10/7/2014

1

Termogravimetrijska analiza-primena u farmaceutskoj analizi i kontroli lekova-

METODE TERMALNE ANALIZE

� Termalna analiza obuhvata veći broj metoda.

� Prati se promena hemijskih ili fizičkih karakteristika uzoraka sa promenom temperature (zagrevanje ili hlađenje) ili tokom vremena, dok se ostali uslovi sredine ne menjaju.

Metoda Karakteristika

Termogravimetrija (TG, TGA)Derivativna termogravimetrija (DTG)

masa

Diferencijalna termalna analiza (DTA) temperatura

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) entalpija

2

10/7/2014

2

VRSTE UZORAKA

� Aktivne farmaceutske supstance

� organske, neorganske ili organsko-neorganske

� jedna komponenta velikog stepena čistoće

� uglavnom čvrste supstance (kristalne, amorfne ili semi-kristalne)

� Ekscipijensi

� organske, neorganske

� nisu uvek jednokomponentne

� čvrste supstance i tečne supstance

� nisu uvek velikog stepena čistoće

� Dozirani oblici

� složene smeše aktivne supstance i ekscipijenasa

� Pakovni materijal 3

Farmaceutskesupstance

Amorfne(Glass)

Kristalne

4

10/7/2014

3

Kristalne supstance stabilnije su od amorfnih.

Kristalne Amorfne

5

� Amorfne supstance – odsustvo uređene ili

kristalne strukture; nemaju trodimenzionalni

molekulski poredak.

� Kristalne supstance –uređena struktura i trodimenzionalni

molekulski poredak.

6

10/7/2014

4

� Polimorfizam – supstanca ima više kristalnih formi tj. pri

kristalizaciji može da se javi više kristalnih formi.

7

� Pseudopolimorfne forme (solvati) –

kristalne forme supstanci sadrže

molekule rastvarača kao integralni

deo svoje kristalne strukture.

Amorfne supstance i kristalne supstance (polimorfi i pseudopolimorfi) imaju različito ponašanje pod

dejstvom temperature!!!!!!!

8

10/7/2014

5

ZNAČAJ POZNAVANJA ODREĐENE FORME SUPSTANCE U

ČVRSTOM STANJU

� Bioraspoloživost � rastvorljivost� brzina oslobađanja

� Stabilnost � fizička � hemijska

� Faktori koji utiču na proces proizvodnje� higroskopnost� gustina i čvrstina� pogodnost za preradu (npr. mehaničke

karakteristike)

9

Čvrste supstance

Kristalne

Polimorfizam

(∆∆∆∆H, ∆∆∆∆L)

Fazni prelaz

(∆∆∆∆H, ∆∆∆∆cp, ∆∆∆∆L)

Razgradnja

(∆∆∆∆H, ∆∆∆∆m, ∆∆∆∆L)

Amorfne

Staklasti prelaz (eng. glass transition)

(∆(∆(∆(∆cp, ∆∆∆∆L)

Kristalizacija

(∆(∆(∆(∆H, ∆∆∆∆L)

Omekšavanje

(∆∆∆∆L)

Rzgradnja

(∆∆∆∆H, ∆∆∆∆m, ∆∆∆∆L)

10

10/7/2014

6

OSNOVNI PRINCIPI METODA TERMALNE ANALIZE

� Savremeni aparati za termalnu analizu sastoje se od:

� odeljka za uzorak,

� senzora za praćenje/merenje promene karakteristike uzorka i promene temperature,

� sistema za kontrolu eksperimentalnih uslova (temperatura, brzina zagrevanja, uslovi sredine) i

� kompjuter za prikupljanje i obradu rezultata.

uzorak

senzori

kontrolatemperature

PC

11

� Promene do kojih dolazi pod dejstvom temperature beleže se u vidu termograma.

� To su krive karakteristične za određeni uzorak - kvalitativno i kvantitativno.

� Ukoliko su previše komplikovane koriste se samo za identifikaciju - „fingerprint“.

� Rezultati termalne analize zavise od:

� karakteristike materijala od koga je napravljen nosač za uzorak, masa uzorka, i sl,

� brzina zagrevanja/hlađenja uzorka,

� brzina protoka gasa za čišćenje.

12

10/7/2014

7

Promena pod dejstvom temperature

A(č1) A (č2) tranzicija faza

A(č1) A (l) topljenje

A(č1) A (g) sublimacija

A(č1) B (č) + gasovi iliA(č1) gasovi

razgradnja

A(č) + B (g) C (č) oksidacija

A(č) + B (g) gasovi spaljivanje

A(č) + B (č) AB (č) adicija

Gasovi koji nastaju pri razgradnji neorganskih komponenti (pre topljenja) su:

H2O, CO, CO2, SOx, NOx, Cl2, F2, i sl.13

Uzorci pogodni za TGA su čvrste supstance koje podležu jednom od dva navedena tipa reakcija:

Reaktant(i) →→→→ Proizvod(i) + Gas (gubitak mase)Gas + Reaktant(i) →→→→ Proizvod(i) (povećanje mase)

Procesi u kojima ne dolazi do promene mase (npr. topljenje uzorka) ne mogu se proučavati primenom TGA.

TERMOGRAVIMETRIJSKA ANALIZA (TGA)

� Meri se promena mase uzorka sa kontrolisanom promenom temperature u kontrolisanom okruženju.

14

10/7/2014

8

15

� Uzorak je na nosaču unutar peći. Nosač je zakačen za vagu koja je termoizolovana od peći.

� Temperatura peći precizno se kontroliše i programirano menja.

� Okolina uzorka mora biti kontrolisana.

vaga

uzorak

pećgas za čišćenje

� Vrsta gasa, pritisak i brzina protoka gasa može da utiče na tok analize.

16

10/7/2014

9

Promena temperature peći:

� Linearno

� Postepeno „staircase“

� Izotermo

� Kombinovano

17

� Prisustvo O2 ili N2 može podstaći ili sprečiti oksidacija uzorka –kontrola prirode promene pod dejstvom temperature.

� Različiti gasovi različito provode toplotu, imaju različitu gustinu i protočnost pa mogu uticati na tok eksperimenta.

� Uvek se mora navesti vrsta gasa, pritisak i brzina protoka gasa koji je korišćen tokom eksperimenta.

Temperature degradacije CaCO3 u prisustvu različitih

gasova

18

10/7/2014

10

� Forma uzorka, poroznost i karakteristike površine mogu uticati na ponašanje prilikom zagrevanja. Npr. uzorak koji nije sprašen ponaša se drugačije od fino usitnjenog praška.

� Velika količina uzorka otežava transfer toplote i izmenu gasova sa okolinom. Preporučuje se što manja količina uzorka (~ 20 mg) ukoliko to dozvoljava osetljivost vage.

�Uzorak bi trebalo fino sprašiti i rasporediti u tankom, ujednačenom sloju.

19

20

� Materijal od koga se izrađuje nosač za uzorak i uzorak NE SMEJU stupati u reakciju.

� Najčešće se izrađuje od stakla, kvarca, aluminijuma, nerđajućeg čelika, platine i grafita.

10/7/2014

11

� Vaga mora ostati precizna i tačna konstantno tokom ekstremnih promena temperature i okoline uzorka.

Tipovi vage:

� Vaga je ispod dela za uzorak i nosač uzorka je na vagi (eng. top loading)

� Vaga je iznad dela za uzorak i nosač uzorka zaklačen za vagu (eng. bottom loading)

� Horizontalna

21

Primenjuju se vage sa dve vrste mehanizma:

� vage koje prikazuju promenu mase prikazivanjem skretanja od nulte pozicije (eng. deflection type) i

� vage koje ne prikazuju promenu mase prikazivanjem skretanja od nulte pozicije (eng. null point).

22

10/7/2014

12

� Kod null point vaga senzorom se detektuje skretanje od nulte pozicije.

� Kompenzacija gubitka mase koji je doveo do skretanja od nulte pozicije vrši se električnim ili mehaničkim putem.

� Primenjena kompenzacija je proporcionalna promeni mase. 23

� Vage sa null point mernim mehanizmom najpogodnije su za primenu u TG analizama zato što obezbeđuju da uzorak ostane na istoj visini (u istoj zoni) u peći bez obzira na promenu mase.

� Osetljivost vage mora biti ≈≈≈≈ 1µµµµg za maksimalnu količinu analiziranog uzorka od 1g.

� Izmerena masa (signal vage) mora se konstantno pratiti na pogodan način. 24

10/7/2014

13

Zavisnost temperature degradacije CaCO3 od oblika nosača na koji se stavlja uzorak.

1. otvoren sa velikom površinom,2. otvoren male površine,3. zatvoren.

25

� Prilikom zagrevanja uzorka dolazi do promene mase koja se beleži kao karakteristična kriva – TG kriva.

26

10/7/2014

14

� TG kriva omogućava procenu:

���� termalne stabilnosti,

���� reakcija koje se mogu dešavati ili reda reakcije,

���� sastava uzorka.

27

PRIMENA TGA U ANALITICI LEKOVA

� Desolvatacija – adsorbovani i vezani rastvarači, stehiometrija solvata i hidrata

� Razgradnja – hemijska i termalna stabilnost

� Kompatibilnost – interakcija između različitih komponenti

OGRANIČENJA TGA

� Samo za uzorke koji podležu promeni mase.

� Topljenje i promena faza ne može se proučavati.

� Složene termograme veoma je teško interpretirati.28

10/7/2014

15

� Ukoliko se promena može tačno definisati (oksidacija, gubitakvode) veličina „koraka“ na TG krivoj može da se koristi zakvantitativnu analizu.

29

i. U posmatranom opsegu temperatura uzorak ne podleže degradaciji koja je praćena gubitkom mase (ne nastaju isparljivi proizvodi). Dolazi do transformacije čvrste faze, tj. topljenja što se ne može detektovati primenom TG.

ii. Brz početni gubitak mase karakterističan za degradaciju ili sušenje. Ako se sumnja na ovakvu vrstu promene, ponoviti analizu istog uzorka i tada se mora dobiti kriva tipa (i).

Interpretacija TG krivih

30

10/7/2014

16

iii. Degradacija u jednom stupnju.

iv. Degradacija u više stupnjeva sa relativno stabilnim intermedijerima; dobijaju se informacije o opsegu temperatura u kome su reaktanti i intermedijeri stabilni, kao i o stehiometriji.

31

v. Degradacija u više stupnjeva sa nestabilnim intermedijerima.

vi. Povećanje mase usled npr. oksidacije.

vii. Sa povećanjem temperature proizvod oksidacije se degradira – uobičajeno.

32

10/7/2014

17

BitnoPod kontrolisanim i reproduktivnim uslovima iz TG krivih mogu se dobiti kvantitativni podaci. Veoma često je promena mase direktno povezana sa čistoćom uzorka ili sastavom.

Primer: Supstanca koja se ispituje može biti MgO, MgCO3 ili MgC2O4. Termogram supstance pokazuje gubitak od 91 mg od ispitivanih 175 mg. Koja supstanca je ispitivana?

MgO →→→→ nema reakcije pri zagrevanju

MgCO3 →→→→ MgO + CO2

MgC2O4 →→→→ MgO + CO2 + CO

Rešenje:

% gubitak mase uzorka = (91/175)(100%) = 52.0

% gubitak mase ako je MgCO3= (44/84.3)(100%) = 52.2

% gubitak mase ako je MgC2O4= ((44+28)/112.3)(100%) = 64.1

Pod pretpostavkom da je ispitivana supstanca odgovarajućeg stepena čistoće, ispitivana supstanca je MgCO3.

33

34

� Termogravimetrija

� Calcipotriolum anhydricum

� Vinblastini sulfas

� Vindesini sulfas

� Magnesii stearas

� Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija

� Termomikroskopija

2.2.34. THERMAL ANALYSIS (PH. EUR. 7)