metabolismo de aminoácidos ii: gliconeogênese e integração metabólica bioquímica para...
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Metabolismo de aminoácidos II:Gliconeogênese e Integração
Metabólica
Bioquímica para Enfermagem – Bloco IIIProf. Olavo Amaral
Junho de 2010
Revisando a última aula...
Revisando a última aula...- Moléculas com grupamento amina, grupamento carboxila e cadeia lateral.
- Aminoácidos podem formar outros compostos
Revisando a última aula...
- Para formar carboidratos e lipídeos, é necessário perder o grupo amina.
Revisando a última aula...
Revisando a outra aula...- A transaminação e a desaminação possibilitam a remoção do grupo amina dos aminoácidos.
Revisando a última aula...- Fígado transforma o NH3 proveniente dos aminoácidos em uréia através do ciclo da uréia.
Revisando a última aula...- Aminoácidos como a alanina e a glutamina levam o nitrogênio para ser metabolizado pelo fígado.
Revisando a última aula...- Após a metabolização, uréia é excretada na urina, carregando o nitrogênio para fora do corpo.
OK, mas...- Como vamos usar a cadeia carbonada dos aminoácidos (-cetoácidos) para fazer outros compostos?
Glicose
Lipídeos
-cetoácidos- São os aminoácidos desprovidos de seu grupamento amina.
- Todos os -cetoácidos ou seus derivados são capazes de entrar no ciclo de Krebs.
-cetoácidos
- Aminoácidos glicogênicos: formam compostos capazes de formar glicose (piruvato e intermediários do ciclo).
Metabolismo de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos: formam acetil-CoA, que não é capaz de formar glicose.
Metabolismo de aminoácidos
- Como vamos usar este mecanismo para formar glicose?
Começando pela glicose...
- Formação de glicose a partir de outras substâncias
Gliconeogênese
Lactato
Aminoácidos
Glicerol
Glicose
- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose?
Gliconeogênese
- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose?
Gliconeogênese
- Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar oxaloacetato e sair da mitocôndria.
Gliconeogênese
- O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial.
Mas...
- Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria, oxidando um NADH em NAD+.
Lançadeira de malato
- Malato é transportado para fora da mitocôndria e convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH no citosol.
Lançadeira de malato
- Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também para levar NADH reduzido para o citosol, aonde ele será importante para a gliconeogênese.
Lançadeira de malato
- Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e consumindo GTP.
Já no citosol...
- O mesmo caminho pode ser usado para formar o fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final da glicólise.
Já no citosol...
- A reação não é exatamente o oposto da glicólise! - Enzimas diferentes. - Intermediário extra. - Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.
Mas...
- A partir do fosfoenolpiruvato, as mesmas enzimas da glicólise são capazes de fazer as reações ao contrário até transformá-lo em frutose 1,6-bifosfato.
A glicólise ao contrário...
- Como esta é a fase de “pagamento” da glicose, se formos na direção contrária vamos gastar ATP e NADH!
A glicólise ao contrário...
- De onde vem o ATP e o NADH?
E a energia?
- Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de Krebs estão acontecendo na mitocôndria!
E a energia?
- Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato oposto da glicólise.
Gliconeogênese
- Substratos e produtos são os mesmos.- Enzimas são diferentes.- O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!
Gliconeogênese
- E os outros substratos?
Gliconeogênese
- Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese.
Gliconeogênese
Ciclo de Cori
- Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais adiante no processo.
Gliconeogênese
- Assim, vários substratos convergem para a mesma via de gliconeogênese.
Gliconeogênese
- Onde ocorre a gliconeogênese?
Gliconeogênese
- Onde ocorre a gliconeogênese?
Gliconeogênese
Fígado
Rim
Epitélio intestinal
- Fígado é o principal responsável por produzir glicose para os órgãos que necessitam dela.
Gliconeogênese
Fígado
Rim
Epitélio intestinal
- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.- Três passos fundamentais são diferentes.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.- Três passos fundamentais são diferentes.- O gasto de ATP é maior do que o que o ganho obtido com a glicólise.
Em resumo...
- Se fossem simétricos, a gliconeogênese não ocorreria, pois o G total da via seria positivo.- Os ATPs extras gastos em relação ao oposto da glicólise mantém a via energeticamente favorável.
Gliconeogênese vs. Glicólise
- Ambos os processos tem de ser regulados em conjunto!- Caso contrário, teremos um ciclo fútil com gasto de energia.
Gliconeogênese vs. Glicólise
- Quais são os passos reguláveis das duas vias?
Gliconeogênese vs. Glicólise
- Quais são os passos reguláveis das duas vias?- Passos irreversíveis, catalisados por enzimas diferentes nos dois processos!
Gliconeogênese vs. Glicólise
Regulação- Como ocorre a regulação?
Regulação- Quando queremos que ocorra cada processo?
Regulação- Depende do tecido...
RegulaçãoFígado
RegulaçãoFígado
Glicólise: no estado alimentado.Gliconeogênese: no jejum.
RegulaçãoMúsculo
RegulaçãoMúsculo
Glicólise:- no estado alimentado.- durante exercício anaeróbico.
RegulaçãoCérebro
RegulaçãoCérebro
Glicólise: sempre.
RegulaçãoGlicólise
Regulação Glicólise
- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP
RegulaçãoGliconeogênese Glicólise
- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP
RegulaçãoGliconeogênese
(no fígado)- Jejum- Substrato disponível- ATP disponível
Glicólise
- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP
RegulaçãoGliconeogênese
(no fígado)- Jejum- Substrato disponível- ATP disponível
Glicólise
- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP
- Insulina/Glucagon- Disponibilidade de substrato- Relação ATP/ADP
Passos reguláveisGlicose 6-fosfato Glicose
Frutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato
Piruvato Fosfoenolpiruvato
Passos reguláveisPiruvato Fosfoenolpiruvato
- Síntese da PEPCK é estimulada por glucagon e inibida por insulina.
Passos reguláveisPiruvato Fosfoenolpiruvato
- Além disso, disponibilidade de acetil-CoA define se piruvato vai ser convertido em acetil-CoA ou oxaloacetato.
Passos reguláveisPiruvato Fosfoenolpiruvato
- Piruvato quinase é inibida por glucagon no fígado, mas estimulada por epinefrina no músculo.
Passos reguláveisPiruvato Fosfoenolpiruvato
- Nos outros tecidos, é regulada por concentração de substrato, produto e ATP.
Passos reguláveisFrutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato
- PFK-1 e FBPase-1 são reguladas pela concentração de ATP, ADP e AMP
Passos reguláveisFrutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato
- Frutose 2,6-bisfosfato estimula a glicólise e inibe a gliconeogênese por regulação alostérica
Passos reguláveisFrutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato
- Produção de frutose 2,6-bisfosfato é estimulada por insulina e inibida por glucagon.
Passos reguláveisGlicose 6-fosfato Glicose
- Hexoquinase é regulada pelos níveis de glicose (todas) e glicose-6-fosfato (exceto hexoquinase-IV).
Passos reguláveisGlicose 6-fosfato Glicose
- Síntese da hexoquinase é estimulada por insulina e demanda de energia ( ATP, AMP, contração muscular).- Síntese da glicose-6-fosfatase é estimulada por glucagon.
- Regulação em diversos passos, por vários fatores.- Mas todos eles fazem sentido, não?
OK?
- No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os cetogênicos formarão corpos cetônicos.
Outros destinos de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos formam acetil-CoA.- Com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo para a gliconeogênese, acetil-CoA forma corpos cetônicos.
Outros destinos de aminoácidos
- Em excesso na dieta, todos os aminoácidos podem acabar oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos.
Metabolismo de aminoácidos
- Cetogênicos formam acetil-CoA, que entra no ciclo de Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos.
Metabolismo de aminoácidos
- Glicogênicos formam piruvato/oxaloacetato, que com a gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA.
Metabolismo de aminoácidos
Vamos voltar à integração?
Vamos voltar à integração?- Com as vias metabólicas estudadas, podemos compreender melhor o processo como um todo.
Estado alimentado
No fígado...
Estado alimentado
No fígado- Aumento da captação de glicose.- Glicólise ativada (gliconeogênese inibida).- Síntese de glicogênio ativada (glicogenólise inibida).- Síntese de ácidos graxos a partir de acetil CoA ativada (beta-oxidação inibida).- Exportação de lipídeos via VLDL.
Estado alimentado
No músculo...
Estado alimentado
No músculo- Aumento da captação de glicose.- Utilização de ácidos graxos e glicose para energia.- Glicólise ativada.- Síntese de glicogênio ativada (glicogenólise inibida).- Síntese de proteínas a partir de aminoácidos.
Estado alimentado
No tecido adiposo...
Estado alimentado
No tecido adiposo- Captação de glicose.- Captação de ácidos graxos e triglicerídeos provindos da dieta (quilomícrons) e do fígado (VLDL).- Síntese de ácidos graxos a partir de acetil-CoA.- Síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos.
Estado alimentado
No cérebro...
Estado alimentado
No cérebro- Captação de glicose.- Glicólise ativada.- Utilização de glicose como fonte de energia.
Estado alimentado
Estado alimentado
Estado de jejum
No fígado...
Estado de jejum
No fígado- Captação de aminoácidos, glicerol, lactato e outros substratos de gliconeogênese.- Gliconeogênese ativada (glicólise inibida).- Glicogenólise ativada (glicogênese inibida).- Beta-oxidação de ácidos graxos ativada (síntese inibida).- Síntese de corpos cetônicos a partir de acetil-CoA.
Estado de jejum
No músculo...
Estado de jejum
No músculo- Diminuição da captação de glicose.- Beta-oxidação de ácidos graxos ativada.- Glicólise ativada somente no exercício.- Glicogenólise ativada somente no exercício.- Degradação de proteínas para gliconeogênese.
Estado de jejum
No tecido adiposo...
Estado de jejum
No tecido adiposo- Hidrólise de triglicerídeos em ácidos graxos.- Beta-oxidação de ácidos graxos ativada.- Exportação de ácidos graxos para a corrente sanguínea.
Estado de jejum
No cérebro...
Estado de jejum
No cérebro- Captação de glicose e corpos cetônicos.- Glicólise ativada.- Utilização de glicose e corpos cetônicos como fonte de energia.
Estado de jejum
Estado de jejum
Manutenção da glicemia- Como está a glicemia durante todo este processo?
Manutenção da glicemia- Glicemia se mantém estável, a partir de várias fontes.
glucose fromgluconeogenesis
4 8 12 16 2 7 42
Exogenous (glucose from diet)
40
30
20
10
0
Gluc
ose
Use
d g/
hr
fed postabsorptive gluconeogenic prolonged
HOURS DAYS
glucose fromliver glycogen
glucose fromgluconeogenesis(lactate + amino acids)
Dúvidas?
Hora do descanso!- Voltaremos para o estudo dirigido...