Métabolisme normal et pathologiquedes acides aminés

L2 – UE8

Pr H Puy

Maladies héréditairesdu métabolisme des acides aminés

= aminoacidopathies

I. Introduction

♦ 2 catégories :

- anomalies du transport membranaire

- enzymopathies touchant le métabolisme des AA

♦ 50aine aminoacidopathies♦ maladies métaboliques

(mutation sur le gène codant pour l’enzyme).

Conséquences :1/ diminution des produits en aval (déficit fonctionnel )et/ou2/ augmentation des produits en amont (toxicité )

Molécules organiques associant une fonction acide et une fonction amine

H

R

Cα COO-H3N

+

OrigineENDOGENE

synthèse de novo

renouvellement des protéines

EXOGENE : alimentation

1/ Structure des acides aminés

Rôle biosynthétique Précurseurs : - des protéines- d’hormones- de neurotransmetteurs- de nucléotides- de l’hème

Rôle énergétique

substrats énergétiques (comme le glucose ou les acides gras) :

1/ leur catabolisme alimente le cycle de Krebs

2/ certains sont des substrats de la néoglucogenèse

(AA glucoformateurs : Ala , Gly, Ser, Cys…)

CH2 CH2 COO-H3N

+CH2

certains, à l’état libre, ont une activité biologique propre

ex : acide γ-aminobutyrique G.A.B.A

Rôle fonctionnel

2/ Importance des acides aminés

Aptitude à synthétiser les AA n’est pas identique chez tous les organismes :

- la plupart des bactéries et des plantes peuvent synthétiser les 20 AA,

- mammifères : environ la moitié des AA sont synthétisés

AA indispensables : synthèse impossible, source dans alimentation

AA non indispensables : synthèse endogène

Acide aspartiqueAsparagine

Acide glutamiqueGlutamine

AlanineCystéineTyrosineGlycineProlineSérine

Arginine*Histidine* Leucine

Thréonine Lysine

TryptophanePhénylalanine

ValineMéthionineIsoleucine

Non indispensables dans l’alimentation

Indispensables dans l’alimentation

* AA «semi-indispensables chez l’enfant» : peuvent être synthétisés chez l’adulte mais sont synthétisés à un taux insuffisant chez l’enfant (en particulier pour sa croissance)

3/ Besoins en acides aminés chez l’homme

Le bilan azoté est normalement équilibré

Protéolyse Synthèse desProtéines

Acide aminé

Squelette des atomes de carbone

Glucose Acétyl-CoA Corps cétoniques

Urée

Catabolisme des AA

Synthèse desautres

composés azotés

Hème, aminesNucléotides, NO,coenzymes nucléotidiques…

Absorptiondes AA

ΣΣΣΣ de novo AA

=

4/ Vue générale du métabolisme des AA

PHE����

TYR

Pyruvate����

ALA

ALATOxaloacétate

����

ASP����

ASN

ASAT

aCG����

GLU

GLN PRO ARG

3 PhosphoGlycerate����

SER

CYS GLY

Biosynthèse des acides aminés NON essentiels

TryptophaneAA essentiels

5/ Métabolisme des AA aromatiques

HistidinePhénylalanine

TyrosineAA non essentiel

AA semi indispensablechez l’enfant

AA à chaîne latérale aromatique (4)

HN

Cα

CH2

Cα

CH2

OH

Cα

CH2

NH

CH2

Cα

HN+

II. Métabolisme du tryptophane

NH

CHCH2

NH2

COOH

Tryptophane

Sérotonine

NAD+

AcétoacétylCoA

AA essentiel- Alimentation- Catabolisme prot. endogènes NADP+

Mélatonine

bactériesintestinales

IndolScatol

Catabolisme à noyau ouvert

Catabolisme à noyau fermé

NH

CHCH2

NH2

COOH

Tryptophane

Cynurénineformylase

COOH

N

3 OH anthraniliqueoxydase

acide nicotinique

CONH2

N

nicotinamide

NAD+

+ PRPP+ ATP

NH2

CH2CO

NH2

CH COOH

cynurénine- CHO

NH2

CH2CO

NH2

CH COOH

OH

Cynuréninehydroxylase

3 hydroxycynurénine+ O2

NH2

COOH

OH

Cynuréninase

acide 3 hydroxy-anthranilique

- alanine

1/ Biosynthèse du NAD +II. Trp

NH

CH2CO

NH2

COOHCHO

CHTrp

pyrrolaseformyl cynurénine+ O2

Foie

TRPFOIE

Catabolisme à noyau ouvert

NAD+ NADP+

TRP pyrrolase

Insuline – NADPH,H+

TRP, Cortisol, Glucagon

Alimentation +++Acide nicotinique

Vit PP

acétoacétylCoAALA

B6

NH

CHCH2

NH2

COOH

NH

CH2CO

NH2

COOHCHO

CH

NH2

CH2CO

NH2

CH COOH

NH2

CH2CO

NH2

CH COOH

OHNH2

COOH

OH

COOH

N

CONH2

N

Tryptophane

Trppyrrolase

formyl cynurénine

Cynurénineformylase

cynurénine

Cynuréninehydroxylase

3 hydroxycynurénine

Cynuréninase 3OH anthraniliqueoxydase

acide 3 hydroxy-anthranilique

acide nicotinique nicotinamide

NAD+

+ PRPP+ ATP

+ O2 - CHO

+ O2

- alanine

AcétoacétylCoA

Catabolisme à noyau ouvert

NH

CHCH2

NH2

COOH

NH

CHCH2

NH2

COOHHO

NH

CH2CH2

NH2

HO

Trp hydroxylase

5 hydroxyTrp décarboxylaseCO2

O2

Tryptophane

5 hydroxytryptophane

5 hydroxytryptamine = Sérotonine

2/ Biosynthèse de la sérotonineII. Trp

IntestinSNCPlaquettes

Catabolisme à noyau fermé

TRP SerotonineIntestin, cerveau, plaquettes

1% Vasoconstricteur+++

NeuromodulateurSNC

5HIAA urines

Ac. 5 HydroxyIndolAcétique

Monoamine Oxydase(MAO) Pathologie : ��� 5HIAA

Tumeurs carcinoïdes du grêle

Pharmacologie :IMAO (antidépresseur)

Hydroxylation+ décarboxylation

Catabolisme à noyau fermé

TRP Serotonine1%

Hormone centrale de régulation des rythmes chronobiolo giques

Sécrétée dans la glande pinéale, variations nycthémérales

Jour << Nuit : pics (1-3h +++)

Régulée +++

Sécrétion inhibée par la lumière

MELATONINE

N acétylation + méthylation

NH

CH2CH2

NH2

HO

NH

CH2CH2

NH

H3CO

CO CH3

3/ Biosynthèse de la mélatonineII. Trp

Cerveau

Voie ���� ���� en pathologie

Acide Indoleacétique

Dérivés indoliques

TRP

Bactéries intestinales

NH

CH3

NH

Indol Scatol

(selles)

4/ Catabolisme intestinalII. Trp

Catabolisme à noyau fermé

NH

CHCH2

NH2

COOH

Carence en vit PP ( = ac. nicotinique = vit. B3 = ni acine)⇒⇒⇒⇒ Pellagre et érythème pellagroïde

L’Homme peut synthétiser la quantité requise de vit PP lorsque

l’apport alimentaire de TRP est suffisant

Sources TRPViandes/Œufs

Lait

Noix de coco

Sources vit PPViande/Poisson/Œuf

Légumes secs

Noix, amandes

⇒⇒⇒⇒ Pays pauvres +++ (maïs, riz)

4/ PathologieII. Trp

Pellagre

Physiopathologie:- vit. PP � NAD, NADP indispensables dans les réactionsd’oxydo-réduction cellulaires, la chaîne respiratoir e et la ΣΣΣΣ des AG

- les signes cliniques sont les conséquences des bas niveauxde NAD-NADP

Zones photoexposées

Les besoins εεεε sont + importants pour réparer les altérations produites par l’exposition solaire

Tissu cérébral où les dépenses εεεε sont importantes

Tissus à renouvellement rapide : Tube Digestif et PEAU

Pellagre

Signes cliniques : Règle des « 3D » Dermatose (zones exposées)Diarrhée Chronique

Démence

Diagnostic biologique :Dosage des métabolites urinaires de la niacine (seul indicateur)

� Méthylnicotinamide URINAIRE

Traitement : vit PP + polyvitamines

DesGroseilliers JP & Shiffman NJ., 1976

Pellagre

60% du TRP absorbé est détourné vers la ΣΣΣΣ de la sérotonine (en situation normale : 1% du TRP est utilisépour synthèse de la sérotonine)

Pellagre et érythème pellagroïde

Etiologies : Causes primairesCarence nutritionnelleMaladie d’Hartnup

Causes secondaires :Alcoolisme chroniqueSyndrome de malabsorption (Crohn, Maladie coeliaque ...)

Médicaments : Isoniazide, 5FU, phénobarbital …(inhibition métabolisme de la vit PP)

Tumeurs carcinoïdes

Maladie de HARTNUP

Traitement : administration de VIT PP

Diagnostic : détection d’Amino Acidurie spécifique avec recherche des

dérivés du catabolisme du TRP par la flore intestin ale

Signes cliniques : début vers 3 – 7 ans

rashs cutanés pellagroïdes sur les parties découvertes

épisodes neurologiques (ataxie)

�aminoacidurie spécifique

�rétention d’AA , en particulier TRP �, dans les intestins

Autosomique récessive : mutation du gène SLC6A19

Due à un trouble de la réabsorption tubulaire rénale et du transport intestinal des AA

monoamino-monocarboxyliques donnant lieu à

II. Métabolisme du tryptophane

NH

CHCH2

NH2

COOH

Tryptophane

Sérotonine

NAD+

AcétoacétylCoA

AA essentiel- Alimentation- Catabolisme prot. endogènes NADP+

Mélatonine

bactériesintestinales

IndolScatol

Catabolisme à noyau ouvert

Catabolisme à noyau fermé

5/ ConclusionII. Trp

IntestinSNCPlaquettes

SNC

Foie

Selles

PellagreMaladie de Hartnup

95%

1%

PHE: AA essentiel

III. Métabolisme de la phénylalanine

Synthèse hépatique +++

PHEhydroxylase

Dihydropteridinereductase

CofacteurH4-bioptérine

O2

irréversible

NADP NADPH,H+

PHE: AA essentiel

1/ Phénylcétonurie classique

PHEhydroxylase

Dihydropteridinereductase

CofacteurH4-bioptérine

O2

irréversible

����Phénylcétonurie

NADP NADPH,H+

III. Phe

Synthèse hépatique +++

Synthèse hépatique +++

Voie alternative du catabolisme de PHEau cours de la phénylcétonurie

PHE

Phenylacetate Phenyllactate

Phenylpyruvate

transaminase

PYR

ALA

Directement toxique pour les neurones +++

CH

CH2

Phénylalanine

NH3+

COO-

CO

CH2

COO-

CHOH

CH2

COO-

CO2

CH2

COO-

Ala

CH

CH2

Tyrosine

COOH

OH

PHEhydroxylase

phénylpyruvate

NH3+

phényllactate

phénylacétate

PyruvateTransaminase

Catabolisme alternatifpathologique

de Phe

La phénylcétonurie classique= de type I

1/ 25 000Autosomique récessive (mutation gène codant pour la PHE hydroxylase

Signes cliniques : à la fin de la 1ère année arriération mentale +++ irréversibleretard psychomoteur, de croissance, microcéphalietroubles de la pigmentation (peau et cheveux clairs)⇒⇒⇒⇒ état grabataire

Signes biologiques1- PHE ������������ dans le sang

métabolisme dévié vers les voies secondairestransamination ⇒ phénylpyruvate , phényllactate � ⇒⇒⇒⇒ URINES

2- Anomalies de TYR� Catécholamines, � Mélanine, altération des H. thyroïdiennes

3- Anomalies de TRP (anomalie associée par compétition )� Sérotonine

La phénylcétonurie classique

Test de dépistage dans les 1ers jours de vie: TEST DE GUTHRIEObligatoire en France

Ensemencement de Bactéries (ne peuvent pousser sans PHE) sur un milieu

contenant un analogue de PHE qui arrête toute croissance.

On ajoute une goutte de sang du Nné:

si [PHE] est ��� ⇒ croissance proportionnelle des bactéries

Confirmation : dosage de PHE

Pronostic : très favorable si le Nné est traité dès la naissanc e :

Régime strict pauvre en PHE, supplémenté en TYR, jus qu’à 6 ans

d’où intérêt

N. B :

La jeune femme phénylcétonurique souhaitant avoir un

enfant doit auparavant se replacer sous un régime très strict

pour éviter l’embryofœtopahie (malformations osseuses,

cardiaques et occulaires, microcéphalie et arriération

mentale).

PHE: AA essentiel

Synthèse hépatique +++

PHEhydroxylase

Dihydropteridinereductase

CofacteurH4-bioptérine

O2

irréversible

���� PCU maligneNADP NADPH,H+

2/ Phénylcétonurie maligneIII. Phe

Déficit de la dihydroptéridine réductase

déficit en tétrahydrobioptérine

Maladie autosomique récessive, rare

Signes cliniques de la phénylcétonurie classique

Traitement : tétrahydrobioptérine

La phénylcétonurie maligne= de type II

Tyr : AA non essentiel

PHE ���� TYR

Foie

Thyroïde

Hormones Thyroïdiennes

MedullosurrénaleSN

Catecholamines

Peau

Mélanine

IV. Métabolisme de la Tyrosine

Synthèse à partir de PHE

SurrénalesSN

TYR

DOPATYR hydroxylase (H4-bioptérine)

DopamineDOPA décarboxylase

Neurotransmetteur SNC

NoradrénalineDopamine hydroxylase

NeurotransmetteurSN Sympathique Périphérique

VMAAc vanillylmandelique

AdrénalineN méthyltransférase

HormoneNeurotransmetteur (SNC)

medullosurrénale

1/ Synthèse des catécholaminesIV. Tyr

TYR

DOPATyrosinase

Mélanines

Mélanocytes (peau)

� Albinisme

2/ Synthèse de la mélanineIV. Tyr

Polymérisation

TYR

3/ Synthèse des hormones thyroïdiennesIV. Tyr

Biochimie métabolique,Borg & Reeber

Triiodothyronine (T3)Thyroxine T4

Bergeron et al, 2003

Tyr transaminase

p OH phénylpyruvate oxydase

Homogentisate oxydase

MAA isomérase

Fumaryl acétoacétase

ique = alcaptone

cycle de Krebsnéoglucogenèse corps cétonique

4/ Catabolisme hépatiqueIV. Tyr

TYROSINE

P-Hydroxyphenylpyruvate

Tyrosine transaminase

Acide homogentisique (alcaptone)

p OH phenylpyruvate oxydase

Acide maleylacetoacetique

Homogentisate oxydase

Acide fumarylacetoacétique

Fumarate Acétoacétate

Fumaryl acetoacetase

TYROSINOSES

Succinylactone (inhibiteur ALAD )

� II Ulcères cornéensHyperkératose

� III Retard mental

� Alcaptonurie Arthrites

� I Anomalies hépatiques& rénales

MAA isomérase

5/ Pathologies : vue d’ensembleIV. Tyr

Bergeron et al, 2003

Tyr transaminase

p OH phénylpyruvate oxydase

Homogentisate oxydase

MAA isomérase

Fumaryl acétoacétase

ique = alcaptone

cycle de Krebsnéoglucogenèse corps cétonique

Alcaptonurie

6/ AlcaptonurieIV. Tyr

Alcaptonurie

- déficit en homogentisate oxydase = homogentisate 1,2-dioxygénase

- maladie héréditaire autosomique récessive

- accumulation d’acide homogentisique (alcaptone)

- éliminé dans les urines

- coloration brune des urines (formation de pigment

par oxydation de l’ac. homogentisique)

- dépôt de pigment (ocre / bleu) dans tissu conjonctif : ochronose

apparition vers 20 – 30 ans

- atteintes articulaires vers 40 – 60 ans

Ladjouze-Rezig, 2006

Alcaptonurie

Tyrosinose hépato rénale (I) déficit en Fumaryl acétoacétase

Forme Aiguë vomissements, diarrhées ++

mort en 6 mois - tableau de cirrhose

Forme Chronique Insuffisance Hépatique progressive , rachitisme

Crises de porphyrie : douleurs abdominales, signes neurologiques

Accumulation de Succinylactone (inhibiteur ALAD ) � ALA+++

Mort < 10 ans

Pronostic: fatal sans traitement

Age du diag. est important : avant l’âge de 2 mois: 75 à 96 % de survie

après l’âge de 2 mois : 29% survie

7/ Tyrosinose de type IIV. Tyr

Bergeron et al, 2003

Tyr transaminase

p OH phénylpyruvate oxydase

Homogentisate oxydase

MAA isomérase

ique

Fumaryl acétoacétase

Tyrosinose de type I

Tyrosinose de type I

ALAD

crise de porphyrieIIaire

Succinyacétone Acide δ amino-lévulinique

Diagnostic biologique :

� Chromatographie des AA plasmatiques et urinaires

� Dosage de la succinylacétone et de l’acide δ-aminolévulinique dans les urines

La présence dans le plasma et surtout dans les urines de succinylacétone est le signe pathognomonique de la tyrosinémie de type I

Tyrosinose de type I

Incidence: 1/ 120 000 naissances dans le monde

(1/ 17 000 au Québec ⇒⇒⇒⇒ dépistage)

Traitement :

But du traitement de la tyrosinémie de type I = réduction, voire l'abolition de la production de la succinylacétone.

� Le régime restreint en phénylalanine et tyrosine représente depuis longtemps la base du traitement de la maladie.

� Traitement fondé sur l'inhibition de la 2l'inhibition de la 2 èèmemeenzyme duenzyme ducatabolisme de la tyrosine,catabolisme de la tyrosine, p OH phénylpyruvate oxydase

par la NITISINONE = NTBC (herbicide)

Bergeron et al, 2003

Tyr transaminase

p OH phénylpyruvate oxydase

Homogentisate oxydase

MAA isomérase

ique

Fumaryl acétoacétase

Tyrosinose de type I

NITISINONE

Tyrosinose occulo-cutanée (II) (Sd de RICHNER-HANHART)

Déficit en Tyrosine transaminase

Maladie autosomique récessive

Accumulation de TYR ds le sang et les tissus

ulcérations oculaires

bulles, érosions cutanées

retard mental

Tyrosinémie ��������

Traitement: régime pauvre en PHE et TYR +++

8/ Tyrosinose de type IIIV. Tyr

Tyr transaminase

p OH phénylpyruvate oxydase

Homogentisate oxydase

MAA isomérase

Fumaryl acétoacétase

ique = alcaptone

cycle de Krebsnéoglucogenèse corps cétonique

Tyrosinosede type II

CHROMATOGRAMME PLASMATIQUE

Phénylalanine Tyrosine

Phénylacetate Phényllactate

Phénylpyruvate

Hormones thyroïdiennes

Dopa

Dopamine

Noradrénaline

Adrénaline

Mélanines

AlbinismePhénylcétonurie

PHEhydroxylase

P-Hydroxyphenylpyruvate

Acidehomogentisique

Acide maleylacetoacetique

Acide fumarylacétoacétique

Fumarate Acetoacétate

Alcaptonurie

Tyrosinose II

Tyrosinose I

Tyrosinose III

Leucinose= maladie des urines à odeur de sirop d’érable

due au déficit en de la déshydrogénase des acides α-cétoramifiés produitspar la transamination des acides aminés ramifiés.

Augmentation +++ des 3 AA ramifiés (Val Ile et Leu)et par l’apparition d’un 4ème : alloisoleucine