mecanismos de evasiÓn de la respuesta inmune - parÁsito

8/18/2019 MECANISMOS DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE - PARÁSITO

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CURSO: Parasitología

PROFESORES: RAÚL TELLO CASANOVA

SUSANA GUTIÉRREZ MORENO

MONOGRAFIA

TÍTULO: MECANISMOS DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE

INTEGRANTES:

JACKELINE ANGUNO NALVARTE

MARIA DE LOS ÁNGELES ORMEÑO

MARIA JOSÉ ORMEÑO

ANA CLAUDIA GUTIÉRREZ

MARIA CLAUDIA RODRÍGUEZ

HORARIO DE CLASE

DÍA : marte

HORA : !" a#m# $ %! a#m#



PRINCIPALES ESTRATEGIAS DE EVASIÓNPARÁSITOS RESULTADO

Entre los principales parásitos que presentan mecanismos de easi!nde la respuesta inmune" tenemos#



PRINCIPALES ESTRATEGIAS DE EVASIÓNPARÁSITOS RESULTADO



TR$PAN%S%&A 'R(CEI

La enfermedad del sueño se conoce también como “trianosomiasis africana! "est# causada or un e$ueño ar#sito unicelular roto%oo &Trianosomabrucei'( transmitido al ser )umano or la icadura de la mosca tse*tsé( nati+ade África( $ue act,a como +ector- En esta enfermedad se afecta seriamente elcerebro " las menin.es- La enfermedad ro.resa lentamente( " si no se trataadecuadamente( suele ser mortal-

El )uésed del ar#sito es la mosca tse*tsé( $ue uede transmitirlo a lasersonas " otros animales or su icadura- La icadura es dolorosa " suelenotarse( ero no todas las icaduras imlican $ue se adecer# la enfermedad-A continuaci/n el ar#sito se multilica en la iel de la %ona de la icadura "

lue.o asa a la san.re " desde a)0 a los .an.lios linf#ticos " al sistemaner+ioso central- El ar#sito se reroduce &di+idiéndose or la mitad' en lasan.re " as0 su n,mero aumenta- 1uando una mosca ica a un )umano o unanimal infectado( uede ella misma infectarse " desués de unas semanasuede a su +e% transmitir la infecci/n or su icadura-

2S3 4 +ariantes .licorote0cas de suer5cie

El .enoma de Trypanosoma brucei contiene cientos de .enes 2S3( de loscuales solamente e6resa uno a la +e%-



El ar#sito tiene cassettes de .enes 2S3s $ue le ermite re.ular cambios dediferentes .licorote0nas- El )osedador monta una RI frente al 2S37 actual(ero el ar#sito cambia a 2S38- Los ar#sitos $ue e6resan el 2S38 escaan ladetecci/n or Ac7( or lo $ue son caaces de relicar " continuar la infecci/n)asta $ue un nue+o Ac8 se forma en contra del 2S38- El roceso se reite(

ermitiendo $ue el ar#sito sobre+i+a or meses o años-

Sin embar.o( la +ariaci/n anti.énica no es el ,nico factor determinante de lacaacidad incre0blemente e6itosa de este ar#sito ara e+adir las defensasinmunitarias- Este fen/meno )ace $ue sea dif0cil desarrollar una +acuna contrala enfermedad-

9o se sabe $ue es directamente resonsable de la la resistencia de lostrianosomas africanos a del comlemento o lisis mediada or el ni+el ele+adodeinterfer/n*.amma &I:9*.'( & se cree $ue se trata de una rote0na $ue induce a

las células 1D; del )uesed '" la suresi/n rofunda de muc)as resuestasinmunes $ue se roducen en el )uésed infectado-

acti+aci/n oliclonal masi+a de las células < " una .enerali%ada suresi/n deal.unos )umoral &células <' " celular &1élulas T'- resultados de la acti+aci/ncelular en una .ran roducci/n de I.=( sin embar.o "a $ue los anticuerosrecién sinteti%ados no reaccionan e6clusi+amente con el 2S3 " otrosant0.enos de trianosomas- 1on frecuencia son )eteroseci5cos en sureacti+idad " ueden ser autoanticueros diri.ido contra las rote0nas " losnucleico #cidos del )uésed- ni+eles considerablemente ele+ados de I.= "ant0.eno resultante( a su +e% causa la )ierlasia del sistema

reticuloendotelial( esecialmenteel ba%o " los .an.lios linf#ticos( " es robable $ue sean resonsable de muc)asde las caracter0sticas at/.enas de la infecci/n-

la enorme roducci/n de I.= no es se.uido or el aumento concomitante enI.3 normalmente " otros Ac( " la roliferaci/n de células T es se+eramentererimida- Sin embar.o( la concentraci/n de I:9*.amma es aumentado

ciertos estadios del trianosoma Africano( esec05camente( roc0clicos "eimasti.otes $ue se encuentran en la mosca tsetse( son altamentesuscetibles a la +0a alterna del comlemento &2A1'- Sin embar.o( en el

estadio metac0clico infecti+o( deslie.an una cubierta .ruesa $ue constitu"euna barrera f0sica

rotectora contra el comle>o de ata$ue a la membrana &=A1'-



roducci/n de una .licorote0na &.'*?@ $uee+ade el efecto del comlemento e+itando la lisisdel ar#sito-

TL:*trianosome l"sin. factors -

liorote0nas de alta densidad son arte de lasustancia $ue media la cit/lisis del ar#sito-

La inmunidad )umana a al.unos trianosomasafricanos se debe a dos factores comle>os desuero &TL:*7 " *8'( $ue ambos contienen larote0na relacionada con )ato.lobina*&PR' " la aoliorote0na LI &APOL7'-

Esta resistencia est# asociada con un blo$ue en TL: endocitosis " la retenci/ndel comle>o en una estructura conocida como la ocBet7? Ca.elar- Larefractariedad de determinadas ceas de T- brucei r)odensiese a la lisis

también se correlaciona con la e6resi/n de un .en asociada a la resistenciasérica &SRA'( $ue es e$ui+alente a la +ariante truncada .l"corotein8suer5cie- Es imortante destacar $ue la transfecci/n de SRA de T- bruceir)odesiense en T- brucei con5ere resistencia a la lisis or suero )umano-

A diferencia de otros trianosom#tidos( T- brucei es un ar#sito e6tracelular$ue se multilica en la san.re " l0$uidos tisulares( or lo tanto se encuentracontinuamente e6uesto a la resuesta inmunitaria del )osedador- Su é6itocomo at/.eno es debido a una estrate.ia altamente so5sticada de +ariaci/nanti.énica de su .licorote0na de suer5cie 2S3-

La forma san.u0ne del ar#sito est# cubierta or una caa densa de esta.licorote0na $ue cambia de manera estoc#stica con una cierta frecuenci(ermitiendo al arsito escaar de los anticueros esec05cos del )osedadoscontra la 2S3( osibilitando as0 una infecci/n ersistente-

Se )an identi5cado diferentes mecanismos moleculares $ue dan lu.ar a la+ariaci/n anti.énica en T- brucei-

El mecanismo m#s frecuente imlica recombinaci/n )om/lo.a- Dentro de estetio( se )an descrito4

& cambios or con+ersi/n .énica F un .en 2S3 donador se dulica al 2S3F ES acti+o

& Intercambio telomérico F se da cuando dos 2S3s son intercambiadas

& 1on+ersi/n telomérica F el donador es un tel/mero con su .en 2S3asociado

& 1ambio en situ F este mecanismo no re$uiere cambios en el D9A "consiste en la acti+aci/n de un 2S3 F ES antes inacti+o " laconcomitante inacti+aci/ dese )asta entonces 2S3 F ES acti+o-



& SITIOS DE EGPRESIH9 DEL 3E9 2S3

& El .en 2S3 est# recedio or una serie de reeticiones de Jb " el2S3 F ES est# searado a s +e% del resto del cromosoma or otra seriede reeticiones de K b-

& Se cree $ue estas reeticiones deben ser imortantes tanto ara elcontrol de la e6resi/n como ara el alto .rado de recombinaci/n eneste locus-

& El cambio en la 2S3 se roduce or dos mecanismos-

& A' Intercambio o alteraci/n de un .ene acti+o- La transcrici/n tienelu.ar en un ,nico cromosoma- La coia de 2S3 interna se dulica encasette( " es translocada al sitio de e6resi/n del tel/mero +ol+iéndoseacti+a-

& <' 1ambiando el telomero transcricionalmente acti+o- Se.,n estemecanismo( al.unos .enes de 2S3 se e6resan sin dulicaci/n nitranslocaci/n- En estos casos el sitio telomérico acti+o en un cromosomaes silenciado " un sitio telomérico en otro cromosoma es acti+ado-

& Tr"anosomas africanos sufriendo +ariaci/n anti.énica- Se obser+an dosoblaciones distintas en cuanto a la 2S3- La reconocida or los Ac del)uésed &+erde' " un tr"omasti.ota $ue resenta una 2S3 diferente&Courescencia ro>a' $ue se encuentra as0 un aso or delante de laresuesta )umoral-

T%)%PLAS&A G%NDI

En otras infecciones arasitarias como la to6olasmosis( el ar#sito se ad)ierea las células del )osedador or medio de .lucosamina.licanas " las in+ade elar#sito ermanece dentro de la +acuola arasit/fora( alter#ndola de manerasi.ni5cati+a al insertarle rote0nas a tra+és de la membrana( " re+iniendo $uese fusione con el sistema +esicular de la célula del )osedador " enconsecuencia de acidi5carla o fusionarse con los lisosomas- El ar#sito sedi+ide " las nue+as .eneraciones abandonan la célula ara in+adir otras &@M'-El To6olasma ersiste a esar de un SI funcional( debido a su caacidad deacti+ar una RI ad$uirida intensa durante la fase a.uda( $ue elimina la ma"or0ade los ta$ui%oitos " $ue los obli.a a una con+ersi/n )acia el bradi%oito $ue seen$uista " ermanece redominantemente en el cerebro- Durante estacon+ersi/n de estadio( tiene lu.ar un cambio dram#tico en la comosici/nanti.énica- La e6resi/n de ant0.enos estadio esec05cos es uno de losmecanismos cla+es or medio de los cuales el ar#sito se establece "mantiene de manera /tima-



De i.ual manera( T- .ondii tiene la caacidad de blo$uear la resuesta otentedel I:9*N( " esto uede constituir uno de los mecanismos rinciales $ue leermiten sobre+i+ir en el )osedador &7'- Asimismo( el ar#sito inter5ere conla e6resi/n de moléculas de clase II del =1( lo $ue uede contribuir a lasuer+i+encia intracelular " establecimiento de una infecci/n ersistente &8'-Estudios en modelos in +itro e in +i+o )an demostrado la imortancia delbalance de las citocinas ro* &IL*78' " antiinCamatorias &IL*7' en el control dela infecci/n or To6olasma-

Si bien( una arte de las manifestaciones cl0nicas del adecimiento es elresultado de la destrucci/n tisular directa or el ar#sito( los cambios

inmunoatol/.icos mediados or las citocinas ueden también contribuir a laro.resi/n de la enfermedad- =ientras $ue la IL*78 es imortante en la iniciaci/n de una I=1 fuerte " efecti+a frente a los ta$ui%oitos( la IL*7 arecemodular la s0ntesis tanto de la IL*78 como del I:9*N( e+itando una RI e6cesi+a$ue ueda causar en el )osedador una inCamaci/n e6tensa " daño tisular&'- Asimismo( el ar#sito e>erce en el macr/fa.o( efectos marcados sobre lacascada de señales del factor nuclear*< &9:*<' " la roteincinasa acti+adaor mit/.enos &=APQ'- El balance entre la acti+aci/n e interferencia con elseñalamiento roinCamatorio osiblemente reCe>a la necesidad de alcan%ar un



ni+el aroiado de inmunidad $ue ermite al )osedero " ar#sito manteneruna relaci/n estable-

RESPUESTA I9=U9E

LEIS*&ANIA

Etaas en el ser )umano- La leis)maniasis es transmitida or laicadura de un insecto )emat/fa.o- El insecto in"ecta en la san.re laforma infecciosa( los romasti.otes Los romasti.otes son fa.ocitadosor los macr/fa.os " se transforman en amasti.otes - Estos semultilican en las células infectadas " afectan a distintos te>idos(

deendiendo en arte de la esecie de Leis)mania - Esto ori.ina lasmanifestaciones cl0nicas de la leis)maniasis-

Etaas en el insecto- El insecto se infecta al in.erir san.re conmacr/fa.os infectados or amasti.otes - En el intestino del insecto( losar#sitos se diferencian en romasti.otes ( $ue se multilican " mi.rana la rob/scide - Si el insecto reali%a otra icadura( los romasti.otesasan a la san.re del )uésed( comlet#ndose el ciclo-

En la fase cr/LGA &lio6ina

Produce " colas resuestcito$uinas

Re.ula la cito$ro*inCamatori

e6 resi/n d

Induce laroducci/n4



El romasti.ote metacilico se deosita en la dermis en una me%cla desecreciones sali+ales e inmonurre.uladoras - El romasti.ote metaciclicodel inocuo inicial o a$uellos $ue se )an loberado de los neutr/5losinfectados +an a ser fa.ocitados or los macr/fa.os residentes o 1elulasdendr0ticas dérmicas - El daño cailar u otro daño resultante del trumade la icadura uede ro+ocar la liberaci/n de IL*@@ $ue +a a facilitar el

recutamiento de neutro5los



La infecci/n or Leis)maniare$uiere de mecanismos $ue le ermitan alar#sito relicar en el )osedador " resistir( al menos inicialmente( losSIs innatos " ad$uiridos- Para lo.rarlo( elar#sito in+ade los macr/fa.osdel mam0fero ormedio de endocitosis mediada or recetores-El

roto%oario se multilica en el ba>o de los endolisosomas ricos enamino#cidos( a los cuales su or.anismo se adata ( " desde dondemodulan el comortamiento de la célula ara ase.urar su suer+i+encia" determinar el ro.reso de la enfermedad - En los macr/fa.osinfectados( las liofosfo.licanas del ar#sito reducen la acti+idad de laroteincinasa 1 " roteintirosin cinasas( ocasionado una atenuaci/n dela acti+aci/n inmune inducida or I:9*N - Otros efectos sobre el SIinclu"en una reducci/n en los ni+eles de IL*78 roducida or losmacr/fa.os " cantidades ele+adas de T3:* e IL*7 elaboradas ormacr/fa.os " células T- Las esecies de Leis)mania ueden utili%ar

catesinas ara acti+ar al T3:*( " aumentar su concentraci/n aramodular la resuesta local de i9OS " losni+eles de ar.inasa( lo $ue lesroorciona +enta>as ara sobre+i+ir -La IL*7 es un mediador imortanteen la RI del )osedador en contra de desaf0os or microor.anismos( "a$ue la citocina roorciona una señal obli.ada durante la acti+aci/n dela células T- L- dono+anitiene la caacidad de e+adir " surimir laresuesta de IL*7 or el macr/fa.o( lo cual uede estar relacionado conlos defectos de la I=1 $ue tienen lu.ar durante la infecci/n con el



ar#sito - Adem#s( se )a ostulado $ue Leis)mania induce la resenciade células 1D suresoras $ue son necesarias ara re.ularne.ati+amente la inducci/n " e6ansi/n de células 1D; rotectoras-En este sentido( se )a in+olucrado a las células T re.uladoras &T re.s'1D 1D8K en la re.ulaci/n de la RI frente a a.entes infecciosos- La

acumulaci/n de estas T re.s en sitios de infecci/n cr/nica esresonsable de la ersistencia del at/.eno( una situaci/n $ue esnecesaria ara el mantenimiento a lar.o la%o de la resuesta dememoria - La Leis)mania osee étidos reetidos( uno de los cuales( eloct#mero 7;@ sintético( a.ra+a el adecimiento al inducir células T)8(referentemente en ratones <AL<c $ue son suscetibles- Las células del.an.lio linf#tico de ratones inmuni%ados " estimulados con este étidoroliferan intensamente( articularmente células T 1D ( restrin.idasa moléculas de clase II del =1( $ue secretan IL* ero escasa IL*8 e

I:9* N -Los ratones <AL<c inoculados con el étido 7;@ " osteriormentedesa5ados con L- ma>or desarrollan una enfermedad e6acerbadasi.ni5cati+amente - Adem#s( L- dono+ani surime en el macr/fa.o( lae6resi/n de moléculas de clase I " II del =1- La suresi/n de losroductos de los .enes del =1 correlaciona con la duraci/n eintensidad de la infecci/n " no uede ser suerada or la administraci/nde I:9* N- En consecuencia( L-dono+an ( trastorna una funci/n cr0tica delmacr/fa.o $ue es necesaria ara la inducci/n de la inmunidad mediada

or linfocitos T



Los romasti.otas metacl0clicos de Leis)mania son in.resados orun mecanismo de fa.ocitosis medidada or recetor( lamaduraci/n del fa.osoma uede ser transitoriamente in)ibida orLP3 si se incorara a la membrana del fa.osoma &+erde'-

La leis)mania e+ade la lisis mediada or elcomlemanto al mismo tiemo $ue usa la acti+aci/n delcomlemento como forma de marcar células del)oseredo-

1uando los romasti.otes rociclicos se transformanen formas metaciclicas infectantes ( la membrana sealtera ara re+enir la inserci/n del comle>o de ata$uea membrana

Esto se relaciona con la e6resi/n de unliofosfo.licano de suer5cie $ue es el doble de lar.o $ue enformas rociclicos ( udiendo actuar como barrera ala inserci/n del comle>o de ata$ue

El amasti.ota relicante reside en un fa.olisosoma dondesobre+i+e or medio de la roducci/n de .licocon>u.ados demembrana " secretados inclu"endo 3IPLS " roteofosfo.licano



Los macr/fa.os oseen mecanismos defensi+os rimarios $ueinclu"en la acti+aci/n del metabolismo o6idati+o " la s0ntesis "liberaci/n de metabolitos del #cido ara$uid/nico-

La fuente m#s imortante de esecies reacti+as del o60.eno &ROIs'es la 9ADP o6idasa( una en%ima multicomomente $ue catali%ala transferencia de electrones del 9ADP al O8( resultando en laroducci/n de suer/6ido " er/6ido de )idr/.eno-

Se iensa $ue la acti+aci/n de la rotein $uinasa 1 &P1Q' " tirosinfosfatasa &SPI' son los dos e+entos cr0ticos en la re.ulaci/n delas funciones del fa.ocito en resuesta a una +ariedad de

est0mulos

Leis)mania e+ita la acti+aci/n del estallido resiratorio in)ibiendo la acti+aci/n de la PQ1 en losmacr/fa.os-

La in)ibici/n de la fosforilaci/n roteica mediada or PQ1 se obser+/ con liofosfo.licano &LP3' $ue

act,a como in)ibidor cometiti+o del acti+ador de PQ1 el diacil.licerol "o alterando las roiedadesf0sicas de la bicaa li0dica lo $ue in)ibe la translocaci/n del PQ1 en la membrana

Esto es consistente con la disminuci/n de la sobre+ida intracelular de mutantes de L- ma>orde5cientes en LP3 comaradas con mutantes en los cuales la e6resi/n de LP3 fué restaurada-



T cr%i

Los triomasti.otas de T. cruzi entran al macr/fa.o induciendo el reclutamientode lisosomas a la membrana lasm#tica-

Residen transitoriamente en la 2P antes de escaar al citolasma +ia la

secreci/n de una molécula formadora de oros( llamada Tc*TOG'-

Reconocimiento

En Trypanosoma

cruzi, el eimasti.otedel +ector es

suscetible a la2A1( mientras $ue el

triomasti.ote infecti+oe6tracelular es resistente-

Esta roiedad se debe a$ue el triomasti.ote osee una

.7? $ue es )om/lo.a a la rote0na re.uladora del comlemento DA: &decayaccelerating factor) en la misma forma $ue este factor( la .7? se une a 1@be in)ibe la cataci/n de miembros subsecuentes de la cascada delcomlemento( re+iniendo la formaci/n de la con+ertasa " lisis del ar#sito-Adem#s( el enlace de 1@b a la .7? ermite a una roteasa del ar#sitode.radar a este comle>o( lo cual uede reresentar un mecanismo ara e+itarla lisis( as0 as0 como la osoni%aci/n mediada or comlemento- Adem#sroduce otras moléculas de la suer5cie con roiedades anti*comlemento(tales como T*DA:( .K; ?;

Se )a obser+ado $ue T. cruzi aumenta su resistencia a la eliminaci/n mediada

or Ac( durante su interacci/n con el SI del )osedador- Se )a rouesto $ue laI.= formada se enla%a a la suer5cie de los triomasti.otes e inter5ere con elenlace de anticueros I.3 in)ibidores( re+iniendo as0 su eliminaci/n

DA+ ,Deca- acceleratin. /actor o CD001( rote0na de membranare.uladora del sistema del comlemento $ue blo$uea la formaci/n delcomle>o de ata$ue de membrana " or ende la lisis de la celula blanco-



tr"omasti.ote deca"*acceleratin. factor &T *DAF ' 4 anticueros oliclonales semuestran ara in)ibir la acti+idad de T*DA: " fueron caaces de inducir la lisisde los ar#sitos-

Adem#s( el triomasti.ote de T. cruzi e6one una fosfatidilserina $ue disarauna +0a de señalamiento del factor de crecimiento transformante &T3:'* $ueconduce a la desaarici/n de la /6ido n0trico sintetasa inducible &i9OS' en losmacr/fa.os infectados- Esta desacti+aci/n del macr/fa.o fa+orece lasuer+i+encia del ar#sito intracelular " uede ser una caracter0stica com,n dear#sitos intracelulares obli.atorios $ue tienen $ue enfrentarse a macr/fa.osacti+ados

Otro mecanismo de e+asi/n de T. cruzi lo lle+a a cabo a tra+és de una.lucosilfosfatidilinositol &3PI' anclada a la mucina &A.17' $ue se une almacr/fa.o e induce la secreci/n de interleucina &IL'*7 ero no de IL* 78 ofactor de necrosis tumoral &T9:'*( esenciales ara la rotecci/n de la

enfermedad de 1)a.as

PLAS&%DI(&



LA fE=P7 &P. falciparum er"t)roc"te membrane rotein 7' FfE=P7 se e6resa en la suer5cie de los 3R infectados " >ue.a un rol enla ad)esi/n de éstas células al endotelio +ascular +ia 1D@? e I1A=*7-

Durante el curso de la infecci/n( el )uésed roduce Ac contra fE=P7

$ue blo$uean la ad)esi/n o romue+en resuesta de tio AD11- Para e+itar esta osibilidad fE=P7 es +ariable( sufriendo +ariaci/n

clonal a una mu" alta frecuencia de aro6- 8V or .eneraci/n-

mecanismos de evasiÓn de la respuesta inmune - parÁsito

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