mecanismos de morte celular programada - webnode.com.br · 2011-06-08 · inseticidas e herbicidas...
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Morte Celular
ACIDENTAL PROGRAMADA
PROCESSO PATOLÓGICO
MORTE CELULAR
PROGRAMA GENETICAMENTE
REGULADO
PROCESSO FISIOLÓGICO
NORMAL
TRAUMATISMO
DOENÇA
NECROSE APOPTOSE AUTOFAGIA
ACIDENTAL PROGRAMADA
PROCESSO PATOLÓGICO
MORTE CELULAR
PROGRAMA GENETICAMENTE
REGULADO
PROCESSO FISIOLÓGICO
NORMAL
TRAUMATISMO
DOENÇA
NECROSE APOPTOSE AUTOFAGIA
Necrose
Causas de Agressão Celular
Oxigênio
Hipoxia (O2 baixo)
Anemias, envenenamento (CO, cianetos), insuficiência
cardiorrespiratória
Anoxia (O2 ausente)
Afogamento, pré-parto
Isquemia (falta de circulação)
Trombos, êmbolos, aterosclerose, compressões
Agentes Físicos
Temperatura (frio ou calor excessivos)
Mecânicos (traumatismos)
Variações repentinas da pressão atmosférica
Radiações ionizantes
Correntes elétricas
Necrose
Causas de Agressão Celular
Agentes Químicos
Venenos (arsênico, cianeto e fenóis)
Drogas terapêuticas
Drogas não-terapêuticas (álcool, narcóticos)
Poluição do ar (tabagismo)
Inseticidas e herbicidas
Necrose
Causas de Agressão Celular
Agentes Biológicos
Vírus (citolíticos, citopáticos e oncogênicos)
Bactérias
Fungos
Necrose
Causas de Agressão Celular
Mecanismos Imunes
Imunidade humoral (células B)
Imunidade celular (células T)
Distúrbios Genéticos
Hereditários
Adquiridos
Necrose
Causas de Agressão Celular
Inchamento celular – influxo de água
Diminuição na produção de energia (função mitocondrial
comprometida)
núcleo picnótico – retração e adensamento
Perda da compartimentalização citoplasmatica
Necrose
Alterações sofridas pela célula:
Necrose
Necrose
ACIDENTAL PROGRAMADA
PROCESSO PATOLÓGICO
MORTE CELULAR
PROGRAMA GENETICAMENTE
REGULADO
PROCESSO FISIOLÓGICO
NORMAL
TRAUMATISMO
DOENÇA
NECROSE APOPTOSE AUTOFAGIA
Apoptose: É um tipo específico de morte celular
programada, com características morfológicas e
moleculares típicas.
Apoptose (do grego: queda de folhas)
1972: Kerr, Currie e Wyllie
Morte celular e a multicelularidade
Número de células num organismo – processo altamente
regulado: taxa de divisão taxa de morte celular.
Regulação: derivada de sinais, que correspondem às
informações ambientais.
Mecanismo de controle populacional
Defesa contra infecções causadas por vírus e bactérias
Não ocorre resposta inflamatória
Apoptose
Condensação da cromatina
Fragmentação do DNA
Transferência fosfatidilserina (camada externa)
Condensação e fragmentação do citoplasma
Zeiose
Alterações sofridas pela célula
Apoptose
Morte Celular
Necrose X Apoptose
(A) (B)
Apoptose - etapas
Apoptose
Zeiose: Mecanismo fundamental
para a formação dos corpos
apoptóticos
Apoptose
Célula renal de porco
Apoptose
Morte celular programada em organismos multicelulares
Células potencialmente “danosas”
• Timócitos auto-imunes
• Linfócitos B auto-imunes
• Células com danos no DNA
• Infectadas (linfócito T citotóxico)
Células “defeituosas” - linfócitos T (receptores MHC mal formados)
Células “excessivas” - neurônios em alguns gânglios
Células “desnecessárias” - dígitos das mãos e dos pés, metamorfose de
girinos
Apoptose e o
remodelamento tecidual
Apoptose e o
remodelamento tecidual
Bases Moleculares da Apoptose
Bases Moleculares da Apoptose
CASPASES: Cysteine protease with aspartate specificity
- Compõem um grupo filogeneticamente conservado de enzimas;
- zimógenos (prodomínio + 2 subunidades);
- Ativação: fruto de clivagens feitas por outra caspase
tetrâmero composto por 2 dímeros
Bases Moleculares da Apoptose
Caspases: divisão funcional
(1) Caspases iniciadoras ou ativadoras: estimulam a cascata proteolítica.
Contém domínios essenciais para a propagação do estímulo apoptótico.
domínio CARD (caspase recruitment domain)
domínio DED (death effector domain)
(2) Caspases efetoras ou executoras: degradação das proteínas celulares.
Caspases
Caspases envolvidas na apoptose
iniciadoras caspases 2, 8, 9, 10
executoras caspases 3, 6 e 7
Day, CL. et al. (1999) Cell Death Differ. 6(11):1125-32.
PDB: 1CWW.
CARD domain DED domain
Eberstadt, M. et al. (1998) Nature. 392 (6679): 941-5.
PDB: 1A1W.
Caspases - domínios
Estrutura similar x Funcionalmente distintos
Caspases
Caspases
caspases
Caspases - alvos
Caspases - alvos
Caspases - alvos
Apoptose - etapas
Fases:
1) Estímulo:
• Externo linfócito T citotóxico, fatores de crescimento
• Interno dano ao DNA, falta de sinais de sobrevivência
2) Detecção e propagação do sinal gerado ativação das caspases
3) Degradação de proteínas celulares (via ativação das caspases
efetoras)
4) Fase pós-morte: fenótipo apoptótico e eliminação dos restos
celulares.
Via extrínseca
Externo linfócito T citotóxico
Via intrínseca
Interno dano ao DNA, falta de sinais de
sobrevivência
Apoptose - vias
Figure 25-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Apoptose – via extrínseca
Bases Moleculares da Apoptose – via extrínsica
FADD = Proteina associada a Fas com domínio de morte
DISC = Complexo Sinalizador Indutor de Morte
domínio DED (death effector domain)
Via Intrínseca - Ativação da apoptose por estímulos internos
Estímulo: efeito intracelular de toxinas, radiações e drogas.
Papel fundamental da mitocôndria
Apoptossomo
Apoptose – via intrínseca
Apoptose – via intrínsica
domínio CARD (caspase recruitment domain)
Apoptose – Regulação
Reguladores da apoptose
Proteínas pró-apoptose: Bak, Bax, Bid, Smac/DIABLO, ...
Proteínas anti-apoptose: Bcl-2, IAPs, ...
Reguladoras da apoptose
BH – Bcl2 homology
Família Bcl2
Reguladoras da apoptose – via intrínseca
Regulação...
Reguladoras da apoptose
(A)
(C)(B)
Reguladoras da apoptose - IAP
IAP on
the way!!
IAP – proteínas inibidoras de apoptose
Reguladoras da apoptose - IAP
IAP – proteínas inibidoras de apoptose
IAP – proteínas inibidoras de apoptose
Reguladoras da apoptose - IAP
Destino...??? Fatores de sobrevivência!!
Produção de Bcl2
+ Fatores de sobrevivência apoptose bloqueada
Morte Celular e o Equilíbrio dos Organismos
Homeostase: estado de equilíbrio entre morte e proliferação celular
Apoptose é a via padrão, ou seja,
existe a necessidade da presença
de sinais ativos para evitar a
morte celular
Fatores de crescimento,
nutrientes e adesão à MEC
Morte celular - autofagia
(C)(A) (B)
Necrose/Apoptose/Autofagia