Flow chemistry: Nuevas Oportunidades en Sntesis QumicaIntroduccin:La sntesis qumica ha evolucionado de manera impresionante en los ltimos 30 aos, ya sea en relacin con el desarrollo de nuevas metodologas/reacciones o mejora de las tcnicas analticas. Sin embargo, la manera en que se llevan a cabo reacciones qumicas evolucion poco, siendo habitual el uso de matraces calentados por aceite vegetal. No hay nada malo en usar la tcnica Bach para el desarrollo de la sntesis qumica, pero por qu no ampliar el alcance de las posibilidades con el uso de nuevas tecnologas que puedan siquiera acercar el desarrollo de laboratorio a los procesos industriales?La industria farmacutica est pasando por un cambio continuo, y es slo mediante la adaptacin al cambio que pueda sobrevivir y mejorar. La enorme presin para suministrar frmacos nuevos y exitosos en el mercado est afectando al proceso de investigacin.Se necesitan estrategias y soluciones innovadoras en todos los frentes para mejorar y acelerar la produccin. La qumica sinttica moderna aplica todas las herramientas disponibles para identificar las molculas druglike con las mejores posibilidades de convertirse en nuevos frmacos.La qumica sinttica juega un papel clave en el proceso de descubrimiento de frmacos. Es una ciencia vibrante con importantes investigaciones que se estn llevando a cabo en todo el mundo. Nuevos patrones de reactividad se descubren todos los das, junto con nuevas reacciones y aplicaciones de reacciones establecidas. En cuanto a las tcnicas de laboratorio actuales para sustentar estos esfuerzos, el procesamiento continuo se perfila como una de las tcnicas que pueden afectar significativamente el proceso de sntesis.El deseo de obtener mejoras importantes en la calidad del producto, rendimiento, ruta sinttica y tiempo de ciclo, junto con la capacidad de aumentar la productividad personal dentro de las industrias farmacutica y de la qumica fina ha llevado al desarrollo de un nmero importante de nuevas metodologas que permiten el desarrollo y uso de las reacciones qumicas que antes eran inutilizables.La Qumica de flujo o Flow chemistry es una tcnica bien establecida para la fabricacin de grandes cantidades de un material dado. Las ventajas potenciales de esta tcnica son un alto control de las variables de reaccin, que se puede traducir en una mayor calidad del producto; un aumento en la seguridad; la posibilidad de efectuar reacciones a alta temperatura y presin (intensificacin de procesos); tambin da la posibilidad de automatizacin; tiene reducida manipulacin manual; su reproducibilidad es ms fcil , tiene ms flexibilidad del volumen de produccin; permite la posibilidad de incorporar tcnicas de purificacin en lnea; aumenta la superficie de contacto entre las fases en sistemas bifsicos y trifsicos, utiliza una mayor proporcin temporal de catalizador/sustrato en reacciones catalizadas heterogneamente, lo que lleva tambin al proceso de intensificacin en una planta de fabricacin. A pesar de sus numerosas ventajas, la gran mayora de los procesos en la industria farmacutica estn siendo realizados en forma bach o por lotes. Sin embargo, el procesamiento continuo poco a poco va ganando terreno.Muchos esfuerzos de investigacin deben ser impulsados al desarrollo de procesos prcticos para la preparacin de productos qumicos finos y productos farmacuticos. En este contexto, un gran nmero de transformaciones catalticas se han descrito. Un enfoque sencillo de implementar el potencial para el uso prctico y su "carcter verde" es la inmovilizacin del catalizador sobre un soporte slido. Esto facilita el trabajo, en particular el reciclado y la reutilizacin, disminuye la toxicidad de los materiales catalticos y puede reducir significativamente la cantidad final de residuos. En los ltimos aos, se ha explorado el uso de sistemas de flujo continuo a base de polmeros funcionalizados como reactivos y catalizadores heterogneos.Resinas funcionalizadas de diferente naturaleza (gel o de tipo macroporoso) y formas (perlas o polmero monoltico) son adecuados para microreactores catalticos de lecho fijo preparados que se pueden utilizar de manera eficiente, incluso en condiciones de flujo.En flujo continuo, dos o ms reactivos se bombean continuamente en un reactor, donde se mezclan y reaccionan posteriormente bajo control trmico. La Qumica de Flujo Continuo tiene algunas ventajas importantes. La mezcla se puede lograr en cuestin de segundos y la temperatura de reaccin puede levantarce por encima del punto de ebullicin del disolvente, resultando reacciones ms rpidas. El Flow Chemistry permite una excelente selectividad de la reaccin. La mezcla rpida evita los problemas de difusin que se producen en los reactores discontinuos. El rea de superficie tiene una alta relacin rea/ volumen (1000x mayor que un reactor bach) que permite el calentamiento casi instantneo o refrigeracin y control de la temperatura, por lo tanto, dando como resultado final productos ms limpios.El uso de Flow Chemistry permite que slo una pequea cantidad de peligrosos intermediarios se formen en cualquier instante. El rea de superficie alta tambin permite un excelente control de las reacciones exotrmicas utilizando Flow Chemistry, dando como resultado reacciones ms seguras. La automatizacin de esta tcnica permite obtener una variacin rpida de las condiciones de reaccin. Los parmetros tales como tiempo de reaccin, temperatura, flujo, los volmenes y la presin de bombeo pueden ser rpidamente variados. Con velocidades de flujo ms altas y reactores correspondientemente ms grandes pueden ser usados para producir fcilmente cantidades en escala de kilogramo o tonelada usando Flow Chemistry.Los minireactors se basan en polmeros funcionales con diferentes sitios catalticos. Tales minireactors se ensayaron para diferentes transformaciones qumicas en condiciones de flujo continuo.La optimizacin rpida de una reaccin qumica usando un reactor en flujo no es necesariamente una tarea simple. Se trata esencialmente de un proceso de prueba y error ya que las condiciones y los caudales son alterados hasta que se encuentra un estado de equilibrio, obteniendose el producto deseado con un rendimiento ptimo. El uso de tecnologas de muestreo offline tradicionales es un poco como trabaja "a ciegas". Todo esto lleva tiempo y conduce a retrasos en el proceso de optimizacin ya que no hay manera de descifrar el impacto que un cambio tendr en el sistema hasta que se haya llevado a cabo el anlisis. Una solucin mucho ms deseable sera contar con un instrumento analtico que proporciona informacin instantnea a los cambios realizados en el sistema, por lo que la optimizacin del sistema sera ms fcil y mucho ms rpida. Este enfoque permitira la optimizacin en tiempo real y el control sincronizado de las reacciones de mltiples etapas.Una de estas metodologas es la monitorizacin en tiempo real y el control de la qumica de flujo continuo. Como se demuestra con ejemplos de la industria, ahora es posible no slo de utilizar la qumica de flujo continuo como un "facilitador qumico y un controlador de la productividad, sino tambin para acelerar el tiempo de desarrollo de dicho proceso mediante el uso herramientas analticas de tiempo real en lnea como el FlowIR .Uno de los mtodos ms convenientes y no destructivos para el seguimiento en lnea en tiempo real es la espectroscopia de infrarrojo medio (IR). Esta tcnica no slo permite hacer un monitoreado en tiempo la formacin de productos e intermedios o consumo reactivos. Tambin se puede cambiar un parmetro de proceso (velocidad, estequiometra del flujo de alimentacion, temperatura de reaccin, etc.), lo que resulta en una mejor comprensin y optimizacin del proceso de flujo.Adems, esta tecnologa se puede utilizar para:- Obtener informacin estructural ms rpido en tiempo real- Determinar inmediatamente cuando se alcanzan las condiciones de equilibrio- Detectar Inmediatamente inicio / punto final de una reaccin- Detectar intermedios transitorios- Ganar informacin crtica sin la necesidad de probar

Un esquema general de un sistema a escala de laboratorio para la realizacin de la qumica en flujo se muestra en la Figura 1. Se compone de dos bombas utilizadas para impulsar soluciones de material de partida a un reactor, antes hacerlo pasar a travs de columnas que contienen eliminadores o reactivos inmovilizados. Estas especies PS (Polimeros compatibles) eliminan los subproductos generados antes de eluir la solucin del producto que contenga en un recipiente de depsito. La corriente con los productos se puede analizar entonces y/o reciclarse si es necesario. El nico estudio diagnstico requerido es la evaporacin del disolvente para aislar el producto final.

Figura 1: Esquema general de flujo de la qumica de sntesis