomoterapiaadyuvantedeprimeralínea. •Exemestanecomoterapiaadyuvantedespuésde2-3añosdeterapiacontamoxifeno. •Letrozolcomoterapiaadyuvantedeprimeralíneaycomoterapiaadyuvanteextendidadespuésdelaterapiaestándar con tamoxifeno. *Cáncer temprano: tumores estadio 1-2 >5cm (American Joint Committee on Cancer system).



Título de la guía The Role of Aromatase Inhibitors in Adjuvant Therapy for Postmenopausal Women with Hormone Receptor-positive Breast Cancer

Fecha publicación (dd/mm/aa) Octubre de 2005

Fuente electrónica http://www.cancercare.on.ca

Organismo o grupo elaborador Cancer Ontario

Usuarios Profesionales de la salud involucrados en el manejo del cáncer de seno, y pacientes

Población blanco Mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno temprano receptor hormonal positivo

Fuente de financiación Cancer Care Ontario y el Ontario Ministry of Health and Long-Term Care



El estudio (n= 9,336) de arimidex (anastrazol) o tamoxifeno solo o en combinación comparó tamoxifeno vs. anastrazol vs. tamoxifeno más anastrazol. En 68 meses (5,7 años) de seguimiento mejoró la recurrencia de la enfermedad en el grupo de anastrazol vs. el grupo de tamoxifeno (HR, 087: IC 95% 0,78–0,97; p= 0,03). La diferencia absoluta estimada para la supervivencia libre de enfermedad en 4 años fue 2,4% (86,9% con anastrazol vs. 84,5% con tamoxifeno). La supervivencia global fue no significativamente diferente.

La terapia adyuvante con tamoxifeno (20 mg diarios por 5 años) queda recomendada como el estándar de cuidado para mujeres con cáncer de seno receptor hormonal positivo. La terapia adyuvante con anastrazol (1mg día por 5 años) es también recomendada como estándar de cuidado para mujeres con cáncer de seno receptor hormonal positivo. Adicionalmente, el anastrazol es el tratamiento hormonal preferido para mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno receptor hormonal positivo en quienes se piense que tienen una contraindicación absoluta o relativa al tamoxifeno, o en quienes tengan un efecto adverso significativo ante la terapia con tamoxifeno.

El estudio de exemestane (n=4,742) comparó 2-3 años de tamoxifeno seguidos por exemestane con 2-3 años de tamoxifeno seguidos de tamoxifeno, hasta completar cada uno 5 años de terapia hormonal adyuvante. La supervivencia libre de enfermedad estimada a 3 años, con una media de seguimiento de 30,6 meses fue 91,5% (IC 95%, 90,0% - 92,7%) en el grupo de exemestane, y de 86,8% (IC 95%, 85,1% - 88,3%) en el grupo de tamoxifeno (diferencia absoluta de 4,7%). En 37,4 meses de seguimiento las tasas de recurrencia favorecieron al grupo con exemestane después de tamoxifeno (HR. 0,73; IC 95%, 0,62–0,86; p=0,0001). La supervivencia global no fue diferente del tiempo del análisis (HR, 0,83; IC 95%, 0,67-1,02; p=0,08).

La terapia adyuvante con exemestane (25 mg diarios, para un total de 5 años de terapia hormonal) es también una recomendación estándar de cuidado para mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno receptor hormonal positivo quienes han completado 2-3 años de tratamiento con tamoxifeno.

El estudio MA–17 (n= 5,187) comparó letrozol vs. placebo después de 4,5-6 años de tamoxifeno. Un análisis interino a los 2,4 años mostró una mejora en la supervivencia libre de enfermedad a favor del letrozol sobre el placebo (HR, 0,57; IC 95% 0,43-0,75; p= 0,00008).

Mujeres posmenopáusicas con tumores receptor hormonal positivo quienes han completado 5 años de terapia adyuvante con tamoxifeno (20 mg diarios) deberían ser consideradas para tratamiento con letrozol (2,5 mg diarios por 5 años).




La supervivencia libre de enfermedad estimada a 4 años fue del 93% con letrozol, vs. el 87% con placebo (diferencia absoluta del 6%). El análisis final a los 2,5 años de seguimiento continúa mostrando mejoría en las tasas de recurrencia (reducción del riesgo del 42%, p=0,0004). La supervivencia global fue no significativamente diferente en los análisis. En el análisis final la supervivencia global fue significativamente mejorada con letrozol en mujeres con ganglios positivos (HR, 0,61; IC 95%, 0,38–0,98; p= 0,04), pero no en mujeres con ganglios negativos (HR, 1,52; IC95%, 0,76–3,06; p=0,24).

¿Cuál es el tratamiento óptimo con hormonoterapia adyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama temprano HER 2+ y receptor hormonal positivo para Colombia?

No se encontraron ensayos clínicos que cumplieran criterios de inclusión sobre la eficacia de los inhibidores de aromatasa de acuerdo con la expresión de HER2/neu. Un ensayo clínico aleatorizado que comparó 4 meses de terapia neoadyuvante con tamoxifeno vs. 4 meses de terapia neoadyuvante con letrozol en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno inelegibles para cirugía conservadora reportó tasas superiores de respuesta globales en el grupo de letrozol (60% vs. 41%; p=0,004).

Debido a la pérdida de evidencia, no podría ser realizada una recomendación para el uso de los inhibidores de aromatasa basada en el estatus HER2/ neu.

En mujeres que sobreexpresaban HER2/neu las tasas de respuesta fueron del 88% y el 21%, respectivamente (p=0,0004). Por el contrario, en las mujeres que expresaban HER2/neu normal las tasas de respuesta fueron del 54% y el 42%, respectivamente (p=0,078). En dos ensayos donde el resultado primario fue la proliferación del marcador Ki67 las mujeres que sobreexpresaban HER2/ neu con cáncer de seno operable experimentaron una reducción mayor en el Ki67, comparadas con la mujeres que expresaban HER2/neu normal; sin embargo, la diferencia fue estadísticamente significativa sólo en un ensayo.




Comparados con el tamoxifeno, según sugiere la evidencia preliminar, los inhibidores de aromatasa reducen la ocurrencia de eventos tromboembólicos venosos y eventos ginecológicos. Comparados con el tamoxifeno o el placebo, los inhibidores de aromatasa, probablemente, incrementan la ocurrencia de eventos óseos, incluyendo fracturas y osteoporosis. Los datos sobre resultados clínicos cardiacos y sobre el perfil de lípidos son mezclados. Comparado con el placebo, el letrozol puede afectar adversamente la calidad de vida, e incrementa la ocurrencia de artritis o de artralgia.

Las mujeres que están recibiendo inhibidores de aromatasa deberían ser monitoreadas para cambios en la densidad del mineral óseo.

Título de la guía Management of breast cancer in women

Fecha publicación (dd/mm/aa) Diciembre de 2005

Fuente electrónica http://www.sign.ac.uk

Organismo o grupo elaborador SIGN


Población blanco Mujeres con cáncer de seno

Fuente de financiación Scottish Intercollegiate Guidelines Network



La supresión ovárica y el tamoxifeno como tratamiento adyuvantes han mostrado mejorar la supervivencia a 5 años; igual, cuando son dados a una población para la cual el estatus de receptor de estrógenos es desconocido. Estos datos confirman que dichos tratamientos no son beneficiosos para pacientes cuyos tumores no expresan receptores hormonales. La supresión ovárica ha mostrado ser tan efectiva como la quimioterapia CMF sola, y cuando es dada en combinación con tamoxifeno es aún más efectiva. La terapia endocrina sola nunca ha sido comparada con los regímenes basados en antraciclinas o taxanos, que son ahora vistos como estándares (nivel de evidencia 1++, 1+). En cáncer de seno avanzado la adición de tamoxifeno a la supresión ovárica con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) mejora la tasa de respuesta y la supervivencia global (nivel de evidencia 1+).

Las mujeres premenopáusicas cuyos tumores no han mostrado ausencia de receptores de estrógenos o de progesterona deberían ser consideradas para el tratamiento adyuvante endocrino (recomendación A).

En mujeres premenopáusicas con cáncer de seno avanzado la combinación de tamoxifeno más ablación ovárica debería ser ofrecida antes que la terapia sólo con tamoxifeno (recomendación A).


http://www.sign.ac.uk/



El grupo de mujeres cuyos tumores son receptor de estrógenos negativos no se benefician de la terapia con tamoxifeno. En mujeres posmenopáusicas quienes son candidatas para terapia endocrina adyuvante, 5 años de tamoxifeno no son el régimen óptimo, en términos de la supervivencia libre de enfermedad en el corto-mediano plazo, con superioridad mostrada por cualquiera de estos regímenes: 5 años de anastrazol, 5 años de tamoxifeno seguidos por una media de 2,5 años de letrozol, o 2-3 años de tamoxifeno seguidos por 2-3 años de exemestane o anastrazol. Estas alternativas no han mostrado beneficios en la supervivencia global; sin embargo, el estudio MA 17 mostró que en pacientes con ganglios positivos la supervivencia global fue mejorada significativamente con letrozol (HR=0,61; IC 95%, 0,38–0,98; p=0,04). Adicionalmente, se encontraron diferencias en el perfil de efectos adversos con menos eventos ginecológicos y tromboembólicos, pero también más desórdenes muscoloesqueléticos, incluidas fracturas, en el grupo con letrozol (nivel de evidencia 1++).

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno el tamoxifeno queda como el tratamiento de elección inicial en el escenario de la adyuvancia. Si existen contraindicaciones para su uso (alto riesgo de tromboembolismo o anormalidades endometriales), o intolerancia, en su lugar puede usarse un inhibidor de aromatasa (recomendación A). En pacientes posmenopáusicas se debería considerar el cambio a un inhibidor de aromatasa después de 2-3 años, o después de 5 años de terapia con tamoxifeno (recomendación A).


El tamoxifeno está asociado a toxicidades que incluyen enfermedad tromboembólica, engrosamiento, atipias, y en raras ocasiones, cáncer endometrial (nivel de evidencia 1++, 1+).

1++: metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ECAs, o ECAs con muy pocas probabilidades de sesgos.1+: metaanálisis bien conducidos, revisiones sistemáticas de ECAs, o ECAs con pocas probabilidades de sesgos.1-: metaanálisis, revisiones sistemáticas de ECAs, o ECAs con altas probabilidades de sesgos.2++: revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohorte o casos y controles. Estudios de cohorte o casos y controles de alta calidad con muy pocas probabilidades de confusión, sesgo, o azar, y con altas probabilidades de que la relación sea causal.2+: estudios de cohorte o casos y controles bien conducidos con pocas probabilidades de confusión, sesgos, o azar, y con moderadas probabilidades de que la relación sea causal.2-: estudios de cohorte o casos y controles con altas probabilidades de confusión, sesgo, o azar y con probabilidades significativas de que la relación no sea causal.3: estudios no analíticos; por ejemplo, reportes de casos, series de caso.4: opinión de expertos.A: al menos un metaanálisis, revisión sistemática, o ECA con un nivel de evidencia 1++, y directamente aplicable a la población blanco. Una revisión sistemática de ECAs o un cuerpo de evidencia que proviene, principalmente, de estudios con nivel de evidencia 1+, directamente aplicable a la población blanco , y con una consistencia global demostrada de los resultados.B: un cuerpo de evidencia que proviene de estudios con nivel de evidencia 2++, directamente aplicable a la población blanco, y con consistencia global demostrada de los resultados. Evidencia extrapolada de estudios con nivel de evidencia 1++ o 1+.C: un cuerpo de evidencia que proviene de estudios con nivel de evidencia 2+, directamente aplicable a la población blanco, y con consistencia global demostrada de los resultados. Evidencia extrapolada de estudios con nivel de evidencia 2++.D: nivel de evidencia 3 o 4. Evidencia extrapolada de estudios con nivel de evidencia 2+.



Título de la guía Breast Cancer

Fecha publicación (dd/mm/aa) 2004

Fuente electrónica http://www.moh.gov.sg

Organismo o grupo elaborador Ministerio de Salud de Singapur

Usuarios Profesionales de la salud involucrados en el manejo del cáncer de mama, y pacientes

Población blanco Mujeres con cáncer de mama

Fuente de financiación Ministerio de Salud de Singapur



Basados en una revisión sistemática de la literatura, 5 años de tamoxifeno reducen el riesgo relativo de recurrencia y muerte en un 47% y un 26%, respectivamente. También reducen a la mitad la incidencia de cáncer contralateral. Estos efectos son observados independientemente de la edad de la mujer, y de si es o no menopáusica. La evidencia actual sugiere que la duración óptima del tratamiento con tamoxifeno son 5 años.

Mujeres con riesgo mínimo-bajo premenopáusicas: tamoxifeno (grado de recomendación A, nivel de evidencia Ib). Mujeres en riesgo intermedio-alto premenopáusicas con ER o PR positivo: quimioterapia más tamoxifeno, o ablación ovárica más tamoxifeno (grado de recomendación A, nivel de evidencia Ib).Mujeres en riesgo intermedio-alto premenopáusicas con ER y PR negativo: quimioterapia (grado de recomendación A, nivel de evidencia Ib).La ablación ovárica ha mostrado reducir

el riesgo de recurrencia y muerte en mujeres >50 años de edad con función ovárica conservada y cáncer receptor hormonal positivo. La magnitud del beneficio parece ser equivalente al demostrado por algunos regímenes de quimioterapia.


Basados en una revisión sistemática de la literatura, 5 años de tamoxifeno reducen el riesgo relativo de recurrencia y muerte en un 47% y un 26%, respectivamente. También reducen a la mitad la incidencia de cáncer contralateral. Estos efectos son observados independientemente de la edad de la mujer, y de si es o no menopáusica. La evidencia actual sugiere que la duración óptima del tratamiento con tamoxifeno son 5 años.

Mujeres con riesgo mínimo-bajo posmenopáusicas: tamoxifeno (grado de recomendación A, nivel de evidencia Ib). Mujeres en riesgo intermedio-alto posmenopáusicas con ER o PR positivo: quimioterapia más tamoxifeno, o tamoxifeno solo (grado de recomendación A, nivel de evidencia Ib). Mujeres en riesgo intermedio-alto posmenopáusicas con ER y PR negativo: quimioterapia (grado de recomendación A, nivel de evidencia Ib). El anastrazol podría ser una alternativa para mujeres que eventualmente se beneficiarían de la terapia hormonal, pero no toleran el tamoxifeno. Por su mecanismo de acción, el anastrazol sólo debe utilizarse en mujeres posmenopáusicas.


http://www.moh.gov.sg/



El tamoxifeno ha sido asociado a un ligero, pero definitivo, incremento en el riesgo de cáncer endometrial (0,4%), y a tromboembolismo venoso (0,5%-1,5%). En la mayoría de mujeres los beneficios del tamoxifeno superan los riesgos.

Riesgo mínimo-bajo: tumor ≤ 1cm, con ganglios linfáticos negativos y ER o PR positivo. Riesgo intermedio/alto: tumor >1cm, o con ganglios positivos, o con ER y PR negativo. ER: receptor de estrógenos. PR: receptor de progesterona.Ia: evidencia obtenida desde un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados controlados.Ib: evidencia obtenida desde al menos un ensayo clínico aleatorizado.IIa: evidencia obtenida desde por lo menos un estudio clínico bien diseñado, sin aleatorización.IIb: evidencia obtenida desde por lo menos otro tipo de estudio cuasi experimental bien diseñado.III: evidencia obtenida desde un estudio descriptivo no experimental bien diseñado, como estudios comparativos, estudios de correlación y estudios de caso.IV: evidencia obtenida desde reportes u opiniones de expertos, o desde la experiencia clínica de autoridades respetadas.A (niveles de evidencia Ia, Ib): requiere por lo menos un ensayo clínico aleatorizado controlado, como parte del cuerpo de la literatura de consistencia y calidad global dirigida a la recomendación específica.B (niveles de evidencia IIa, IIb, III): requiere la disponibilidad de un estudio clínico bien conducido, pero no aleatorizado, sobre el tema de la recomendación.C (nivel de evidencia IV): requiere la evidencia obtenida de reportes u opiniones de expertos, o la experiencia clínica de una autoridad respetada. Indica la ausencia de estudios clínicos de buena calidad que sean aplicables.GPP: recomendaciones de la mejor práctica basadas en la experiencia clínica del grupo desarrollador de la guía.

Título de la guía The Role of HER2/neu in Systemic and Radiation Therapy for Women with Breast Cancer: A Clinical Practice Guideline






Fuente de financiación Cancer Care Ontario y el Ontario Ministry of Health and Long-Term Care

PREGUNTA EVIDENCIA Y RECOMENDACIÓN


Aunque la evidencia actual no soporta una recomendación definitiva acerca de la terapia con tamoxifeno y el estatus HER2/neu, el peso de la evidencia —específicamente, del ensayo del Grupo Universitario Napolitano (GUN)— sugiere que la eficacia del tamoxifeno puede ser mayor en pacientes con HER2/neu negativo que en pacientes con HER2/ neu positivo. Sin embargo, la evidencia no soporta una recomendación en contra de la terapia con tamoxifeno en pacientes HER2/ neu positivo. Mientras es posible que el tamoxifeno sea más efectivo en pacientes HER2/ neu negativo, todavía no hay suficiente evidencia de que sea efectivo en pacientes HER2/ neu positivo. La evidencia actual no soporta una recomendación definitiva en relación con el uso de la terapia con inhibidores de aromatasa y el estatus HER2/ neu. La evidencia actual no soporta una recomendación definitiva en relación con la ablación ovárica y el estatus HER2/ neu.




Título de la guía Adjuvant Systemic Therapy for Node-negative Breast Cancer





Población blanco Mujeres con cáncer de seno con ganglios negativos

Fuente de financiación Cancer Care Ontario, y el Ontario Ministry of Health and Long-Term Care



Dos metaanálisis con datos de pacientes individuales fueron actualizados en 2001. Uno analizó los datos de 17.723 mujeres enroladas en 47 ensayos clínicos aleatorizados con seguimientos largos que evaluaban poliquimioterapia vs. no quimioterapia. El otro se basa en los datos de 55 ensayos clínicos aleatorizados de tamoxifeno vs. no tamoxifeno, con un total de 37.099 participantes. La quimioterapia adyuvante reduce la tasa de recurrencia de la enfermedad (reducción relativa anual del 24% para el riesgo de recurrencia, comparada con no quimioterapia), y mejora la supervivencia (15% de reducción relativa del riesgo de morir) en mujeres con cáncer de seno. Las reducciones relativas en recurrencia y muerte fueron similares para los pacientes con ganglios negativos y positivos.

A las mujeres premenopáusicas (<50 años) con riesgo moderado de recurrencia (tumor 1-3 cm y grado intermedio, o de 2-3 cm bien diferenciado) y con tumores receptor de estrógenos positivo se les debería ofrecer el tamoxifeno. La quimioterapia adicionada al tamoxifeno puede proveer un incremento modesto en el beneficio sobre el tamoxifeno solo. Este es el escenario ideal para el uso de un análisis de decisión. A las mujeres premenopáusicas (<50 años) con riesgo alto de recurrencia (tumor >3 cm independientemente de otro factor, o >1cm con receptor de estrógenos negativo, alto grado o invasión linfática-vascular) se les debería ofrecer la quimioterapia. Los datos para recomendar la adición de tamoxifeno a la quimioterapia son insuficientes en este subgrupo de pacientes. Si la paciente rechaza la quimioterapia y el tumor es receptor de estrógenos positivo se puede considerar el tamoxifeno. Los datos para determinar la categoría de riesgo de un tumor < 1cm de diámetro asociado a factores de pobre pronóstico (grado III, receptor de estrógenos negativo, invasión linfática-vascular) son insuficientes.


La terapia adyuvante con tamoxifeno reduce el riesgo de recurrencia de la enfermedad (26% de reducción relativa anual del riesgo de recurrencia, comparada con no tamoxifeno) y mejora la supervivencia (15% de reducción relativa en la probabilidad anual de morir) en mujeres con cáncer de seno. Las reducciones relativas en recurrencia y muerte fueron similares para pacientes con ganglios negativos y positivos. Las reducciones relativas en recurrencia fueron de un 18% con 1 año de tamoxifeno, de un 25% con 2 años, y de un 42% con 5 años; las reducciones relativas en las tasa de mortalidad fueron

Las mujeres pre y posmenopáusicas con riesgo mínimo o bajo de recurrencia (tumor < 2 cm bien diferenciado y todos los otros factores favorables o <1cm, grado intermedio y todos los otros factores favorables) deberían no recibir tratamiento sistémico adyuvante; deberían ser conscientes de que la terapia sistémica se ofrece a mujeres con alto riesgo de recurrencia.A las mujeres posmenopáusicas (>50 años) con riesgo alto de recurrencia (tumor >3 cm independientemente de otro factor, o >1cm con receptor de estrógenos negativo, alto grado o invasión linfática-vascular) y con




de un 10% con 1 año de tamoxifeno, de un 15% con 2 años, y de un 22% con 5 años.

receptor de estrógenos positivo se les debería ofrecer la quimioterapia más tamoxifeno. Los beneficios y riesgos de adicionar quimioterapia deberían ser discutidos con la paciente. Si la paciente rechaza la quimioterapia debería considerarse el tamoxifeno solo. A las mujeres posmenopáusicas con receptores de estrógenos negativos se les debería ofrecer la quimioterapia. A las mujeres posmenopáusicas (>50 años) con riesgo moderado de recurrencia (tumor 1-3 cm y grado intermedio o de 2-3 cm bien diferenciado) y con tumores receptor de estrógenos positivo se les debería ofrecer el tamoxifeno. La quimioterapia adicionada al tamoxifeno puede proveer un incremento modesto en el beneficio sobre el tamoxifeno solo. Este es el escenario ideal para el uso de un análisis de decisión.


La quimioterapia puede estar asociada a una variedad de efectos adversos, tales como alopecia, náusea y vómito, e infección. Son relativamente pocos los efectos adversos asociados al tamoxifeno; en raras ocasiones, éste puede causar tromboembolismos venosos y cáncer endometrial.

Título de la guía Clinical practice guidelines for the management and support of younger women with breast cancer




Usuarios Profesionales de salud involucrados en el manejo de mujeres con cáncer de mama

Población blanco Mujeres jóvenes con cáncer de seno temprano


PREGUNTA EVIDENCIA Y RECOMENDACIÓN

¿Cuál es la estrategia óptima de manejo con hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo para Colombia?

La terapia endocrina es recomendada para todas las mujeres de 35 años o más jóvenes que tienen tumores receptor hormonal positivo, independientemente de si ellas están recibiendo quimioterapia (nivel de evidencia I). El tratamiento endocrino combinado (agonistas LHRH más tamoxifeno) es superior, en términos de duración de la supervivencia, a los agonistas LHRH solos en mujeres con cáncer de seno avanzado (nivel de evidencia I).

Nivel I: evidencia obtenida de una revisión sistemática de la literatura de todos los ensayos clínicos aleatorizados relevantes.Nivel II: evidencia obtenida desde por lo menos un ensayo clínico aletatorizado adecuadamente diseñado.Nivel III: evidencia obtenida desde un ensayo clínico no aleatorizado bien diseñado, o desde un estudio de cohorte o casos y controles bien diseñado; preferiblemente, de más de un centro o grupo de investigación; o desde múltiples series de tiempo, con o sin intervención.Nivel IV: opiniones de expertos basadas en la experiencia clínica, los estudios descriptivos o los reportes de expertos.


http://www.nbcc.org.au


Título de la guía American Society of Clinical Oncology Technology Assessment on the use of Aromatasa Inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2004


Fuente electrónica [email protected]

Organismo o grupo elaborador ASCO



Fuente de financiación ASCO

PREGUNTA RECOMENDACIÓN


Con base en los resultados de múltiples ensayos clínicos aleatorizados, la terapia adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno debería incluir un inhibidor de aromatasa, con miras a disminuir el riesgo de recurrencia tumoral. Los inhibidores de aromatasa son apropiados como tratamiento inicial en mujeres con contraindicaciones para el tamoxifeno. Para todas las mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno receptor hormonal positivo las opciones de tratamiento incluyen 5 años de tratamiento con un inhibidor de aromatasa, o terapia secuencial consistente en tamoxifeno (2, 3 o 5 años) seguido por inhibidor de aromatasa por 2, 3 o 5 años. Las pacientes con intolerancia a los inhibidores de aromastasa deberían recibir tamoxifeno. No hay datos que soporten el uso de tamoxifeno después de un inhibidor de aromatasa. Las mujeres con tumores receptor hormonal negativo no deberían recibir terapia endocrina adyuvante. Los inhibidores de aromatasa son contraindicados en mujeres premenopáusicas; los datos concernientes a su rol en mujeres con amenorrea relacionada con el tratamiento son limitados. El rol de biomarcadores tales como el receptor de progesterona y el estado del HER 2 son demasiado controversiales para recomendar una terapia endocrina.


El rol de biomarcadores como el receptor de progesterona y el estatus del HER2 en la selección de la terapia endocrina óptima es controversial.


El perfil de efectos adversos de los inhibidores de aromatasa y el tamoxifeno son diferentes. Las consecuencias a largo plazo de la terapia con los inhibidores de aromatasa, incluyendo la osteoporosis, no están bien caracterizados.


mailto:[email protected]


Tablas de evidencia de los estudios primarios y secundarios

Evidencia para la supervivencia libre de enfermedad en mujeres premenopáusicas

Estudio Tipo de estudio Tamaño Población Alternativas

evaluadas Seguimiento Resultado

ABCTCG (17)

Ensayo clínico aleatorizado

2.114 Mujeres pre o perimenopáusicas con cáncer de mama temprano

Ablación ovárica más tamoxifeno (5 años) con o sin quimioterpia vs tamoxifeno (5 años) con o sin quimioterapia

5,9 años HR=0,98 (IC 95%, 0,84-1,16)

NSABP-24 (11)


1.804 Mujeres con carcinoma ductal in situ

Tamoxifeno más radioterapia vs. radioterapia más placebo

7 años RR=0,63 (IC 95%, 0,47-0,83)

UKCCCR (12)


1.694 Mujeres con carcinoma ductal in situ

Tamoxifeno vs. no tamoxifeno

4,4 años Tamoxifeno. Cáncer invasivo HR=1,11 (IC 95%, 0,76-1,63). Carcinoma ductal in situ (CDIS) HR= 0,68 (IC 95%, 0,49-0,96). Cáncer invasor o CDIS HR=0,83 (IC 95%, 0,64-1,06).

Radioterapia vs. no radioterapia

Radioterapia. Cáncer invasivo HR=0,62 (IC 95%, 0,37-1,04). Carcinoma ductal in situ (CDIS) HR= 0,31 (IC 95%, 0,17-0,56). Cáncer invasor o CDIS HR=0,43 (IC 95%, 0,29-0,63).

EBCTCG (13)

Metaanálisis 12 ensayos clínicos

Mujeres con cáncer de mama operable

Ablación o supresión de la función ovárica; algunas veces, con adición de prednisona vs. no tratamiento.

15 años Sin quimioterapia: OR=0,75 (IC 95% 0,64-0,88). Con quimioterapia: OR=0,9 (IC 95% 0,75-1,08).

ZIPP (16) Metaanálisis 4 ensayos clínicos aleatorizados (N=2,710)

Mujeres <50 años, con cáncer de mama invasor operable

Goserelin, o goserelin más tamoxifeno vs. tamoxifeno solo o no terapia endocrina

5,5 años HR=0,8 (IC 95%, 0,69-0,92). RRR=20% de tener un evento. RAR=5,2%.

Sharma R. et al. (15)

Revisión sistemática

11 ensayos clínicos aleatorizados

Mujeres con cáncer de mama temprano

LHRH + alguna terapia sistémica adyuvante vs. no adición

Los agonistas LHRH proveen resultados por lo menos comparables a los producidos con el esquema de quimioterapia con ciclofosfamida, metrotexate y 5-fluorouracilo (CMF).



La quimioterapia CMF ha sido largamente superada por los regímenes con antraciclinas, y no es claro si estos resultados pueden ser extrapolados a los regímenes basados en antraciclinas. Además, la duración del tratamiento con los agonistas LHRH varía entre los ensayos; por lo tanto, la duración óptima del tratamiento es incierta.

La supresión ovárica con los agonistas LHRH, con o sin tamoxifeno, es una alternativa a la quimioterapia CMF en mujeres con cáncer de seno ER-positivo.

LHRH-agonistas EBCOG (14)

Metaanálisis 16 ensayos clínicos aleatorizados (N=11,906)


LHRH vs. no terapia sistémica

HR=0,75 (IC 95% 0,59-0,94)

LHRH + tamoxifeno vs. no terapia sistêmica

HR=0,4 (IC 95% 0,27-0,60)

LHRH + tamoxifeno vs. tamoxifeno

HR=0,86 (IC 95% 0,68-1,09)

Quimioterapia + LHRH vs. quimioterapia

HR=0,89 (IC 95% 0,78-1,02)

Quimioterapia + tamoxifeno + LHRH vs. quimioterapia + tamoxifeno

HR=0,87 (IC 95% 0,6-1,26)

Quimioterapia +/- tamoxifeno* + LHRH vs. quimioterapia +/- tamoxifeno

HR=0,89 (IC 95% 0,78-1,01)

Cualquier terapia sistémica** + LHRH vs. alguna terapia sistémica

HR=0,88 (IC 95% 0,79-0,98)

Quimioterapia vs. quimioterapia + tamoxifeno + LHRH

HR=0,76 (IC 95% 0,64-0,91)

Quimioterapia vs. LHRH

HR=1,03 (IC 95% 0,92-1,16)

Quimioterapia vs. LHRH + tamoxifeno

HR=0,89 (IC 95% 0,74-1,06)



Evidencia para la supervivencia global en mujeres premenopáusicas

Estudio Tipo estudio Tamaño Población Alternativas evaluadas Seguimiento Resultado

ABCTCG (17) Ensayo clínico aleatorizado

2.114 Mujeres pre o perimenopáusi-cas con cáncer de mama temprano

Ablación ovárica más tamoxifeno (5 años), con o sin quimioterpia, vs. tamoxifeno (5 años), con o sin quimioterapia,

5,9 años HR=0,97 (IC 95%, 0,81-1,17). < 40 años sin quimioterapia HR=0,55 (IC 95% 0,17-1,85).

EBCTCG (6) Metaanálisis 194 ensayos clínicos

Ensayos clínicos aletaorizados de tratamiento para el cáncer de seno temprano

Tamoxifeno vs. no tratamiento

15 años Reducción del 31% (SE 3) en la tasa anual de muertes por cáncer de mama, independientemente del uso de quimioterapia, de la edad (<50, 50-69, ≥70 años), del estatus del receptor de progesterona, y de otras características de los tumores. El periodo de 5 años es significativamente (2p< 0,00001 para recurrencia, 2p=0,01 para mortalidad por cáncer de seno) más efectivo que 1-2 años de tamoxifeno. Para tumores ER-positivos las tasas de mortalidad son similares durante los 0-4 y 5-14 años, de manera que la reducción acumulada en la mortalidad es más de dos veces mayor a los 15 años.

EBCTCG (13) Metaanálisis 12 ensayos clínicos

Mujeres con cáncer de mama operable

Ablación o supresión de la función ovárica; algunas veces, con adición de prednisona vs. no tratamiento

15 años Sin quimioterapia OR=0,76 (IC 95% 0,65-0,89). Con quimioterapia OR=0,92 (IC 95% 0,75-1,12).

ZIPP (16) Metaanálisis 4 ensayos clínicos aleatorizados (N=2.710)

Mujeres <50 años con cáncer de mama invasor operable

Goserelin o goserelin más tamoxifeno vs. tamoxifeno solo o no terapia endocrina

5,5 años HR=0,81 (IC 95%, 0.67-0.99; p=0,038) RRR=19% RAR=2,7%

LHRH-agonists EBCOG (12)

Metaanálisis 16 ensayos clínicos aleatorizados (N=11.906)


LHRH vs. no terapia sistémica

HR=0,77 (IC 95% 0,56-1,06)

LHRH + tamoxifeno vs. no terapia sistêmica

HR=0,51 (IC 95% 0,29-0,88)

LHRH + tamoxifeno vs. tamoxifeno

HR=0,86 (IC 95% 0,62-1,2)

Quimioterapia + LHRH vs. quimioterapia

HR=0,89 (IC 95% 0,75-1,04)



Quimioterapia + tamoxifeno + LHRH vs. quimioterapia + tamoxifeno

HR=0,7 (IC 95% 0,43-1,14)

Quimioterapia +/- tamoxifeno* + LHRH vs. quimioterapia +/- tamoxifeno

HR=0,86 (IC 95% 0,74-1,01)

Cualquier terapia sistémica** + LHRH vs. alguna terapia sistémica

HR=0,86 (IC 95% 0,75-0,99)

Quimioterapia vs. quimioterapia + tamoxifeno + LHRH

HR=0,8 (IC 95% 0,65-0,98)

Quimioterapia vs. LHRH

HR=0,91 (IC 95% 0,77-1,06)

Quimioterapia vs. LHRH + tamoxifeno

HR=0,87 (IC 95% 0,68-1,11)

Evidencia para la supervivencia libre de enfermedad en mujeres posmenopáusicas

Autor Tipo estudio Tamaño Población Alternativas

evaluadas Seguimiento Resultados

ATAC (24) Ensayo clínico aleatori-zado

9366 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno invasivo operable quienes han completado cirugía primaria y quimioterapia

Anastrazol 5 años solo o en combinación vs. tamoxifeno 5 años

100 meses HR=0,90 (IC 95%, 0,82 a 0,99). En cáncer receptor hormonal positivo HR=0,85 (IC 95%, 0,76 a 0,94). El anastrazol fue superior a tamoxifeno en pacientes con: ganglios negativos HR=0,68 (IC 95%, 0,55-0,84); tumor >= 2 cm HR=0,74 (IC 95%, 0,62-0,88); ER+/PR- HR=0,42 (IC 95%, 0,31-0,58); sin quimioterapia previa HR=0,71 (IC 95%, 0,61-0,83)

BIG 1-98 (25) Ensayo clínico aleatori-zado

4922 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno receptor de estrógenos o progestáge-nos o ambos positivos

Letrozol 5 años vs. tamoxifeno 5 años

51 meses HR=0,82 (IC 95%, 0,71-0,95; p=0,007). La supervivencia libre de enfermedad estimada a cinco años fue 84% con letrozol y 81,1% con tamoxifeno RAR= 3,1%. En el análisis por subgrupos el letrozol fue superior al tamoxifeno en pacientes con: edad < 65 años (HR=0,82; IC 95% 0,71 a 0,95), tumor > 2 cm (HR=0,79; IC 95% 0,65 a 0,95), ganglios positivos (HR=0,77; IC 95% 0,64 – 0,92), mastectomía (HR=0,79; IC 95% 0,66 – 0,94), radioterapia (HR=0,82; IC 95% 0,69 – 0,99) o quimioterapia previa (HR=0,74; IC 95% 0,56 – 0,97)



BIG I-98 (27) Subestudio ERBB2

3533 51 meses Las pacientes con ERBB2 (+) tuvieron peor pronóstico que las pacientes con ERBB2 (-), HR=2,09 (IC 95% 1,59-2,76). El letrozol mejoró la supervivencia libre de enfermedad sin importar el estatus ERBB2, HR=0,62 (IC 95% 0,37- 1,03) para tumores ERBB2 positivos, y HR=0,72 (IC 95% 0,59-0,87) para tumores ERBB2 negativos. La supervivencia libre de enfermedad fue mas baja en el grupo de tumores ERBB2 positivo, sin relación con el tratamiento letrozol o tamoxifeno.

BIG I - 98 (26) Subestudio factores pronóstico recaída

7707 Letrozol 5 años o letrozol 2 años seguido de 3 años de tamoxifeno vs. tamoxifeno 5 años.

24 meses Los factores pronósticos asociados con recaída fueron: ganglios positivos (p<0,001), pérdida de la positividad de los receptores (p<0,001), expresión HER-2 (p<0,001), grado tumoral p<0,001), tamaño tumoral (p=0,001),el tipo tratamiento endocrino (p=0,002), y la invasión vascular (p=0,002). El letrozol fue superior al tamoxifeno en pacientes con: tumor > 2cm, grado 1 o 2, ER+ y PgR+/ no conocido, con cuatro o más ganglios positivos o invasión vascular.

ITA (29) Ensayo clínico aleatori-zado

448 Mujeres pos-menopáusicas, con cáncer de seno primario confirmado por histología, tumor receptor de estrógenos positivo ( confirmado por inmunohis-toquímica, receptor de progesterona no requerido), nodos axilares positivos, y no evidencia de enfermedad metastásica (evaluada por imágenes y pruebas sanguíneas).

Anastrazol después de 2 - 3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. tamoxifeno por 5 años.

64 meses HR = 0,57 (IC 95%, 0,38 a 0,89)



ARNO (28) Ensayo clínico aleatori-zado

897 Mujeres pos-menopáusicas (<=75 años) con cáncer de mama invasor grado 1 - 3 (pT1 - 3 , nodo ne-gativo, pN0 -2 y sin metástasis a distancia).

Anastrazol después de 2 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. tamoxifeno por 5 años

30,1 meses RRR = 34% ; RAR = 4,2% ; HR =0,61 (IC 95%, 0,40 a 0,93)

ABCSG-8 - ARNO 95 (30)

Analisis conjunto

3224 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno primario confirmado por histología, con tumores receptor hor-monal positivo de estrógenos o progesterona, sin previo tra-tamiento con quimioterapia prequirúrgica, terapia hor-monal, o radioterapia, con infiltracio-nes del tumor de 10 (ABCSG) o 9 (ARNO 95) ganglios linfáticos y sin enfermedad metastásica.

Anastrazol después de 2 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs.tamoxifeno por 5 años

28 meses HR=0,6 (IC 95%, 0,44 a 0,8). Con respecto al primer evento HR=0,59 (IC 95%, 0,44 a 0,81). Supervivencia libre de evento a 3 años 95,8% en el grupo de anastrazol 92,7% en el grupo de tamoxifen RAR= 3,1%. El anastrazol fue superior al tamoxifeno en las pacientes con ganglios negativos (HR=0,54, IC 95%, 0,35 a 0,84) o con tumores G1, G2, Gx (HR=0,58, IC 95%, 0,41 a 0,81)

ABCSG-8 - ARNO 95 - ITA (32)

Meta-análisis

4006 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno temprano receptor hor-monal positivo

Anastrazol después de 2 - 3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. 5 años de tamoxifeno.

30 meses HR=0,55 (IC 95%, 0,42 a 0,71). El anastrazol fue mejor que el tamoxifeno en pacientes con: > 4 ganglios positivos (HR=0,43, IC 95%, 0,25 a 0,73), tumor > 2cm (HR=0,57, IC 95%, 0,42 a 0,79), ER+/PgR- (HR=0,51, IC 95%, 0,28 a 0,95) o antecedente de quimioterapia (HR=0,33, IC 95%, 0,18 a 0,61)

IES (31) Ensayo clínico aleatori-zado

4724 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno, unilateral, completamen-te resecado, receptor de estrógenos positivo

Exemestano después de 2 - 3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. 5 años de tamoxifeno.

55,7 meses HR =0,76 (IC 95%, 0,66 a 0,88). Con receptor de estrógenos positivos HR =0,75 (IC 95%, 0,65 a 0,87). RAR = 3,3% (IC 95%, 1,6 a 4,9) después de 2-3 años desde la aleatorización, y 3,4% (IC 95%, 0,1 a 6,8) después de 5 años desde la aleatorización. El exemestano fue superior al tamoxifeno en mujeres entre los 60 – 69 años (HR =0,68; IC 95%, 0,54 a 0,85) o ER+ (HR =0,75; IC 95%, 0,64 a 0,87).



Bria y et al (33)

Meta-análisis

5 ensayos (8794 pacientes)

Mujeres pos-menopáusicas con resección quirúrgica cura-tiva por cáncer de seno

Inhibidor de aromatasa después de 2 - 3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. 5 años de tamoxifeno.

Supervivencia libre de enfermedad RR = 0,67 (IC 95%, 0,59 a 0,76). RAR=3,8%. NNT = 26 Supervivencia libre de recaída RR= 0,68 (IC 95%, 0,59 a 0,79). RAR= 2,8%. NNT= 36. Supervivencia libre de recaída a distancia RR= 0,65 (IC 95%, 0,55 a 0,78). RAR= 2,4%. NNT= 43. Supervivencia libre de recaída local RR= 0,64 (IC 95%, 0,44 a 0,95). RAR < 1%. NNT = 170

MA 17 (35) Ensayo clínico aleatori-zado

5170 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno primario que hayan completado en promedio 5 años de tamoxifeno

Letrozol después de 5 años de tamoxifeno vs. placebo

30 meses RAR = 4,6% HR = 0,58(IC 95% 0,45 a 0,76). RRR = 42%

MA 17 (36) Abálisis de acuerdo al aestado del receptor hormonal

4445 En tumores ER+/PgR+ HR = 0,49 (IC 95%, 0,36 a 0,67). HR = 1,21 (IC 95%, 0,63 a 2,34) en tumores con ER+/PgR-

MA 17 (37) Análisis de intención a tratar después de la ruptura del ciego

5187 64 meses HR = 0,68 (IC 95% 0,56 a 0,83). Ganglios positivos HR = 0,74 (IC 95% 0,58 a 0,94).Ganglios negativos HR = 0,51 (IC 95% 0,35 a 0,75)

ABCSG 6a (36)

Ensayo clínico aleatori-zado

852 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno estadio I a II (pT1 a pT3) tratado con cirugía, receptores de estrógenos - progestáge-nos o ambos positivos y con ganglios positivos o negativos.

Anastrazol después de 5 años de tamoxifeno con o sin aminoglutethimide por 2 años vs. placebo

62,3 meses HR = 0,62 (IC 95%, 0,4 a 0,96). RAR = 4,7%. La supervivencia libre de enfermedad fue mejor en los pacientes que recibieron tamoxifeno más aminoglutethimide en el estudio ABCSG 6 (32 eventos en 404 pacientes) que en las pacientes que recibieron tamoxifeno solo (55 eventos en 488 pacientes) (HR = 0,64, IC 95%, 0,41 a 0,98). El anastrazol fue mejor que placebo en mujeres con: ER+/PgR+ (HR = 0,32,IC 95%, 0,18 a 0,58); tumor grado G1,G2,Gx (HR = 0,59, IC 95%, 0,36 a 0,98); pretramiento con tamoxifeno (HR = 0,40, IC 95%, 0,22 a 0,73). El anastrazol fue peor que placebo en mujeres con ER+/PgR- (HR = 3,49 IC 95%, 1,31 a 9,30)



HTA Revisión sistemática


Mujeres pos-menopáusicas con cáncer temprano de mama (estadio l y ll del American Joint Committee on Cancer), cuyos tumores son ER-positivos

Inhibidor de aromatasa (anastrazol, letrozol y exemestano) como terapia inicial, terapia switch o terapia extendida vs. tamoxifen por 5 años

La supervivencia libre de enfermedad fue significativamente mejorada en: terapia inicial con anastrazol (68 meses de seguimiento: HR 0,87 IC 95% 0,78 a 0,97, RAR 0,024) y letrozol (26 meses de seguimiento: HR 0,83, IC 95% 0,73 a 0,94; RAR 0,019), y con exemestane en terapia switching (31 meses de seguimiento: HR 0,68, IC 95% 0,56 - 0,82; RAR 0,035). La recurrencia del cáncer de mama fue significativamente mejorada en: terapia inicial con anastrazol (68 meses de seguimiento: HR 0,79, IC 95% 0,70 - 0,90, RAR 0,031) y letrozol (26 meses de seguimiento: HR 0,74, IC 95% 0,64 - 0,87, RAR 0,021), en terapia switching con anastrazol (28 meses de seguimiento: HR 0,59, IC 95% 0,44 - 0,99, RAR 0,042) y terapia extendida con anastrazol (60 meses de seguimiento: HR 0,64, IC 95% 0,41 - 0,99, RAR 0,042) o letrozol (30 meses de seguimiento: HR 0,58, IC 95% 0,45 - 0,76, RAR 0,024).

Evidencia para la supervivencia global en mujeres posmenopáusicas

Estudio Tipo estudio Tamaño Población Alternativas

evaluadas Seguimiento Resultados

EBCTCG (6) Metaaná-lisis

194 ensayos clínicos

Ensayos clínicos aletaorizados de tratamiento para el cáncer de seno temprano

Tamoxifeno vs. no tratamiento.

15 años Reducción del 31% (SE 3) en la tasa anual de muertes por cáncer de mama, independientemente del uso de quimioterapia, de la edad (<50, 50-69, ≥70 años), del estatus del receptor de progesterona, y de otras características de los tumores. Los 5 años son significativamente (2p< 0,00001 para recurrencia, 2p=0,01 para mortalidad por cáncer de seno) más efectivos que 1-2 años de tamoxifeno. Para tumores ER-positivos las tasas de mortalidad son similares durante los 0-4 y 5-14 años, de manera que la reducción acumulada en la mortalidad es más de dos veces mayor a los 15 años.



ATAC (24) Ensayo clínico aleatori-zado

9.366 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno invasivo operable, quienes han completado ci-rugía primaria y quimiote-rapia.

Anastrazol 5 años solo o en combinación vs. tamoxifeno 5 años.

100 meses HR=0,97 (IC 95%, 0,85-1,12). Muertes por cáncer HR=0,88 (IC 95%, 0,74-1,05).

BIG 1-98 (25) Ensayo clínico aleatori-zado

4.922 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno receptor de estrógenos o progestáge-nos, o ambos positivos.

Letrozol 5 años vs. tamoxifeno 5 años.

51 meses HR=0,91 (IC 95% 0,75-1,11).

ITA (29) Ensayo clínico aleatori-zado

448 Mujeres posmeno-páusicas con cáncer de seno primario, tu-mor receptor de estrógenos positivo, gan-glios axilares positivos, y sin evidencia de enfermedad metastásica.

Anastrazol después de 2-3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. tamoxifeno por 5 años.

64 meses HR=0,56 (IC 95%, 0,28- 0,15).

ARNO (28) Ensayo clínico aleatori-zado

897 Mujeres pos-menopáusicas (<=75 años) con cáncer de mama invasor grado 1-3 (pT1 -3, ganglio negativo, pN0-2, y sin metástasis a distancia).

Anastrazol después de 2 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. tamoxifeno por 5 años.

30,1 meses HR=0,48 (IC 95%, 0,25-0,91).

ABCSG-8-ARNO 95 (30)

Análisis combinado

3.224 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno primario, tumor recep-tor hormonal positivo, sin previo trata-miento con quimioterapia prequirúrgi-ca, terapia hormonal o radioterapia, con infiltracio-nes del tumor de 10 (ABCSG) o 9 (ARNO 95) ganglios linfáticos, y sin enfermedad metastásica.


28 meses Supervivencia global a los 3 años: 97% en el grupo de anastrazol, y 96% en el grupo de tamoxifeno (p=0,16).



ABCSG-8-ARNO 95-ITA (32)

Metaaná-lisis

4.006 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno tempra-no receptor hormonal positivo.

Anastrazol después de 2-3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. 5 años de tamoxifeno.

30 meses HR=0,71 (IC 95%, 0,52-0,98).

IES (31) Ensayo clínico aleatori-zado

4.724 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno, unilateral, completamen-te resecado, receptor de estrógenos positivo.

Exemestano después de 2-3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. 5 años de tamoxifeno.

55,7 meses HR=0,85 (IC 95%, 0,71-1,02). HR=0,83 (IC 95%, 0,69-1,0) cuando se excluyó a 122 pacientes con receptor de estrógenos negativo. Hubo mejoría en la SG en mujeres con ganglios positivos (HR=0,78; IC 95%, 0,62-0,97) o entre los 60-69 años (HR=0,71; IC 95%, 0,53-0,96).

Bria et al. (33) Metaaná-lisis

5 ensayos (8.794 pacientes)

Mujeres pos-menopáusicas con resección quirúrgica curativa por cáncer de seno.

Inhibidor de aromatasa después de 2-3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. 5 años de tamoxifeno.

RR=0,76 (IC 95%, 0,62-0,93). RAR=1,2%. NNT =83.

ITA-GROTA (34)

Metaaná-lisis

828 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno receptor hormonal po-sitivo-ganglios positivos.

Inhibidor de aromatasa después (anastrazol o aminogluthimide) de 3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. 5 años de tamoxifeno.

78 meses Supervivencia global HR=0,61 (IC 95%, 0,42 a 0,88). Mortalidad relacionada a cáncer HR = 0,61 (IC 95%, 0,39 a 0,94). Mortalidad no relacionada a cáncer HR = 0,62 (IC 95%, 0,32 a 1,2; p=0,1). Los factores pronósticos que estuvieron asociados con la supervivencia global fueron: tumor > 2cm (HR = 1,88, IC 95%, 1,23 a 2,85); Más de 3 ganglios positivos (HR=2,16, IC 95%, 1,15 a 4,04); Tumor Gx (HR = 1,69, IC 95%, 1,10 a 2,59) y Edad >= 65 años (HR=1,88, IC 95%, 1,27 a 2,78).

MA 17 (35) Ensayo clínico aleatori-zado

5.170 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno primario que hayan completado, en promedio, 5 años de tamoxifeno.

Letrozol después de 5 años de tamoxifeno vs. placebo.

30 meses RAR=0,4%. HR=0,82 (IC 0,57-1,19). Ganglios positivos HR= 0,61 (IC 95% 0,38-0,98). Pacientes que tomaron tamoxifeno por más de 5 años HR=0,56 (IC 95% 0,33-0,97).

MA 17 (36) Análisis de acuerdo con el estado del receptor hormonal

4.445 En tumores ER+/PgR+ HR=0,58 (IC 95%, 0,37-0,90). HR=1,52 (IC 95%, 0,54 a 4,30) en tumores con ER+/PgR-



MA 17 (37) Análisis de intención por tratar después de la ruptura del ciego

5.187 64 meses HR=0,98 (IC 95% 0,78-1,22). Ganglios positivos HR=0,84 (IC 95% 0,63-1,12). Ganglios negativos HR=1,24 (IC 95% 0,84-1,82).

ABCSG 6a (38)

Ensayo clínico aleatori-zado

852 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno estadio I a II (pT1 a pT3) tratado con cirugía, receptores de estrógenos- progestáge-nos, o ambos positivos, y con ganglios positivos o negativos.

Anastrazol después de 5 años de tamoxifeno, con o sin aminoglutethimide, por 2 años vs. placebo.

62,3 meses HR=0,89 (IC 95%, 0,59-1,34).



Mujeres pos-menopáusicas con cáncer temprano de mama (esta-dios l y ll del American Joint Committee on Cancer), cuyos tumores son ER-positivos.

Inhibidor de aromatasa (anastrazol, letrozol y exemestano) como terapia inicial, terapia switch o terapia extendida vs. tamoxifeno por 5 años.

Ningún estudio individual mostró beneficios en cuanto a la supervivencia global; un metaanálisis de tres estudios, basado en datos individuales, mostró el beneficio de los inhibidores de aromatasa en la supervivencia global.

Evidencia de la toxicidad-efectos adversos de la hormonoterapia en cáncer de mama

Autor Tipo estudio Tamaño Población Alternativas evaluadas Seguimiento Resultados

ATAC (46) Ensayo clínico aleatorizado

9.366 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno invasivo operable, quienes han completado cirugía primaria y quimiote-rapia.

Anastrazol 5 años solo o en combinación vs. tamoxifeno 5 años.

47 meses El anastrazol fue mejor tolerado que el tamoxifeno con respecto al cáncer endometrial (p=0,007), el sangrado y el flujo vaginales (p<0,001 para ambos), los eventos cerebrovasculares (p<0,001), los eventos tromboembólicos venosos (p<0,001), y las oleadas de calor (p<0,001). El tamoxifeno fue mejor tolerado que el anastrazol con respecto a desordenes músculoesqueléticos y fracturas (p<0,001).



ATAC (24) Ensayo clínico aleatorizado

100 meses La tasa de fracturas fue mayor en las pacientes que recibieron anastrazol durante el tratamiento activo (tasa anual: 375 (2,93%) vs. 234 (1,9%); razón de tasas de incidencia (RTI) 1,55, IC 95%, 1,31-1,83; p<0,0001). Después del tratamiento no hubo diferencias (146 (1,56%) vs. 143 (1,51%); RTI 1,03, IC 95%, 0,81-1,31; p=0,79). No hubo diferencias significativas en el riesgo de morbimortalidad cardiovascular.

BIG 1-98 (25) Ensayo clínico aleatorizado

4.922 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno receptor de estrógenos o progestáge-nos, o ambos positivos.

Letrozol 5 años vs. tamoxifeno 5 años.

51 meses En el grupo de letrozol hubo menos eventos tromboembólicos (2% vs. 3,8% p<0,001), menor tasa de sangrado vaginal (3,8% vs. 8,3% p<0,001). Hubo más fracturas (8,6% vs. 5,8% p<0,001), más hipercolesterolemia (50,6% vs. 24,6% p<0,001) y más eventos cardiacos diferentes de isquémicos o de falla cardiaca (0,8% vs. 0,2% p=0,014).

BIG I-98 (46) Subestudio de efectos cardiovascu-lares

7.963 30 Eventos adversos grado 3-5: algún evento cardiovascular (Let n= 96, Tam n = 57; p=0,001); IAM (Let n=45, Tam n= 29; p=0,06); falla cardiaca (Let n=26, Tam n=13; p=0,04); ACV/AIT (Let n=47, Tam n=47; p=0,99); tromboembólicos (Let n= 35, Tam n=92; p<0,001) y aterioesclerosis periférica (evento adverso grados 1-5) (Let n=17, Tam n=5; p=0,01). Los eventos tromboembólicos fueron los únicos con resultados significativos en el modelo de Cox para eventos de algún grado (HR=0,44, IC 95% 0,33-0,58; p<0,001). En el modelo de Cox para eventos grados 3-5 fueron significativos: algún evento cardiaco (HR=1,63, IC 95% 1,17-2,26; p=0,004); falla cardiaca (HR=1,97, IC 95% 1,01-3,84; p=0,05); tromboembolismo (HR=0,38, IC 95% 0,26-0,56; p<0,001).



ITA (29) Ensayo clínico aleatorizado

448 Mujeres pos-menopáusicas, con cáncer de seno primario, tumor receptor de estrógenos positivo, gan-glios axilares positivos, y sin evidencia de enfermedad metastásica.

Anastrazol después de 2-3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. tamoxifeno por 5 años.

64 meses No hay diferencias significativas en el número de pacientes que desarrollaron un evento adverso grave (40 con anastrazol vs. 37 con tamoxifeno; p=0,7), excepto para aquellas que desarrollaron problemas ginecológicos, los cuales fueron significativamente más numerosos en el grupo con tamoxifeno (12 vs. 2; p=0,006).

ARNO (28) Ensayo clínico aleatorizado

897 Mujeres pos-menopáusicas (<=75 años) con cáncer de mama invasor grado 1-3 (pT1-3, ganglio negativo, pN0-2, y sin metástasis a distancia).


30,1 meses Efecto adverso serio Anas: n=101(22,7%); Tam: n=139 (30,8%). IAM Anas: n= 9 (2%); Tam: n=4 (0,8%). ACV. Anas: n=3 (0,6%); Tam: n=1 (0,2%). Tromboembólicos Anas: n=0; Tam n=6 (1,3%). Osteoporosis Anas: n= 13 (2,9%); Tam: n=4 (0,9%). Fracturas Anas: n=10 (2,2%) Tam: n=10 (2,2%). Eventos endometriales Anas: n=20 (4,5%); Tam: n= 72 (16%).

ABCSG-8- ARNO 95 (30)

Análisis combinado

3.224 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno primario, tumor receptor hormonal posi-tivo, sin previo tratamiento con quimiote-rapia prequi-rúrgica, terapia hormonal, o radioterapia, con infiltracio-nes del tumor de 10 (ABCSG) o 9 (ARNO 95) ganglios linfáticos, y sin enfermedad metastásica.


28 meses Más fracturas (p=0,015), menos eventos trombóticos (p=0,034) en el grupo tratado con anastrazol. Menos embolias (p=0,064) y cánceres endometriales (p=0,069) en el grupo tratado con anastrazol.

IES (31) Ensayo clínico aleatorizado

4.724 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno, unilateral, completamen-te resecado, receptor de estrógenos positivo.

Exemestano después de 2-3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. 5 años de tamoxifeno.

55,7 meses Infarto de miocardio: 31(1,3%) en grupo con exemestano; 19 (0,8%) en el grupo de tamoxifeno (p=0,08). La tasa de fracturas por 1.000 mujeres fue de 19,2 (IC 95%, 15,9-23,1) en el grupo de exemestano, y de 15,1 (IC 95%, 12,2-18,7) en el grupo de tamoxifeno. El número de cánceres de endometrio no fue significativamente diferente.



IES (47) Subestudio de calidad de vida

582 24 meses Trial Outcome Index (TOI) del cuestionario FACT-B; TOI es la suma de los puntajes de las 23 preguntas que resultan de la evaluación física y funcional y de la subescala de cáncer de seno. El total de FACT-B + ES, el puntaje en la escala ES, y la severidad en los síntomas endocrinos individuales. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en el TOI o el ES. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos para los síntomas endocrinos, excepto para flujo vaginal, que fue más habitual con tamoxifeno (p<0,001).

IES (48) Subestudio de efectos óseos

206 24 meses Dentro de los 6 meses del cambio a exemestano, la densidad ósea disminuyó 0,051g/cm3 (2,7%; IC 95%, 2-3,4; p<0,0001) en la columna lumbar, y 0,025g/cm3 (1,4%; IC 95%, 0,8-1,9; p<0,0001) en la cadera, comparada con el estado base. La densidad ósea decreció 1% (0,4-1,7; p=0,002) y 0,8% (0,3-1,4; p=0,003) en 2 años en la columna lumbar y en la cadera, respectivamente. Ninguna paciente con densidad ósea normal al inicio del ensayo desarrolló osteoporosis. Los marcadores de resorción ósea estuvieron incrementados en todas las mediciones en las mujeres que recibieron exemestane (p<0,001). Con una media de seguimiento de 58 meses (n=4.274), 162 (7%) y 115 (5%) en los grupos con exemestano y tamoxifeno, respectivamente, tuvieron fracturas (OR=1,45; IC 95%, 1,13-1,87).

Bria et al. (33) Metaanálisis 5 ensayos (8.794 pacientes)

Mujeres pos-menopáusicas con resección quirúrgica cura-tiva por cáncer de seno.

Inhibidor de aromatasa después de 2-3 años de tamoxifeno hasta completar 5 años vs. 5 años de tamoxifeno.

Fracturas óseas RR=1,50 (IC 95%, 1,12-2,02). Cáncer endometrial RR=0,32 (IC 95%, 0,13-0,77). Dolor musculoesquelético RR=1,33 (IC 95%, 1,21-1,47). Evento tromboembólico RR=0,73 (IC 95%, 0,47-1,13). Evento cardiovascular RR=1,22 (IC 95%, 0,78-1,91).



ABCSG 6a (38)


852 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno estadio I a II (pT1 a pT3) tratado con cirugía, receptores de estrógenos-progestágenos o ambos positivos, y con ganglios positivos o negativos.

Anastrazol después de 5 años de tamoxifeno, con o sin aminoglutethimide, por 2 años vs. placebo.

62,3 meses Fueron reportados más eventos adversos en el grupo con anastrazol (p< 0,001). Anastrazol: fracturas, 3 (0,8%); trombosis, 2 (0,5%); embolismo, 1 (0,3%); IAM, 1 (0,3%). Placebo: fracturas, 5 (1,1%); trombosis, 1(0,2%); embolismo, 0; IAM 0.

MA 17 (35) Ensayo clínico aleatorizado

5.170 Mujeres pos-menopáusicas con cáncer de seno primario que hayan completado, en promedio, 5 años de tamoxifeno.

Letrozol después de 5 años de tamoxifeno vs. placebo.

30 meses Osteoporosis: 8,1% en el grupo con letrozol; 6% en el grupo placebo (p=0,003). Fracturas clínicas: 5,3% en el grupo de letrozol; 4,6%, en el grupo placebo (p=0,25). Eventos cardiovasculares: 5,8% en el grupo de letrozol; 5,6%, en el grupo placebo (p=0,76).

MA 17 (49) Subestudio efectos óseos

226 24 meses Las pacientes que recibieron letrozol tuvieron una significativa disminución en la densidad de la masa ósea, de la columna lumbar (p=0,012) y de la cadera (p=0,087) a los 24 meses. Usando N-telopeptide como un marcador de resorción ósea, las pacientes tratadas con letrozol tuvieron un incremento a los 6 meses (p=0,076), a los 12 meses (p<0,01) y a los 24 meses (p=0,017). A los 12 meses hubo una diferencia significativa en los marcadores de formación ósea (fosfatasa alcalina) entre las tratadas con letrozol y aquellas que recibieron placebo (p=0,012). Ninguna paciente estuvo por debajo del umbral de osteoporosis en las mediciones en cadera; sin embargo, más mujeres se convirtieron en osteoporóticas en las mediciones de columna lumbar mientras recibieron letrozol (4,1% vs. 0%; p=0,064).

MA 17 (50) Subestudio de efectos de lípidos

347 24 meses Hubo diferencias significativas en el porcentaje de cambio desde la medición base en HDL a los 6 meses (p=0,049), LDL a los



12 meses (p=0,033) y triglicéridos a los 24 meses (p=0,036) para ambos grupos de tratamiento. No existieron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al número de pacientes que excedieron el umbral definido para los parámetros de lípidos.


7 ensayos clínicos aleatoriza-dos

Mujeres pos-menopáusicas con cáncer temprano de mama (estadios l y ll del American Joint Committee on Cancer), cuyos tumores son ER-positivos.

Inhibidor de aromatasa (anastrazol, letrozol y exemestano) como terapia inicial, terapia switch o terapia extendida vs. tamoxifeno por 5 años.

No se encontraron diferencias significativas en la calidad de vida entre los dos tratamientos. El tamoxifeno mostró un incremento estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer de endometrio, eventos tromboembólicos y eventos cerebrovasculares. El anastrazol mostró un incremento estadísticamente significativo en el riesgo de osteoporosis, fracturas e incremento en el riesgo de hipercolesterinemia y eventos cardiacos.

Cuppone F. et al. (42)

Metaanálisis 7 ensayos clínicos aleatoriza-dos (19.818 pacientes)

Ensayos clínicos aleatorizados fase III que evaluaran un inhibidor de aromatasa comparado con tamoxifeno.

Inhibidor de aromatasa vs. tamoxifeno.

28-68 meses Eventos cardiovasculares RR=1,31 (IC 95%; 1,07-1,6); DA=0,52%; NNH =189. Inibidores de aromatasa de tercera generación. RR=1,34 (IC 95%; 1,09-1,63); DA=0,57%; NNH=165. Eventos tromboembólicos RR=0,53 (IC 95%; 0,42-0,65); DA=1,17%; NNH=85. Eventos cerebrovasculares RR=0,84 (IC 95%; 0,68-1,05).

Braithwaite R. S. et al. (43)

Metaanálisis Se inclu-yeron 32 ensayos clínicos aleatoriza-dos ( 52.929 pacientes)

Ensayos clínicos en los cuales los brazos de tratamiento y de control sólo difirieran en la presencia de tamoxifeno.

Tamoxifeno vs. no tamoxifeno.

Enfermedad cerebrovascular: RR 1,49 (IC 95% 1,16 a 1,9). Infarto de miocardio: no se encontró que el tamoxifeno modificara la incidencia de infarto de miocardio. Muerte por infarto de miocardio RR 0,62 (IC 95% 0,41-0,93). Embolismo pulmonar: RR 1,88 (IC 95% 1,17- 3,01). Trombosis venosa profunda: RR 1,87 (IC 95% 1,33-2,64). Cáncer gastrointestinal: RR 1,31(IC 95% 1,01-1,69). Cáncer colorrectal: RR 1,16 (IC 95% 0,86-1,57). Cáncer endometrial: RR 2,7 (IC 95% 1,94-3,75). Todos los cánceres, excepto el endometrial y el de mama: RR 1,04 (IC 95% 0,92-1,17).



Anexo 5Algoritmo del proceso

Identi�cación del problema

Conformación del grupo de trabajomultidisciplinario

identi�cación de actores clave

¿El desarrollo de una guía es una soluciónapropiada al problema en consideración?

SI

NO

Proceder con el desarrollo de la guía

Formulación de las preguntas de investigación

Realización de la revisión sistemática de la literatura

Determinación de bene�cios y peligros

Análisis económico

Desarrollo de las recomendaciones

Considerar otras opciones

El proyecto no se bene�cia del desarrollo de una guía

Evaluación

Revisión

Implementación y diseminación

Escritura del documento �nal

Revisión del documento borradorpor pares externos (actores clave)

Elaboración del documento borrador



Anexo 6Definición de términos

ablación ovárica: tratamiento (médico, quirúrgico o por radioterapia) que destruye la función ovárica.

agonista lHrH: medicamento que inhibe la secreción de hormonas sexuales. En las mu-jeres el agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante hace que disminuyan las concentraciones de estrógeno y otras hormonas sexuales.

aminoglutethimide: es un inhibidor de la enzima aromatasa de primera generación.

análisis fármaco-económico: es el estudio de los costes y beneficios de los tratamientos y tecnologías médicas. Combina la economía, la epidemiología, el análisis de decisiones y la bio-estadística.

anastrazol: es un inhibidor de tercera ge-neración reversible, no esteroideo, de la enzima aromatasa.

cáncer contrataleral: es la aparición de un nuevo tumor en la mama en la cual no se presentó el primer tumor.

cáncer ipsilateral: es la aparición de un nue-vo tumor en la misma mama donde apareció el primer tumor.

cáncer metastásico: cáncer que se disemina a otros sitios distantes del sitio primario.

ciclo de efectividad de las guías de práctica clínica: conjunto de actividades necesarias para desarrollar la investigación y transportarla a la práctica clínica real, al definir, monitorizar y pro-mocionar la excelencia para alcanzar los más altos estándares de calidad en la atención en salud de los pacientes.

conflicto de intereses: existe un conflicto de intereses en cuanta ocasión un interés primario (como el bienestar de los pacientes, o la validez de una investigación científica) puede verse afectado

por un interés secundario (ganancia personal o colectiva de tipo económico, legal o profesional).

consenso de expertos: tipo de método parti-cipativo para manejar el conflicto de la evidencia científica y la toma de decisiones en salud, buscan-do generar una serie de sugerencias a partir de la opinión de un grupo de expertos.

costo-efectividad: estudio de evaluación económica en el cual los costos son expresados en unidades monetarias, y los efectos (beneficios en salud), en unidades físicas y naturales (por ejemplo, años de vida ganados, muertes evitadas, días de hospitalización evitados, etc.).

Dominancia estricta: se dice que una alter-nativa presenta dominancia estricta cuando sus costos son mayores y sus efectos son menores que otra alternativa u otras alternativas con las cuales se compara.

Dominancia extendida: se dice que la alter-nativa B presenta dominancia extendida cuando la RCEI de pasar de ésta a la siguiente alternativa C —más efectiva y más costosa— es mayor que la RCEI de pasar de la anterior alternativa A —menos efectiva y menos costosa— a la alternativa B.

Estado nodal: estado que indica la presencia, histológica o no, de metástasis en los nodos (gan-glios) axilares.

ErbB-2: también conocido como HER2/neu. Es un receptor de superficie celular relacionado con EGF-R. La activación de las vías de EGR-F y erbB-2 resulta en una respuesta mitogénica. La expresión alta de erbB-2 está asociada a pobre pronóstico.

Exemestano: es un inhibidor de tercera generación irreversible, esteroideo, de la enzima aromatasa.

Guías de práctica clínica: conjunto de reco-mendaciones desarrolladas en forma sistemática para ayudar a los clínicos y a los pacientes en el proceso de la toma de decisiones sobre el cuidado



de la salud apropiado para una condición clínica específica.

Guías de práctica clínica basadas en la eviden-cia: guías en las cuales las recomendaciones son generadas directamente por la evidencia científica disponible en la literatura.

Guías de práctica clínica-explícitas basadas en la evidencia: guías de práctica clínica basadas en la videncia, y en las cuales se realiza, además, un análisis económico de las recomendaciones generadas.

Hormonoterapia: el uso de medicamentos u hormonas, las cuales inhiben específicamente el crecimiento de las células de cáncer hormono-sensibles.

inhibidores de la aromatasa: son medicamen-tos que bloquean la conversión de andrógenos a estrógenos por medio de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos.

letrozol: es un inhibidor de tercera generación reversible, no esteroideo, de la enzima aromatasa.

osteoporosis: es la reducción de la cantidad en la masa ósea, lo cual conduce a fracturas.

Panel de expertos: técnica de consenso que busca sintetizar una variedad de insumos científicos y producir un informe que proporcione una visión y recomendaciones para el tópico bajo análisis. Esta técnica es particularmente apropiada para los temas que requieren conocimiento altamente técnico, o que son muy complejos y requieren la síntesis de expertos multidisciplinarios. En este método no se involucra a público; sin embargo, el panel puede ser abierto, pero sin la presencia activa del público.

Quimioterapia: el uso de medicamentos (fár-macos) para destruir células cancerígenas, o para prevenir o disminuir su crecimiento.

razones de costo-efectividad: es el cociente entre los costos y los efectos de una alternativa.

razones de costo-efectividad incremental: es el cociente entre la diferencia de costos y la diferencia de efectos de dos alternativas.

recaída: reaparición del cáncer después de haber observado una respuesta al tratamiento.

receptor hormonal: los receptores hormo-nales son proteínas que residen dentro de las células, los cuales se unen específicamente a hormonas. Estos receptores estimulan a las células a experimentar funciones fisiológicas, tales como la división celular. En las mujeres con cáncer de mama estos receptores se hallan presentes en aproximadamente el 50% de todas las mujeres, y son un indicador importante de pronóstico para la supervivencia y la respuesta a la terapia hormonal. En cáncer de mama los receptores hor-monales se clasifican en receptores de estrógenos o progesterona.

revisión sistemática de la literatura: son revi-siones de la literatura que usan métodos explícitos y sistemáticos para limitar el sesgo (errores sistemá-ticos) y reducir los efectos encontrados por azar, y que proporcionan así resultados más fiables sobre los cuales sacar conclusiones y tomar decisiones.

Supervivencia libre de enfermedad: es el tiempo desde el tratamiento primario del cáncer de mama hasta la primera evidencia de recaída de la enfermedad.

Supervivencia global: es el tiempo desde el tratamiento primario del cáncer de mama hasta la muerte del paciente, por alguna causa (relacionada o no con el cáncer).

tamoxifeno: es un antagonista del receptor de estrógenos en el tejido mamario, y es usado en el tratamiento del cáncer de mama receptor hormonal positivo.

terapia adyuvante: es el uso de quimio-terapia u hormonoterapia después del trata-miento quirúrgico, o con radioterapia, o una combinación de estos, para erradicar el cáncer micrometastásico.


ministerio de la protecciÓn social · ebctcg early breast cancer trialists’ collaborative group...

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